CN103476404B - 包含活性剂层和活性剂转化层的透皮组合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供了透皮组合物。该透皮组合物的结构包括：活性剂层和转化层，其中该转化层包括弱碱和可选的羧酸酯化的组分。本文还提供了利用该透皮组合物的方法和含有该透皮组合物的试剂盒。

Description

包含活性剂层和活性剂转化层的透皮组合物
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2011年3月24日提交的美国临时专利申请序列号第61/467,337号的申请日的优先权；该申请的披露内容通过引用并入本文。
背景技术
对于向人体给予生理学活性药剂，例如抗帕金森病药物，具有持续的需要。口服给药是最常用的方法，因为其相对容易操作。然而，口服给药途径经常由于胃肠道刺激和在肝脏中的药物代谢而变得复杂。
通过人类皮肤（透皮药物递送）给药是口服给药的一种替代途径，并且能够提供一些优势，例如避免首过代谢、受控递送、更简便的剂量方案以及更好的患者依从性。透皮活性剂组合物也被称为透皮贴片或皮肤贴片，是含有置于皮肤上的活性剂以通过皮肤递送活性剂的粘性贴片。透皮贴片通过经皮吸收来递送活性剂，其通过未破损的皮肤吸收物质。在将透皮贴片施加于皮肤之后，贴片中含有的活性剂穿过或渗透过皮肤并且能够通过全身血流到达其作用位置。可替代地，可将该透皮贴片置于期望治疗的位置，以使得贴片中所含的药物被局部递送。
透皮途径的一个主要缺陷是能够穿过皮肤输送的药物的量的限制。为了增加穿过皮肤的药物的量，在透皮途径中通常使用游离碱形式的药物分子。游离碱形式的药物通常不像盐形式的药物那样稳定。因此，透皮制剂中的药物稳定性经常引起关注。
增加皮肤渗透的另一种方法是在制剂中使用化学促进剂。尽管通过皮肤的递送经常能够随着使用促进剂而增加，但其经常会诱发更多的皮肤刺激。
附图说明
图1A和图1B示出了根据本发明的两种不同实施方式的透皮活性剂制剂的横截面图。
图2至图6示出了各种制剂的作为时间的函数的通量的曲线图（两个取样时间点之间的中点）。
发明内容
本申请提供了透皮组合物。该透皮组合物结构包括：活性剂层和转化层，其中该转化层包括弱碱和可选的羧酸酯化的组分。本申请还提供了利用该透皮组合物的方法和含有该透皮组合物的试剂盒。
具体实施方式
本申请提供了透皮组合物。该透皮组合物结构包括：活性剂层和转化层，其中该转化层包括弱碱和可选的羧酸酯化的组分。本申请还提供了利用该透皮组合物的方法和含有该透皮组合物的试剂盒。
在更加详细地描述本发明之前，应该理解，本发明不限于所述的特定实施方式，所述的实施方式当然可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅仅是为了描述特定的实施方式，而不是意在进行限制，本发明的范围仅由所附权利要求限定。
当提及数值范围时，应该理解，除非在文中其他地方明确指出，该范围的上限和下限之间的每一个中间值（至下限单位的十分之一）以及该指定范围内的任何指定值和中间值都包括在本发明中。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在该较小范围内并且也包括在本发明内，受到该指定范围中的任何具体排除的限制。当该指定范围包括上限和下限中的一者或二者时，本发明也包括排除所包括的上限和下限中一者或二者的范围。
本文中提到的某些范围的数值之前有术语“约”。本文中使用的术语“约”为在其后的准确数值以及接近或近似于该术语之后的数值的数值提供了文字支持。在确定一个数值是否接近或近似于具体提及的数值时，接近或近似的未提及数值可以是在其出现的上下文中提供了基本上相等于明确提及的数值的数值。
除非另外定义，本文中使用的所有科技术语具有本发明所属技术领域的普通技术人员的通常理解相同的含义。尽管与本文所述相似或等同的方法和材料也能够用在本发明的实施或测试中，现在将描述代表性的示例性方法和材料。
本说明书中引用的所有出版物和专利均通过引用的方式结合于本文，就如同具体地和单独地说明了以引用方式结合的每一篇出版物和专利并且其以引用方式结合于本文以披露和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。任一出版物的引用是出于其在申请日之前的披露内容并且不应被解释为承认本发明由于在先发明而晚于该出版物。而且，所提供的公开日可以不同于实际公开日，其实际公开日需要单独确认。
应该注意，如本文和所附权利要求中使用的，除非上下文中明确指出，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数对象。还应注意，权利要求的撰写可以排除了任意可选的要素。就其本身而言，这种描述意在起到使用与权利要求要素的引用相关的如“唯一”、“仅仅”等这样的排除性术语或使用“否定性”限制的引用基础的作用。
如本领域技术人员在阅读本文公开内容之后显而易见的，本文中所描述和举例说明的每一单独实施方式都具有单独的组分和特征，其可容易地与其他多个实施方式中的任一个的特征分离或组合，而不背离本发明的范围和精神。可以所陈述事件的次序或逻辑上可能的任意其他次序实施任意所述方法。
在进一步描述本发明的各种实施方式中，首先更加详细地描述了该透皮组合物的结构，接着详细描述了利用该透皮递送系统的实施方式并评述了包括该透皮递送系统的试剂盒。
透皮组合物
总之，本文提供了透皮组合物。本发明的透皮组合物是一种被构造为当局部施加于受试者的皮肤表面时向受试者透皮递送活性剂的制剂。本发明的组合物包括两个或更多个层，其中该两个或更多个层包括至少一个活性剂层和转化层，其中该两个或更多个层被构造为当将该组合物局部施加于受试者时向所述受试者提供治疗有效量的活性剂的多天递送。
多天递送意指该层被配制成当将该组合物施加于受试者的皮肤位置时，在1天或更长，例如2天或更长，例如，3天或更长，例如5天或更长，包括7天或更长，例如10天或更长的时间段内向所述受试者提供治疗有效量的活性剂。治疗有效量意指当在预期的施加时间内（例如施加的7天内）将该组合物施加于受试者的皮肤位置时，该组合物提供具有所需治疗活性的全身量的活性剂。在一些实施方式中，该组合物在一周的时间内（即，7天或168小时）提供目标剂量的活性剂递送（即，0.5mg/天或更高），包括在一周的时间内1.0mg/天或更高，例如在一周的时间内10mg/天或更高。
根据本发明某些实施方式的透皮组合物在一个延长的时间期间表现出活性剂（例如，丙炔基氨基茚满）的基本恒定通量。基本恒定通量意指在一个延长的时间期间内通量的任意变化量为通量中的100%变化或更少，例如通量中的80%变化或更少，并且包括通量中的50%变化或更少，例如通量中的40%变化或更少，通量中的30%变化或更少，例如通量中的25变化或更少，例如通量中的20%变化或更少，包括通量中的15%变化或更少，例如通量中的10%变化或更少。观察到基本恒定通量的该延长的时间期间可以是不同的，并且在一些实例中为24小时或更长，例如48小时或更长，包括72小时或更长，例如96小时或更长。尽管实际通量可以不同，但在一些情况下（例如，利用下文中实验部分所述的皮肤渗透试验所确定的），该组合物提供的皮肤渗透速率为0.5μg/cm2/小时或更大，例如1μg/cm2/小时或更大，包括10μg/cm2/小时或更大。在一些实例中，本发明的制剂表现出在向皮肤施加该制剂后药剂的突发递送实质减少，例如，与其中压敏粘合剂（例如在下文中实验部分中采用的对照压敏粘合剂）不包括羧酸酯化的官能团的对照制剂相比。突发递送的实质减少意指减少10%以上，例如20%以上，例如，25%以上，33%以上，40%以上，50%以上，包括66%以上，75%以上，包括90%以上。在一些实例中，该制剂被构造为提供活性剂的基本上零级递送（zero-orderdelivery）。
透皮组合物的尺寸（即，面积）可以是不同的。在某些实施方式中，根据活性剂和目标剂量的所需透皮通量率（flux rate）来选择该组合物的尺寸。例如，如果透皮通量为3.4μg/cm2/hr且目标剂量为5mg/天，则选择面积约为43cm2的透皮组合物。或者例如，如果透皮通量为3.4μg/cm2/hr且目标剂量为10mg/天，则选择面积为约87cm2的透皮贴片。在某些实施方式中，当施加于范围为10至200cm2，例如20至150cm2，包括40至140cm2的皮肤位置时，组合物的尺寸选择成能够覆盖皮肤的面积。
组合物的活性剂层和转化层的厚度可以不同。在一些实例中，这些层的组合厚度范围为25至250微米，例如50至200微米，包括100至150微米。根据需要，组合物的不同层可以具有相同的厚度或不同的厚度。
在一些实施方式中，活性剂层和转化层可以不溶于水。不溶于水意指这些层可被浸于水中1天或更长，例如1周或更长，包括1个月或更长时间，而几乎不显示出溶解，例如不可见的溶解。
根据本发明实施方式的透皮组合物的特征在于其储存稳定。储存稳定意指该组合物可储存较长的时间而不会发生显著降解和/或活性剂活性的显著减少。在某些实施方式中，当在无菌条件下并保持在25℃时，所述的组合物在6个月或更长，例如1年或更长，包括2年或更长，例如3年或更长等的时间内是稳定的。在一些情况下，在约60℃下储存至少一个月之后的该组合物中活性剂的量与该组合物中活性剂的初始量之比为92%或更高，93%或更高，例如94%或更高，包括95%或更高，或更高。
在一些实施方式中，例如图1A中所示，本发明的组合物包括活性剂层4、转化层2、背衬层1和释放衬垫（或隔离衬垫，离型纸）5。在一些实施方式中，例如图1B中所示，本发明的组合物包括活性剂层4、转化层2、将活性剂层和转化层分离的支持层/速率控制膜3、背衬层1和释放衬垫5。以下将更详细地描述这些层中的每一个层。
活性剂层
如上文所述，本文中所述的透皮组合物包括活性剂层。感兴趣的活性剂层包括存在于基质中的一定量活性剂。活性剂层中可以存在多种活性剂。感兴趣的是游离碱形式的表现出储存稳定性减小的活性剂。这样的活性剂可以包括当为碱形式时具有较低熔融温度（Tm）的药剂，例如，Tm为120℃或更低，例如90℃或更低的药剂。感兴趣的药剂包括当为碱形式时具有较高蒸汽压的药剂，例如，蒸汽压为0.01mmHg（25℃）或更高，例如0.05mmHg或更高的药剂。组合物中可以存在多种不同的活性剂，这样的活性剂包括但不限于：丙炔基氨基茚满，例如，雷沙吉兰；利凡斯的明；美金刚胺；氨基酯类，例如，苯唑卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲卡因/拉罗卡因、哌罗卡因、丙氧卡因、普鲁卡因/奴佛卡因、丙美卡因、丁卡因/阿美索卡因；氨基酰胺类，例如阿替卡因、布比卡因、辛可卡因/二丁卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因/利诺卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因，等等。
在一些实例中，活性剂层中存在的活性剂为丙炔基氨基茚满（或称炔丙基氨基茚满）。感兴趣的丙炔基氨基茚满包括如上文所述的化合物，其具有下式：
其中，R1为H，-OR2,or
其中，R2为C1-C4烷基，且R3为H或C1-C4烷基。在一些实例中，丙炔基氨基茚满为N-炔丙基-1-氨基茚满（即，雷沙吉兰）。
活性剂层中的活性剂，例如丙炔基氨基茚满活性剂，可以作为游离碱或盐存在于基质中，其中在某些实例中，该活性剂作为盐存在。可药用盐包括但不限于甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、醋酸盐、磷酸盐和硫酸盐。另外，活性剂（例如丙炔基氨基茚满）可以作为外消旋混合物或作为纯的对映异构体（例如该活性剂的R或L对映异构体）存在。例如，当活性剂为丙炔基氨基茚满时，基质中的丙炔基氨基茚满可仅为R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满游离碱，而在一些实例中，丙炔基氨基茚满可以仅为R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐。
活性剂层中存在的活性剂（例如，丙炔基氨基茚满）的量可以不同。在一些实例中，活性剂的量的范围可以为5mg至50mg，例如10mg至40mg并且包括15mg至30mg。在一些实例中，活性剂层中的活性剂的重量%范围为5%至25%，例如10%至20%。
如上文中概述的，活性剂层包括基质中的一定量活性剂（例如，上文中所述的）。该基质可以根据需要变化，其中该基质可以是粘性的或非粘性的。感兴趣的基质材料的实例包括聚合物材料，其中聚合物材料可以在较大范围内变化并且可以包括，但不限于：聚氨酯；乙烯/乙酸乙烯酯共聚物（EVA）、聚丙烯酸酯、苯乙烯类嵌段共聚物、纤维素类聚合物等。适合的基质材料可以包括但不限于聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯（PIB）、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯类嵌段聚合物、上述材料的掺混物和组合等。适合的苯乙烯类嵌段共聚物系粘合剂包括但不限于苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS）、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物（SBS）、苯乙烯-乙烯丁烯-苯乙烯共聚物（SEBS）和它们的二嵌段类似物。适合的丙烯酸类聚合物由包含选自丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯、可共聚的第二单体或具有功能性基团的单体中的至少两种或更多种示例性组分的共聚物三聚物组成。单体的实例包括但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲氧基乙基酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁基酯、甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯,甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟基丙基酯、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸二甲基氨基乙基酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯、丙烯酸叔丁基氨基乙基酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙基酯、丙烯酸甲氧基乙基酯、甲基丙烯酸甲氧基乙基酯，等。
根据需要（例如，在其中组合物被被构造为在使用中活性剂层接触皮肤的构造中），活性剂层基质可以包括压敏粘合剂（或压敏胶，压敏胶粘剂）。术语“压敏粘合剂”、“自粘剂”以及“自粘胶”意指当施加压力以使得粘合剂与表面粘合时形成结合的粘合剂。在一些实例中，该粘合剂为无需溶剂、水、或热就能实现粘合的粘合剂。对于压敏粘合剂，结合强度的程度与向表面施加粘合剂所使用的压力的量成正比。
感兴趣的活性剂层的压敏粘合剂包括但不限于丙烯酸酯共聚物。感兴趣的丙烯酸酯共聚物包括各种单体的共聚物，其可以是“软”单体、“硬”单体、和可选的“功能性”单体。还感兴趣的是包括这样的共聚物的掺混物。丙烯酸酯共聚物可由包括二聚物（即由两种单体制成）、三聚物（即由三种单体制成）、或四聚物（即由四种单体制成）、或由甚至更多数量的单体制成的共聚物的共聚物组成。丙烯酸酯共聚物可包括交联的或非交联的聚合物。该聚合物可通过已知方法交联以提供所需的聚合物。
用于制造丙烯酸酯共聚物的单体包括至少两种或更多种示例性组分，选自丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯、可共聚第二单体或具有官能团的单体。感兴趣的单体（“软”单体和“硬”单体）包括但不限于丙烯酸甲氧基乙基酯,丙烯酸乙酯,丙烯酸丁酯,甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁基酯、甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯腈、丙烯酸甲氧基乙基酯、甲基丙烯酸甲氧基乙基酯，等。在Satas,"Acrylic Adhesives,"Handbook of Pressure-Sensitive AdhesiveTechnology,第2版,第396-456页（D.Satas编著）,Van Nostrand Reinhold,New York(1989)中描述了丙烯酸类粘合剂单体的其他实例。获自多种商业来源的丙烯酸类粘合剂可以商标名AROSET、DUROTAK、EUDRAGIT、GELVA和NEOCRYL出售。
在一些实例中，活性剂层可以包括含有非羧酸酯化的聚合物（例如，Gelva7883）和羧酸酯化的聚合物（carboxylated polymer）的压敏粘合剂。对于羧酸酯化的聚合物，特别感兴趣的是提供-COOH官能团的单体残基。可用于提供该-COOH官能团的羧酸单体可以含有约3至约6个碳原子并且除了其他的官能团之外包括丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸等。在某些实施方式中可采用丙烯酸、甲基丙烯酸及它们的混合物。在某些实施方式中，共聚物中存在的（一种或多种）功能性单体的量为2wt%或更多，例如在3-10wt%之间。
在一些实施方式中，活性剂粘合剂可以包括压敏粘合剂，其为选自以下的组合物或与选自以下的组合物基本相同：87-2100（Henkel）、87-2852（Henkel）等。本文中使用的术语“基本相同”是指该组合物为有机溶剂溶液中的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物并且具有如本文中所述的功能性。在一些实施方式中，该丙烯酸类压敏粘合剂选自87-2100、87-2852等。活性剂层可以包括单一压敏粘合剂，或两种或更多种压敏粘合剂的组合。
在一些实例中，该压敏粘合剂可由50至95wt%，例如60至90wt%的基质制成，包括65至85wt%的基质。
转化层
转化层（即，转化层、转化基质或活性剂转化层）是用于在将组合物施加于皮肤后将活性剂层中的活性剂盐转化为游离碱形式的层。转化层的特征在于，至少在储存期间和接触皮肤或使用之前，具有比活性剂层实质上少的活性剂（例如5wt%或更少，例如2.5wt%或更少，包括1wt%或更少），其中在一些实例中，转化层基本上不包括活性剂（例如，0.9wt%或更少，例如0.5wt%或更少，包括无法检出的活性剂）。转化层包括转化剂，其可以是能够介导活性剂从盐形式转化为游离碱形式的转化的任何试剂（单独或与一种或多种其他组分组合）。可存在于转化剂层中的感兴趣的转化剂包括弱碱。弱碱意指碱解离常数（Kb）为10或更小，例如9或更小的碱。可以采用任何方便的弱碱，例如聚合物弱碱，例如阳离子丙烯酸系共聚物（或阳离子丙烯酸共聚物）、无机碱，例如氢氧化钙等。感兴趣的阳离子丙烯酸系共聚物为具有两种或更多种不同的单体残基的聚合物，其中至少一种残基为丙烯酸残基，例如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，并且其中至少一种残基包括阳离子侧基，例如氨基侧基，其中这些特征可包括在组成聚合物的相同或不同单体残基中。根据需要，阳离子丙烯酸系共聚物可以是氨化的甲基丙烯酸酯共聚物。该氨化的甲基丙烯酸酯共聚物可以是甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。感兴趣的是与E100氨化的甲基丙烯酸酯共聚物基本相同的氨化的甲基丙烯酸酯共聚物。如本文中使用的，术语“基本相同”意指该氨化的甲基丙烯酸酯共聚物与E100氨化的甲基丙烯酸酯共聚物对组合物具有相同的功能化影响。如果存在阳离子丙烯酸系共聚物的话，其存在量的范围为转化层的1至15wt%，例如2至10wt%，并且包括4至8wt%。
出了转化剂（例如弱碱）之外，转化层还包括基质。在一些实例中，基质为聚合物基质，例如，上文中所述的与活性剂层相关的基质。
根据需要（例如，在其中组合物被被构造为在使用中转化层接触皮肤的构造中），该转化层包括压敏粘合剂，例如，如上文所述。感兴趣的压敏粘合剂包括但不限于羧酸酯化的聚合物，例如羧酸酯化的丙烯酸酯共聚物。感兴趣的丙烯酸酯共聚物包括不同单体的共聚物，该单体可以是“软”单体、“硬”单体、以及可选的“功能性”单体。还感兴趣的是包括这样的共聚物的掺混物。丙烯酸酯共聚物可由包括二聚物（即由两种单体制成）、三聚物（即由三种单体制成）、或四聚物（即由四种单体制成）、或由甚至更多数量的单体制成的共聚物的共聚物组成。丙烯酸酯共聚物可包括交联的或非交联的聚合物。该聚合物可通过已知方法交联以提供所需的聚合物。用于制造丙烯酸酯共聚物的单体包括至少两种或更多种示例性组分，选自丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯、可共聚第二单体或具有官能团的单体。感兴趣的单体（“软”单体和“硬”单体）包括但不限于丙烯酸甲氧基乙基酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁基酯、甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯腈、丙烯酸甲氧基乙基酯、甲基丙烯酸甲氧基乙基酯,等。Satas,"Acrylic Adhesives,"Handbook of Pressure-Sensitive AdhesiveTechnology,第2版，第396-456页（D.Satas编著）,Van Nostrand Reinhold,New York(1989)中描述了另外的丙烯酸粘合剂单体实例。
感兴趣的丙烯酸酯共聚物包括极性功能性单体残基。尤其感兴趣的单体残基具有-COOH官能团。用于提供-COOH官能团的羧酸单体可以含有约3至约6个碳原子，并且除了别的以外包括丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸等。在某些实施方式中，可以采用丙烯酸、甲基丙烯酸以及它们的混合物。在某些实施方式中，共聚物中存在的（一种或多种）功能性单体的量为2wt%或更多，例如3-10wt%之间。
在一些实施方式中，粘合剂可以具有一种组合物，其为选自以下的组合物或与选自以下的组合物基本相同：87-2100（Henkel）、87-2852（Henkel）等。本文中使用的术语“基本相同”是指该组合物为有机溶剂溶液中的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物并且具有如本文中所述的功能性。在一些实施方式中，该丙烯酸类（acrylic，丙烯酸酯）压敏粘合剂选自87-2100、87-2852等。转化层可以包括单一压敏粘合剂，或两种或更多种压敏粘合剂的组合。该压敏粘合剂可以与活性剂中存在的压敏粘合剂相同或不同。
在一些实例中，压敏粘合剂可由50至95wt%，例如60至90wt%（包括65至85wt%）的基质制成。
除了弱碱之外，转化层可以可选地包括羧酸酯化的组分。羧酸酯化的组分（carboxylated component）意指具有羧基部分的层组分（例如基质或基质中的另外的化合物）。因此，在一些实例中，羧酸酯化的组分为聚合物组分，例如基质组分，例如，压敏粘合剂的羧酸酯化的聚合物，例如上文中所述的。另外地或可替代地，该羧酸酯化的组分可以是转化层中存在的一些其他化合物，例如小分子化合物，例如，有机酸，例如抗坏血酸。
渗透促进剂
如本文中所述，活性剂层和转化层中的至少之一可以含有经皮吸收促进剂（或增强剂）。该经皮吸收促进剂可促进受试者皮肤对活性剂的吸收。该经皮吸收促进剂也被称为经皮渗透促进剂，因为其不仅可促进活性剂的经皮吸收，而且还能促进活性剂通过受试者皮肤的经皮渗透。
该经皮吸收促进剂可以包括，但不限于以下物质：脂肪族醇，例如但不限于具有12至22个碳原子的饱和或不饱和高级醇，例如油醇和月桂醇；脂肪酸，例如但不限于亚油酸、油酸、亚麻酸、硬脂酸、异硬脂酸和棕榈酸；脂肪酸酯，例如但不限于豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、和棕榈酸异丙酯；醇胺，例如但不限于三乙醇胺、盐酸三乙醇胺和二异丙醇胺；多元醇烷基醚，例如但不限于诸如甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、双甘油（diglycerol）、聚乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、山梨聚糖、山梨糖醇、异山梨醇、甲基葡萄糖苷、低聚糖和还原的低聚糖的多元醇的烷基醚，其中该多元醇烷基醚中的烷基部分的碳原子数优选为6至20；聚氧乙烯烷基醚，例如但不限于其中烷基部分的碳原子数为6至20并且聚氧乙烯链中重复单元（-O-CH2CH2-）的数目为1至9的聚氧乙烯烷基醚，例如但不限于聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯鲸蜡醚、聚氧乙烯十八烷基醚和聚氧乙烯油基醚；甘油酯（即，甘油的脂肪酸酯），例如但不限于具有6至18个碳原子的脂肪酸的甘油酯，其中该甘油酯可以是单甘油酯（即，甘油分子通过酯键共价结合于一个脂肪酸链）、甘油二酯（即，甘油分子通过酯键共价结合于两个脂肪酸链）、甘油三酯（即，甘油分子通过酯键共价结合于三个脂肪酸链）、或它们的组合，其中形成甘油酯的脂肪酸组分包括但不限于辛酸、癸酸、十二酸、十四酸、十六酸、十八酸（即，硬脂酸）和油酸；多元醇的中链脂肪酸酯；乳酸烷基酯；二元酸烷基酯；酰化氨基酸；吡咯烷酮；吡咯烷酮衍生物；以及它们的组合。
其他类型的经皮吸收促进剂包括但不限于乳酸、酒石酸、1,2,6-己三醇、苯甲醇、羊毛脂、氢氧化钾（KOH)和三(羟甲基)氨基甲烷。
经皮吸收促进剂的具体实例包括但不限于甘油单油酸酯（GMO）、山梨醇酐单月桂酸酯（SML）、山梨醇酐单油酸酯（SMO）、月桂醇聚醚-4（LTH），以及它们的组合。
在一些情况下，活性剂层和转化层中至少之一的基质含有的经皮吸收促进剂含量范围为2%至25%（w/w），例如5%至20%（w/w），并且包括5%至15%（w/w）。在某些情况下，基质含有的经皮吸收促进剂的量为约5%（w/w）、约10%（w/w）、约15%（w/w）或约20%（w/w）。
根据需要，也可将抗氧化剂（例如BHA,BHT）、没食子酸丙酯、邻苯三酚、生育醇等结合于任一层或全部的层中。
结构支持件/速率控制膜
在一些实施方式中，透皮制剂包括位于活性剂层和转化层之间的中间层，例如，无纺PET、微孔聚丙烯等。在一些实施方式中,该中间层可以是速率控制膜。该速率控制膜计量在一段较长时间内通过皮肤给药的活性剂的量，以使得该活性剂以基本恒定的速率从透皮制剂释放，直至给予期望的活性剂总量（即目标剂量）。
在某些实施方式中，该速率控制膜可以是具有能够使活性剂渗透的孔的微孔膜。在这些实施方式中，活性剂通过膜的通量或释放速率受到活性剂能够通过膜孔扩散的速率的控制。该速率控制膜可以是允许活性剂渗透的任何多孔材料，例如但不限于聚丙烯、聚乙烯、聚丙烯腈、聚四氟乙烯、聚二甲基硅烷、聚甲基丙烯酸甲酯以及它们的组合。另外，该速率控制膜可以是单层或多层（即，具有由相同或不同材料层压在一起构成的一个或多个多孔膜层）。在某些实施方式中，该速率控制膜为单层聚丙烯膜。
速率控制膜的孔隙率、孔径和厚度取决于物理化学性质，例如活性剂的分子量、所需的通量等。例如，该速率控制膜通常可以具有以下性质：孔隙率范围为约10%至85%，包括约20%至75%，例如30%至50%；孔径范围为0.03-0.25μm×μm，包括0.03-0.2μm×μm，例如0.04-0.12μm×μm；并且厚度范围为10μm至70μm，包括15μm至60μm，例如20μm至50μm。在某些实施方式中，该速率控制膜的孔隙率可以为37%，孔径为0.04-0.12μm×μm，且厚度为25μm。
在一些实施方式中，该速率控制膜可具有与2400（Celgard LLC,Charlotte,NC）的组成基本相同的组成。本文中使用的术语“基本相同”是指该组合物为单层聚丙烯膜且具有如本文中所述的功能性。在一些实施方式中，该速率控制膜为2400。
多层结构
综上所述，本文中所述的透皮组合物具有多层结构。多层结构意指除了背衬（例如下文中所述）之外，该组合物包括组成不同的两个或更多个不同的层，其中组合物中的不同层的总数可以是两层或更多层，例如3或更多层，包括4层或更多层，例如，5层或更多层。在一些实例中，不同层的数目的范围为2至5，例如2至4，包括2至3。例如，其可具有其中转化层位于第一和第二转化层之间的构造。如上文所述，根据需要，组合物中每个层的厚度可以相同或不同。
背衬
综上所述，感兴趣的透皮组合物可以包括背衬（即，支持层）。该背衬可以是某种程度上柔性的，使得它能够与受试者的所需局部部位紧密接触。该背衬可由不吸收活性剂的材料制成，并且使得活性剂不能从支持层的侧边释放。该背衬可以包括但不限于无纺布、机织织物、膜（包括薄层）、多孔体、发泡体、纸张、通过将膜层压到无纺布或织物上而获得的复合材料以及它们的组合。
无纺布可以包括，但不限于以下材料：聚烯烃树脂，例如聚乙烯和聚丙烯；聚酯树脂，例如聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯和聚萘二甲酸乙二酯；人造丝（rayon）、聚酰胺、聚酯醚、聚氨酯、聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、和苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物；以及它们的组合。织物可以包括，但不限于：棉、人造丝、聚丙烯酸树脂、聚酯树脂、聚乙烯醇以及它们的组合。膜可以包括，但不限于以下材料：聚烯烃树脂，例如聚乙烯和聚丙烯；聚丙烯酸树脂例如聚甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸乙酯；聚酯树脂，例如聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯和聚萘二甲酸乙二酯；以及玻璃纸、聚乙烯醇、乙烯-乙烯基醇共聚物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚丙烯腈、氟树脂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚丁二烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚酰胺和聚砜；以及它们的组合。纸张可以包括但不限于浸渍纸、涂覆纸、道林纸（wood freepaper，胶版印刷纸）、牛皮纸（Kraft paper）、日本纸、薄玻璃纸、合成纸以及它们的组合。复合材料可以包括但不限于通过将上述膜层压在上述无纺布或纺织品上而获得的复合材料。
背衬的尺寸可以不同，并且在一些实例中，该背衬的尺寸为覆盖所需的局部靶位点。在一些实施方式中，背衬的长度范围为2至100cm，例如4至60cm且宽度范围为2至100cm，例如4至60cm。
在一些实施方式中，背衬层不溶于水。不溶于水意指可将这些层浸于水中1天或更长，例如1周或更长，包括1个月或更长时间，而几乎不显示出溶解，例如显示为不可见的溶解。
根据需要，例如取决于该组合物是否被构造为在向受试者施加后使得转化层或活性剂层接触皮肤，背衬层可与转化层或活性剂层的表面接触。例如，当该组合物被构造为在施加后使得活性剂层接触皮肤时，背衬将与活性剂层的表面接触。可替代地，当该组合物被构造为在施加后使转化层接触皮肤时，背衬将与转化层的表面接触。
释放衬垫
在一些实施方式中，释放衬垫设置在活性剂层（即，基质）上，并且具体地设置在远离（即，相对）该背衬层（如果存在的话）的活性剂层表面上。该释放衬垫有助于保护活性剂层。可通过用硅树脂处理来处理涂覆有聚乙烯的道林纸、涂覆有聚烯烃的薄玻璃纸、聚对苯二甲酸乙二酯（聚酯）膜、聚丙烯膜等来制备该释放衬垫。根据需要，该释放衬垫可与转化层或活性剂层的表面接触，例如，取决于该组合物是否被构造为在施加至受试者之后使转化层或活性剂层与皮肤接触。例如，当该组合物被构造为在施加后使活性剂层接触皮肤时，该释放衬垫将与活性剂层的表面接触。可替代地，当该组合物被构造为在施加后使转化层与皮肤接触时，该释放衬垫将与转化层的表面接触。
使用方法
使用该产品透皮组合物的方法包括向患者给予有效量的活性剂，以对患有所关注的目标病症的患者进行治疗，例如下文中实用性部分所描述的。“治疗”意指至少抑制或减轻与受试者所患病症相关的症状，其中抑制或减轻以广泛的含义使用，其是指至少降低参数（例如与所治疗的病症相关的症状）的量级。因此，治疗还包括该病症被完全抑制的情形，例如防止其发生或使其中止，例如终止，以使得受试者不再经历该病症。因此，治疗既包括预防病症也包括控制病症。
在该方法的实践中，能够向受试者局部施加本文中披露的透皮组合物，即，可将该透皮组合物施加于任何方便的局部位置（例如，皮肤位置）。施加可以包括使活性剂层或转化层与受试者的皮肤位置接触，这取决于透皮组合物的构造。所关注的局部位置包括粘膜位置和角质化皮肤位置，并且因此包括但不限于：口、鼻、眼、直肠、阴道、手臂、腿、躯干、头等。在施加后被局部组合物覆盖的表面积足以提供所需量的药剂给予，并且在一些实施方式中，其范围为1至200cm2，例如10至180cm2，并且包括100至150cm2，例如，140cm2。
例如，可使该透皮组合物在其所施加的局部位置处保持一段所需的时间，以递送所需量的活性剂递送。在一些实例中，该组合物在所施加的位置处保持的时间为24小时或更长，例如48小时或更长，例如72小时或更长，例如96小时或更长。
在受试者方法的实践中，可以在一段给定的时间（例如待治疗疾病的病程）内单次或多次施加给定剂量的透皮组合物，其中当给定时间内给予多种组合物时，剂量方案可以是每天、每周、每两周、每月，等。
当施加局部组合物时被其覆盖的皮肤面积可以是不同的。在一些实例中，在施加后被局部组合物覆盖的皮肤面积的范围可以为1至200cm2，例如10至180cm2并且包括100至150cm2。
在将透皮活性剂组合物施加于皮肤位置持续一段所期望的时间（即，在一段时间内足以将目标剂量的活性剂递送至受试者的时间）后，可从皮肤位置除去该组合物。可以将新的透皮组合物施加于相同或不同的皮肤位置。可将该新的透皮组合物施加于不同的皮肤位置，以减少在之前施加位置处可能发生的皮肤刺激和/或皮肤敏感。
在某些实施方式中，所述方法包括诊断步骤。利用任何方便的方法个体可以诊断为需要所述方法。另外，个体可以是已知对所述方法有需要的，例如，患有帕金森病的个体。可以利用任何方便的诊断方法来进行目标病症的诊断和评估。
本发明的方法进一步包括评估包括给予局部麻醉剂乳液组合物的治疗方案的效力。可以利用方便的（合适的）方法来进行治疗效力的评估。
在一些实例中，透皮组合物可与一种或多种另外的特异于所关注的目标病症的治疗剂一起给予。因此，透皮组合物可以单独用于治疗目标疾病，或者可替代地，在例如帕金森病的情况下，该透皮组合物可用于辅助常规L-DOPA治疗。
可向多种不同类型的受试者给予本发明的透皮组合物。所关注的受试者包括，但不限于：人类和非人哺乳动物，包括食肉动物（例如狗和猫）、啮齿动物（例如，小鼠、豚鼠和大鼠）、兔型目动物（例如，家兔）和灵长类动物（例如，人、黑猩猩和猴子）。在某些实施方式中，受试者（例如患者）是人。
实用性
本发明的透皮组合物可用于受试者可受益于透皮给予活性剂（例如，丙炔基氨基茚满，例如，雷沙吉兰）的任何应用中。发现雷沙吉兰和/或其盐可用于治疗多种不同的疾病病症，例如但不限于：帕金森病、阿尔茨海默病、记忆障碍、中风和其他疾病，例如，美国专利第5,387,612号；第5,453,446号；第5,457,133号；第5,668,181号；第5,576,353号；第5,532,415号；第5,599,991号；第5,786,390号；第5,519,061号；第5,891,923号；第5,744,500号和第6,316,504号中所述的，其内容以引用方式结合于本文。治疗意指至少达到与患者所患病症相关的症状的改善，其中改善以广泛的含义使用，其是指至少减少例如与待治疗病症相关症状的参数的量值。因此，治疗还包括病理学病症或者至少是与其相关的症状被完全抑制的情况，例如防止其发生或停止，例如终止，以使得受试者不再经受该病症的痛苦，或者至少不再经受该病症的症状的痛苦。
试剂盒
还提供了用于实施一些本文所述方法的试剂盒。在某些实施方式中，该试剂盒包括上文中所述的一种或多种透皮组合物。在某些实施方式中，该试剂盒包括上文中所述的粘合覆盖层。在一些实施方式中，该试剂盒包括多层，例如含药物层以及含有或不含任何药物或其他赋形剂的层。在包括两种或更多种组合物的给定试剂盒中，该组合物可被单独包装或存在于常用容器中。
在某些实施方式中，该试剂盒可以进一步包括用于实施所述方法或获得该方法的手段/装置（例如，引导使用者到达提供该说明的网页的网站URL）的说明，这些说明可以是被印刷在物体上，该物体可以是以下的一种或多种：包装说明书（package insert）、包装、试剂容器等。在所述的试剂盒中，如便利的或根据需要，该一种或多种组分被装在相同的或不同的容器中。
以下的实施例是以举例说明的方式提供的，而不是以限制的方式提供。具体而言，以下的实施例是实施本发明的具体实施方式。该实施例仅用于举例说明目的，而不是意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
I.介绍
在某些实施方式中，活性剂为丙炔基氨基茚满，例如雷沙吉兰。本发明的实施方式克服了其他透皮雷沙吉兰配方的缺点。雷沙吉兰必须以游离碱形式渗透穿过皮肤，以在一段持续的时间（例如长达7天）递送治疗有效剂量。雷沙吉兰游离碱在室温下不稳定并且能够在室温储存期间快速降解。因此，在配方中使用雷沙吉兰游离碱并不是可行的选择。为了解决降解的问题，本发明的配方中采用盐形式的雷沙吉兰（例如甲磺酸雷沙吉兰）。尽管盐形式的药物具有非常低的穿过皮肤的渗透率，但本发明的贴片在其配方中包括弱碱（例如Eudragit或二甲基三胺）以促进雷沙吉兰盐向碱的转化。为了进一步平衡从盐向碱的转化以避免出现突发递送，本发明的实施方式还可以利用羧酸酯化的组分，例如含有羧酸酯化官能团（functionality）或包括羧酸酯化官能团的低分子量组分（例如，有机酸）的压敏粘合剂。在这些实施方式中，弱碱、活性羧酸酯化的组分之间的相互作用提供了药物（例如雷沙吉兰）穿过皮肤的优化递送。
在根据本发明一些方面的配方中，可通过将该配方构造（配置）为使得药物在与弱碱混合后向游离碱的转化最小（如果转化在储存期间没有被充分消除）而改善了该配方在储存过程中的稳定性。为了提供这种储存稳定性，本发明的实施方式可采用多层，例如两层的系统设计。在这种构造中，药物存在于一层（即活性剂层）中，而能够使药物从盐形式转化为游离碱形式的物质被设置在第二层（即活性剂转化层）中。选择基质材料和弱碱以使得在储存期间不发生迁移。当将贴片置于皮肤上时，所产生的湿汽的正常蒸腾流激活了活性剂的盐形式向游离碱的转化。在本发明的某些实施方式中，为了确保这一作用，将盐形式的药物分散在具有对该药物具有低溶解度的基质中使用。采用同样具有低迁移率的弱碱。新的多层（例如两层）透皮组合物的构造不仅可用于雷沙吉兰，而且也可用于其游离碱形式具有类似稳定性问题的任何药物。
II.药物层和转化层的制备
通过混合药物、赋形剂和有机溶剂（通常为乙酸乙酯和/或甲醇、乙醇、甲苯中的30-60wt%固含量）中的储备溶液粘合剂，之后进行混合过程来制备配方。形成均质混合物后，将溶液浇在释放衬垫（2-3mil的硅烷化聚酯片）上并在65℃-80℃下干燥10-90分钟。将粘合膜层压至PET背衬。在通量实验之前，通过将药物层和转化层层压在一起来制备最终配方。
III.透皮通量测试
使用人尸体皮（cadaver skin）并从全层皮肤分离表皮层（角质层和表皮）作为皮肤膜。用弓形打孔器冲切样品使其最终尺寸为约2.0cm2。除去释放衬垫并将该系统置于表皮/角质层顶部，其中药物粘附层面对角质层。施加轻柔压力以使该粘合层与角质层良好接触。将Franz细胞的供体侧和受体侧层夹在一起并将含有磷酸盐缓冲液（pH6.5）的受体溶液加入Franz细胞。在试验中将细胞保持在33℃。定期取受体溶液的样品并通过HPLC测量活性剂浓度。用新鲜溶液替换被除去的受体溶液以维持漏槽状态（sink condition）。由接受隔室中药物的累积量对时间作图得到的曲线的斜率计算通量。
IV.具体实施例
A.丙烯酸酯粘合剂（或丙烯酸酯胶粘剂）中的甲磺酸雷沙吉兰的通量：两层设计
利用上文中所述的一般方法，利用下表中示出的细节制备了一系列透皮系统。测量通过人类尸体皮的通量并且在图2中图示出了结果。与一层设计相比，两层设计在开始时具有较低的通量并显示出更加平坦的递送曲线。数据还示出了不使用转化剂E100时，通量要低得多。
表1
注释：
1.Duro-Tak2100（Henkel）和Gelva7883（Cytec）为丙烯酸酯系的压敏粘合剂。
2.E100为Eudragit E100（Evonik）。
B.甲磺酸雷沙吉兰在丙烯酸酯粘合剂中的通量：系统设计的影响
利用上文中所述的一般方法，利用下表中示出的细节制备了一系列透皮系统。测量通过人类尸体皮的通量并且在图3中用图示出了结果。在该具体实验中，比较药物层与皮肤接触的样品和转化层与皮肤接触的样品。当药物层是皮肤接触层时，观察到更高的通量。
表2
注释
1.Duro-Tak2100（Henkel）和Gelva7883（Cytec）均为丙烯酸酯系压敏粘合剂。
2.E100为Eudragit E100（Evonik）。
C.丙烯酸酯粘合剂中的甲磺酸雷沙吉兰的通量：粘合剂的影响
利用上文中所述的一般方法，利用下表中示出的细节制备了一系列透皮系统。测量通过人类尸体皮的通量并且在图4中图示出了结果。在该具体实验中，比较了具有不同载药量和不同粘合剂之比的样品。
表3
注释
1.Duro-Tak2100（Henkel）和Gelva7883（Cytec）均为丙烯酸酯系（acrylatebased）压敏粘合剂。
2.E100为Eudragit E100（Evonik）。
D.丙烯酸粘合剂中的甲磺酸雷沙吉兰的通量：载药量的影响
利用上文中所述的一般方法，利用下表中示出的细节制备了一系列透皮系统。测量通过人类尸体皮（cadaver skin）的通量并且在图5中图示出了结果。在该具体实验中，比较了具有或不具有能够起到结构支持和/或速率控制作用的膜的样品。
表4
注释
1.Duro-Tak2100（Henkel）和Gelva7883（Cytec）均为丙烯酸酯系压敏粘合剂。
2.E100为Eudragit E100（Evonik）。
3.Celgard2400来自Celgard并起到结构支持和速率控制的作用。
E.丙烯酸酯粘合剂中的甲磺酸雷沙吉兰的通量：载药量的影响
利用上文中所述的一般方法，利用下表中示出的细节制备了一系列透皮系统。测量通过人类尸体皮的通量并且在图6中图示出了结果。在该具体实验中，比较了使用或未使用转化剂E100的样品。
表5
注释
1.Duro-Tak2100（Henkel）和Gelva7883（Cytec）均为丙烯酸酯系压敏粘合剂。
2.E100为Eudragit E100（Evonik）。
IV.稳定性测试
A；利用上文中所述的方案来制备以下总结的两层贴片。
表6
注释
1.E100为Eudragit E100（Evonik）
2.Duro-Tak2100、Duro-Tak2052、Duro-Tak900a、Duro-Tak9301（Henkel）、Gelva7883和Gelva2999（Cytec）为丙烯酸酯系压敏粘合剂。
3.BHT为抗氧化剂丁羟甲苯。
将测试贴片制成4cm2的尺寸、装袋并利用聚丙烯腈（PAN）材料密封。将贴片在室温、30℃和40℃的实验箱温度下储存。在选定的时间点，取出贴片并测定甲磺酸雷沙吉兰和1-氨基茚满（主要降解物）的浓度。通过高效液相色谱（HPLC）来确定贴片的稳定性。下表7中提供了结果：
尽管已通过举例说明的方式并出于清楚理解的目的详细描述了本发明的前述内容，但对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，在本发明的教导下，可对本发明进行某些变化和修改而不背离所附权利要求的精神和范围。
因此，前文仅仅是举例说明了本发明的原理。应该理解，尽管本文中没有明确描述或示出，本领域技术人员也能够做出不同的安排以实施本发明的原理，并且这些不同的安排也包括在本发明的精神和范围内。此外，本文中的所有实施例和附条件语言表述原则上均意在帮助读者理解本发明的原理和发明人的意图，以便于本领域技术人员理解，而不是意在限制为这样的具体提及的实施例和条件。此外，本文中的所有陈述、方面以及本发明的实施方式及其具体实施例均意在包括其结构和功能等同物。另外。这样的等同物意在包括目前已知的等同物和未来开发的等同物，即，所开发的实现相同功能的任意元件，而不论其结构如何。因此，并不意在将本发明的范围限制为本文中所示出和描述的示例性实施方式。本发明的范围和精神由所附权利要求限定。

Claims (21)

1.一种透皮组合物，包含：
活性剂层，包含基质、基质中的丙炔基氨基茚满盐，所述丙炔基氨基茚满盐的量为所述活性剂层的5wt％至25wt％，所述基质还包括包含非羧酸酯化的聚合物Gelva 7883和羧酸酯化的聚合物的压敏粘合剂；和
转化层，包含基质、基质中的阳离子丙烯酸系共聚物，所述基质还包含压敏粘合剂，所述压敏粘合剂包含丙烯酸羧酸酯化的聚合物；所述阳离子丙烯酸系共聚物存在于所述转化层中的量为所述转化层的1wt％至15wt％；所述丙炔基氨基茚满盐存在于所述转化层中的量为所述转化层的5wt％或更少。
2.根据权利要求1所述的透皮组合物，其中，所述丙炔基氨基茚满盐为N-炔丙基-1-氨基茚满盐。
3.根据权利要求2所述的透皮组合物，其中，所述N-炔丙基-1-氨基茚满盐为N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐。
4.根据权利要求1所述的透皮组合物，其中，所述丙烯酸羧酸酯化的聚合物为存在于压敏粘合剂中的丙烯酸羧酸酯化的聚合物。
5.根据权利要求1所述的透皮组合物，其中，所述阳离子丙烯酸系共聚物为氨化的甲基丙烯酸酯共聚物。
6.根据权利要求5所述的透皮组合物，其中，所述氨化的甲基丙烯酸酯共聚物为甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
7.根据权利要求5所述的透皮组合物，其中，所述氨化的甲基丙烯酸酯共聚物为E100氨化的甲基丙烯酸酯共聚物。
8.根据权利要求1所述的透皮组合物，其中，所述透皮组合物包含渗透促进剂。
9.根据权利要求1所述的透皮组合物，其中，所述透皮组合物包含所述活性剂层和所述活性剂转化层之间的速率控制层。
10.根据权利要求1所述的透皮组合物，其中，所述组合物包含至少一个另外的层。
11.根据权利要求1所述的透皮组合物，其中，所述透皮组合物显示出所述活性剂在72小时或更长的时间期间内的恒定通量。
12.透皮组合物在制备药物中的应用，其中所述透皮组合物包含:
活性剂层，包含基质、基质中的丙炔基氨基茚满盐，所述丙炔基氨基茚满盐的量为所述活性剂层的5wt％至25wt％，所述基质还包括包含非羧酸酯化的聚合物Gelva 7883和羧酸酯化的聚合物的压敏粘合剂；以及
转化层，包含基质、基质中的阳离子丙烯酸系共聚物，所述基质还包含压敏粘合剂，所述压敏粘合剂包含丙烯酸羧酸酯化的聚合物；所述阳离子丙烯酸系共聚物存在于所述转化层中的量为所述转化层的1wt％至15wt％，所述丙炔基氨基茚满盐存在于所述转化层中的量为所述转化层的5wt％或更少；其中将所述透皮组合物以在72小时或更长的时间期间内足以达到所述活性剂的恒定通量的方式施加于受试者的皮肤表面。
13.根据权利要求12所述的应用，其中，所述丙炔基氨基茚满盐为N-炔丙基-1-氨基茚满盐。
14.根据权利要求13所述的应用，其中，所述N-炔丙基-1-氨基茚满盐为N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐。
15.根据权利要求12所述的应用，其中所述阳离子丙烯酸系共聚物是氨化的甲基丙烯酸酯共聚物。
16.根据权利要求15所述的应用，其中所述氨化的甲基丙烯酸酯共聚物为甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
17.一种试剂盒，包括：
两种或更多种透皮组合物，其中每一种透皮组合物包含：
活性剂层，包含基质、基质中的丙炔基氨基茚满盐，所述丙炔基氨基茚满盐的量为所述活性剂层的5wt％至25wt％，所述基质还包括包含非羧酸酯化的聚合物Gelva 7883和羧酸酯化的聚合物的压敏粘合剂；和
转化层，包含基质、基质中的阳离子丙烯酸系共聚物，所述基质还包含压敏粘合剂，所述压敏粘合剂包含丙烯酸羧酸酯化的聚合物；所述阳离子丙烯酸系共聚物存在于所述转化层中的量为所述转化层的1wt％至15wt％；所述丙炔基氨基茚满盐存在于所述转化层中的量为所述转化层的5wt％或更少。
18.根据权利要求17所述的试剂盒，其中所述阳离子丙烯酸系共聚物是氨化的甲基丙烯酸酯共聚物。
19.根据权利要求18所述的试剂盒，其中所述氨化的甲基丙烯酸酯共聚物为甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
20.根据权利要求17所述的试剂盒，其中所述丙炔基氨基茚满盐为N-炔丙基-1-氨基茚满盐。
21.根据权利要求20所述的试剂盒，其中所述N-炔丙基-1-氨基茚满盐为N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐。
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