CN102475692A - 一种防止雷沙吉兰挥发的透皮贴片 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种防止雷沙吉兰挥发的透皮贴片，该透皮贴片的背衬层的其氧气透过率不大于100cm3/m2/24h，该透皮贴片可有效降低雷沙吉兰因从背衬层挥发导致含量降低，从而保证该长期持续的治疗效果。

Description

一种防止雷沙吉兰挥发的透皮贴片
【技术领域】
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种防止雷沙吉兰挥发的透皮贴片，该透皮贴片所用的背衬层材料其氧气透过率不大于100cm3/m2/24h，该透皮贴片可有效降低雷沙吉兰因从背衬层挥发导致含量降低。
【技术背景】
雷沙吉兰是不可逆的选择性单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂，可用来治疗或是预防帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、抑郁症、小儿多动症、不宁腿综合征、多发性硬化和脱瘾综合征。雷沙吉兰的化学结构式如下所示：
Figure BSA00000362659000011
其口服片剂Azilect已在美国上市，由于雷沙吉兰口服给药时，吸收迅速，有较明显的肝脏首过效应，在治疗帕金森病时，必须每天口服一次，服用多次后，对单胺氧化酶B(MAOB)的抑制率才达到100％。在口服给药时，由于首选通过胃肠道，到达肝脏代谢，在此过程中，会同时抑制胃肠道和肝脏中的单胺氧化酶A(MAOA)，会造成患者的血压突然升高。
CN101032474A披露了一种用于治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰透皮药物贴片，该贴片包含一个不会和基质成分起化学作用的惰性支持层，一个含有雷沙吉兰或其药物上可接受的盐的基质层及一个使用前须撕去的保护层，基质层是一个包含有机高分子聚合物材料和以无机或有机物材料为调节剂的载药储库，该储存库包含雷沙吉兰；基质中还含有一种或多种促进雷沙吉兰经皮吸收的物质。其中公开了背衬层可选用箔片或聚乙烯、聚丙烯等复合膜材或无纺布等，在具体实施方式中，背衬材料是医用无纺布。
CN101606923A公开了一种稳定的可控释释放的雷沙吉兰透皮贴片，包括：a有效量的雷沙吉兰及其药物上可接受的盐，b至少一种亲水性的聚合物基质，c该贴片的PH值在不大于7.0。优选的PH值在不小于3.0到不大于6.5之间。该贴片虽然能保持雷沙吉兰的稳定性和良好的透皮效果，适合长期存放，且对皮肤的刺激性较小，但没有公开所用的背衬层材料。
在WO2008076348中公开了可用雷沙吉兰结晶来制备贴片，但没有公开处方和制备方法。
本发明人发现，目前常用的背衬层因材料不同，材料的密度不同，不同材料的组合、不同的加工方式和厚薄不一等，得到不同氧气透过率的背衬材料，而背衬材料的氧气透过率对贴片中的雷沙吉兰的质量有很大的影响，雷沙吉兰在温度较高时易挥发，且可以透过氧气透过率较高的背衬层，尤其是在较高温度的生产、储存过程和贴用阶段，导致雷沙吉兰从背衬挥发而损失。
雷沙吉兰为一种仲胺类生物碱，其游离碱的熔点为37℃-40℃、沸点在120℃以上，在进行试验时，意外发现雷沙吉兰在接近体表温度32℃时，有较强的挥发性，从而导致贴片中雷沙吉兰的含量降低。由于人体体表温度高于32℃，贴片贴于人体皮肤上会导致雷沙吉兰从背衬层挥发于空气中，从而减少贴片中雷沙吉兰的含量，影响治疗效果，为了防止或最低限度地降低雷沙吉兰从背衬层挥发到空气中造成的损失，需要选择合适材料的背衬，为此完成了本发明。本发明通过研究发现选择氧气透过率不大于100cm3/m2/24h的背衬层材料来制备贴片可以有效解决雷沙吉兰挥发损失的问题，保证透皮贴片的质量和疗效。
【发明内容】
本发明的目的在于提供了一种雷沙吉兰透皮贴片，该贴片能有效防止或最低限度地减少雷沙吉兰从背衬层挥发损失，从而保持持续的治疗效果。
为实现本发明的目的，提供了如下的实施方案。
一种雷沙吉兰透皮贴片，包含一个含有雷沙吉兰或其药物上可接受的盐，基质和惰性背衬层，其特征在于：所述背衬层的氧气透过率不大于100cm3/m2/24h。
上述本发明的雷沙吉兰透皮贴片，其中所述的背衬层的材料选自铝、聚酯、聚乙烯、聚醋酸乙烯、聚丙烯中的任何一种或两种以上。优选镀铝聚酯膜，聚乙烯-聚酯复合膜，聚醋酸乙烯-聚酯复合膜或聚丙烯膜。
上述本发明的雷沙吉兰透皮贴片，其中所述的基质层至少含有聚丙烯酸聚合物、硅酮聚合物或其混合物中的一种。
上述本发明的雷沙吉兰透皮贴片，雷沙吉兰含量为0.1mg/cm3～2mg/cm2。
上述本发明的雷沙吉兰透皮贴片，还包括一种使用前须撕去的保护层。
本发明的雷沙吉兰透皮贴片，由于采用了氧气透过率不大于100cm3/m2/24h的背衬层材料，在施于皮肤上后可有效防止或最大限度地降低雷沙吉兰从背衬层挥发到大气中导致贴片中雷沙吉兰含量降低或损失，从而保证了该透皮贴息持续的治疗效果。
一般来说，透皮贴片施用于皮肽表面，使药物经皮肽释放吸收，用于治疗全身性疾病和皮肤局部疾病的一种剂型。常规的透皮贴片都是由背衬层、含药层、保护层等三个基本构件组成，在使用时，将保护层揭去，贴片贴于用药部位，背衬层起支撑贴片贴附的作用。常规的背衬层材料一般为聚酯、聚乙烯、聚乙烯偏二氯乙烯共聚物、聚氨酯、无纺布等(现代药物制剂技术丛书：经皮给药新剂型，人民卫生出版社，郑俊民主编，329页)。
透皮贴片通常贴于人体躯干部位，如胸前、腹部，以及上臂等部位，这些部位的温度一般为32℃左右(生理学，第七版，朱大年主编，人民卫生出版社，203页)，因此，雷沙吉兰透皮贴片贴于人体躯干部位，如胸前、腹部，以及上臂等部位时，所处环境温度约为32℃或更高，雷沙吉兰透皮贴片长时间处于该环境温度下，雷沙吉兰容易挥发，并透过背衬层挥发到大气中，从而造成雷沙吉兰含量损失，影响持续的治疗效果。本发明人经过长期的研究，发现当背衬层材料的氧气透过率不大于100cm3/m2/24h时，可有效阻止或减少雷沙吉兰透过背衬层挥发致大气中，保持持续的治疗效果。
本发明的雷沙吉兰透皮贴片所用的背衬层材料的氧气透过率不大于100cm3/m2/24h，使用符合这种特征的背衬层材料制成的雷沙吉兰贴片，在32℃左右的环境温度下，可有效地将雷沙吉兰挥发所造成的损失降低到可以接受的程度(≤5％)。需要特别指出的是：按常规知识，背衬材料的湿气传透率通常对易挥发物质的损失有较大的影响(现代药物制剂技术丛书：经皮给药新剂型，人民卫生出版社，郑俊民主编，329页)，但对于雷沙吉兰透皮贴片而言，湿气传透率对雷沙吉兰的挥发损失的影响却不大，不是影响雷沙吉兰挥发损失的主要原因，在实施例2、3中，背衬材料Scotchpak9723、Scotchpak9732的湿气传透率要高于对比实施例，而雷沙吉兰的挥发损失却远小于对比实施例。本发明却意外发现背衬层的氧气透过率对雷沙吉兰的挥发损失的影响较大。实施例中所用的背衬材料的特征见表一：
表一背衬材料的理化特征
Figure BSA00000362659000031
本发明所述的雷沙吉兰透皮贴片，所用的背衬层材料，其氧气透过率不大于100cm3/m2/24h，对于不同的材料而言，通过增加膜材厚度或是提高密度，如用高密度聚乙烯膜材代替低密度聚乙烯膜材，或是在高氧气透过率的膜材上复合一种低氧气透过率的材料，如铝层等，只要能达到氧气透过率不大于100cm3/m2/24h，都可以作为本发明的透皮贴片的背衬层材料，以降低雷沙吉兰的挥发损失。
本发明所述的的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中所说的基质为有机高分子材料，包括聚丙烯酸聚合物、硅酮聚合物或它们的混合物。
贴片常用的有机高分子聚合物材料有聚异丁烯聚合物、聚丙烯酸聚合物和硅酮聚合物，它们常作为贴片的压敏胶材料，使贴片能黏贴于皮肤表面。同时，它们还可作为药物载体，使药物缓慢释放。
聚异丁烯聚合物的透水蒸气、透湿和透氧性的性能低，当聚异丁烯聚合物在皮肤上长时间地贴附时，会产生积水现象，皮肤泛白，聚异丁烯只适用于低水溶解度和低极性的药物。由于聚异丁烯的非极性，使它对极性基材的粘性弱。
聚丙烯酸聚合物具有优良的粘合性、耐老化性、耐光性和耐水性，在透水汽方面较聚异丁烯聚合物有较大的进步，为本发明的优选基质材料，如美国国民淀粉化学有限公司(National Starch & Chemical Co.)的DRUO-TAK系列聚丙烯酸聚合物，具体如DRUO-TAK4098、DRUO-TAK2677、DRUO-TAK2852、DRUO-TAK2287等，并选择以DRUO-TAK4098为代表进行试验。
硅酮聚合物作为基材润湿能力强，适合各种基材表面涂布。由于分子链的柔性，分子链碱具有较大的空隙，水蒸汽和药物分子的透过性较好。其具有优异的生物性能，如无毒、无过敏性、生物相容、对很多药物有较好的透过性等，也为本发明的优选基质材料，如美国道康宁公司(Dow Corning Co.)生产的BIO-PSA系列硅酮聚合物，具体如BIO-PSA 4301、BIO-PSA4302等，并选择以BIO-PSA 4302为代表进行试验。
具体实施方式。
在实施例1中，本发明的雷沙吉兰透皮贴片，其特征在于：该贴片背衬层材料的氧气透过率为2.0cm3/m2/24h，贴片基质为聚丙烯酸聚合物，在32℃时放置四天后，其含量由0天的98.4％变为98.3％，基本没有变化。
在实施例2中，本发明的雷沙吉兰透皮贴片，其特征在于：该贴片背衬层材料的氧气透过率为100cm3/m2/24h，贴片基质为聚丙烯酸聚合物，在32℃时放置四天后，其含量由0天的97.9％变为97.1％，基本没有变化。
在实施例3中，本发明的雷沙吉兰透皮贴片，其特征在于：该贴片背衬层材料的氧气透过率为80cm3/m2/24h，贴片基质为聚丙烯酸聚合物，在32℃时放置四天后，其含量由0天的98.6％变为94.3％，含量下降在5％以内。
在实施例4中，本发明的雷沙吉兰透皮贴片，其特征在于：该贴片背衬层材料的氧气透过率为20cm3/m2/24h，贴片基质为聚丙烯酸聚合物，在32℃时放置四天后，其含量由0天的99.5％变为99.2％，含量下降在5％以内。
在对比实施例1中，其特征在于：该贴片背衬层材料的氧气透过率为3840cm3/m2/24h，贴片基质为聚丙烯酸聚合物，在32℃时放置四天后，其含量由0天的98.0％变为27.5％，含量显著性下降。
在对比实施例2中，其特征在于：该贴片背衬层材料的氧气透过率为6400cm3/m2/24h，贴片基质为聚丙烯酸聚合物，在32℃时放置四天后，其含量由0天的99.6％变为19.2％，含量显著性下降。
在实施例5中，本发明的雷沙吉兰透皮贴片，其特征在于：该贴片背衬层材料的氧气透过率为2.0cm3/m2/24h，贴片基质为硅酮聚合物，在32℃时放置四天后，其含量由0天的103.8％变为101.9％，基本没有变化。
在实施例6中，本发明的雷沙吉兰透皮贴片，其特征在于：该贴片背衬层材料的氧气透过率为100cm3/m2/24h，贴片基质为硅酮聚合物，在32℃时放置四天后，其含量由0天的96.3％变为98.5％，基本没有变化。
在实施例7中，本发明的雷沙吉兰透皮贴片，其特征在于：该贴片背衬层材料的氧气透过率为80cm3/m2/24h，贴片基质为硅酮聚合物，在32℃时放置四天后，其含量由0天的96.9％变为94.1％，含量下降在5％以内。
在实施例8中，本发明的雷沙吉兰透皮贴片，其特征在于：该贴片背衬层材料的氧气透过率为20cm3/m2/24h，贴片基质为硅酮聚合物，在32℃时放置四天后，其含量由0天的98.7％变为97.4％，含量下降在5％以内。
在对比实施例3中，其特征在于：该贴片背衬层材料的氧气透过率为3840cm3/m2/24h，贴片基质为硅酮聚合物，在32℃时放置四天后，其含量由0天的97.4％变为33.9％，含量显著性下降。
在对比实施例4中，其特征在于：该贴片背衬层材料的氧气透过率为6400cm3/m2/24h，贴片基质为硅酮聚合物，在32℃时放置四天后，其含量由0天的98.2％变为16.7％，含量显著性下降。
以下实施例用于进一步说明本发明的内容，但不限制本发明的范围。
实施例1：以Scotchpak1109为背衬，以聚丙烯酸聚合物为基质的贴片
处方
Figure BSA00000362659000061
制备：
称取雷沙吉兰0.8g、乙酸乙酯1.2g、DURO-TAK 4098压敏胶(聚丙烯酸聚合物，美国国民淀粉公司)10g，搅拌混合均匀后在75um厚的半透明聚酯膜上涂布0.20毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上Scotchpak1109型背衬(美国3M公司)。剪成2cm*4cm大小的贴片，理论含量为5mg/片，实测含量为理论含量的98.4％。
实施例2：以Scotchpak9723为背衬，以聚丙烯酸聚合物为基质的贴片
处方：
Figure BSA00000362659000062
制备：
称取雷沙吉兰0.8g、乙酸乙酯1.2g、DURO-TAK 4098压敏胶(聚丙烯酸聚合物，美国国民淀粉公司)10g，搅拌混合均匀后在75um厚的半透明聚酯膜上涂布0.20毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上Scotchpak9723型背衬(美国3M公司)。剪成2cm*4cm大小的贴片，理论含量为以5mg/片，实测含量为理论含量的97.9％。
实施例3：以Scotchpak9732为背衬，以聚丙烯酸聚合物为基质的贴片
处方：
Figure BSA00000362659000063
制备：
称取雷沙吉兰0.8g、乙酸乙酯1.2g、DURO-TAK 4098压敏胶(聚丙烯酸聚合物，美国国民淀粉公司)10g，搅拌混合均匀后在75um厚的半透明聚酯膜上涂布0.20毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上Scotchpak9732型背衬(美国3M公司)。剪成2cm*4cm大小的贴片，理论含量为以5mg/片，实测含量为理论含量的98.6％。
实施例4：以AH748为背衬，以聚丙烯酸聚合物为基质的贴片
处方：
Figure BSA00000362659000071
制备
称取雷沙吉兰0.8g、乙酸乙酯1.2g、DURO-TAK 4098压敏胶(聚丙烯酸聚合物，美国国民淀粉公司)10g，搅拌混合均匀后在75um厚的半透明聚酯膜上涂布0.20毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上AH748型背衬(美国埃克森美孚化工公司)。剪成2cm*4cm大小的贴片，理论含量为以5mg/片，实测含量为理论含量的99.5％。
对比实施例1：以CoTran 9720为背衬的贴片
处方：
Figure BSA00000362659000072
制备：
称取雷沙吉兰0.8g、乙酸乙酯1.2g、DURO-TAK 4098压敏胶(聚丙烯酸聚合物，美国国民淀粉公司)10g，搅拌混合均匀后在75um厚的半透明聚酯膜上涂布0.20毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上CoTran 9720型背衬(美国3M公司)。剪成2cm*4cm大小的贴片，理论含量为5mg/片，实测含量为理论含量的98.0％。
对比实施例2：以CoTran 9722为背衬的贴片
处方：
Figure BSA00000362659000073
制备：
称取雷沙吉兰0.8g、乙酸乙酯1.2g、DURO-TAK 4098压敏胶(聚丙烯酸聚合物，美国国民淀粉公司)10g，搅拌混合均匀后在75um厚的半透明聚酯膜上涂布0.20毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上CoTran 9722型背衬(美国3M公司)。剪成2cm*4cm大小的贴片，理论含量为5mg/片，实测含量为理论含量的99.6％。
将实施例1、实施例2、实施例3、实施例4及对比实施例1、对比实施例2制备的贴片样品置于32℃的恒温箱里，放置四天，每天取样一次，考察含量变化，结果见表二：
表二雷沙吉兰透皮贴片含量变化
Figure BSA00000362659000081
从上面结果可以看出，雷沙吉兰透皮贴片所用的背衬层材料的氧气透过率不大于100cm3/m2/24h时，其含量因透过背衬挥发到大气中的损失小于5％。
实施例5：以Scotchpak1109为背衬，以硅酮聚合物为基质的贴片
处方：
制备：
称取雷沙吉兰0.2g、乙酸乙酯1.2g、BIO-PSA4302压敏胶(硅酮聚合物，美国道康宁公司)10g，搅拌混合均匀后在75um厚的半透明聚酯膜上涂布0.20毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上Scotchpak1109型背衬(美国3M公司)。剪成2cm*4cm大小的贴片，理论含量为以1.3mg/片，实测含量为理论含量的103.8％。
实施例6：以Scotchpak9723为背衬，以硅酮聚合物为基质的贴片
处方：
Figure BSA00000362659000091
制备：
称取雷沙吉兰0.2g、乙酸乙酯1.2g、BIO-PSA4302压敏胶(硅酮聚合物，美国道康宁公司)10g，搅拌混合均匀后在75um厚的半透明聚酯膜上涂布0.20毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上Scotchpak9723型背衬(美国3M公司)。剪成2cm*4cm大小的贴片，理论含量为以1.3mg/片，实测含量为理论含量的96.3％。
实施例7：以Scotchpak9732为背衬，以硅酮聚合物为基质的贴片
处方：
Figure BSA00000362659000092
制备：
称取雷沙吉兰0.2g、乙酸乙酯1.2g、BIO-PSA4302压敏胶(硅酮聚合物，美国道康宁公司)10g，搅拌混合均匀后在75um厚的半透明聚酯膜上涂布0.20毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上Scotchpak9732型背衬(美国3M公司)。剪成2cm*4cm大小的贴片，理论含量为以1.3mg/片，实测含量为理论含量的96.9％。
实施例8以AH748为背衬，以硅酮聚合物为基质的贴片
处方：
Figure BSA00000362659000093
制备：
称取雷沙吉兰0.2g、乙酸乙酯1.2g、BIO-PSA4302压敏胶(硅酮聚合物，美国道康宁公司)10g，搅拌混合均匀后在75um厚的半透明聚酯膜上涂布0.20毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上AH478型背衬(美国埃克森美孚化工公司)。剪成2cm*4cm大小的贴片，理论含量为以1.5mg/片，实测含量为理论含量的98.7％。
对比实施例3：以CoTran 9720为背衬的贴片，以硅酮聚合物为基质的贴片
处方：
Figure BSA00000362659000101
制备：
称取雷沙吉兰0.2g、乙酸乙酯1.2g、BIO-PSA4302压敏胶(硅酮聚合物，美国道康宁公司)10g，搅拌混合均匀后在75um厚的半透明聚酯膜上涂布0.20毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上CoTran 9720型背衬(美国3M公司)。剪成2cm*4cm大小的贴片，理论含量为以1.3mg/片，实测含量为理论含量的97.4％。
对比实施例4：以CoTran 9722为背衬的贴片，以硅酮聚合物为基质的贴片
处方：
Figure BSA00000362659000102
制备：
称取雷沙吉兰0.2g、乙酸乙酯1.2g、BIO-PSA4302压敏胶(硅酮聚合物，美国道康宁公司)10g，搅拌混合均匀后在75um厚的半透明聚酯膜上涂布0.20毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上CoTran 9722型背衬(美国3M公司)。剪成2cm*4cm大小的贴片，理论含量为以1.3mg/片，实测含量为理论含量的98.2％。
将实施例5、实施例6、实施例7及对比实施例3制备的贴片样品置于32℃的恒温箱里，放置四天，每天取样一次，考察含量变化，结果见表三：
表三雷沙吉兰透皮贴片含量变化
Figure BSA00000362659000103
从上面结果可以看出，雷沙吉兰透皮贴片所用的背衬层材料的氧气透过率不大于100cm3/m2/24h时，其含量因透过背衬挥发到大气中的损失小于5％。
综上所述，雷沙吉兰透皮贴片所用的背衬层材料的氧气透过率不大于100cm3/m2/24h时，基质为聚丙烯酸聚合物、硅酮聚合物的贴片，其雷沙吉兰含量因透过背衬挥发到大气中的损失均小于5％，防止或最大限度地降低了雷沙吉兰挥发损失，从而保证了产品质量和持续的治疗效果。

Claims (6)

1.一种雷沙吉兰透皮贴片，包含雷沙吉兰或其药物上可接受的盐，基质和惰性背衬层，其特征在于：所述背衬层的氧气透过率不大于100cm3/m2/24h。
2.根据权利要求1所述的雷沙吉兰透皮贴片，其中所述的背衬层，其材料选自铝、聚酯、聚乙烯、聚醋酸乙烯和聚丙烯中的一种或二种以上。
3.根据权利要求2所述的雷沙吉兰透皮贴片，所述的背衬层选自镀铝聚酯膜，聚乙烯-聚酯复合膜，聚醋酸乙烯-聚酯复合膜或聚丙烯膜。
4.根据权利要求1所述的雷沙吉兰透皮贴片，其中所述的基质层包含聚丙烯酸聚合物、硅酮聚合物或其混合物。
5.根据权利要求1所述的雷沙吉兰透皮贴片，雷沙吉兰含量为0.1mg/cm2～2mg/cm2。
6.根据权利要求1至5任一所述的雷沙吉兰透皮贴片，还包含一种使用前须撕去的保护层。
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