CN102100682A - 一种高生物利用度的缓释长效雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种高生物利用度、缓释长效雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法，其特征在于：含有效量的雷沙吉兰和基质，其中，该贴片含有0.1mg/cm²～2mg/cm²的雷沙吉兰，每片含雷沙吉兰1mg～10mg，所说的基质至少包括选自下列物质中的一种或二种以上：含有没有羧基基团的聚丙烯酸聚合物、含有硅醇基基团被烷基封闭的硅酮类聚合物。该贴片的血药浓度达峰时间比口服片剂的延长5倍以上，相对生物利用度为口服片剂130％以上，应用本发明所述的贴片可有效抑制单胺氧化酶B(MAOB)至少持续3天，且制备方法简单，适合工业化生产。

Description

一种高生物利用度的缓释长效雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法

【技术领域】

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种高生物利用度、缓释长效雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法，其特征在于：含有效量的雷沙吉兰和基质，其中，该贴片含有0.1mg/cm²～2mg/cm²的雷沙吉兰，每片含雷沙吉兰1mg～10mg。在用药后，雷沙吉兰在基质中可以缓慢释放，并被人体吸收，其血药浓度可平稳上升治疗浓度，和口服片剂比较，血药浓度达峰时间比口服片剂的延长5倍以上，相对生物利用度为口服片剂130％以上，应用本发明所述的贴片可有效抑制单胺氧化酶B(MAOB)至少持续3天，且制备方法简单，适合工业化生产。

【技术背景】

雷沙吉兰是不可逆的选择性单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂，可用来治疗或是预防帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、抑郁症、小儿多动症、不宁腿综合征、多发性硬化和脱瘾综合征。雷沙吉兰的分子式如下图所示：

其口服片剂Azilect已在美国上市，由于雷沙吉兰口服给药时，吸收迅速，有较明显的肝脏首过效应，在治疗帕金森病时，必须每天口服一次，服用多次后，对单胺氧化酶B(MAOB)的抑制率才达到100％。在口服给药时，由于首选通过胃肠道，到达肝脏代谢，在此过程中，会同时抑制胃肠道和肝脏中的单胺氧化酶A(MAOA)，会造成患者的血压突然升高。

在US2004013620中已经描述过一种经由皮肤治疗的体系，其中的活性成分包括了雷沙吉兰，其特征在于使用了有以下结构的透皮渗透促进剂：但没有具体公开含有雷沙吉兰及该促进剂的透皮贴片

在CN101032474中披露了一种用于治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰透皮药物贴片，该贴片包含一个不会和基质成分起化学作用的惰性支持层，一个含有雷沙吉兰或其药物上可接受的盐的基质层及一个使用前须撕去的保护层，基质层是一个包含有机高分子聚合物材料和以无机或有机物材料为调节剂的载药储库，该储存库包含雷沙吉兰；基质中还含有一种或多种促进雷沙吉兰经皮吸收的物质。

在WO2008076348中公开了可用雷沙吉兰结晶来制备贴片，但没有公开处方和制备方法。因此，寻求一种既稳定、长效，又能保持良好透皮效果、制备方法简便的透皮组合物是有必要的。令人意想不到的是，本发明所制备的雷沙吉兰透皮贴片的生物利用度要比常识意义上的贴片高得多，且具有贴片缓释、长效的特征。

【发明内容】

本发明的目的在于提供了一种高生物利用度、缓释、长效的雷沙吉兰透皮贴片，包含雷沙吉兰或药物上可接受的盐。该贴片可牢固贴附于皮肤上，不宜脱落，贴用一片，平缓释放并完全吸收雷沙吉兰，可维持有效地抑制单胺氧化酶B(MAOB)至少3天。

本发明的高生物利用度缓释雷沙吉兰透皮贴片吸收平稳，长效，并可避开肝脏首过效应、减轻升血压反应等副作用。

本发明的另一目的在于提供了一种制备高生物利用度、缓释、长效的雷沙吉兰的透皮贴片的方法。

为实现本发明的目的，提供了如下的实施方案。

在一具体实施方案中，本发明的雷沙吉兰透皮贴片，其特征在于：该贴片含有0.1mg/cm²～2mg/cm²的雷沙吉兰，和基质，其中，每片含雷沙吉兰1mg～10mg，经皮吸收后，其血药浓度达峰时间比普通口服片剂延长5倍以上、相对生物利用度为口服片剂130％以上，每片维持药效时间为3天以上，所说的基质至少包括选自下列物质中的一种或二种以上：含有没有羧基基团的聚丙烯酸聚合物、含有硅醇基基团被烷基封闭的硅酮类聚合物。

本发明中所说的口服片剂是指Azilect或与其类似的普通片剂。

在上述实施方案中，本发明所述的透皮贴片，优选每片含雷沙吉兰量为2.5mg～7.5mg。

在上述实施方案中，本发明所述的透皮贴片，雷沙吉兰在基质中以游离碱的形式存在。

在上述实施方案中，本发明所述的透皮贴片，还进一步包括透皮促进剂，所说的透皮促进剂为氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、油酸或薄荷醇。

在另一具体实施方案中，本发明的雷沙吉兰透皮贴片，其特征在于：该贴片含有0.1mg/cm²～2mg/cm²的雷沙吉兰，和包含有选自聚丙烯酸类聚合物、硅酮类聚合物中一种或二种的基质和透皮促进剂，其中，每片含雷沙吉兰1mg～10mg，经皮吸收后，其血药浓度达峰时间比普通口服片剂延长5倍以上、相对生物利用度为口服片剂130％以上，每片维持药效时间为3天或3天以上。

在上述的另一具体实施方案中，所说的聚丙烯酸类聚合物优选含有没有羧基基团结构的聚丙烯酸聚合物；硅酮类聚合物优选含有硅醇基被烷基封闭的硅酮类聚合物；透皮促进剂选自氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、油酸或薄荷醇中一种或多种；每片雷沙吉兰量的含量优选2.5mg～7.5mg。

在又一具体实施方案中，本发明的高生物利用度缓释长效的雷沙吉兰透皮贴片的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

a)将雷沙吉兰游离碱和/或含雷沙吉兰游离碱的有机溶液加入到基质中混匀；任选地，加入透皮促进剂，混匀；然后

b)将此混合物基质涂抹在一个惰性支持层上形成均匀的薄膜，在40℃～120℃的条件下挥干有机溶剂后，再贴上保护层即得。

步骤a)中所述的基质至少包括一种含有没有羧基基团的聚丙烯酸聚合物、或含有硅醇基基团被烷基封闭的硅酮类聚合物或它们的混合物。

【具体描述】

本发明所述的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中的雷沙吉兰以游离碱的形式存在。所述的游离碱可以是以晶型形式，也可以是液态或有机溶液形式(即雷沙吉兰游离碱中含有一定量的有机溶剂，如乙酸乙酯或二氯甲烷等，也称为制剂中间体)。雷沙吉兰游离碱可以通过对雷沙吉兰的盐进行碱化处理后，得到雷沙吉兰游离碱晶体或是含雷沙吉兰游离碱的有机溶液(如含雷沙吉兰的乙酸乙酯溶液、含雷沙吉兰的二氯甲烷溶液等)，也可参考WO2008076348公开的方法制备雷沙吉兰游离碱晶体，其中，所述的雷沙吉兰游离碱的形式，是指贴片体系中没有或基本上没有氢离子(＜1×10^-6mol/L)。

在CN101032474中，采用聚异丁烯类聚合物、聚丙烯酸类聚合物和硅酮类聚合物制备贴片时，是直接将雷沙吉兰加入聚合物中，然后用氢氧化钠溶液或是三乙醇胺等碱性物质调节pH值，由于基质较粘，故调节时非常麻烦。本发明则采取先将雷沙吉兰游离碱从其盐中分离出来，再和基质混合制备贴片，制备简单、方便。雷沙吉兰游离碱晶体或是含有雷沙吉兰游离碱的有机溶剂均可用于制备贴片，即将雷沙吉兰游离碱晶体或含雷沙吉兰游离碱的有机溶液和基质混合制得透皮贴片。

本发明的雷沙吉兰透皮药物贴片，其中所说的基质包括下列有机高分子材料之中的至少一类：聚丙烯酸及其衍生物、硅酮聚合物及其衍生物。贴片常用的有机高分子聚合物材料有聚异丁烯类聚合物、聚丙烯酸类聚合物和硅酮类聚合物，它们常作为贴片的压敏胶材料，使贴片能黏贴于皮肤表面。同时，它们还可作为药物载体，使药物缓慢释放。

聚异丁烯压敏胶的透水蒸气、透湿和透氧性的性能低，当聚异丁烯压敏胶在皮肤上长时间地贴附时，会产生积水现象，皮肤泛白，聚异丁烯压敏胶只适用于低水溶解度和低极性的药物。由于聚异丁烯压敏胶的非极性，使它对极性基材的粘性弱。

聚丙烯酸类压敏胶具有优良的粘合性、耐老化性、耐光性和耐水性，长期存放对压敏性没有明显影响。在透水汽方面较聚异丁烯压敏胶有较大的进步，由于自身是疏水性的，若在皮肤上贴附的时间过长，会导致皮肤损伤或者泛白。

聚硅氧烷类压敏胶对基材的润湿能力强，适合各种基材表面涂布。由于分子链的柔性，分子链碱具有较大的空隙，水蒸汽和药物分子的透过性较好。其具有优异的生物性能，如无毒、无过敏性、生物相容、对很多药物有较好的透过性等。

聚丙烯酸及其衍生物由丙烯酸、丙烯酸酯和其他丙烯酸衍生物共聚而成。本发明的透皮贴片，优选的聚丙烯酸及其衍生物为包含有没有羧基基团的聚丙烯酸类聚合物，如DURO-TAK87-2677、DURO-TAK87-4098、DURO-TAK87-2516、DURO-TAK87-2510，更优选DURO-TAK87-2677、DURO-TAK87-4098(美国国民淀粉化学有限公司(National Starch &Chemical Co.)生产)；硅酮聚合物及其衍生物也在药剂组合物中有很多应用，本发明优选的硅酮酮聚合物及其衍生物为包含有硅醇基被烷基封闭的硅酮类聚合物，更优选美国道康宁公司(Dow Corning Co.)生产的BIO-PSA系列如BIO-PSA7-4101、BIO-PSA7-4201、BIO-PSA7-4301、BIO-PSA7-4102、BIO-PSA7-4202、BIO-PSA7-4302。

本发明选择了有代表性的DURO-TAK87-4098型(无活性基团，粘性低)、DURO-TAK87-2852型(有-COOH基团，粘性低～中)、DURO-TAK87-2677型聚丙烯酸类压敏胶作对比研究。令人意外的是，在采用特征为化学结构中没有羧基基团的聚丙烯酸类聚合物(如DURO-TAK87-2677、DURO-TAK87-4098)为基质时，其贴片中的雷沙吉兰要比含有羧基基团的聚丙烯酸类聚合物(如DURO-TAK 87-2852)透过效果要好的多。其原因可能在于羧基基团可和含有胺基的药物有氢键结合，从而使药物释放不完全、释放较慢。而不含有羧基基团的聚丙烯酸类聚合物则不会有氢键结合问题。

BIO-PSA系列硅酮类压敏胶中的BIO-PSA7-4101、BIO-PSA7-4201、BIO-PSA7-4301、BIO-PSA7-4102、BIO-PSA7-4202、BIO-PSA7-4302型压敏胶为硅醇基烷基化封闭处理的压敏胶，由于硅醇基被烷基化封闭处理，使其和含有胺基的药物不会有氢键结合，从而使药物释放完全，特别适合像雷沙吉兰这样有仲胺基团的药物。而BIO-PSA系列硅酮类压敏胶中的BIO-PSA 7-4501、BIO-PSA 7-4601型压敏胶的硅醇基没有被烷基化封闭处理，和胺基会有氢键结合，使药物释放较少。

在一优选实施方案中，本发明的雷沙吉兰透皮贴片，其特征在于：该贴片含有0.1mg/cm²～2mg/cm²的雷沙吉兰，和基质，其中，每片含雷沙吉兰1mg～10mg，经皮吸收后，其血药浓度达峰时间比普通口服片剂延长5倍以上、相对生物利用度为口服片剂130％以上，每片维持药效时间为3天或3天以上，所述的雷沙吉兰为游离碱结晶或游离碱有机溶液，所述的基质至少包括一种不含有羧基基团的聚丙烯酸类聚合物、硅醇基团被烷基封闭的硅酮类聚合物或其混合物。

在上述优选方案中，进一步还可包含选自选自氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、薄荷醇中一种或多种的透皮促进剂。

在上述优选方案中，所说的不含有羧基基团的聚丙烯酸类聚合物优选DURO-TAK87-2677、DURO-TAK 87-4098、DURO-TAK87-2516、DURO-TAK87-2510，硅醇基团被烷基封闭的硅酮类聚合物优选BIO-PSA7-4202、BIO-PSA7-4302。

在另一优选实施方案中，本发明的高生物利用度缓释长效雷沙吉兰透皮贴片的制备方法，包括：

a)将雷沙吉兰游离碱晶和含雷沙吉兰游离碱的有机溶液加入到基质中混匀；

b)任选地，加入自选自氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、薄荷醇中一种或多种的透皮促进剂，混匀；然后，

c)将此混合物基质涂抹在一个惰性支持层上形成均匀的薄膜，在40℃～120℃的条件下挥干有机溶剂后，再贴上保护层即得；

其中，所述的基质包括至少不含羧基基团的聚丙烯酸类聚合物，优选DURO-TAK87-2677、DURO-TAK 87-4098、DURO-TAK87-2516、DURO-TAK87-2510，和/或硅醇基被烷基封闭的硅酮类聚合物，优选BIO-PSA7-4101、BIO-PSA7-4201、BIO-PSA7-4301、BIO-PSA7-4102、BIO-PSA7-4202、BIO-PSA7-4302。

本发明的透皮贴片，所说的基质除了上述的不含有羧基基团的聚丙烯酸类聚合物和硅醇基被烷基封闭的硅酮类聚合物外，必要时，根据实际工艺的需要还可加入其它适合的基质，如甘油、丙二醇、聚乙二醇等。

本发明的贴片可牢固贴附于皮肤上，不宜脱落，贴用一片，长久缓释放并吸收平稳，可维持有效地抑制单胺氧化酶B(MAOB)至少3天，且可避开肝脏首过效应、减轻升血压反应等副作用，且制备方法简单，适合工业化生产。

本发明的透皮贴片，所述的雷沙吉兰主要是指雷沙结兰游离碱，包括雷沙结兰游离碱结晶或雷沙结兰游离碱溶液，所说的雷沙结兰游离碱溶液含有一定量的适合的有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷等，雷沙结兰游离碱溶液在本发明的实施例部分被定义为制剂中间体，其制备方法见参考实施例。

参考实施例1：

制备含雷沙吉兰游离碱溶液或称为雷沙吉兰溶液(含有乙酸乙酯)

1、称取5.0g甲磺酸雷沙吉兰，加入50ml的水溶解，缓慢滴加入1mol/L的氢氧化钠溶液，调节溶液pH值至9~10。加入20ml的乙酸乙酯，250rpm搅拌5分钟，转入分液漏斗振摇1分钟，静置分层后得上层乙酸乙酯相、下层水相。分出下层水相再加入上述量的乙酸乙酯重复操作两次，合并这三次操作的乙酸乙酯相，得含雷沙吉兰的乙酸乙酯粗溶液

2、向含雷沙吉兰的乙酸乙酯粗溶液中加入用0.5ml的纯水洗涤，振摇30秒后静置分层，弃去下层水相，再加入上述量的纯水重复洗涤两次，得含雷沙吉兰的乙酸乙酯中性溶液；向含雷沙吉兰的乙酸乙酯中性溶液中加入4.8g无水硫酸钠，在冰水浴条件下250rpm搅拌15分钟，过滤，滤除的硫酸钠用少许无水乙酸乙酯洗涤，得含雷沙吉兰的乙酸乙酯初溶液；将含雷沙吉兰的乙酸乙酯初溶液在旋转蒸发仪上以50℃，0.09MPa旋转蒸发至未见液体蒸出，即停止，制得含乙酸乙酯的雷沙吉兰溶液；

测雷沙吉兰透皮贴片制剂中间体含量、有关物质，加入定量的乙酸乙酯，制成含0.5g/g雷沙吉兰的制剂中间体(也称为雷沙吉兰透皮贴片的制剂中间体)；

参考实施例2：

制备含雷沙吉兰游离碱溶液或称为雷沙吉兰溶液(含有二氯甲烷)

1、称取5.0g甲磺酸雷沙吉兰，加入50ml的水溶解，缓慢滴加入1mol/L的氢氧化钠溶液，调节溶液pH值至9~10。加入20ml的二氯甲烷，250rpm搅拌3分钟，转入分液漏斗振摇1分钟，静置分层后得下层二氯甲烷相、上层水相。分出上层水相再加入上述量的二氯甲烷重复操作两次，合并这三次操作的二氯甲烷相，得含雷沙吉兰的二氯甲烷粗溶液

2、向含雷沙吉兰的二氯甲烷粗溶液中加入用0.5ml的纯水洗涤，振摇30秒后静置分层，弃去上层水相，再加入上述量的纯水重复洗涤两次，得含雷沙吉兰的二氯甲烷中性溶液；

3、向含雷沙吉兰的二氯甲烷中性溶液中加入4.8g无水硫酸钠，在冰水浴条件下250rpm搅拌10分钟，过滤，滤除的硫酸钠用少许无水二氯甲烷洗涤，得含雷沙吉兰的二氯甲烷初溶液；将含雷沙吉兰的二氯甲烷初溶液在旋转蒸发仪上以40℃，0.09MPa旋转蒸发至未见液体蒸出，即停止，制得含二氯甲烷的雷沙吉兰溶液；

测雷沙吉兰透皮贴片制剂中间体含量、有关物质，加入定量的二氯甲烷，制成含0.5g/g雷沙吉兰的制剂中间体(也称为雷沙吉兰透皮贴片的制剂中间体)；

具体实施方式

以下实施例用于进一步说明本发明的内容，但不限制本发明的范围。

下述实施例中所说的挥去有机溶剂，其有机溶剂是指乙酸乙酯或二氯甲烷。

实施例1

以DURO-TAK87-2677型压敏胶为基质的贴片

处方：

将制剂中间体加入到DURO-TAK87-2677中，搅拌混匀，在75μm厚的半透明聚酯膜上涂布0.25毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上75μm厚的聚乙烯背衬层即得。该贴片测得含量为923μg/cm²。将该贴片剪切成每片含雷沙吉兰5mg的大小备用供人体药代动力学研究。

实施例2

以DURO-TAK87-4098型压敏胶为基质的贴片

处方：

将制剂中间体和丁基羟甲苯(丁基羟甲苯做抗氧剂用)加入到DURO-TAK 87-4098中，搅拌混匀，在75μm厚的半透明聚酯膜上涂布0.25毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上75μm厚的聚乙烯背衬层即得。该贴片测得含量为1080μg/cm²。将该贴片剪切成每片含雷沙吉兰5mg的大小备用供人体药代动力学研究。

实施例3

以硅酮BIO-PSA7-4302型压敏胶为基质的贴片

处方：

将雷沙吉兰游离碱加入到BIO-PSA7-4302中，搅拌混匀，在75μm厚的半透明聚酯膜上涂布0.2毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上75μm厚的聚乙烯背衬层即得。该贴片测得含量为325μg/cm²。将该贴片剪切成每片含雷沙吉兰5mg的大小备用供人体药代动力学研究。

实施例4

以DURO-TAK87-4098压敏胶和硅酮BIO-PSA7-4302压敏胶(4∶1W/W)混合为基质

处方：

将制剂中间体、肉豆蔻酸异丙酯和丁基羟甲苯(丁基羟甲苯做抗氧剂)加入到DURO-TAK87-4098和BIO-PSA 4302的混合胶中，搅拌混匀，在75μm厚的半透明聚酯膜上涂布0.25毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上75μm厚的聚乙烯背衬层即得。该贴片测得含量为976μg/cm²。将该贴片剪切成每片含雷沙吉兰5mg的大小备用供人体药代动力学研究。

实施例5：

以DURO-TAK 87-2677压敏胶和硅酮BIO-PSA7-4302压敏胶(4∶1W/W)混合为基质加氮酮的贴片

处方：

将制剂中间体、丁基羟甲苯和氮酮加入到DURO-TAK 87-2677和BIO-PSA 4302的混合胶中，搅拌混匀，在75μm厚的半透明聚酯膜上涂布0.25毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上75μm厚的聚乙烯背衬层即得。该贴片测得含量为963μg/cm²。将该实施例的贴片剪成含低剂量雷沙吉兰(2.5mg)和高剂量雷沙吉兰(7.5mg)的贴片备用。

实施例6(对比实施例)

以DURO-TAK87-2852型压敏胶为基质的贴片

处方：

将制剂中间体、氮酮、丁基羟甲苯加入到DURO-TAK 87-2852中，搅拌混匀，在75μm厚的半透明聚酯膜上涂布0.25毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上75μm厚的聚乙烯背衬层即得。该贴片测得含量为1044μg/cm²。将该贴片剪切成每片含雷沙吉兰5mg的大小备用供人体药代动力学研究。

实施例7(对比实施例)

以BIO-PSA7-4501型压敏胶为基质的贴片

处方：

将制剂中间体、肉豆蔻酸异丙酯加入到BIO-PSA7-4501中，搅拌混匀，在75μm厚的半透明聚酯膜上涂布0.20毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上75μm厚的聚乙烯背衬层即得。该贴片测得含量为314μg/cm²。将该贴片剪切成每片含雷沙吉兰5mg的大小备用供人体药代动力学研究。

按实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例6、实施例7制得的贴片，每片含雷沙吉兰5mg的贴片分别贴于男性健康自愿者胸前，每个实施例的贴片组有六名受试者，于贴药后0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h、48h、72h取血2ml，用高效液相-质谱联用测血浆中的雷沙吉兰含量，绘出药时曲线，计算Cmax、Tmax、AUC(0-t)、AUC(0-∞)等药动学参数。六名受实者在进行完贴片药动学试验两个星期后，口服雷沙吉兰片1mg，于服药后0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h、48h、72h取血2ml，用高效液相-质谱联用测血浆中的雷沙吉兰含量，绘出药时曲线，计算Cmax、Tmax、AUC(0-t)、AUC(0-∞)等药动学参数。结果见下表：

从上表实验结果可以看出，贴片贴于人体皮肤后，从基质中可以缓慢释放出雷沙吉兰并被人体吸收，和口服片剂比较，实施例1、实施例2、实施例3、实施例4的血药浓度达峰时间比口服片剂的延长5～11倍、相对生物利用度为口服片剂130％以上。而实施例6、实施例7的血药浓度达峰时间比口服片剂的延长约3倍、相对生物利用度只有口服片剂60％~70％。实验证明本发明的透皮贴片具有高生物利用度和缓释的作用。

雷沙吉兰进入人体内后，通过血脑屏障发挥作用。因此，通过检测药物对外周血小板MAO-B活性的抑制作用，可反映药物对中枢脑组织中MAO-B的抑制情况。采用MAO-B活性检测化学发光法试剂盒(promega公司)对提取的人体血小板中MAO-B活性进行了检测，结果如下表：

国外文献(Jack J.Chen，PharmD，BCPS，CGp，David M.Swope，MD，et al.ComprehensiveReview of Rasagiline，a Second-Generation Monoamine Oxidase Inhibitor，for theTreatment of Parkinson’s Disease[J].Clinical Therapeutics，2007，29(9)：1825-1849.)报道了雷沙吉兰口服片剂在临床试验中多次给药后MAO-B抑制情况，分别给患者口服1mg、2mg、5mg和10mg，每天一次，连续给药96h后达到MAO-B 100％完全抑制，而且各剂量组多次给药后，均达到了MAO-B 100％完全抑制，停止给药后两周，MAO-B活性才能恢复到基线水平。其中，单剂量给药，口服1、2mg药物MAO-B抑制率为50-70％，口服5mg和10mg后能达到99％的抑制。与文献资料相比，本发明的试验检测的1mg片单次口服能达到平均抑制率为90％左右，高于文献报道，可能与人种个体差异有关，24h抑制率为最高，此后逐步下降。而本发明的透皮贴片，给药1次在8h以后基本达到100％抑制，至少持续至72h，实验证明该发明的透皮贴片具有长效的作用。

按实施例5制备的透皮贴片，每片含雷沙吉兰2.5mg、7.5mg分别贴于男性健康自愿者胸前，每个剂量组各有六名受试者于贴药后于0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h、48h、72h取血2ml，用高效液相-质谱联用测血浆中的雷沙吉兰含量，绘出药时曲线，计算Cmax、Tmax、AUC(0-t)、AUC(0-∞)等药动学参数。六名受实者在进行完贴片药动学试验两个星期后，口服雷沙吉兰片1mg，于服药后0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h、48h、72h取血2ml，用高效液相-质谱联用测血浆中的雷沙吉兰含量，绘出药时曲线，计算Cmax、Tmax、AUC(0-t)、AUC(0-∞)等药动学参数。结果见下表：

从上面实验结果可以看出，实施例5的低剂量(2.5mg)和高剂量(7.5mg)的贴片贴于人体皮肤后，从基质中可以缓慢释放出雷沙吉兰并被人体吸收，和口服片剂比较，血药浓度达峰时间比口服片剂的延长5倍、相对生物利用度为口服片剂150％以上。实验证明该发明的贴片具有高生物利用度和缓释的作用。

雷沙吉兰进入人体内后，通过血脑屏障发挥作用。因此，通过检测药物对外周血小板MAO-B活性的抑制作用，可反映药物对中枢脑组织中MAO-B的抑制情况。采用MAO-B活性检测化学发光法试剂盒(promega公司)对提取的人体血小板中MAO-B活性进行了检测，结果如下：

实施例5的低剂量(2.5mg)和高剂量(7.5mg)的贴片透皮制剂给药1次在8h以后基本达到100％抑制，至少持续至72h，实验证明该发明的透皮贴片具有长效的作用。

实施例8

含有其他不含羧基基团的DURO-TAK系列聚丙烯酸类压敏胶聚合物为基质的贴片处方：

将雷沙吉兰游离碱、氮酮、附加的基质加入到上述处方的DURO-TAK系列压敏胶中，搅拌混匀，在75μm厚的半透明聚酯膜上涂布0.20毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上75μm厚的聚乙烯背衬层即得。处方一到处方四的含量见上表。将该贴片剪切成每片含雷沙吉兰5mg的大小做人体药代动力学和药效学研究，研究结果和实施例1基本相同，无显著性差异(P＞0.05)。

实施例9

含有其他硅醇基被烷基封闭的BIO-PSA系列硅酮类聚合物为基质的贴片

处方：

将雷沙吉兰游离碱、氮酮、附加的基质加入到上述处方的BIO-PSA系列压敏胶中，搅拌混匀，在75μm厚的半透明聚酯膜上涂布0.20毫米厚，在60℃烘干30分钟，挥去有机溶剂，覆上75μm厚的聚乙烯背衬层即得。处方一到处方四的含量见上表。将该贴片剪切成每片含雷沙吉兰5mg的大小做人体药代动力学和药效学研究，研究结果和实施例3基本相同，无显著性差异(P＞0.05)。

Claims (10)

1.一种高生物利用度的缓释长效雷沙吉兰透皮贴片，其特征在于：该贴片含有雷沙吉兰0.1mg/cm²～2mg/cm²和基质，每片含雷沙吉兰1mg～10mg，经皮吸收后，其血药浓度达峰时间比普通口服片剂延长5倍以上、相对生物利用度为口服片剂130％以上，每片维持药效时间为3天或3天以上，所说的基质至少包括选自下列物质中的一种或二种以上：含有没有羧基基团的聚丙烯酸聚合物、含有硅醇基基团被烷基封闭的硅酮类聚合物。

2.根据权利要求1所述的透皮贴片，每片含雷沙吉兰量为2.5mg～7.5mg。

3.根据权利要求1所述的透皮贴片，所说的没有羧基基团的聚丙烯酸聚合物为DURO-TAK87-2677、DURO-TAK87-4098、DURO-TAK87-2516、DURO-TAK87-2510或其混合物。

4.根据权利要求1所述的透皮贴片，所说的硅醇基基团被烷基封闭的硅酮类聚合物为BIO-PSA7-4101、BIO-PSA7-4201、BIO-PSA7-4301、BIO-PSA7-4102、BIO-PSA7-4202、BIO-PSA7-4302或其混合物。

5.根据权利要求1所述的透皮贴片，其特征在于：雷沙吉兰在基质中以游离碱的形式存在。

6.根据权利要求1所述的透皮贴片，还进一步包括透皮促进剂。

7.根据权利要求7所述的透皮贴片，所说的透皮促进剂为氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、油酸或薄荷醇。

8.权利要求1所述的雷沙吉兰透皮药物贴片的制备方法，其特征在于：

该方法包括以下步骤：

a)将雷沙吉兰和/或含雷沙吉兰游离碱溶液加入到基质中混匀；

b)任选地，加入透皮促进剂混匀；

c)然后将此混合物基质涂抹在一个惰性支持层上形成均匀的薄膜，在40℃～120℃的条件下挥干有机溶剂后，再贴上保护层即得。

9.权利要求8所述的方法，步骤a)中所述的基质至少包括含有没有羧基基团的聚丙烯酸聚合物、或含有硅醇基基团被烷基封闭的硅酮类聚合物或它们的混合物。

10.权利要求9所述的方法，所述的没有羧基基团的聚丙烯酸聚合物为DURO-TAK87-2677或DURO-TAK87-4098；所述硅醇基被烷基封闭的硅酮类聚合物为BIO-PSA7-4202或BIO-PSA7-4302。