CN1462185A - 用于治疗帕金森氏病的改良经皮治疗系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供硅氧烷经皮治疗系统在制备抗帕金森氏病药物中的应用，该系统的面积为10－40cm2并含有0.1－3.15mg/cm2的罗替可丁为活性成分，施用至少7周后，与安慰剂相比，所述药物可使按帕金森氏病统一评定量表(UPDRS)之II和III部分测得的人类帕金森氏病患者的状况改善2个单位或更多。

Description

用于治疗帕金森氏病的改良经皮治疗系统
                     发明领域
本发明涉及治疗或减轻帕金森氏病症状的有效方法，和能以足量和足够速率递送多巴胺受体激动剂罗替可丁的经皮治疗系统(TTS)在提供治疗有效的治疗或减轻帕金森氏病症状方面的应用。
                     技术背景
据信，帕金森氏病主要是由黑质中的多巴胺能神经元退化所引起的。帕金森氏病会引起tonic多巴胺分泌以及尾状核中多巴胺相关神经元活性调节的丧失，这样会导致某些脑区域中的多巴胺缺乏。所造成的神经递质乙酰胆碱与多巴胺间的不平衡最终引起此疾病有关的症状。通常帕金森氏病被认为是运动系统病症，而目前认为它是与运动系统和非运动系统均有关的更为复杂的病症。这种使人衰弱的疾病的主要临床特征包括震颤、运动徐缓、强直、运动障碍、步态障碍和言语障碍。在一些患者中，这些症状还伴有痴呆。如果累及自主神经系统，会产生直立性低血压、阵发性面部潮红、与热调节有关的问题、便秘，以及丧失对膀胱和括约肌的控制。帕金森氏病也会伴有心理障碍例如动机(motivation)丧失和抑郁。
帕金森氏病主要发病于中年和中老年人群，对男性和女性的侵袭几率相同。帕金森氏病在70岁年龄以上的人群中发病率最高，患病人数占该年龄人口的1.5-2.5％。发病的平均年龄为58-62岁，和大多数患者在50-79岁间会发展成帕金森氏病。仅在美国就约有约800,000人罹患帕金森氏病。
帕金森氏病的早期运动缺陷可追溯到黑质多巴胺-释放细胞的初期变性。这种神经元变性导致多巴胺能通路(连接黑质与纹状体)的缺损。随着疾病进展，会出现难治性运动、自主性和精神异常，这暗示着出现了纹状体受体机制的进行性退化。
帕金森氏病的临床诊断以出现的体征为基础。已知该疾病是逐渐发病、缓慢进展，并且临床表现多变。证据表明，在出现症状以前，纹状体多巴胺的含量下降，比在年龄匹配的对照组中发现的水平低20％。
已有许多药物被用来治疗帕金森氏病，但L-多巴(左旋多巴)仍是治疗帕金森氏病的黄金标准。通过血脑屏障的左旋多巴是多巴胺的前体，然后它在脑中转化成多巴胺。L-多巴可改善帕金森氏病症状，但是会引起严重副作用。此外，首次治疗2-3年后，药物的效力有降低的趋势。5-6年后，仅有25％-50％的患者可维持改善的状况。
目前用于治疗帕金森氏病的疗法的主要缺点是可能发生“波动综合征”临床表现，这会导致“完全或无效果”状态，其特征在于：“开”周期(运动困难)，与“关”周期(运动机能减退或运动不能)交替出现。那些经口服给药进行抗帕金森氏病治疗而出现上述不可预知或不稳定的“开关”(时好时坏)现象的患者，改为静脉内施用L-多巴和其他多巴胺激动剂后会出现可预见的有益效应，这表明血药浓度的波动可造成“开关”现象。连续输注多巴胺受体激动剂阿朴吗啡和麦角乙脲，能改善“开关”波动的频率。然而，这种给药方式是不方便的。因此，在过去曾建议提供血浆水平更为恒定的其他给药方式(例如局部给药)。
如上所述，一种治疗帕金森氏病的方法是施用多巴胺受体激动剂。虽然多巴胺受体激动剂(有时也称作多巴胺激动剂)的结构不同于多巴胺，但是它可与不同的多巴胺受体亚型结合，而引发与多巴胺类似的作用。当这些物质选择性地与多巴胺受体亚型(即D2受体)结合时可降低副作用，这是有利的。
一种可用来治疗帕金森氏病症状的多巴胺受体激动剂是罗替可丁(rotigotine)。最常用的是其盐酸盐形式。罗替可丁是化合物(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻酚基)乙基]-氨基]1-萘酚的国际非专利商品名(INN)，其结构如下：
Figure A0280158200061
迄今为止，已描述了各种用于施用罗替可丁的经皮治疗系统(TTS)。WO94/07468公开了经皮治疗系统，其中含有存在于两相基质中的活性物质盐酸罗替可丁，该基质主要由疏水性聚合物(连续相)和分散于连续相中的亲水分散相所组成，其中分散相中主要含有药物和水合硅酸盐。所述硅酸盐可提高TTS对亲水性盐的最大可能负载量。此外，WO94/07468的制剂通常含有附加的疏水性溶剂、渗透促进剂、分散剂和尤其是用来乳化亲脂性聚合物相中活性物质水性溶液的乳化剂。采用该系统制备TTS，并对健康受验者和帕金森氏病患者进行了实验。该系统制得的20cm2贴剂(含有10mg罗替可丁)的平均血药水平约为0.15ng/ml。但是，对于真正有效地治疗或减轻帕金森氏病相关症状来说，该水平太低了。
WO99/49852描述了各种其它的经皮治疗系统。该专利申请中的TTS包括背衬层(对基质成分为惰性)、含有有效量罗替可丁或盐酸罗替可丁的自粘性基质层、和用前揭去的保护膜。基质体系是以丙烯酸酯或以硅氧烷为基础的非水性聚合物粘着体系，其中罗替可丁溶解度至少为5％w/w。所述基质基本上不含无机硅酸盐颗粒。在WO99/49852的实施例1和2和附图1中，对这两种经皮治疗系统作了比较。这两种系统分别以丙烯酸酯或硅氧烷胶粘剂为基础。WO99/49852的附图1表明硅氧烷贴剂经皮释放的活性物质量与丙烯酸酯贴剂相同。实验也证实了这一点，药物在体外模型中的流速(flux rate)几乎完全相同，而与所用胶粘剂无关。因此，它们透过人皮肤的流速完全相同是可以预料的。
应当指出的是，在WO99/49852中，硅氧烷贴剂中药物的含量比丙烯酸酯贴剂中的药物含量低。然而，这仅仅反映了药物分别在实施例1和2所用聚硅氧烷和丙烯酸酯胶粘剂中的溶解度差异。在这两个实施例所用的TTS中，药物以近饱和溶解状态处于其各自粘着体系中。与硅氧烷体系相比，丙烯酸酯体系能溶解更多的药物，而硅氧烷却可使药物更好地释放到皮肤中。由于这两种效应的相互补偿，WO99/49852的丙烯酸酯系统与硅氧烷系统在所能达到的血药水平方面彼此等价，因此它们的治疗效果也可认为是相同的。
考虑到WO94/07568硅氧烷制剂相当令人气馁的经验，对WO99/49852实施例1中以丙烯酸酯为基础的TTS进行了临床试验(安全性和药代动力学研究)。该TTS体外透过人皮肤的平均稳态流速等于15.3μg/cm2/小时。然而，试验表明采用该TTS所达到的血浆水平仍不能令人满意，并且太低而无法真正有效地治疗帕金森氏病。30mg(20cm2)的贴剂的平均最大血浆浓度仅为0.12ng/ml，而5cm2的贴剂(含7.5mg)所达到的平均最大血浆浓度仅为0.068ng/ml。该水平太低，无法对帕金森氏病的治疗提供真正的治疗进展。总之，WO94/07468的20cm2硅氧烷贴剂和WO99/49852的20cm2丙烯酸酯贴剂均不能提供获得令人满意的治疗效果所需的足够的血药水平。
鉴于这些经验，以下发明应是非常令人惊讶的：含有游离碱形式罗替可丁的硅氧烷基质经皮治疗系统不仅能提供出乎意料高的罗替可丁血药水平，而且还能在帕金森氏病的经皮治疗中提供明显治疗进展。尤其是在安慰剂-对照临床研究中，与安慰剂治疗比较，面积小至10或20cm2的经皮治疗系统可使帕金森氏病统一评定量表(UPDRS)的评分改善2个单位或更多，这表明该系统能对帕金森氏病提供有效的治疗，这种结果是无法预料的。在该申请上下文中，“安慰剂治疗”是指采用相同性质的组成的经皮治疗系统和完全相同治疗方案进行治疗，但是经皮治疗系统中不含活性组分(罗替可丁)。
应当理解的是，该申请上下文中的术语“治疗”是指治疗或减轻帕金森氏病症状，而非可使之完全治愈的真正病因治疗。
                        发明概述
本发明提供以硅氧烷为基础的经皮治疗系统在制备抗帕金森氏病药物中的应用，该系统的面积为10-40cm2并含有0.1-3.15mg/cm2的罗替可丁为活性成分，与安慰剂相比，所述药物施用至少7周、优选至少11周后，可使按帕金森氏病统一评定量表(UPDRS)之II和III部分测得的人类帕金森氏病患者的状况改善2个单位或更多。
本发明所用的以硅氧烷为基础的经皮治疗系统中含有至少一种耐胺性(amine-resistant)硅氧烷化合物为主要成分。通常，硅氧烷化合物为压敏胶粘剂(PSA)或它们的混合物并可形成基质(TTS中的其他组分包埋于其中)。此外，胶粘剂应优选是可药用的，即是生物相容的，并对皮肤是非致敏和非刺激性的。本发明所用的特别有利的硅氧烷胶粘剂应进一步符合以下要求：
-在有湿气或出汗情况下，在正常温度变化范围内，可保持其粘附和内聚性能，
-与罗替可丁和制剂中所用的其他赋形剂有优良的相容性；尤其是，胶粘剂不应与罗替可丁中的氨基起反应。
研究表明，那些能形成可溶性缩聚的聚二甲基硅氧烷(PDMS)/树脂网络的压敏胶粘剂类型特别适于本发明，其中的羟基端基被例如三甲代甲硅烷基(TMS)封端。优选的胶粘剂为Dow Corning公司生产的BIO-PSA硅氧烷压敏胶粘剂，特别是具有Q7-4201和Q7-4301品质的产品。然而，也可采用其他硅氧烷胶粘剂。
优选地，本发明还提供以硅氧烷为基础的经皮治疗系统，其中包括两种或更多硅氧烷胶粘剂为主要胶粘剂成分。如果硅氧烷胶粘剂混合物中包括至少一种高初粘度(tack)和至少一种中等初粘度的胶粘剂，将是有利的，这样可在优良胶粘性与少许冷流(cold flux)之间提供最适平衡。冷流过多会导致贴剂太软，这样它很容易粘附到包装或患者衣物上。此外，该胶粘剂混合物似乎特别适于获得有效的经皮治疗系统。含有大致等量的前述Q7-4201(中等初粘度)与Q7-4301(高初粘度)耐胺性硅氧烷压敏胶粘剂的混合物特别适于本发明。
在另一优选实施方案中，以硅氧烷为基础的经皮治疗系统还包括增溶剂。几种表面活性剂样或两亲物质可用作增溶剂。它们应是可药用的并已被许可供药用。能改善经皮治疗系统内聚力的增溶剂是有益的。特别优选的示例增溶剂是可溶性聚乙烯吡咯烷酮。例如，可以是市售的Kollidon(Bayer AG公司)。其他示例还包括聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油和甘油的脂肪酸酯或乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物。
本发明所用的以硅氧烷为基础的经皮治疗系统优选含有低于1wt％的无机硅酸盐，最优选完全不含无机硅酸盐。
本发明所用的经皮治疗系统的含水量优选很低，这样在制备TTS过程中无需蒸发水。典型地，新制得贴剂的含水量低于2％，更优选低于1wt％或更低。
在本发明的一个特别优选实施方案中，经皮治疗系统的表面积为10-30cm2，更优选为20-30cm2。不言而喻，表面积为20cm2的TTS在药理学上等价于每厘米中含相同量药物的两个10cm2的贴剂或四个5cm2的贴剂。这样，该申请中的表面积应理解为同时给予患者的所有TTS的总表面积。
与经口服治疗相比，本发明的一种和几种经皮治疗系统更具有药理学优点，主治医师可相对较快和精确地为具体患者摸索出最适剂量，例如可简单地增加给予患者的贴剂数目或大小。这样，在施用仅约3周后，在较低副作用下即可确定最适的个体剂量。
每一贴剂中罗替可丁的含量优选为0.1-2.0mg/cm2。更优选为0.4-1.5mg罗替可丁/cm2。如果需要7天的贴剂，则通常需要较高的药物含量。罗替可丁的含量约为0.4-0.5wt％时特别有利，它可使TTS所含的药物得到最适利用，即施用后TTS中仅有非常低的药物残余量。采用这种TTS所施用的表观剂量，通常为TTS中最初所含药量的50％或更多，也可高达80-90％。
即使表面积仅为10-30cm2、尤其是小至10或20cm2时，和约为0.4-0.5mg/cm2、特别是约0.45g/cm2的低药物含量情况下，本发明硅氧烷经皮治疗系统能对帕金森氏病症状提供明显的治疗效力，这些事实应被视为本发明所提供的特有益处。
本发明所用的经皮治疗系统通常是具有连续胶粘剂基质的贴剂，至少在其中央部分含有药物。然而，本发明也可采用这类贴剂的经皮等价制品，例如，在一个实施方案中，药物负载于TTS中央部分的惰性但非粘性硅氧烷基质中，并被沿着贴剂边缘的粘性部分包围。
本发明另一方面涉及治疗帕金森氏病的方法，包括将以硅氧烷为基础的经皮治疗系统给予有此需要的患者，所述经皮治疗系统的面积为10-40cm2并含有0.1-3.15mg/cm2的罗替可丁为活性成分，施用至少7周后，与安慰剂相比，所述系统能使按帕金森氏病统一评定量表(UPDRS)之II和III部分测得的帕金森氏病患者的状况改善约2个单位或更多。这种UPDRS评分的改善可保持至7周。这样，与安慰剂相比，施用至少7周后、优选11周后，该系统可使UPDRS(II和III部分)测得的评分改善至少2个单位，这构成了本发明特别有益的方面。
除非另有所指，本发明上下文以及本申请权利要求书中的罗替可丁是指游离碱形式的罗替可丁。在某些情况下，罗替可丁中也可含有痕量的盐酸罗替可丁(典型地不超过5wt％，以游离碱的量计)。更优选地，本发明所用罗替可丁中盐酸盐杂质的含量应低于2wt％，甚至更优选低于1％，和最优选低于0.1wt％或者根本不含其盐酸盐杂质。
对在此所述经皮治疗系统进行的多方面临床试验表明，它能令人惊奇地实现并确保对帕金森氏病患者多巴胺受体的持续刺激，这使对临床相关UPDRS评分的显著改善保持至少7周。具体地说，对按制备实施例制得贴剂进行了临床研究，施用11周后FAS UPDRS(II和III部分)评分的改善结果见下表：
   贴剂大小 罗替可丁用量 安慰剂治疗后UPDRS的改善     P(单侧)
    10cm2     4.5mg     -2.148     0.0393
    20cm2     9.0mg     -3.123     0.0063
    30cm2     13.5mg     -4.909     0.0000
    40cm2     18.0mg     -5.035     0.0000
FAS为“Full Analysis Set”的缩写，是指对研究中的所有患者进行分析。在下面的临床试验实施例中，对UPDRS评分和研究方案作了更为详细的说明。附图1为UPDRS(II+III)总评分相对于基线的平均变化示意图(从0天至该研究治疗结束)。该附图对本发明治疗与安慰剂治疗的作了效果比较。尤其是面积为20cm2或更大的贴剂可观察到统计学显著意义的改善，即使10cm2贴剂的效果也应认为改善。上述表中的p值代表对试验数据进行统计计算所得的单侧p-值。
与安慰剂比较，UPDRS评分的改善为2时，可认为是成功，当出现3、4或5或更多单位的改善时代表着治疗进展，以上事实构成了本发明的优选方面。
包括药代动力学、剂量-活性关系、依从性和药物安全性的其他实验，证实了本发明以硅氧烷为基础的经皮治疗系统的治疗有效性。
通过下面的非限定性实施例，将对本发明及其最佳实施方式作更为详细的说明。
                        制备实施例
采用硅氧烷型压敏胶粘剂的组合，如下制备经皮治疗系统。
将(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻酚基)乙基]-氨基]1-萘酚盐酸盐(盐酸罗替可丁，150g)加至含17.05g NaOH的218g乙醇(96％)的溶液中。所得混合物搅拌约10分钟。然后，加入23.7g磷酸钠缓冲液(在90.3g水中的8.35g Na2HPO4×2H2O和16.07g NaH2PO4×2H2O)。经过滤将不溶解或沉淀的固体从混合物中分离出来。用60.4g乙醇(96％)冲洗滤器，得到无颗粒的罗替可丁(游离碱形式)乙醇溶液。
将在乙醇(35％w/w)中的游离碱形式的罗替可丁溶液(346.4g)与36.2g乙醇(96％)混合。所得溶液与109g乙醇溶液混合至均匀，所述乙醇溶液中含有25wt％聚乙烯吡咯烷酮(KOLLIDON90F)、0.077wt％亚硫酸氢钠水溶液(10wt％)、0.25wt％棕榈酸抗坏血酸酯和0.63wt％DL-α-生育酚。向该混合物中，加入817.2g耐胺性高初粘度硅氧烷胶粘剂(BIO-PSAQ7-4301，Dow Corning公司制造)(在庚烷中的74wt％溶液)、851.8g耐胺性中等初粘度硅氧烷胶粘剂(BIO-PSAQ7-4201，Dow Corning公司制造)(在庚烷中的71wt％溶液)、和205.8g石油醚(庚烷)，搅拌所有成分，得到均匀的分散体。
用适当的医用刀，将分散体涂到适当的聚酯释放衬(SCOTCHPAK1022)上，并于干燥箱中(温度高达80℃，约30分钟)连续除去溶剂，得到涂层重为50g/m2的含药胶粘剂基质。将干燥的基质膜与聚酯型背衬箔(SCOTCHPAK1109)层压。按所需尺寸(例如10cm2、20cm2、30cm2)，从完整的层压品中冲压出独立的贴剂，并于通氮下密封至袋中。
下表为本发明含有两种硅氧烷型PSA组合的以mg/20cm2表示的经皮治疗系统中的组分。
组成成分 用量(mg)
罗替可丁碱  9.00
聚乙烯吡咯烷酮  2.00
硅氧烷BIO-PSA TM Q7-4301  44.47
硅氧烷BIO-PSA TM Q7-4201  44.46
棕榈酸抗坏血酸酯  0.02
DL-α-生育酚  0.05
偏亚硫酸氢钠  0.0006
基质涂层重  50g/m2
临床试验
方法：
对上述制备实施例制得的罗替可丁TTS进行了多中心、安慰剂-对照、双盲、随机的临床试验(受试者为多于300名的帕金森氏病患者)，结果表明：延长给药时间(11周，其中4周的摸索期和7周的维持期，每天给药一次)，能有效地减轻患此病患者的帕金森氏病症状。试验期间，患者未接受其他多巴胺能药物治疗。
在4-7天的开放标记的安慰剂入组期(run-in)后，将329患者随机分成安慰剂组或4个罗替可丁每日剂量组之一(贴剂中药物含量为4.5mg、9.0mg、13.5mg或18mg)，然后按双盲方式进行4周的剂量摸索(dose-titration)期，7-周的剂量维持期，1周的剂量逐步下降期和2周的安全性随访期。研究方案(治疗计划)详见附图2。
规定的主要有效性结果是指公认帕金森氏病统一评定量表(UPDRSII/III)中日常生活和运动能力部分在基线至最终治疗评价(11周)期间的变化。
按下面的临床参数，对帕金森氏病患者进行UPDRS之II和III部分测量和评价：II.日常生活能力
A.言语
0＝正常.
1＝轻度障碍.尚可理解.
2＝中度障碍.有时需重复陈述.
3＝重度障碍.需频繁重复陈述.
4＝多数情况下难于听懂.
B.流涎
0＝正常.
1＝口腔中唾液轻微增多，但肯定增多；可有夜间流涎.
2＝中度唾液增多；可有少量流涎.
3＝显著的唾液增多，伴流涎.
4＝显著流涎，经常需要棉纸或手帕.
C.吞咽
0＝正常.
1＝很少呛咳.
2＝偶尔呛咳.
3＝需要软食.
4＝需要鼻饲管或胃造瘘.
D.书写
0＝正常.
1＝略为缓慢或变小.
2＝中度缓慢或变小；所有字迹清晰.
3＝重度障碍；字迹不完全清晰
4＝大多数字迹不清晰.
E.切食物和使用器具
0＝正常.
1＝有点缓慢和笨拙，但不需帮助.
2＝尽管笨拙和缓慢，但能切大部分食物，有时需要帮助.
3＝需由他人切食物，但仍可缓慢进食.
4＝需要喂食.
F.穿衣
0＝正常.
1＝有点缓慢，但不需帮助.
2＝扣衣扣、伸臂入袖时偶尔需要帮助.
3＝需要很多帮助，但有些事能自理.
4＝不能自理.
G.个人卫生
0＝正常.
1＝有点缓慢，但不需帮助.
2＝洗浴需要帮助；或在个人卫生护理时非常缓慢.
3＝洗漱、刷牙、梳头、去洗手间需要帮助.
4＝保留Foley导尿管或其他器械辅助.
H.床上翻身和整理被褥
0＝正常.
1＝有点缓慢和笨拙，但不需帮助.
2＝可独自翻身或整理床单，但是很困难.
3＝能开始但不能独立翻身或整理床单.
4＝不能自理.
I.跌倒(与僵住无关)
0＝无.
1＝很少跌倒.
2＝偶尔跌倒，少于每天1次.
3＝平均每天跌倒1次.
4＝每天跌倒1次以上.
J.走路时僵住
0＝无.
1＝步行时很少僵住；可有起步踌躇.
2＝步行时偶尔僵住.
3＝时常僵住.偶尔因僵住而跌倒.
4＝时常因僵住而跌倒.
K.走路
0＝正常.
1＝轻度困难.上肢可无摆动或下肢拖曳.
2＝中度困难，但很少或不需要帮助.
3＝行走严重障碍，需要帮助.
4＝即使有帮助，也根本不能行走.
L.震颤(有关身体任何部分震颤的症状主诉)
0＝无.
1＝轻微而不常出现.
2＝中度；影响患者.
3＝严重；干扰许多活动.
4＝显著；干扰大多数行动.
M.与帕金森综合征有关的感觉主诉
0＝无.
1＝表达、麻刺感或轻度疼痛.
2＝频繁麻木、麻刺感或轻度疼痛；不痛苦.
3＝时常有疼痛感.
4＝极痛.III.运动检查
N.言语
0＝正常.
1＝表达、发音和/或音量轻微受损.
2＝语音单调，急促不清但可理解；中度受损.
3＝显著受损，难以理解.
4＝无法理解.
0.面部表情
0＝正常.
1＝轻度减少，可以是正常的“扑克脸”.
2＝轻度但肯定是面部表情减少.
3＝中度减少；口唇有时分开.
4＝面具脸或表情固定，面部表情严重或完全消失；口唇张开1/4英寸或更多.
P.静止性震颤(头、上和下肢)
0＝无
1＝轻微、偶有.
2＝轻度幅度，但持续存在，或中度幅度间断出现.
3＝中度幅度，大多数时间存在.
4＝显著幅度，大多数时间存在.
Q.双手动作或姿势性震颤
0＝无
1＝轻微；动作时出现.
2＝中度幅度；动作时出现.
3＝中度幅度，维持姿势和动作时出现.
4＝显著幅度，干扰进食.
R.强直(让患者坐着，放松，被动运动大关节来判断。可以忽略“齿轮感”).
0＝无
1＝轻微或仅在镜像运动或其他活动时出现.
2＝轻度至中度.
3＝显著，但容易达到运动的全范围.
4＝严重，肢体难以达到最大的活动范围.
S.手指拍打(患者用食指快速连续地拍打拇指)
0＝正常.
1＝轻度缓慢和/或幅度变小.
2＝中度受损.明显且很快疲劳.偶尔在运动中出现停顿.
3＝重度受损.运动开始时时常犹豫或在运动中出现停顿.
4＝几乎不能完成任务.
T.手动(患者快速连续地打开和关闭手掌)
0＝正常.
1＝轻度缓慢和/或幅度变小.
2＝中度受损.明显且很快疲劳.偶尔在运动中出现停顿
3＝重度受损.运动开始时常犹豫或在运动中出现停顿.
4＝几乎不能完成任务.
U.双手的快速轮替运动(手掌旋前旋后运动，垂直和水平地，幅度尽可能大，双手同时进行)
0＝正常.
1＝轻度缓慢和/或幅度变小.
2＝中度受损.明显且很快疲劳.偶尔在运动中出现停顿
3＝重度受损.运动开始时时常犹豫或在运动中出现停顿.
4＝几乎不能完成任务.
V.下肢能力(患者快速连续地用足跟踏地，小腿要完全抬起，幅度至少为3英寸)
0＝正常.
1＝轻度缓慢和/或幅度变小.
2＝中度受损.明显且很快疲劳.偶尔在运动中出现停顿
3＝重度受损.运动开始时时常犹豫或在运动中出现停顿.
4＝几乎不能完成任务.
W.从椅子中起立(患者试着从直背椅中起身，双臂合抱胸部)
0＝正常.
1＝缓慢；或需试1次以上.
2＝按扶手才能站起.
3＝容易跌回椅子中，且需试1次以上，但不需他人帮助可以起身.
4＝没有帮助则无法起身.
X.姿势
0＝正常直立.
1＝不完全直立，轻度前倾姿势；对老人而言可能是正常的.
2＝中度前倾姿势，明显异常；可轻微地向一侧倾斜.
3＝重度前倾姿势，驼背；可中度地倾向一侧.
4＝显著屈曲，姿势极度异常.
Y.步态
0＝正常.
1＝行走缓慢，可小步拖行，但没有慌张步态或前冲.
2＝行走困难，但很少或不需帮助；可有一定程度的慌张步态、小步或前冲.
3＝步态严重障碍，需要帮助.
4＝即使有帮助，也根本不能行走.
Z.姿势稳定(患者直立、睁眼、双足略为分开，作好准备。检查者突然从后面拉患者肩部所引起的反应)
0＝正常.
1＝后退步态，但可不经帮助而恢复.
2＝姿势反射消失；如果检查者不扶住将跌倒.
3＝非常不稳定，有自发失去平衡的趋向.
4＝没有帮助则不能站立
AA.身体运动徐缓和运动机能减退(结合了缓慢，踌躇、手臂摆动减少、全身运动幅度变小且贫乏的症状)
0＝无.
1＝轻微的动作缓慢，谨慎运动；在某些人可视为正常.幅度可能降低.
2＝轻度运动缓慢和肯定异常的运动贫乏.有一定程度的幅度降低.
3＝中度缓慢，运动幅度小或贫乏.
4＝显著缓慢，运动幅度小或贫乏.
按以下方法，由各项评分确定UPDRS总评分：
首先，确定参予研究的每一患者的基线值。即对第0天(即在治疗前)UPDRSII和III部分各项参数评分求和。治疗过程中测定的任何UPDRS评分与该基线值比较。并记录相对于基线值的变化。计算全部试验受验者的均值，确定77天(11周)时UPDRS II+III相对于基线的最终平均改善。所得值定义为总UPDRS评分(II+III)相对于基线值的平均变化(FAS，随机法)，即为附图1中的y轴。术语“随机法”是指将患者随机分成不同的预定剂量组。
已知患有帕金森氏病的患者有相对较强的安慰剂效应，即安慰剂治疗也可在一定程度上改善帕金森氏病患者的UPDRS评分。因此，在同一期间内，将药物治疗的任何效力与安慰剂治疗对UPDRS改善的水平加以比较，是重要的。因此，对改善的最终评价是相对于相同期间内安慰剂治疗的效力而作出的。结果
与安慰剂比较，施用本发明TTS(特别是9.0、13.5、和18mg组)后，11周时的UPDRS II/III评分相对于基线出现了明显的、剂量有关的改善。结果如附图1和下表所示：
    贴剂大小   罗替可丁用量     安慰剂治疗11周后平均总UPDRSII+III的改善   p(单侧)
    10cm2     4.5mg     -2.148   0.0393
    20cm2     9.0mg     -3.123   0.0063
    30cm2     13.5mg     -4.909   0.0000
    40cm2     18.0mg     -5.035   0.0000
以本发明TTS施用的罗替可丁通常可很好地耐受。应用部位的皮肤反应较温和，且通常出现在安慰剂贴剂组中，但是在随机分入较高剂量组的受验者中则较为常见。组间的生命体征、实验室试验和ECGs没有差异。结论
上述结果表明，在首次安慰剂-对照研究中，采用特定的TTS每天经皮施用1次多巴胺激动剂(罗替可丁)，可使早期帕金森氏病患者的临床改善，并表现出令人满意的耐受性和安全性。
WO99/49852的丙烯酸酯经皮治疗系统或WO94/07468的硅氧烷经皮治疗系统均不能取得上述效果。在此背景之前，这种结果应被认为是特别令人惊奇而且有益于帕金森氏病患者的。

Claims (14)

1.以硅氧烷为基础的经皮治疗系统在制备抗帕金森氏病药物中的应用，该系统的面积为10-40cm2并含有0.1-3.15mg/cm2的罗替可丁作为活性成分，施用至少7周后，与安慰剂治疗相比，所述药物能使按帕金森氏病统一评定量表(UPDRS)之II和III部分测得的人类帕金森氏病患者的状况改善2个单位或更多。
2.如权利要求1的应用，其中以硅氧烷为基础的经皮治疗系统包含两种或更多硅氧烷胶粘剂作为主要胶粘剂成分。
3.如权利要求1或2的应用，其中以硅氧烷为基础的经皮治疗系统还包括增溶剂。
4.如权利要求3的应用，其中增溶剂为聚乙烯吡咯烷酮。
5.如前述任一权利要求的应用，其中以硅氧烷为基础的经皮治疗系统中含有低于1wt％的无机硅酸盐。
6.如权利要求5的应用，其中以硅氧烷为基础的经皮治疗系统中不含有无机硅酸盐。
7.如前述任一权利要求的应用，其中经皮治疗系统的面积为10-30cm2。
8.如前述任一权利要求的应用，其中经皮治疗系统中含有0.1-1.5mg/cm2的罗替可丁。
9.如权利要求1的应用，其中经皮治疗系统为面积为10-30cm2的贴剂，其中在以硅氧烷为基础的粘性基质中含有0.4-0.5mg/cm2的罗替可丁。
10.一种治疗帕金森氏病的方法，包括将以硅氧烷为基础的经皮治疗系统施用于患有此病的患者，所述经皮治疗系统的面积为10-40cm2并含有0.1-3.15mg/cm2的罗替可丁作为活性成分，施用至少7周后，与安慰剂相比，所述系统能使按帕金森氏病统一评定量表(UPDRS)之II和III部分测得的帕金森氏病患者的状况改善2个单位或更多。
11.用于治疗帕金森氏病的经皮治疗系统，其大小为10-30cm2，其基质中含有0.4-0.5mg/cm2的罗替可丁作为活性成分，所述基质主要包含至少两种耐胺性硅氧烷胶粘剂的混合物。
12.如权利要求11的经皮治疗系统，其中含有低于1wt％的无机硅酸盐。
13.如权利要求11的经皮治疗系统，还包括增溶剂。
14.如权利要求13的经皮治疗系统，其中增溶剂为聚乙烯吡咯烷酮。
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WO (1) WO2002089777A1 (zh)
ZA (1) ZA200209980B (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1897934B (zh) * 2003-12-24 2010-05-12 施瓦茨制药有限公司 取代的2-氨基四氢化萘在制备预防性治疗帕金森氏病的药物中的用途
CN102475692A (zh) * 2010-11-29 2012-05-30 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种防止雷沙吉兰挥发的透皮贴片
CN102499906A (zh) * 2011-10-12 2012-06-20 长春健欣生物医药科技开发有限公司 一种罗替戈汀盐酸盐或自由碱成膜凝胶制剂及其制备方法
CN106456566A (zh) * 2014-05-20 2017-02-22 Lts勒曼治疗系统股份公司 含罗替戈汀的经皮递送系统
US11033723B2 (en) 2013-07-03 2021-06-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system comprising an electronic component
US11389410B2 (en) 2012-11-22 2022-07-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Multi-day patch for the transdermal administration of rotigotine
US11426359B2 (en) 2014-05-20 2022-08-30 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system
US11752110B2 (en) 2014-05-20 2023-09-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system including an interface mediator

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10220230A1 (de) * 2002-05-06 2003-11-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms
US8246979B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
US8246980B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
EP1386604A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-04 Schwarz Pharma Ag Improved transdermal delivery system
EP1386605A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-04 Schwarz Pharma Ag Improved transdermal delivery system for the administration of rotigotine
DE10234673B4 (de) 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
DE10261696A1 (de) * 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
DE10334188B4 (de) 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
US8815215B2 (en) † 2003-08-15 2014-08-26 Colgate-Palmolive Company Hydrophobic tooth whitening system and methods of use
DE10338174A1 (de) * 2003-08-20 2005-03-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermale Arzneimittelzubereitungen mit Wirkstoffkombinationen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit
DE10359528A1 (de) 2003-12-18 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum
DE10361259A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotine in einem Frühstadium von Morbus Parkinson zur Prävention des weiteren Neuronenverlustes
DE102004014841B4 (de) 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
WO2006039532A2 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schwarz Pharma, Inc. Transdermal therapeutic system for parkinson’s disease
EP2170323A2 (en) 2007-05-30 2010-04-07 Chemagis Ltd. Crystalline rotigotine base and preparation process therefor
ME02275B (me) 2007-11-28 2016-02-20 Ucb Pharma Gmbh Polimorfni oblik rotigotina
DE102008060203A1 (de) 2008-12-07 2010-06-10 Dietrich Wilhelm Schacht Wirkstoffstabilisierende flächenförmige Vorrichtung
EP2201941A1 (de) * 2008-12-29 2010-06-30 UCB Pharma GmbH Pflaster-Herstellungstechnologie
EP2281559A1 (en) 2009-06-26 2011-02-09 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis
DE102009052972A1 (de) 2009-11-12 2011-09-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verfahren zur Verhinderung der Kristallisation von Arzneistoffen in einem Polymerfilm
EP2515887B1 (en) 2009-12-22 2018-06-06 UCB Biopharma SPRL Polyvinylpyrrolidone for the stabilization of a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine
EP2531486B1 (en) 2010-02-05 2017-06-21 UCB Biopharma SPRL Novel process for the preparation of nitrogen substituted aminotetralins derivatives
US8981121B2 (en) 2010-06-25 2015-03-17 Ucb Pharma Gmbh Process for the preparation of nitrogen substituted aminotetralins derivatives
EP2559435A1 (en) 2011-08-19 2013-02-20 UCB Pharma GmbH Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect, stroke and deficits following stroke
DE102012013439A1 (de) 2012-07-03 2014-01-23 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin und Kristallisationsinhibitor
WO2013075823A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermal therapeutic system comprising rotigotine and crystallization inhibitor
DE102012013421A1 (de) 2012-07-03 2014-01-09 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System (TTS) mit Rotigotin
WO2014007579A1 (ko) * 2012-07-05 2014-01-09 에스케이케미칼(주) 로티고틴을 함유한 경피흡수제제
WO2014198422A1 (de) * 2013-06-14 2014-12-18 Tesa Labtec Gmbh Transdermales therapiesystem (tts) mit rotigotin
PT3854388T (pt) 2020-01-24 2023-12-11 Luye Pharma Switzerland Ag Sistema terapêutico transdérmico com o princípio ativo rotigotina e pelo menos um adesivo de silicone não resistente a aminas

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5989586A (en) * 1992-10-05 1999-11-23 Cygnus, Inc. Two-phase matrix for sustained release drug delivery device
JPH0959153A (ja) * 1995-08-18 1997-03-04 Teisan Seiyaku Kk 硝酸イソソルビド含有貼付剤の製造方法
JP3628809B2 (ja) * 1996-06-10 2005-03-16 アルケア株式会社 薬剤徐放性医療用配合物及びその製造方法
JP3615620B2 (ja) * 1996-06-13 2005-02-02 積水化学工業株式会社 貼付剤
EP1043996A2 (en) * 1998-01-09 2000-10-18 Mor-Research Applications Ltd. Treatment of dyskinesias
DE19814084B4 (de) * 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
DE19940238A1 (de) * 1999-08-25 2001-03-01 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges therapeutisches System zur Applikation auf der Haut mit mindestens zwei polymerhaltigen Schichten
EP1256339B1 (en) * 2001-05-08 2003-10-15 Schwarz Pharma Ag Transdermal therapeutic system for Parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1897934B (zh) * 2003-12-24 2010-05-12 施瓦茨制药有限公司 取代的2-氨基四氢化萘在制备预防性治疗帕金森氏病的药物中的用途
CN102475692A (zh) * 2010-11-29 2012-05-30 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种防止雷沙吉兰挥发的透皮贴片
CN102499906A (zh) * 2011-10-12 2012-06-20 长春健欣生物医药科技开发有限公司 一种罗替戈汀盐酸盐或自由碱成膜凝胶制剂及其制备方法
CN102499906B (zh) * 2011-10-12 2013-04-17 长春健欣生物医药科技开发有限公司 一种罗替戈汀盐酸盐或自由碱成膜凝胶制剂及其制备方法
US11389410B2 (en) 2012-11-22 2022-07-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Multi-day patch for the transdermal administration of rotigotine
US11033723B2 (en) 2013-07-03 2021-06-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system comprising an electronic component
CN106456566A (zh) * 2014-05-20 2017-02-22 Lts勒曼治疗系统股份公司 含罗替戈汀的经皮递送系统
CN106456566B (zh) * 2014-05-20 2020-06-16 Lts勒曼治疗系统股份公司 含罗替戈汀的经皮递送系统
US11426359B2 (en) 2014-05-20 2022-08-30 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system
US11633367B2 (en) 2014-05-20 2023-04-25 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system containing rotigotine
US11752110B2 (en) 2014-05-20 2023-09-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system including an interface mediator

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Publication number Publication date
WO2002089777A1 (en) 2002-11-14
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DK1256340T3 (da) 2003-12-01
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SI1256340T1 (en) 2003-12-31
KR100968293B1 (ko) 2010-07-07
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PT1256340E (pt) 2003-12-31
DE60100595T2 (de) 2004-06-24
AU2002310805B2 (en) 2005-09-08
EP1392256A1 (en) 2004-03-03
HU229353B1 (en) 2013-11-28
HK1049448A1 (en) 2003-05-16
ES2203563T3 (es) 2004-04-16
DK1392256T3 (da) 2010-08-02
DE60100595D1 (de) 2003-09-18
AU2002310805B8 (en) 2006-01-12
ES2344782T3 (es) 2010-09-07
DE60236078D1 (de) 2010-06-02
PT1392256E (pt) 2010-07-13
ATE246919T1 (de) 2003-08-15
RU2003128642A (ru) 2005-03-27
CN100457095C (zh) 2009-02-04

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