CN1929822A - 用于递送催眠药穿过口腔粘膜的组合物及其用法 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于递送催眠药穿过口腔粘膜的新的组合物。具体地，本发明的组合物中的缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，从而促进催眠药从其离子化形式到其未离子化形式的基本上完全转化。结果，一定剂量的催眠药被口腔粘膜迅速和有效地吸收，并且具有令人惊讶的低的个体之间变化性。另外，催眠药穿过口腔粘膜的递送有利地避免了药物的肝脏首过代谢并且避免了药物在胃肠道内的酶促降解。本发明还提供了使用本发明的组合物治疗睡眠障碍如失眠的方法。

Description

用于递送催眠药穿过口腔粘膜的组合物及其用法

相关申请的交叉引用

本申请要求已经变为美国临时申请的2004年2月17日提交的美国专利申请10/783,118、和2004年8月3日提交的美国临时申请60/598,629的优先权，每个申请都被全文并入本文作为参考。

发明背景

失眠为影响人的入睡或保持睡眠的能力的状况。其是最常见的睡眠障碍，每年影响数百万的美国人。苯二氮类作为短、中、或长效催眠药已经证明对治疗失眠有用。这些苯二氮被认为是非选择性地结合苯二氮1(ω1)和苯二氮2(ω2)受体。这些非选择性结合可引起与使用苯二氮化合物作为安眠药有关的一些潜在问题。例如，一些苯二氮被认为干扰记忆、认知、和精神运动功能。另外，已经报导与苯二氮的使用有关的睡眠体系改变、失眠反弹、宿醉作用、和滥用可能性的问题。

已经开发和研究了选择性的苯二氮1受体兴奋剂。例如，唑吡坦(Ambien^；Searle and Co.)和扎来普隆(Sonata^；Wyeth-Ayerst Co.)被认为是选择性地结合于苯二氮(BZ₁)受体的非苯二氮镇静药。唑吡坦为咪唑并吡啶类化合物，其已被证明缩短睡眠潜伏时间、增加睡眠持续时间、和减少夜间觉醒。另外，已经发现唑吡坦保持III期和IV期睡眠，并且产生REM(快速眼运动)睡眠的较少中断。扎来普隆为吡唑并嘧啶类衍生物，其也被证明可用作催眠药。然而，唑吡坦和扎来普隆在水介质中的溶解性都较差。

通常，这些催眠药作为口服剂量递送，其被配制为例如用于吞咽的片剂或胶囊。然而，口服给药有几个缺点，如在肝脏的首过代谢过程中、在胃肠道内的酶促降解过程中、和在吸收过程中的药物损失。这些药物损失不仅增加药物应答的变化性，而且经常需要药物以更大的最初剂量给药。另外，因为药物必须通过胃肠系统进入血流，达到治疗作用的时间可能相当长，通常为约四十五分钟或更长。

因此，已经研究了其它给药途径，包括涉及穿过粘膜转运的那些给药途径。对于不同的粘膜(如，口腔的、直肠的、阴道的、眼的、鼻的，等等)，通过口腔中的粘膜给药似乎是最容易被患者耐受的。除了避免常规的口服给药的问题之外，由于口腔粘膜本身的性质，通过口腔粘膜给药还有某些其它优点。例如，口腔粘膜高度血管化并且具有丰富的淋巴管引流位置。

通常，口腔粘膜被分为五个主要区域：口腔底部(舌下)、面颊(口颊)、牙龈(齿龈)、口腔的上面(上颚)、和嘴唇的里层。这些区域在它们的解剖学构造、药物渗透性、和对药物的生理反应方面彼此不同。例如，在渗透性方面，舌下比口颊更具渗透性，口颊比上颚更具渗透性。这种渗透性通常基于这些膜的相对厚度和角质化程度，舌下粘膜相对薄并且未角质化，口颊粘膜更厚并且未角质化，而上颚粘膜为中等厚度但是有角质化。

除了不同粘膜的渗透性不同之外，给药程度还受到被递送药物的性质的影响。分子通过任何粘膜的能力随着其大小、其脂溶性、和其离子化程度，以及其它因素的不同而不同。

已经进一步研究了关于穿过粘膜给药时的药物离子化的程度。离子化取决于离解常数(pKa)、和分子周围环境的pH。当其处于未离子化形式时，药物具有充分的亲脂性以通过被动扩散方式穿过膜。实际上，根据pH分配假说，只有未离子化的非极性药物渗透穿过类脂膜。

在平衡状态下，在膜两侧的未离子化形式的药物的浓度相等。随着浓度梯度驱动被动扩散，未离子化形式的药物的百分比增加相应地增加药物的跨粘膜吸收。认为当药物100％处于未离子化形式时发生穿过膜的最大吸收。类似地，随着离子化程度增加，穿过膜的吸收下降。因此，可以通过改变唾液pH影响穿过口腔粘膜的药物吸收程度。

一些已知的跨粘膜剂型包括利用单独的缓冲剂以改变唾液和口颊粘膜周围组织的pH。然而，这些单独的缓冲剂通常与酸或碱反应，产生依赖于使用者唾液最初pH的最终pH。用于依赖使用者的最初pH而达到最终pH的缓冲剂引起很大的变化性。离子化程度和由此穿过粘膜吸收的程度不能以任何程度的准确性进行预测。这在当计算精确剂量、使患者应答的变化性最小化、和向管理当局证明药物负载的一致性时提出重要问题。另外，单独的缓冲剂通常不能够在最佳吸收时间段内维持给定的pH。虽然本领域中其它技术人员公开了使用超过一种的缓冲剂，但是上述问题没有通过额外缓冲剂的平淡加入而容易地解决，加入额外的缓冲剂可能是不安全的并引起口腔粘膜的不可逆性破坏。因而，在此前还没有说明能够不依赖最初pH而实现和维持最终pH以增加跨粘膜吸收的缓冲系统。

类似地，在此前没有说明在最短时间内(这对于在实践中迅速递送全部药物剂量穿过口腔粘膜是关键性的)促进离子化形式的药物到未离子化形式药物的基本上完全转化的缓冲系统。由于其中药物从其载体释放的速率的变化性，以前的剂型在药物递送方面产生很大的变化性。也就是说，以前所述的咀嚼胶或锭剂中的药物释放速率主要取决于使用者的咀嚼或吮吸速率。不同使用者之间这些速率的变化性进一步使预测进入系统循环的药物的最终量的能力变得麻烦。另外，药物从载体释放的速率进一步取决于要从载体释放药物的能力。通常，载体(如，胶基)强烈附着于药物，使得一部分药物不能被吸收。

因此，本领域需要具有缓冲系统的用于递送催眠药穿过口腔粘膜的组合物，所述缓冲系统以安全和稳定的方式促进药物的吸收。类似地，本领域需要具有缓冲系统的用于递送催眠药穿过口腔粘膜的组合物，所述缓冲系统不依赖最初pH而产生最终pH并且在给定时间段内维持最终pH。另外，本领域中需要能够迅速地促进催眠药从其离子化到其未离子化形式的基本上完全转化的组合物。本发明满足这些和其它需要。

发明概述

本发明提供用于递送催眠药穿过口腔粘膜的新的组合物。具体地，本发明的组合物中的缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，从而促进催眠药从其离子化形式到其未离子化形式的基本上完全转化。结果，一定剂量的催眠药迅速地和有效地被口腔粘膜吸收，并且在个体之间的变化性令人惊讶地低(如，比通过相同患者的内脏的吸收具有更低的变化性)。另外，催眠药穿过口腔粘膜的递送有利地避开了药物的肝脏首过代谢并且避免了药物在胃肠道内的酶促降解。还提供了使用本发明的组合物治疗睡眠障碍如失眠的方法。

因而，在一个方面，本发明提供用于递送催眠药穿过口腔粘膜的固体组合物，该组合物包括：

(a)选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；

(b)载体，其在对口给药之后约5分钟或更短的时间内提供完全的口颊或舌下崩解；和

(c)包括碳酸盐和碳酸氢盐的二元缓冲系统，

其中二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

在另外的方面，本发明提供用于递送催眠药穿过口腔粘膜的固体组合物，该组合物包括：

(a)选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐和碳酸氢盐的二元缓冲系统，

其中二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

在另一个方面，本发明提供用于递送催眠药穿过口腔粘膜的固体组合物，该组合物包括：

(a)选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐或碳酸氢盐和第二缓冲剂的二元缓冲系统，

其中二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

在另一个方面，本发明提供用于递送催眠药穿过口腔粘膜的固体组合物，该组合物包括：

(a)选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；

(b)载体；和

(c)包括金属氧化物和柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的二元缓冲系统，

其中二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

在另一个方面，本发明提供用于递送催眠药穿过口腔粘膜的组合物，该组合物包括：

(a)选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐、碳酸氢盐和第三缓冲剂的三元缓冲系统，

其中三元缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

在另一个方面，本发明提供用于递送催眠药穿过口腔粘膜的固体组合物，该组合物包括：

(a)选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；

(b)载体；和

(c)缓冲系统，其包括碳酸盐或碳酸氢盐和两种或多种选自金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、和硼酸盐的缓冲剂，

其中缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

在另一个方面，本发明提供治疗有需要的个体的睡眠障碍的方法，该方法包括：

对个体给药组合物，该组合物包括治疗有效量的选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；载体；和包括碳酸盐和碳酸氢盐的二元缓冲系统，其中二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

通过本发明的其它目的、特点和优点对于本领域技术人员来说可从以下详细说明和附图变得显而易见。

附图说明

图1为说明pH与酒石酸唑吡坦的膜渗透之间的关系的条形图。

图2表示本发明的唑吡坦速溶片和唑吡坦锭剂的平均溶解图。

图3表示制剂A(唑吡坦舌下粉末片)在每位个体中在2分钟吞咽时间的血浆浓度-时间图。

图4表示制剂A在每位个体中在5分钟吞咽时间的血浆浓度-时间图。

图5表示制剂A在每位个体中在10分钟吞咽时间时的血浆浓度-时间图。

图6表示制剂A在3个不同的吞咽时间和制剂B(PO Ambien^)(得自文献)的平均血浆浓度-时间图。

图7表示使用得自所有个体的数据或排除得自个体3、6和7的数据时在2分钟和5分钟的吞咽时间的制剂A的平均血浆浓度-时间图。

图8为图4中所示的前90分钟的放大图。

图9表示制剂C(SL片剂)在2和5分钟的吞咽时间和制剂B的代表性的血浆浓度-时间图。

图10表示制剂D(FS片剂)在2和5分钟的吞咽时间和制剂B的代表性的血浆浓度-时间图。

发明的详细说明

I.定义

如本文中使用的，除非另有说明，以下术语具有它们的以下含义。

术语“睡眠障碍”是指由许多原因而引起的破坏性模式的睡眠，所述原因包括但不限于功能障碍睡眠机制、睡眠过程中生理机能异常、生物钟异常、和由非睡眠过程所固有的因素诱导的睡眠失调。具体地，该术语包括与难以保持睡着和/或进入睡眠有关的病症，如失眠(如，一过性、短期、和长期)、睡眠时相延迟综合症、催眠药依赖性睡眠障碍、和刺激物依赖性睡眠障碍；与难以保持觉醒有关的病症，如睡眠呼吸暂停、发作性睡病、不宁腿综合征、梗阻性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、特发性嗜睡、呼吸肌衰弱相关的睡眠障碍；与难以坚持规则的睡眠时间表有关的病症如睡眠状态无知觉(misperception)、换班工作睡眠障碍、长期时区改变综合症、和不规则的睡眠-觉醒综合症；与异常行为有关的病症如睡眠恐怖症(即，深眠状态)和梦游(即，梦游病)；和其它病症如睡眠磨牙症、纤维肌痛、和梦魇。

术语“失眠”是指以包括但不限于难以睡着、难以保持睡着、间歇性觉醒、和/或太早睡醒的症状为特征的睡眠障碍。该术语还包括白天的症状，如嗜睡、焦虑症、注意集中减退、记忆减退、和应激性。适合于用本发明的组合物治疗的失眠的类型包括但不限于一过性、短期、和长期失眠。术语“一过性失眠”是指持续几晚的失眠。术语“短期失眠”是指持续约二到约四周的失眠。术语“长期失眠”是指持续至少一个月的失眠。

在本文中可互换地使用的术语“治疗剂”和“药物”是指具所有药学、药理学、心理学(psychosomatic)、或治疗学作用的物质。优选地，治疗剂或药物为催眠药。适合用于本发明的催眠药包括但不限于咪唑并吡啶类化合物如唑吡坦或阿吡坦；二氢吡咯并吡嗪类化合物如佐哌克隆(zopeclon)；吡唑并嘧啶类化合物如扎来普隆或因地普隆(indiplon)；其可药用盐；及其组合。在特别优选的实施方案中，催眠药为所有适当形式的唑吡坦。

术语“治疗有效量”是指能够在有需要的个体中实现疗效的催眠药的量。例如，催眠药的治疗有效量可为能够预防或减轻与睡眠障碍有关的一种或多种症状的量。

术语“生物利用度”是指药物被吸收或可被体内治疗部位利用的速率和/或程度。

术语“崩解”和“溶解”在本文中可互换地使用，是指将本发明的固体剂型还原为液体形式。更具体地，固体剂型的完全崩解或溶解是指在给药之后的适当时间段，如5分钟或更短，之后有少于约25重量％的固体剂型保留在口腔中。本领域中已知的用于测定固体剂型崩解特性的适合的方法包括例如美国药典(USP)崩解试验。本领域中已知的用于测定固体剂型溶出特性的适合的方法包括例如USP溶解试验，如USP<711>Apparatus 1或USP<711>Apparatus 2。

如本文中使用的，术语“催眠药从其离子化形式到其未离子化形式的基本上完全转化”是指催眠药从其离子化形式到其未离子化形式的大于约50％的转化。例如，缓冲系统可有利于催眠药从其离子化形式到其未离子化形式的至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或99％的转化。在一些实施方案中，转化在给药后约10分钟内发生。

术语“变化性”是指在个体之间在最大血浆浓度(C_max)和达到最大血浆浓度的时间(T_max)的相对标准偏差(RSD)的百分数方面的变化性。值得注意的是，与市售的口服片如Ambien^片剂的约45％相比，本发明的组合物具有对于C_max为约27％的RSD。另外，与市售的口服片如Ambien^片剂的约100％相比，本发明的组合物具有对于T_max为约50％的RSD。

术语“给药”是指将本发明的组合物对口腔的粘膜(即，口腔粘膜)给药。口腔粘膜内适合给药的位置的例子包括但不限于口腔底部的粘膜(舌下粘膜)、脸颊的粘膜(口颊粘膜)、牙龈的粘膜(齿龈粘膜)、口腔顶部的粘膜(上颚粘膜)、嘴唇里层的粘膜、及其组合。优选地，本发明的组合物对舌下粘膜、口颊粘膜、或其组合给药。

II.概述

本发明提供用于递送催眠药穿过口腔粘膜的新的组合物。具体地，本发明的组合物中的缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，从而促进催眠药从其离子化到其未离子化形式的基本上完全转化。结果，一定剂量的催眠药迅速和有效地被口腔粘膜吸收，并且在最大血浆浓度(C_max)和达到最大血浆浓度的时间(T_max)方面的个体之间变化性令人惊讶地低。另外，催眠药穿过口腔粘膜的递送有利地避免了药物的肝脏首过代谢并且避免药物在胃肠道内的酶促降解，使得与常规的口服给药剂型(如，片剂)相比，催眠药的生物利用度增加并且治疗活性的起效时间缩短。还提供使用本发明的组合物治疗睡眠障碍如各种类型的失眠的方法。

本发明基于以下的令人惊讶的发现：包含本文所述的缓冲系统的唑吡坦组合物的舌下递送提供增加的生物利用度和缩短的治疗活性起效时间，这些效果远胜过在市售的口服片剂如Ambien片剂和口颊片如唑吡坦FlashDose^片剂(Biovail Technologies Ltd.，Chantilly，VA)中观察到的效果。实际上，期望本文所述的迅速崩解型唑吡坦固体剂型提供观察到的唑吡坦迅速吸收和生物利用度显著增加是违反直觉的。结果，本发明的组合物中的唑吡坦在比任一种市售的片剂组合物都显著更短的时间和以显著更高的浓度到达系统循环中。因此，本发明的唑吡坦组合物在缩短治疗活性起效时间、保持睡眠(如，总睡眠时间、觉醒次数)、提高睡眠质量、消除食物的影响、和减少任何晨后残余效果方面优于市售的片剂组合物。

III.实施方案的描述

在一个方面，本发明提供用于递送催眠药穿过口腔粘膜的固体组合物，该组合物包括：

(a)选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；

(b)载体，其在对口给药之后约5分钟或更短的时间内提供完全的口颊或舌下崩解；和

(c)包括碳酸盐和碳酸氢盐的二元缓冲系统，

其中二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

在某些情况中，二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约8.5的pH，而与唾液的起始pH无关。在某些其它情况中，二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约9的pH(如，约9-11)，而与唾液的起始pH无关。在一个实施方案中，咪唑并吡啶类催眠药选自唑吡坦和阿吡坦。优选地，咪唑并吡啶类催眠药为唑吡坦。任何形式的唑吡坦都适用于本文所述的组合物中，如，唑吡坦的盐形式(如，酒石酸唑吡坦)、唑吡坦的游离碱形式、或其混合物。在另外的实施方案中，二氢吡咯并吡嗪类催眠药为佐哌克隆。在另一个实施方案中，吡唑并嘧啶类催眠药选自扎来普隆和因地普隆。

在某些情况中，载体在给药之后的约2分钟或更短时间内提供完全的口颊或舌下崩解。在某些其它情况中，载体包括至少一种粘合剂和至少一种崩解剂，其相对比例使得提供在给药之后的约5分钟或更短、优选约2分钟或更短的口颊或舌下崩解时间。优选地，粘合剂与崩解剂的比例为约0.1到约10.0，更优选为约0.1到约1.0，最优选为约0.26到约0.79。然而，本领域技术人员理解，可不使用任何粘合剂生产本发明的组合物，如用于生产高度易碎的剂型。

在另一个实施方案中，碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铵、和碳酸镁。在另一个实施方案中，碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸氢铵、和碳酸氢镁。在优选实施方案中，二元缓冲系统包括碳酸钠和碳酸氢钠。在另一个优选的实施方案中，碳酸氢钠为用干燥剂包衣的碳酸氢钠。

在另一个实施方案中，本发明的组合物为选自以下的剂型：锭剂、口嚼胶、咀嚼片、和溶解片如慢溶片或速溶片。优选地，组合物为锭剂或溶解片。对于包含催眠药的锭剂、咀嚼胶、咀嚼片、慢溶片、和速溶片组合物的描述在以下实施例中提供。

在优选实施方案中，催眠药穿过选自舌下粘膜、口颊粘膜、及其组合的口腔粘膜被递送。在特别优选的实施方案中，组合物进行舌下给药，使得催眠药穿过舌下粘膜被递送。

在另一个实施方案中，载体选自粘合剂、胶基、及其组合。用于本发明的组合物中的适合的粘合剂包括但不限于糖醇如甘露醇、山梨醇、和木糖醇；糖如乳糖、葡萄糖(dextrose)、蔗糖、葡萄糖(glucose)、和糖粉；天然胶如阿拉伯胶、黄原胶、瓜尔胶、他拉胶、牧豆树胶、胡芦巴胶、刺槐豆胶、茄替胶、和黄蓍胶；其它物质如肌醇、糖蜜、麦芽糖糊精、淀粉、纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、爱尔兰藓的提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、isapol husks的粘液、Veegum^、落叶松阿拉伯半乳聚糖、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸(如，Carbopol)、硅酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、高岭土、氯化钠、聚乙二醇；及其组合。用于本发明组合物中的适当的胶基包括例如选自本领域中已知的多种不溶于水和不溶于唾液的胶基材料的材料。在某些情况中，胶基包括至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物。用于胶基的适合的疏水性和亲水性聚合物的非限制性例子包括天然和合成的聚合物，如弹性体、橡胶、及其组合。适当的天然聚合体的例子包括但不限于植物来源的物质如糖胶树胶、节路顿胶、杜仲橡胶、crown gum、及其组合。适合的合成聚合体的例子包括弹性体如丁二烯-苯乙烯共聚物、异丁烯和异戊二烯共聚物(如“丁基橡胶”)、聚乙烯、聚异丁烯、聚乙烯酯(如，聚乙酸乙烯酯和聚乙酸肽酸乙烯酯(polyvinyl acetate phthalate))、及其组合。在其它情况中，胶基包括丁基橡胶(即异丁烯和异戊二烯共聚物)、聚异丁烯、和非必需的聚乙酸乙烯酯(如分子量为约12,000)的混合物。

在另一个实施方案中，本发明的组合物可进一步包含甜味剂、调味剂、保护剂、增塑剂、蜡、弹性体溶剂、添加材料、防腐剂、或其组合。在另一个实施方案中，本发明的组合物可进一步包含润滑剂、润湿剂、乳化剂、增溶剂、助悬剂、着色剂、崩解剂、或其组合。在优选的实施方案中，本文所述组合物中的药物的平均粒度为约20微米，与约75到约100微米的典型的平均药物粒度相比。在另外的优选实施方案中，本文所述组合物中的药物的平均粒度小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒度。

在本发明的优选实施方案中，催眠药为唑吡坦，二元缓冲系统包括碳酸钠和碳酸氢钠。优选将这种组合物配制为用于舌下给药的锭剂、糖果剂(candy)、或溶解片(如，慢溶片或速溶片)的形式。结果，当舌下给药时，唑吡坦穿过舌下粘膜被递送。在其它优选实施方案中，碳酸氢钠为用干燥剂包衣的碳酸氢钠。还优选碳酸钠和碳酸氢钠的组合的重量百分数大于或等于唑吡坦的重量百分数。

在某些情况中，组合物包括约1.0到约5.5重量％的唑吡坦，约6.0到约10.0重量％的碳酸钠，和约9.0到约13.0重量％的用干燥剂包衣的碳酸氢钠。在优选实施方案中，组合物包括约4.5重量％的唑吡坦；约8.0重量％的碳酸钠；和约11.0重量％的用干燥剂包衣的碳酸氢钠。优选这种组合物为质量为约100到约300毫克的锭剂或糖果剂的形式，如约100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、和300mg。锭剂或糖果剂以非常迅速的速率溶解于个体的口中，如，在给药之后的约2-3分钟内。

在某些其它情况中，组合物包括约1.0到约5.0重量％的唑吡坦，约5.0到约9.0重量％的碳酸钠，和约7.0到约11.0重量％的碳酸氢钠。在优选实施方案中，组合物包括约4.0重量％的唑吡坦；约7.0重量％的碳酸钠；和约9.0重量％的碳酸氢钠。优选这种组合物为约100到约300mg的溶解片形式如慢溶片或速溶片，如，约100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、和300mg。速溶片以较快速率溶解于个体的口中，如，在给药之后的约5分钟内；慢溶片以缓慢速率溶解于个体的口中，如，在给药之后的约10分钟内。

在另一个方面，本发明提供用于递送催眠药穿过口腔粘膜的组合物，该组合物包括：

(a)选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐和碳酸氢盐的二元缓冲系统，

其中二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

在某些情况中，二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约8.5的pH，而与唾液的起始pH无关。在某些其它情况中，二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约9的pH(如，约9-11)，而与唾液的起始pH无关。用于本发明的适合的咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、和吡唑并嘧啶类催眠药如上所述。用于本发明的二元缓冲系统中的适合的碳酸盐和碳酸氢盐也如上所述。

在另一个实施方案中，本发明的组合物为上述的任何剂型。优选地，催眠药如上所述穿过口腔粘膜递送。在另一个实施方案中，载体选自粘合剂、胶基、及其组合。用于本发明的组合物中的适合的粘合剂和胶基如上所述。在某些其它情况中，载体提供在给药之后的约10分钟或更短、优选约5分钟或更短、更优选约2分钟或更短的口颊或舌下崩解时间。在某些其它情况中，载体包括至少一种粘合剂和至少一种崩解剂，其相对比例使得提供在给药之后的约10分钟或更短、优选约5分钟或更短、更优选约2分钟或更短的口颊或舌下崩解时间。

在另一个实施方案中，本发明的组合物可进一步包含如上所述的一种或多种另外的药物。在优选实施方案中，本文所述组合物中的药物的平均粒度为约20微米和/或小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒度。

在本发明的其它优选实施方案中，催眠药为唑吡坦，二元缓冲系统包括碳酸钠和碳酸氢钠。这些组分中每一种的优选量、以及优选剂型及其优选重量如上所述。

在另一个方面，本发明提供用于递送催眠药穿过口腔粘膜的组合物，该组合物包括：

(a)选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐或碳酸氢盐和第二缓冲剂的二元缓冲系统，

其中二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

在某些情况中，二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约8.5的pH，而与唾液的起始pH无关。在某些其它情况中，二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约9的pH(如，约9-11)，而与唾液的起始pH无关。用于本发明中的适合的咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、和吡唑并嘧啶类催眠药如上所述。用于本发明的二元缓冲系统中的适合的碳酸盐和碳酸氢盐也如上所述。

在一个实施方案中，第二缓冲剂选自金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、和碱性淀粉(alkaline starch)。适合的金属氧化物包括但不限于氧化镁和氧化铝。优选地，氧化镁为无定形氧化镁。适当的柠檬酸盐、膦酸盐、和硼酸盐包括但不限于本领域中已知的柠檬酸、膦酸、或硼酸的任何盐。例如，在一些实施方案中，柠檬酸盐选自柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸镁、和柠檬酸铵。在其它实施方案中，磷酸盐选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、膦酸四氢镁、磷酸氢镁、磷酸二氢铵、和磷酸氢二铵。在其它实施方案中，硼酸盐选自硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、和硼酸铵。在某些情况中，二元缓冲系统包括碳酸盐和金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐。在某些其它情况中，二元缓冲系统包括碳酸氢盐和金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐。

在另一个实施方案中，本发明的组合物为上述的任何剂型。优选地，催眠药如上所述穿过口腔粘膜递送。在另一个实施方案中，载体选自粘合剂、胶基、及其组合。用于本发明的组合物中的适合的粘合剂和胶基如上所述。在某些情况中，载体提供如上所述的口颊或舌下崩解时间。在某些其它情况中，载体包括如上所述的至少一种粘合剂和至少一种崩解剂。

在另一个实施方案中，本发明的组合物可进一步包含如上所述的一种或多种另外的药物。在优选实施方案中，本文所述组合物中的药物的平均粒度为约20微米和/或小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒度。

在本发明的优选实施方案中，催眠药为唑吡坦，二元缓冲系统包括碳酸钠或碳酸氢钠和第二缓冲剂。优选将这种组合物配制为用于舌下给药的锭剂、糖果剂、或溶解片的形式。

在另一个方面，本发明提供用于递送催眠药穿过口腔粘膜的组合物，该组合物包括：

(a)选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；

(b)载体；和

(c)包括金属氧化物和柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的二元缓冲系统，

其中二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

在某些情况中，二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约8.5的pH，而与唾液的起始pH无关。在某些其它情况中，二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约9的pH(如，约9-11)，而与唾液的起始pH无关。用于本发明的适合的咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、和吡唑并嘧啶类催眠药如上所述。

适合的金属氧化物包括但不限于氧化镁和氧化铝。适当的柠檬酸盐、磷酸盐、和硼酸盐包括但不限于本领域中已知的柠檬酸、磷酸、或硼酸的任何盐，如上述的那些。在某些情况中，二元缓冲系统包括金属氧化物和柠檬酸盐。在某些其它情况中，二元缓冲系统包括金属氧化物和磷酸盐。在另外的情况中，二元缓冲系统包括金属氧化物和硼酸盐。

在一个实施方案中，本发明的组合物为上述的任何剂型。优选地，催眠药如上所述穿过口腔粘膜递送。在另一个实施方案中，载体选自粘合剂、胶基、及其组合。用于本发明的组合物中的适合的粘合剂和胶基如上所述。在某些情况中，载体提供如上所述的口颊或舌下崩解时间。在某些其它情况中，载体包括如上所述的至少一种粘合剂和至少一种崩解剂。

在另一个实施方案中，本发明的组合物可进一步包含如上所述的一种或多种另外的药物。在优选实施方案中，本文所述组合物中的药物的平均粒度为约20微米和/或小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒度。

在本发明的优选实施方案中，催眠药为唑吡坦，二元缓冲系统包括无定形氧化镁和柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐。优选将这种组合物配制为用于舌下给药的锭剂、糖果剂、或溶解片的形式。

在另一个方面，本发明提供用于递送催眠药穿过口腔粘膜的组合物，该组合物包括：

(a)选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐、碳酸氢盐和第三缓冲剂的三元缓冲系统，

其中三元缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

在某些情况中，三元缓冲系统提高唾液的pH到大于约8.5的pH，而与唾液的起始pH无关。在某些其它情况中，三元缓冲系统提高唾液的pH到大于约9的pH(如，约9-11)，而与唾液的起始pH无关。用于本发明的适合的咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、和吡唑并嘧啶类催眠药如上所述。用于本发明的三元缓冲系统中的适合的碳酸盐和碳酸氢盐也如上所述。

在一个实施方案中，第三缓冲剂选自金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、和碱性淀粉。适合的金属氧化物包括但不限于氧化镁和氧化铝。适当的柠檬酸盐、磷酸盐、和硼酸盐包括但不限于本领域中已知的柠檬酸、磷酸、或硼酸的任何盐，如上述的那些。在某些情况中，三元缓冲系统包括碳酸盐、碳酸氢盐、和金属氧化物。在某些其它情况中，三元缓冲系统包括碳酸盐、碳酸氢盐、以及柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐。

在另一个实施方案中，本发明的组合物为上述的任何剂型。优选地，催眠药如上所述穿过口腔粘膜递送。在另一个实施方案中，载体选自粘合剂、胶基、及其组合。用于本发明的组合物中的适合的粘合剂和胶基如上所述。在某些情况中，载体提供如上所述的口颊或舌下崩解时间。在某些其它情况中，载体包括如上所述的至少一种粘合剂和至少一种崩解剂。

在另一个实施方案中，本发明的组合物可进一步包含如上所述的一种或多种另外的药物。在优选实施方案中，本文所述组合物中的药物的平均粒度为约20微米和/或小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒度。

在本发明的优选实施方案中，催眠药为唑吡坦，三元缓冲系统包括碳酸钠，碳酸氢钠和第三缓冲剂。优选将这种组合物配制为用于舌下给药的锭剂、糖果剂、或溶解片的形式。在其中第三缓冲剂为金属氧化物的情况中，优选金属氧化物的重量百分数大于碳酸钠和碳酸氢钠的组合的重量百分数。

在另一个方面，本发明提供用于递送催眠药穿过口腔粘膜的组合物，该组合物包括：

(a)选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；

(b)载体；和

(c)缓冲系统，其包括碳酸盐或碳酸氢盐和两种或多种选自金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、和硼酸盐的缓冲剂，

其中缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

在某些情况中，缓冲系统提高唾液的pH到大于约8.5的pH，而与唾液的起始pH无关。在某些其它情况中，缓冲系统提高唾液的pH到大于约9的pH(如，约9-11)，而与唾液的起始pH无关。用于本发明的适合的咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、和吡唑并嘧啶类催眠药如上所述。用于本发明的缓冲系统中的适合的碳酸盐和碳酸氢盐也如上所述。

适合的金属氧化物包括但不限于氧化镁和氧化铝。适当的柠檬酸盐、磷酸盐、和硼酸盐包括但不限于本领域中已知的柠檬酸、磷酸、或硼酸的任何盐，如上述的那些。在某些情况中，缓冲系统包括碳酸盐或碳酸氢盐、金属氧化物、和柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐。在某些其它情况中，缓冲系统包括碳酸盐或碳酸氢盐、柠檬酸盐、和磷酸盐。在某些情况中，缓冲系统包括碳酸盐或碳酸氢盐、柠檬酸盐、和硼酸盐。在某些其它情况中，缓冲系统包括碳酸盐或碳酸氢盐、磷酸盐、和硼酸盐。

在一个实施方案中，本发明的组合物为上述的任何剂型。优选地，催眠药如上所述穿过口腔粘膜递送。在另一个实施方案中，载体选自粘合剂、胶基、及其组合。用于本发明的组合物中的适合的粘合剂和胶基如上所述。在某些情况中，载体提供如上所述的口颊或舌下崩解时间。在某些其它情况中，载体包括如上所述的至少一种粘合剂和至少一种崩解剂。

在另一个实施方案中，本发明的组合物可进一步包含如上所述的一种或多种另外的药物。在优选实施方案中，本文所述组合物中的药物的平均粒度为约20微米和/或小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒度。

在本发明的优选实施方案中，催眠药为唑吡坦，缓冲系统包括碳酸钠或碳酸氢钠和两种或多种选自金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、和硼酸盐的缓冲剂。优选将这种组合物配制为用于舌下给药的锭剂、糖果剂、或溶解片的形式。

在另一个方面，本发明提供治疗有需要的个体的睡眠障碍的方法，该方法包括：

对个体给药组合物，组合物包括治疗有效量的选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；载体；和包括碳酸盐和碳酸氢盐的二元缓冲系统，其中二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

在优选实施方案中，催眠药穿过诸如例如舌下粘膜、口颊粘膜、及其组合的口腔粘膜被递送。在特别优选的实施方案中，组合物进行舌下给药，使得催眠药穿过舌下粘膜被递送。适合用本发明的组合物治疗的睡眠障碍包括但不限于一过性、短期、和长期失眠。

在某些情况中，二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约8.5的pH，而与唾液的起始pH无关。在某些其它情况中，二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约9的pH(如9-11)，而与唾液的起始pH无关。用于本发明的适合的咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、和吡唑并嘧啶类催眠药如上所述。用于本发明的二元缓冲系统的适合的碳酸盐和碳酸氢盐也如上所述。

除了包括碳酸盐和碳酸氢盐的二元缓冲系统之外，其他缓冲系统也适合用于本发明的组合物中。例如，在选择性的实施方案中，二元缓冲系统包括碳酸盐或碳酸氢盐和第二缓冲剂，如金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、和碱性淀粉。在另外的选择性的实施方案中，二元缓冲系统包括金属氧化物和柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐。在另一个选择性的实施方案中，缓冲系统为包括碳酸盐、碳酸氢盐、和第三缓冲剂的三元缓冲系统，第三缓冲剂如金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、和碱性淀粉。在另一个选择性的实施方案中，缓冲系统包括碳酸盐或碳酸氢盐和两种或多种选自金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、和硼酸盐的缓冲剂。

在一个实施方案中，本发明的组合物为上述的任何剂型。优选地，催眠药如上所述穿过口腔粘膜递送。在另一个实施方案中，载体选自粘合剂、胶基、及其组合。用于本发明的组合物中的适合的粘合剂和胶基如上所述。在某些情况中，载体提供如上所述的口颊或舌下崩解时间。在某些其它情况中，载体包括如上所述的至少一种粘合剂和至少一种崩解剂。

在另一个实施方案中，本发明的组合物可进一步包含如上所述的一种或多种另外的药物。在优选实施方案中，本文所述组合物中的药物的平均粒度为约20微米和/或小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒度。

在本发明的优选实施方案中，催眠药为唑吡坦，二元缓冲系统包括碳酸钠和碳酸氢钠。这些组分中每一种的优选量、以及优选剂型及其优选重量如上所述。

A.催眠药

优选本发明的催眠药选自咪唑并吡啶类化合物如唑吡坦或阿吡坦；二氢吡咯并吡嗪类化合物如佐哌克隆；吡唑并嘧啶类化合物如扎来普隆或因地普隆；其可药用盐；及其组合。更优选地，催眠药为任何适合形式的唑吡坦。

通常，本发明的催眠药为具有离子化形式和未离子化形式的碱性化合物。在某些情况中，催眠药最初以至少部分离子化的形式存在。在某些其他情况中，催眠药最初以至少部分未离子化的形式存在。如以下更具体描述的，本文所述组合物的缓冲系统有助于将基本上所有的催眠药从其离子化形式转化为其未离子化形式。或者，缓冲系统帮助保证最初为未离子化形式的催眠药保持为未离子化形式。

如本文中使用的，术语“催眠药”包括所有的可药用形式的所述催眠药。例如，催眠药可为外消旋混合物或异构体混合物、结合于离子交换树脂的固体复合物、等等。另外，催眠药可为溶剂合物形式。术语“催眠药”还意在包括所述催眠药的所有的可药用盐、衍生物、和类似物、及其组合。例如，催眠药的可药用盐包括但不限于其酒石酸盐、琥珀酸酯、酒石酸盐、酒石酸氢盐、二盐酸盐、水杨酸盐、半琥珀酸盐(hemisuccinate)、柠檬酸盐、马来酸酯、盐酸盐、氨基甲酸盐、硫酸盐、硝酸盐、和苯甲酸盐形式、及其组合、等等。任何形式的催眠药都适合用于本发明的组合物，如，催眠药的可药用盐形式(如酒石酸唑吡坦)、催眠药的游离碱形式、或其混合物。

催眠药从其离子化形式到其未离子化形式的转化涉及符合下式的pH：pH＝pKa+Log₁₀(未离子化浓度/离子化浓度)。当pH等于pKa时，存在等摩尔浓度的未离子化形式和离子化形式。对于碱性化合物，如本文所述的催眠药，当pH比pKa高一个单位时，则未离子化形式与离子化形式的比为91∶9。类似地，当pH比pKa高两个单位时，则未离子化形式与离子化形式的比为100∶1。如上所述，未离子化形式为亲脂性的，因此，比本质上为疏脂性的离子化形式更能够穿过粘膜如口腔粘膜。因此，增加唾液pH有利于碱性化合物，如本文所述的催眠药，从离子化形式到未离子化形式的转化，并且最终的pH可以使用上式测定。

本发明的催眠药选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、或吡唑并嘧啶类化合物，并且可用于治疗如睡眠障碍的状况。适合用于本发明的咪唑并吡啶类化合物的说明性例子为唑吡坦、阿吡坦、其可药用盐、其类似物、及其衍生物。这些咪唑并吡啶类化合物各自具有咪唑并吡啶基团，如下所示：

唑吡坦

阿吡坦

对于咪唑并吡啶类化合物，结构中双环的咪唑部分内的氮控制在任何给定介质中的离子化程度和亲脂性水平。通常，咪唑部分中的氮使分子具有约6.8到约7.5的pKa。因此，使用上式，可以说明这些化合物在约7.8到约8.5的pH可以实现到未离子化形式的约90％的转化。

适合用于本发明的二氢吡咯并吡嗪类化合物的说明性例子为佐哌克隆、其可药用盐、其类似物、及其衍生物。这些二氢吡咯并吡嗪类各自具有二氢吡咯并吡嗪基团，如下所示：

佐哌克隆

适合用于本发明的吡唑并嘧啶类化合物的说明性例子为扎来普隆、因地普隆、其可药用盐、其类似物、及其衍生物。这些吡唑并嘧啶类各自具有吡唑并嘧啶基团，如下所示：

扎来普隆

因地普隆

对于吡唑并嘧啶类化合物，嘧啶基团中的氮控制在任何给定介质中的离子化程度和亲脂性水平。通常，嘧啶基团中的氮使分子具有约8到约9的pKa。因此，使用上式，可以表明这些化合物在约9到约10的pH可以实现到未离子化形式的约90％的转化。

通常，本发明的催眠药作为苯二氮受体兴奋剂起作用。优选地，催眠药选择性地结合于苯二氮1受体。不束缚于任何具体理论，本发明的催眠药在治疗睡眠障碍中的治疗活性归因于增强中枢神经系统中γ-氨基丁酸(GABA)的抑制作用。

B.缓冲系统

本文所述组合物的缓冲系统能够提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。这样，缓冲系统帮助基本上所有的催眠药从其离子化形式转化为未离子化形式。或者，缓冲系统帮助保证最初为未离子化形式的催眠药保持为未离子化形式。虽然通常将碱性缓冲剂用于本发明的缓冲系统中，但是本领域技术人员理解，酸性药物也可用于调节缓冲系统的pH，只要缓冲系统总体上提高唾液的pH到大于约7.8的pH。

在一个实施方案中，本发明提供包括碳酸盐和碳酸氢盐的二元缓冲系统。调节各个缓冲系统组分的浓度，使得实现最终的唾液pH并且维持一段时间，如至少约2分钟、至少约5分钟、至少约10分钟、至少约20分钟、或至少约60分钟。这通常涉及加入不同量的各个缓冲系统组分然后测量随时间的最终pH的方法的感觉和安全性试错(sensory and safety trial and error type)法。如此，可以只通过几个试验容易地确定选择各个缓冲系统组分的适当的重量比。例如，碳酸盐与碳酸氢盐的重量比可为约1∶10到约10∶1，优选约1∶5到约5∶1，更优选约1∶3到约3∶1，更优选约1∶2到约2∶1。

碳酸盐通常选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铵、和碳酸镁。更优选地，碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾。最优选地，碳酸盐为碳酸钠。同样地，碳酸氢盐通常选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸氢铵、和碳酸氢镁。优选地，碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾。最优选地，碳酸氢盐为碳酸氢钠。在一些实施方案中，优选用干燥剂包衣的碳酸氢钠。用于二元缓冲系统中的碳酸盐和碳酸氢盐的量为足够提高唾液pH到最低约7.8、优选最低约8.5、更优选最低约9(如，约9-11)的pH，而与起始pH无关。

在某些情况中，碳酸氢盐的量大于或等于碳酸盐的量，并且碳酸盐与碳酸氢盐的重量比为约1∶1到约1∶10，优选为约1∶1到约1∶5，更优选为约1∶1到约1∶2，如，1∶1、1∶1.1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、或1∶2。或者，碳酸氢盐的量小于或等于碳酸盐的量，并且碳酸盐与碳酸氢盐的重量比为约1∶1到约10∶1，优选为约1∶1到约5∶1，更优选为约1∶1到约2∶1，如，1∶1、1.1∶1、1.2∶1、1.3∶1、1.4∶1、1.5∶1、1.6∶1、1.7∶1、1.8∶1、1.9∶1、或2∶1。在某些其它情况中，碳酸盐和碳酸氢盐的组合的量大于或等于催眠药的量，并且优选碳酸盐和碳酸氢盐与催眠药的重量比为约1∶1到约10∶1，如，1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、或10∶1。或者，碳酸盐和碳酸氢盐的组合的量小于或等于催眠药的量，并且优选碳酸盐和碳酸氢盐与催眠药的重量比为约1∶1到约1∶10，如，1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、或1∶10。

鉴于上述，在一些最优选的实施方案中，本发明的缓冲系统为包含碳酸钠和碳酸氢钠的二元缓冲系统。

或者，在另外的实施方案中，本发明的缓冲系统为包括碳酸盐或碳酸氢盐和第二缓冲剂的二元缓冲系统。调节各个缓冲系统组分的浓度，使得实现最终的唾液pH并且维持一段时间，如至少约2分钟、至少约5分钟、至少约10分钟、至少约20分钟、或至少约60分钟。

适合的碳酸盐和碳酸氢盐如上所述。用于二元缓冲系统中的碳酸盐或碳酸氢盐当与第二缓冲剂使用时，其量为足以提高唾液pH到最低约7.8、优选最低约8.5、更优选最低约9(如，约9-11)的pH，而与起始pH无关。在某些情况中，二元缓冲系统中第二缓冲剂的量大于或等于碳酸盐或碳酸氢盐的量。例如，第二缓冲剂与碳酸盐或碳酸氢盐的重量比可为约1∶1到约10∶1，优选约1∶1到约5∶1，更优选为约1∶1到约3∶1。在某些其它情况中，二元缓冲系统中第二缓冲剂的量小于或等于碳酸盐或碳酸氢盐的量。例如，第二缓冲剂与碳酸盐或碳酸氢盐的重量比可为约1∶1到约1∶10，优选约1∶1到约1∶5，更优选为约1∶1到约1∶3。

第二缓冲剂通常选自金属氧化物如氧化镁或氧化铝；柠檬酸盐如柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸镁、和柠檬酸铵；磷酸盐如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、膦酸四氢镁、磷酸氢镁、磷酸二氢铵、和磷酸氢二铵；硼酸盐如硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、和硼酸铵；抗坏血酸如抗坏血酸钾或抗坏血酸钠；乙酸盐如乙酸钾或乙酸钠；和碱性淀粉。然而，本领域技术人员应该理解，任何金属氧化物或柠檬酸、磷酸、硼酸、抗坏血酸、或乙酸的任何盐都适合用于本发明的缓冲系统中。用于二元缓冲系统中的第二缓冲剂当与碳酸盐或碳酸氢盐使用时，其量为足以提高唾液pH到最低约7.8、优选最低约8.5、更优选最低约9(如，约9-11)的pH，而与起始pH无关。在一些实施方案中，金属氧化物如氧化镁或氧化铝为优选的第二缓冲剂。在特别优选的实施方案中，金属氧化物为无定形氧化镁。

或者，在另一个实施方案中，本发明的缓冲系统为包括金属氧化物和柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的二元缓冲系统。调节各个缓冲系统组分的浓度，使得实现最终的唾液pH并且维持一段时间，如至少约2分钟、至少约5分钟、至少约10分钟、至少约20分钟、或至少约60分钟。

适合的金属氧化物包括但不限于氧化镁和氧化铝。适当的柠檬酸盐、磷酸盐、和硼酸盐包括但不限于本领域中已知的柠檬酸、磷酸、或硼酸的基本上任何盐，如上述的那些。在某些情况中，二元缓冲系统包括金属氧化物和柠檬酸盐。在某些其它情况中，二元缓冲系统包括金属氧化物和磷酸盐。在另外的情况中，二元缓冲系统包括金属氧化物和硼酸盐。用于二元缓冲系统中的金属氧化物当与柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐使用时，金属氧化物的量为足以提高唾液pH到最低约7.8、优选最低约8.5、更优选最低约9(如，约9-11)的pH，而与起始pH无关。类似地，用于二元缓冲系统中的柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐当与金属氧化物使用时，柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的量为足以提高唾液pH到最低约7.8、优选最低约8.5、更优选最低约9(如，约9-11)的pH，而与起始pH无关。

在某些情况中，二元缓冲系统中金属氧化物的量大于或等于柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的量。例如，金属氧化物与柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的重量比可为约1∶1到约10∶1，优选约1∶1到约5∶1，更优选为约1∶1到约3∶1。在某些其它情况中，二元缓冲系统中的金属氧化物的量小于或等于柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的量。例如，金属氧化物与柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的重量比可为约1∶1到约1∶10，优选为约1∶1到约1∶5，更优选为约1∶1到约1∶3。

或者，在另一个实施方案中，本发明的缓冲系统为包含碳酸盐、碳酸氢盐、和第三缓冲剂的三元缓冲系统。调节各个缓冲系统组分的浓度，使得实现最终的唾液pH并且维持一段时间，如至少约2分钟、至少约5分钟、至少约10分钟、至少约20分钟、或至少约60分钟。用于确定各个缓冲系统组分的适当的重量比的上述方法也可以应用于三元缓冲系统。

适合的碳酸盐和碳酸氢盐如上所述。用于三元缓冲系统中的碳酸盐和碳酸氢盐当与第三缓冲剂使用时，它们的量为足够提高唾液pH到最低约7.8、优选最低约8.5、更优选最低约9(如，约9-11)的pH，而与起始pH无关。

第三缓冲剂通常选自金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、抗坏血酸盐如抗坏血酸钾或抗坏血酸钠、乙酸盐如乙酸钾或乙酸钠、和碱性淀粉。适合的金属氧化物包括但不限于氧化镁和氧化铝。适当的柠檬酸盐、磷酸盐、和硼酸盐包括但不限于本领域中已知的柠檬酸、磷酸、或硼酸的任何盐，如上述的那些。用于三元缓冲系统中的第三缓冲剂当与其余组分使用时，第三缓冲剂的量为足以提高唾液pH到最低约7.8、优选最低约8.5、更优选最低约9(如，约9-11)的pH，而与起始pH无关。在一些实施方案中，金属氧化物如氧化镁或氧化铝为优选的第三缓冲剂。在特别优选的实施方案中，金属氧化物为无定形氧化镁。

在某些情况中，三元缓冲系统中碳酸盐或碳酸氢盐的量大于或等于第三缓冲剂的量。例如，碳酸盐或碳酸氢盐与第三缓冲剂的重量比可为约1∶1到约10∶1，优选约1∶1到约5∶1，更优选为约1∶1到约3∶1。在某些其它情况中，三元缓冲系统中碳酸盐或碳酸氢盐的量小于或等于第三缓冲剂的量。例如，碳酸盐或碳酸氢盐与第三缓冲剂的重量比可为约1∶1到约1∶10，优选约1∶1到约1∶5，更优选为约1∶1到约1∶3。

在一些最优选的实施方案中，本发明的三元缓冲系统包含碳酸钠、碳酸氢钠、和无定形氧化镁。在某些情况中，碳酸氢钠的量大于或等于碳酸钠的量。例如，碳酸氢钠与碳酸钠的重量比可为约1∶1到约10∶1，优选为约1∶1到约5∶1，更优选为约1∶1到约3∶1。在某些其它情况中，无定形氧化镁的量大于或等于碳酸钠和碳酸氢钠的组合的量。例如，无定形氧化镁与碳酸钠和碳酸氢钠的重量比可为约1∶1到约10∶1，优选为约1∶1到约5∶1，更优选为约1∶1到约3∶1。

或者，在另一个实施方案中，本发明的缓冲系统为包括碳酸盐或碳酸氢盐和两种或多种选自金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、和硼酸盐的缓冲剂的缓冲系统。调节各个缓冲系统组分的浓度，使得实现最终的唾液pH并且维持一段时间，如至少约2分钟、至少约5分钟、至少约10分钟、至少约20分钟、或至少约60分钟。

适合的碳酸盐和碳酸氢盐如上所述。用于缓冲系统中的碳酸盐或碳酸氢盐当与其余组分使用时，它们的量为足以提高唾液pH到最低约7.8、优选最低约8.5、更优选最低约9(如，约9-11)的pH，而与起始pH无关。

两种或多种的缓冲剂通常选自金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、和碱性淀粉。适合的金属氧化物包括但不限于氧化镁和氧化铝。适当的柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、抗坏血酸盐、和乙酸盐包括但不限于本领域中已知的柠檬酸、磷酸、硼酸、抗坏血酸、或乙酸的基本上任何盐，如上述的那些。用于缓冲系统中的另外的缓冲剂当与碳酸盐或碳酸氢盐使用时，其量为足以提高唾液pH到最低约7.8、优选最低约8.5、更优选最低约9(如，约9-11)的pH，而与起始pH无关。

在某些情况中，缓冲系统包括碳酸盐或碳酸氢盐、金属氧化物、和柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐。在某些其它情况中，缓冲系统包括碳酸盐或碳酸氢盐、柠檬酸盐、和柠檬酸盐。在某些情况中，缓冲系统包括碳酸盐或碳酸氢盐、柠檬酸盐、和硼酸盐。在某些其它情况中，缓冲系统包括碳酸盐或碳酸氢盐、硼酸盐、和硼酸盐。优选地，金属氧化物为无定形金属氧化物。

在某些情况中，缓冲系统中碳酸盐或碳酸氢盐的量大于或等于金属氧化物或柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的量。例如，碳酸盐或碳酸氢盐与金属氧化物或柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的重量比可为约1∶1到约10∶1，优选约1∶1到约5∶1，更优选为约1∶1到约3∶1。在某些其它情况中，缓冲系统中碳酸盐或碳酸氢盐的量小于或等于金属氧化物或柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的量。例如，碳酸盐或碳酸氢盐与金属氧化物或柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的重量比为约1∶1到约1∶10，优选为约1∶1到约1∶5，更优选为约1∶1到约1∶3。

虽然前述讨论集中在缓冲剂体系改变唾液pH以有利于基本上转化为治疗剂的未离子化形式的能力上，但是可以想像，缓冲剂体系也可对穿过口腔粘膜吸收的程度具有次要的有益作用。例如，缓冲系统可以产生最终的唾液pH，其随后以增加穿过口腔粘膜的吸收的方式影响治疗剂的分子构型。应该理解，缓冲剂体系的这些次要的有益作用处在本文所述的缓冲剂体系和组合物的总的范围内。

C.剂型

本发明的组合物可为固体、半固体、冻干粉末的形式、或为流体剂型，诸如例如，片剂(如可咀嚼的、慢溶的、速溶的)、药丸、胶囊、锭剂、胶状物、粉末、溶液、悬浮液、乳剂、气雾剂等等。优选地，剂型为咀嚼胶、溶解片、咀嚼片、糖果剂、或锭剂。

虽然各个个体或患者具有可以影响本文中所述治疗剂的吸收速率和程度的独特因素，但是包含本文所述的缓冲系统的剂型如咀嚼胶、咀嚼片、溶解片、或锭剂提供优于常规的口服给药用剂型(即，Ambien^)的优点。例如，这些剂型中的每一个都避免了肝脏的首过代谢、在胃肠道内的降解、和吸收过程中的药物损失。因此，每剂量需要的治疗剂的量少于如果配制为例如用于口服给药的丸剂或片剂时需要的量。类似地，治疗剂的生物利用度增加，从而与常规的口服给药用剂型相比治疗活性的起效时间缩短(参见以下实施例5)。

另外，包含本文所述的缓冲系统的本发明优选的剂型(如，咀嚼胶、咀嚼片、溶解片、锭剂)提供优于不含缓冲系统的用于口腔粘膜给药的剂型(即，唑吡坦FlashDose^片剂)的优点。重要地，因为本发明的剂型中的缓冲系统帮助基本上所有治疗剂从其离子化形式转化为其未离子化形式，因此治疗剂的生物利用度增加，从而与不含缓冲系统的用于口腔粘膜给药的剂型相比治疗活性的起效时间缩短。例如，美国专利公开2003/0165566公开了经面颊给药的唑吡坦FlashDose^片剂具有与用于口服给药的Ambien^片剂观察到的相似的药代动力学特性。因而，本发明的唑吡坦组合物通过提供增加的唑吡坦生物利用度和缩短的治疗活性起效时间而优于两种市售的片剂组合物。

如本文中使用的，术语“剂型”是指适合作为用于人类个体和其它哺乳动物的单位剂量的物理上非连续的单位，每个单位包含与一种或多种适当的药学赋形剂如载体结合的计划用于产生期望的起效、耐受性、和治疗作用的预定量的治疗剂。用于制备这种剂型的方法为已知的，并且对于本领域技术人员来说是显而易见的。例如，在一些实施方案中，本发明的咀嚼胶剂型可以根据美国专利4,405,647中提出的方法制备。在其它实施方案中，本发明的片剂、丁基、或糖果剂剂型可以根据例如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott，Williams & Wilkins(2003)；Pharmaceutical DosageForms，Volume 1：Tablets，第2版，Marcel Dekker，Inc.，New York，N.Y.(1989)；和类似的公开中提出的方法制备。在任何情况下，当根据本发明的教导给药时，要给药的剂型包含的治疗剂的量为用于缓解要治疗状况的治疗有效量。

如本文中使用的，术语“载体”通常是指用作药物如治疗剂的稀释剂或介质的惰性物质。该术语还包括赋予组合物内聚性质的代表性的惰性物质。适合用于本发明的组合物中的载体包括但不限于粘合剂、胶基、及其组合。粘合剂的非限制性例子包括但甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖糊精、乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、肌醇、糖粉、糖蜜、淀粉、纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄蓍胶、海藻酸盐、爱尔兰藓的提取物、panwar gum、茄替胶、isapolhusks的粘液、Veegum^、落叶松阿拉伯半乳聚糖、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸(如Carbopol)、硅酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、高岭土、氯化钠、聚乙二醇、及其组合。这些粘合剂可以通过本领域中已知的方法如冷冻干燥(参见例如，Fundamentals of Freeze-Drying，Pharm.Biotechnol.，14：281-360(2002)；Lyophililization of Unit Dose Pharmaceutical DosageForms，Drug.Dev.Ind.Phare.，29：595-602(2003))；固体-溶液制法(参见例如，美国专利6,264,987)；和润滑剂粉化和使用适合的润滑剂的湿法造粒制法(参见例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同前)进行预加工，以改善它们的流动性和味道。例如，由SPI PharmaGroup(New Castle，DE)销售的Mannogem^和Sorbogem^分别为甘露醇和山梨醇的冷冻干燥加工的形式。通常，本发明的组合物包括约25重量％到约90重量％的粘合剂，优选约50重量％到约80重量％。然而，本领域技术人员应该理解，可不使用任何粘合剂而生产本发明的组合物，如产生高度易碎的剂型。

胶基的非限制性例子包括选自本领域中已知的许多不溶于水的和不溶于唾液的胶基材料。例如，在有些情况中，胶基包括至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物。用于胶基的适合的疏水性和亲水性聚合物的非限制性例子包括天然和合成的聚合物，如弹性体、橡胶、及其组合。适当的天然聚合体的例子包括但不限于植物来源的物质如糖胶树胶、节路顿胶、杜仲橡胶、crown gum、及其组合。适合的合成聚合体的例子包括弹性体如丁二烯-苯乙烯共聚物、异丁烯和异戊二烯共聚物(如“丁基橡胶”)、聚乙烯、聚异丁烯、聚乙烯酯(如，聚乙酸乙烯酯和聚乙酸肽酸乙烯酯)、及其组合。在其它情况中，胶基包括丁基橡胶(即异丁烯和异戊二烯共聚物)、聚异丁烯、和非必需的聚乙酸乙烯酯(如分子量为约12,000)的混合物。通常，胶基包括约25重量％到约75重量％的这些聚合物，优选为约30重量％到约60重量％。

本发明的组合物可以另外包括润0滑剂；润湿剂；乳化剂；增溶剂；助悬剂；防腐剂；如羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸乙酯、和羟基苯甲酸丙酯、丁羟甲苯、和丁羟茴醚；甜味剂；调味剂；着色剂；和崩解剂(即，溶解剂)如交聚维酮以及交联羧甲纤维素钠和其它交联的纤维素聚合物。

润滑剂可用于防止剂型对模头和冲床的粘着，和用于减少粒子之间的摩擦。润滑剂也可促进剂型从模腔排出并且改善加工过程中粒子流动(granulation flow)的速率。适合的润滑剂的例子包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、二甲基硅油、二氧化硅、滑石、氢化植物油、聚乙二醇、矿物油、及其组合。本发明的组合物可以包括约0重量％到约10重量％的润滑剂，优选约1重量％到约5重量％。

甜味剂可用于通过掩蔽组合物可能具有的任何使人不快的味道而改善其适口性。适合的甜味剂的例子包括但不限于选自糖类(saccharide)的化合物如单糖、二糖、三糖、多糖、和低聚糖；糖(sugars)如蔗糖、葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖、麦芽糖糊精、和聚糊精；糖精及其盐如钠盐和钙盐；环己烷氨基磺酸及其盐；二肽甜味剂；氯化的糖衍生物如三氯蔗糖(sucralose)和双氢查耳酮；糖醇如山梨醇、山梨醇糖浆、甘露醇、木糖醇、hexa-resorcinol、等等；及其组合。也可使用氢化的淀粉水解产物、和3，6-二氢-6-甲基-1-1，2，3-噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钾盐、钙盐、和钠盐。在前述中，山梨醇、甘露醇、和木糖醇，单独的或组合的，为优选的甜味剂。本发明的组合物可以包括约0重量％到约80重量％的甜味剂，优选约5重量％到约75重量％，更优选约25重量％到约50重量％。

调味剂也可用于改善组合物的适口性。适合的调味剂的例子包括但不限于天然的和/或合成的(即，人造的)化合物如胡椒薄荷、绿薄荷、冬青、肉桂、薄荷醇、樱桃、草莓、西瓜、葡萄、香蕉、桃、菠萝、杏、梨、木莓、柠檬、柚子、橙、李子、苹果、水果混合饮料、西番莲果、巧克力(如白巧克力、牛奶巧克力、黑巧克力)、香草、焦糖、咖啡、榛实、及其组合，等等。着色剂可用于为组合物作彩色标记，例如用于标明其中的治疗剂的类型和剂量。适合的着色剂包括但不限于天然的和/或人造的化合物如FD & C着色剂、天然果汁浓缩物、颜料如二氧化钛、二氧化硅、和氧化锌、其组合，等等。本发明的组合物可以包括约0重量％到约10重量％的调味剂和/或着色剂，优选约0.1重量到约5重量％，更优选约2重量％到约3重量％。

1.咀嚼胶

当剂型为咀嚼胶时，本发明的组合物包括催眠药或其可药用盐、载体如胶基、二元或三元缓冲系统、和非必要的保护剂。咀嚼胶组合物可进一步包含润滑剂、润湿剂、乳化剂、增溶剂；助悬剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、和着色剂。通常，咀嚼胶组合物包括约0.001重量％到约10.0重量％的催眠药(为任何选择的形式，根据其游离碱形式测量)，更通常为约0.01重量％到约5.0重量％，更通常为约0.1重量％到约3.0重量％。本领域技术人员理解，前述百分数根据使用的催眠药的具体来源、根据最终制剂中期望的催眠药的量、以及根据期望的催眠药的具体释放速率的不同而变化。咀嚼胶组合物的二元或三元缓冲系统提供超过至少约7.8、优选至少约8.5、更优选至少约9(如，约9-11)的最终的唾液pH。咀嚼胶组合物通常包括约20重量％到约95重量％的胶基，更通常为约30重量％到约85重量％，并且最为约50重量％到约70重量％的胶基。

咀嚼胶组合物可进一步包含保护剂。保护剂通常在两种药物混合时覆盖至少一部分治疗剂。保护剂可以约0.1到约100的重量比与治疗剂混合，优选约1到约50的重量比，更优选为约1到约10的重量比。不束缚于任何具体的理论，保护剂减少治疗剂与胶基之间的粘合，使得治疗剂可以更容易地从胶基释放。这样，治疗剂可以在咀嚼约5到约20分钟内递送穿过口腔粘膜，优选在咀嚼约10分钟内。可使用多种不同的保护剂。适合的保护剂的例子包括但不限于硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油I型、轻质矿物油、十二烷基硫酸镁、硬脂酸镁、矿物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、cab-o-sil、滑石、硬脂酸锌、及其组合。

胶基可以另外包括增塑剂如软化剂或乳化剂。这种增塑剂可以例如帮助降低胶基的粘度到合乎需要的稠度并且改善其全面的质地和撕咬性(bite)。增塑剂也可促进治疗剂在咀嚼时的释放。增塑剂的非限制性例子包括卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、羊毛脂、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钾、甘油三乙酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油、及其组合。胶基通常包括约0重量％到约20重量％的增塑剂，更通常为约5重量％到约15重量％。

胶基可以另外包括蜡如蜂蜡和微晶蜡、脂肪或油类如大豆油和棉子油、及其组合。通常，胶基包括约0重量％到约25重量％的这些蜡和油类，更通常包括约15重量％到约20重量％。

另外，胶基可以另外包括一种或多种弹性体溶剂如松香和树脂。这种溶剂的非限制性例子包括松香的甲基酯、甘油酯、和季戊四醇酯；改性松香如氢化的、二聚的、或聚合的松香；或其组合(如，部分氢化木松香的季戊四醇酯、木松香的季戊四醇酯、木松香的甘油酯、部分二聚松香的甘油酯、聚合松香的甘油酯、委尔油松香的甘油酯、木松香的甘油酯、和部分氢化的木松香和部分氢化的松香甲酯如α蒎烯或β-蒎烯的聚合物、萜烯树脂包括多萜烯、及其组合)。通常，胶基包括约0％到约75％的弹性体溶剂，更通常少于约10％。

胶基可进一步包含添加材料以提高最终的咀嚼胶组合物的可咀嚼性(chewability)。优选与最终的咀嚼胶制剂的其它组分基本上无反应性的填料。适合的填料的例子包括但不限于碳酸钙、硅酸镁(即，滑石)，磷酸二钙、金属矿物盐(如氧化铝、氢氧化铝、和硅酸铝)、及其组合。通常，胶基包括约0重量％到约30重量％的这些填料，更通常包括约10重量％到约20重量％。

本领域技术人员应该知道，胶基的制备无须从其单个组分开始。例如，可以购买其中包含期望成分的胶基，并可以对其进行改进以包括另外的试剂。有几个制造商生产适用于所述咀嚼胶组合物的胶基。这种胶基的例子包括但不限于Pharmagum^TM M、S、或C(SPI PharmaGroup；New Castle，DE)。通常，Pharmagum^TM包括胶基、甜味剂、增塑剂、和糖的混合物。

在某些情况中，咀嚼胶组合物包括治疗剂中心填充体(centerfill)。中心填充体在当治疗剂优选进行立即释放时特别适合。另外，将治疗剂封装在中心填充体中可以有助于掩蔽治疗剂可能具有的任何不受欢迎的味道。在这种情况下，胶基至少部分地包围中心填充体。中心填充体包括至少一种治疗剂，并且可为流体或半流体材料。中心填充体材料可为合成聚合物、半合成聚合物、低脂的或脱脂的并且包含一种或多种甜味剂、调味剂、着色剂、和/或有香味的试剂。优选地，中心填充体包括本文所述的二元或三元缓冲系统。用于制备中心填充体咀嚼胶的方法在例如美国专利3,806,290中描述，其被全文并入本文作为参考。

咀嚼胶组合物可具有任何期望的形状、大小、和质地。例如，咀嚼胶的形状可为棒状、片状、胶球、等等。同样地，咀嚼胶可以具有任何合乎需要的颜色。例如，咀嚼胶可为红色、蓝色、绿色、橙色、黄色、紫色、蓝靛色、及其混合色的任何色调，并且可进行彩色编码以表示其中治疗剂的类型和剂量。可以将咀嚼胶单独包装或以多件集合在一起，用于通过本领域中公知的方法包装。

2.片剂

当剂型为片剂如溶解片(即，崩解片)或咀嚼片时，本发明的组合物包括催眠药或其可药用盐、载体如粘合剂、和二元或三元缓冲系统。片剂组合物可进一步包含润滑剂、润湿剂、乳化剂、增溶剂；助悬剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、着色剂、和崩解剂。通常，本发明的片剂组合物包括约0.001重量％到约10.0重量％的催眠药(为任何选择的形式，根据其游离碱形式测量)，更优选约1.0重量％到约5.0重量％。在一些实施方案中，使用约4.0重量％的催眠药。本领域技术人员理解，前述百分数根据使用的催眠药的具体来源、根据最终的制剂中期望的催眠药的量、以及根据期望的催眠药的具体释放速率的不同而变化。片剂组合物的二元或三元缓冲系统提供超过至少约7.8、优选至少约8.55、更优选至少约9(如，约9-11)的最终的唾液pH。

在某些实施方案中，片剂为溶解片如通过个体的唾液溶解无需咀嚼的慢溶片或速溶片。例如，置于个体舌上的溶解片可用于治疗剂的口颊递送。选择性地，置于个体舌下的溶解片可用于治疗剂的舌下递送。这种剂型对于儿科和老年患者特别合乎需要，因为儿童和老年患者经常在咀嚼某些产品时有困难。通常，溶解片配制为在给药之后约1到约15分钟内溶解，优选在约2到约10分钟内，如在2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟内溶解。本领域技术人员应该知道，速溶片比通常由个体的唾液逐渐而不是迅速地溶解的慢溶片溶解更快。在优选实施方案中，慢溶片或速溶片递送治疗剂穿过舌下粘膜。

在某些其它实施方案中，片剂为由个体咀嚼的咀嚼片并配制为迅速或逐渐地溶解。例如，置于个体舌上的咀嚼片可用于治疗剂的口颊递送。在咀嚼过程中，咀嚼片可以在口腔内来回移动并且可能时常停在牙龈和口颊之间或舌下。结果，咀嚼片内包含的至少一部分治疗剂也可进行舌下递送(即，穿过舌下粘膜)。通常，咀嚼片配制为在给药之后约1到约15分钟内溶解，优选在约2到约10分钟内，如在2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟内溶解。

如上所述，本发明的溶解片和咀嚼片通常配制为在给药之后约1到15分钟内溶解。然而，虽然这些时间范围满足治疗剂与口腔粘膜的最大接触(如接触舌下和/或口颊粘膜)，但是它们并不总是满足使用者的顺应性(如使用者可能太经常地咽下并因此阻碍跨粘膜的最大吸收)。因此，在某些情况中，可能期望在患者顺应性和治疗剂与口腔粘膜的最大接触时间之间权衡利弊。这可以通过例如减小片剂尺寸(如，从约700-800mg减小到约200-300mg)而不降低每单位剂量的缓冲系统或治疗剂的浓度或量而实现。另外，片剂制剂的微小变化诸如例如将调味剂替换为另一种(如用巧克力替换绿薄荷)或将一种粘合剂或甜味剂替换为另一种(如用乳糖替换甘露醇或山梨醇)可用于减少唾液分泌。

存在于本发明的片剂中的载体通常为可用于保持片剂为半固体状态的粘合剂，并且可为固体或流体，并且可为例如高熔点的脂肪或蜡状材料。适合作为粘合剂的材料如上述详细讨论的，其可在本发明的片剂组合物中单独使用或组合使用。另外，粘合剂如甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、和肌醇可以赋予片剂允许或提高其在口中的崩解的性质。

片剂组合物可进一步包含保护剂。保护剂通常在两种药物混合时覆盖至少一部分的治疗剂。保护剂可以约0.1到约100的重量比和治疗剂混合，优选约1到约50的重量比，更优选为约1到约10的重量比。不束缚于任何具体的理论，保护剂减少治疗剂和粘合剂之间的粘合，使得治疗剂可以更容易地从粘合剂释放。这样，治疗剂可以在约5到约20分钟内递送穿过口腔粘膜，优选在约10分钟内。适合作为保护剂的材料如上述详细讨论的，其可在本发明的片剂组合物中单独使用或组合使用。

片剂组合物也可包含一种或多种弹性体溶剂如松香和树脂。这种溶剂的非限制性例子如上述详细讨论的，其可在本发明的片剂组合物中单独使用或组合使用。另外，片剂组合物可进一步包括蜡如蜂蜡和微晶蜡，脂肪或油类如大豆油和棉子油，及其组合。此外，片剂组合物可另外包括增塑剂如软化剂或乳化剂。这种增塑剂可以例如帮助将溶解片的唾液溶液的粘性降低到合乎需要的稠度并改善其全面的质地和撕咬性并帮助促进治疗剂的释放。这种增塑剂的非限制性例子如上述详细讨论的，其可在本发明的片剂组合物中单独使用或组合使用。

在某些情况中，片剂组合物包括治疗剂中心填充体。中心填充体在当治疗剂优选进行立即释放时特别适合。另外，将治疗剂封装在中心填充体中可以有助于掩蔽治疗剂可能具有的任何不受欢迎的味道。在这种情况下，粘合剂基至少部分地包围中心填充体。中心填充体包括至少一种治疗剂，并且可为流体或半流体材料。中心填充体材料可为合成聚合物、半合成聚合物、低脂的或脱脂的并且包含一种或多种甜味剂、调味剂、着色剂、和/或有香味的试剂。优选地，中心填充体包括本文所述的二元或三元缓冲系统。

在某些其它情况中，本发明的片剂组合物为多层的。这样，溶解片或咀嚼片可以设计为用于提供超过一种的治疗剂，如两种或多种催眠药、或一种或多种催眠药与一种或多种非催眠药治疗剂的组合。例如，对于双层片剂，第一层包含催眠药，第二层包含相同或不同的催眠药或非催眠药治疗剂。通常，第一层包括片剂的溶解或可咀嚼部分，第二(即，随后的)层由第一层覆盖。这种类型的制剂可在当期望催眠药立即释放、随后胃肠吸收第二治疗剂时特别适合。第二治疗剂的胃肠吸收可能是合乎需要的，例如，为了减轻并存(co-morbid)症状或为了维持片剂的溶解部分或可咀嚼部分中催眠药的治疗学益处。选择性地，存在第二层作为第一层侧面的层。第二层通常包括至少一种治疗剂，并且也可如上所述包含一种或多种甜味剂、调味剂、着色剂、和有香味的试剂。在有些情况下，第二层进一步包括本文所述的二元或三元缓冲系统。

在其它情况中，催眠药与有或没有非催眠药治疗剂的组合无须采取多层片剂的形式，而是代之以包括单个的均质片剂层。这种制剂也可用于其中期望至少一种治疗剂的胃肠吸收的情况中。在这种情况下，两种或多种治疗剂的相对离子化程度决定了它们被如何吸收。例如，未离子化的治疗剂通过口腔粘膜吸收，而离子化的药物被咽下通过胃肠吸收。

片剂组合物可具有任何期望的形状、大小、和质地。例如，片剂的形状可为棒状、片状、小球、球状、等等。同样地，片剂可具有任何合乎需要的颜色。例如，片剂可为红色、蓝色、绿色、橙色、黄色、紫色、蓝靛色、及其混合色的任何色调，并且可进行彩色编码以表示其中治疗剂的类型和剂量。可以将片剂单独包装或以多件集合在一起，用于通过本领域中公知的方法包装。

3.锭剂

当剂型为锭剂或糖果剂时，本发明的组合物包括催眠药或其可药用盐、载体如粘合剂、和二元或三元缓冲系统。锭剂或糖果剂组合物可进一步包含润滑剂、润湿剂、乳化剂、增溶剂；助悬剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、着色剂、和崩解剂。关于锭剂和糖果剂的一般讨论在例如Pharmaceutical Dosage Forms，Volume 1：Tablets，第2版，MarcelDekker，Inc.，New York，N.Y.，第75-418页(1989)中提供。通常，本发明的锭剂组合物包括约0.001重量％到约10.0重量％的催眠药(为任何选择的形式，根据其游离碱形式测量)，更优选约1.0重量％到约5.0重量％。在一些实施方案中，使用约4.5重量％的催眠药。本领域技术人员理解，前述百分数根据使用的催眠药的具体来源、根据最终的制剂中期望的催眠药的量、以及根据期望的催眠药的具体释放速率的不同而变化。锭剂组合物的二元或三元缓冲系统提供超过至少约7.8、优选至少约8.55、更优选至少约9(如，约9-11)的最终的唾液pH。

在某些实施方案中，锭剂或糖果剂由个体的唾液溶解，而无需咀嚼。例如，置于个体舌上的锭剂可用于治疗剂的口颊递送。选择性地，置于个体舌下的锭剂可用于治疗剂的舌下递送。这种剂型对于儿科和老年患者特别合乎需要，因为儿童和老年患者经常在咀嚼某些物品时有困难。通常，锭剂配制为在给药之后约1到约15分钟内溶解，优选在约2到约10分钟内，如在2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟内。在优选实施方案中，锭剂或糖果剂递送治疗剂穿过舌下粘膜。

如上所述，本发明的锭剂通常配制为在给药之后约1到15分钟内溶解。然而，虽然这些时间范围满足治疗剂与口腔粘膜的最大接触(如接触舌下和/或口颊粘膜)，但是它们并不总是满足使用者的顺应性(如使用者可能太经常地咽下并因此阻碍跨粘膜的最大吸收)。因此，在某些情况中，可能期望在患者顺应性和治疗剂与口腔粘膜的最大接触时间之间权衡利弊。这可以通过例如减小锭剂尺寸(如，从约700-800mg减小到约200-300mg)而不降低每单位剂量的缓冲系统或治疗剂的浓度或量而实现。另外，锭剂制剂的微小变化诸如例如将调味剂替换为另一种(如用巧克力替换绿薄荷)或将一种粘合剂或甜味剂替换为另一种(如乳糖替换甘露醇或山梨醇)可用于减少唾液分泌。

存在于本发明的锭剂中的载体通常为可用于保持锭剂为半固体状态的粘合剂，并且可为固体或流体，并且可为例如高熔点的脂肪或蜡状材料。适合作为粘合剂的材料如上述详细讨论的，其可在本发明的锭剂组合物中单独使用或组合使用。另外，粘合剂如甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、和肌醇可以赋予锭剂允许或提高其在口中的崩解的性质。

锭剂组合物可进一步包含保护剂。保护剂通常在两种药物混合时覆盖至少一部分的治疗剂。保护剂可以约0.1到约100的重量比和治疗剂混合，优选约1到约50的重量比，更优选为约1到约10的重量比。不束缚于任何具体的理论，保护剂减少治疗剂和粘合剂之间的粘合，使得治疗剂可以更容易地从粘合剂释放。这样，治疗剂可以在约5到约20分钟内递送穿过口腔粘膜，优选在约10分钟内。适合作为保护剂的材料如上述详细讨论的，其可在本发明的锭剂组合物中单独使用或组合使用。

锭剂组合物也可包含一种或多种弹性体溶剂如松香和树脂。这种溶剂的非限制性例子如上述详细讨论的，其可在本发明的片剂组合物中单独使用或组合使用。另外，锭剂组合物可进一步包括蜡如蜂蜡和微晶蜡，脂肪或油类如大豆油和棉子油，及其组合。此外，锭剂组合物可另外包括增塑剂如软化剂或乳化剂。这种增塑剂可以例如帮助将溶解锭剂的唾液溶液的粘性降低到合乎需要的稠度并改善其全面的质地和撕咬性并帮助促进治疗剂的释放。这种增塑剂的非限制性例子如上述详细讨论的，其可在本发明的锭剂组合物中单独使用或组合使用。

在某些情况中，锭剂组合物包括治疗剂中心填充体。中心填充体在当治疗剂优选进行立即释放时特别适合。另外，将治疗剂封装在中心填充体中可以有助于掩蔽治疗剂可能具有的任何不受欢迎的味道。在这种情况下，粘合剂至少部分地包围中心填充体。中心填充体包括至少一种治疗剂，并且可为流体或半流体材料。中心填充体材料可为低脂的或脱脂的，并且包含一种或多种甜味剂、调味剂、着色剂、和/或有香味的试剂。优选地，中心填充体包括本文所述的二元或三元缓冲系统。

在某些其它情况中，本发明的锭剂组合物为多层的。这样，锭剂可以设计为用于提供超过一种的治疗剂，如两种或多种催眠药、或一种或多种催眠药与一种或多种非催眠药治疗剂的组合。例如，对于双层锭剂，第一层包含催眠药，第二层包含相同或不同的催眠药或非催眠药治疗剂。通常，第一层包括锭剂的溶解部分，第二(即，随后的)层由第一层覆盖。这种类型的制剂可在当期望催眠药立即释放、随后胃肠吸收第二治疗剂时特别适合。第二治疗剂的胃肠道吸收可能是合乎需要的，例如，为了减轻共同(co-morbid)症状或为了维持锭剂的溶解部分或咀嚼部分中催眠药的治疗学益处。选择性地，存在第二层作为第一层侧面的层。第二层通常包括至少一种治疗剂，并且也可如上所述包含一种或多种甜味剂、调味剂、着色剂、和有香味的试剂。在有些情况下，第二层进一步包括本文所述的二元或三元缓冲系统。

在其它情况中，催眠药与有或没有非催眠药的组合无须采取多层锭剂的形式，而是代之以包括单个的均质锭剂层。这种制剂也可用于其中期望至少一种治疗剂的胃肠吸收的情况中。在这种情况下，两种或多种治疗剂的相对离子化程度决定了它们被如何吸收。例如，未离子化的治疗剂通过口腔粘膜吸收，而离子化的药物被咽下通过胃肠吸收。

锭剂组合物可具有任何期望的形状、大小、和质地。例如，锭剂的形状可为棒状、片状、小球、球状、等等。同样地，锭剂可具有任何合乎需要的颜色。例如，锭剂可为红色、蓝色、绿色、橙色、黄色、紫色、蓝靛色、及其混合色的任何色调，并且可进行彩色编码以表示其中治疗剂的类型和剂量。可以将锭剂单独包装或以多件聚集在一起，用于通过本领域中公知的方法包装。

D.给药方法

本发明的组合物可用于治疗应用，如用于睡眠障碍的治疗。重要地，本发明的组合物通过提高唾液的pH到大于约7.8的pH而与唾液的起始pH无关，提供催眠药穿过口腔粘膜的迅速的和可预测的递送，并且在最大血浆浓度(C_max)和达到最大血浆浓度的时间(T_max)方面具有较低的个体之间变化性。具体地，治疗剂穿过口腔粘膜的递送避免了肝脏的首过代谢、在胃肠道内的降解、和吸收过程中的药物损失。因而，治疗剂与常规的口服(如片剂)给药相比在显著更短的时间内并且以显著更高的浓度到达系统循环。

另外，本发明的组合物提供优于不含本文所述的缓冲系统的口腔粘膜给药用组合物的优点。具体地，因为本发明的组合物中的缓冲系统帮助基本上全部的治疗剂从其离子化形式转化为其未离子化形式，因此治疗剂与不含该缓冲系统的口腔粘膜给药用组合物相比在显著更短的时间(如，缩短治疗活性的起效时间)和以显著更高的浓度达到系统循环。

本发明的组合物在人和兽医治疗学领域中具有特别的应用。通常，给药剂量有效地将皮摩尔(picomolar)到微摩尔浓度的催眠药递送到适当的位点。

本发明的组合物的给药优选通过口腔粘膜给药的任何已接受的方式进行。口腔粘膜内适合给药的位置的例子包括但不限于口腔底部的粘膜(舌下粘膜)、面颊的粘膜(口颊粘膜)、牙龈的粘膜(齿龈粘膜)、口腔顶部的粘膜(上颚粘膜)、口唇的里层的粘膜、及其组合。这些区域在它们的解剖学构造、药物渗透性、和对药物的生理反应方面彼此不同。优选地，本发明的组合物对舌下粘膜、口颊粘膜、或其组合给药。

具有丰富的血液供应和适合的药物渗透性的口腔粘膜为用于系统给药的特别有吸引力的给药途径。此外，治疗剂穿过口腔粘膜的递送避免了肝脏首过效应，避免在胃肠道内的酶促降解，并提供药物吸收的更适合的酶促菌群。如本文中使用的，术语“舌下递送”是指将治疗剂穿过口底部和/或舌腹侧的粘膜里层给药。本文中使用的术语“口颊递送”是指治疗剂穿过面颊里层的粘膜的给药。

口腔粘膜包括复层扁平上皮的最外层。在这层下面为基底膜，即，固有膜，随后是作为最内层的粘膜下层。口腔粘膜的上皮类似于在身体其余部分发现的复层扁平上皮，在于其包含有丝分裂活性的表皮生发层，前进通过多个区分中间层到表面层，其中细胞由上皮细胞的表面覆盖(Gandhi等人，Ind.J.Pharm.Sci.，50：145-152(1988))。例如，口颊粘膜的上皮为约40-50个细胞层厚，而舌下上皮包含略少的细胞层。上皮细胞随着它们从基底层到表面层的分布尺寸增加并且变得扁平。

估计为5-6天的颊粘膜上皮细胞的更新时间代表了舌下粘膜上皮以及口腔粘膜中其它上皮的更新时间(Harris等人，J.Pharm.Sci.，81：1-10(1992))。口腔粘膜的厚度随在口腔中的位置的不同而改变。例如，口颊粘膜为约500-800μm厚，而硬和软颚粘膜、舌下粘膜、舌腹侧、齿龈粘膜为约100-200μm厚。上皮的组成还随在口腔中位置的不同而改变。例如，经受机械应力的区域的粘膜(即，齿龈和硬腭)与表皮相似地存在角质化。然而，软腭、舌下区域、口颊区域的粘膜无角质化(Harris等人，同前)。角质化的上皮包含已经与提供屏障功能有关的中性脂类如神经酰胺和酰基神经酰胺。因此，这些上皮是相对不透水的。相比之下，未角质化的上皮如舌下和颊上皮不含酰基神经酰胺和只含少量的神经酰胺(Wertz等人，Crit.Rev.Ther.Drug Carr.Sys.，8：237-269(1991)；Squier等人，J.Invest.Dermat.，96：123-126(1991)；Squier等人，在Oral Mucosal Drug Delivery，Ed.M.J.Rathbone，MarcelDekker，Inc.，New York，New York，1-26(1996)中)。未角质化的上皮还包含少量的中性但是极性的脂类如胆固醇硫酸酯和葡糖基神经酰胺。因而，已经发现这些上皮显著地比角质化的上皮更易透水(Harris等人，同前；Wertz等人，同前；Squier等人，同前，1991)。

通常，口腔粘膜是渗漏性介于表皮和肠粘膜之间的略具有渗漏性的上皮。例如，估计口颊粘膜的渗透性比皮肤的渗透性大约4-4000倍(Galey等人，J.Invest.Dermat.，67：713-717(1976))。口腔粘膜的不同区域的渗透性通常按照舌下粘膜大于口颊粘膜、和口颊粘膜大于上颚粘膜的顺序降低(Harris等人，同前)。这种渗透性通常基于这些膜的相对厚度和角质化程度，舌下粘膜相对薄并且未角质化，口颊粘膜更厚并且未角质化，而上颚粘膜为中等厚度，但是有角质化。

口腔粘膜的上皮细胞由主要包含可能附着或可能不附着于细胞表面上某些区域的蛋白质和碳水化合物复合物的粘液所围绕。粘液可以在细胞-细胞粘着中起作用、以及起润滑剂的作用以允许细胞相对于彼此移动(Tabak等人，J.Oral Pathol.，11：1-17(1982))。在身体别处发现的复层扁平上皮中，粘液由特殊化的粘液分泌细胞如杯状细胞合成；然而，在口腔粘膜中，粘液由主要的和次要的唾液腺分泌，作为唾液的一部分(Tabak等人，同前；Rathbone等人，Adv.Drug Del.Rev.，13：1-22(1994))。在生理学pH下，由于唾液酸和存在于碳水化合物上的硫酸根残基，粘液网络携带负电荷。在这一pH，粘液可形成强烈内聚的胶体结构，其结合于上皮细胞表面作为胶质层(Gandhi等人，同前)。不打算束缚于任何具体的理论，本发明的缓冲系统中和存在于碳水化合物上的唾液酸残基并防止它们与治疗剂相互作用，从而进一步提高药物渗透。

口腔环境的另一个特点为存在由唾液腺产生的唾液。唾液对于口腔的所有组织为保护性流体。唾液为含约1％的有机和无机物质的含水流体。唾液组成的主要决定性因素为流速，随后是取决于各因素如一天中的时刻、刺激的类型、和刺激的程度。唾液pH通常为约5.5到约7.0，取决于流速而定。例如，在高流速时，钠和碳酸氢盐浓度增加，导致pH增加。因为日常的唾液体积为约0.5到约2升，口腔提供用于本发明的口服粘膜剂型的水合和/或溶解的水相环境。

舌下粘膜为口腔中渗透性最强的区域，并以方便的、可达到的、和容易被接受的给药途径提供迅速的吸收和高的生物利用率(Harris等人，同前)。适合的舌下剂型包括但不限于片剂(如，速溶片、慢溶片)、锭剂、糖果剂、和填充有流体药物的软胶囊。这种系统在药物穿过舌下粘膜粘膜被系统吸收之前在舌下区域建立非常高的药物浓度。因此，舌下粘膜特别适合于产生作用的迅速起效，并且舌下剂型可用于以更短的时间和/或更低频率的计量给药方案递送药物。虽然口颊粘膜比舌下区域具有显著更少的渗透性，但是在口颊给药时也可观察到药物的迅速吸收和高的生物利用率。适合的口颊剂型包括但不限于片剂(如速溶片、慢溶片)、锭剂、糖果剂、等等。对于提供增加的药物吸收和生物利用度，口颊粘膜和舌下粘膜两者都远远胜过胃肠道。

为了增加药物通过口腔粘膜的渗透性，可在本发明的剂型中包括渗透增强剂。渗透增强剂可为改变口腔粘膜的性质以提高渗透的类型，或为改变治疗剂的性质以提高通过口腔粘膜的渗透的类型。适合的渗透增强剂包括但不限于聚氧乙烯23-月桂基醚、aprotin、氮酮、苯扎氯铵、西吡氯铵、溴棕三甲铵、环糊精、硫酸葡聚糖、月桂酸、丙二醇、溶血卵磷脂、薄荷醇、甲氧基水杨酸盐、甲基油酸盐、油酸、卵磷脂、聚氧乙烯、吐温80、乙二胺四乙酸钠(“EDTA”)、脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、水杨酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠，以及某些亚砜和糖苷，及其组合。

IV.实施例

提供以下实施例用于说明而非限制要求保护的本发明。

实施例1.唑吡坦膜试验

本实施例说明pH调节对唑吡坦剂型的膜渗透的有益作用。

可以使用膜试验显示pH调节对离子化程度和由此对治疗剂穿过粘膜的程度的影响，参见例如Kansy等人，J.Med.Chem.，41：1007-1010(1998)；和Avdeef，Curr.Topics Med.Chem.，1：277-351(2001)。该试验使用脂质覆盖的膜以预测脂质粘膜的膜渗透。膜装置包括夹在供体和受体细胞之间的十二烷膜。脂质覆盖的膜比口腔粘膜有更少的孔。如此，在膜试验中看到的提高很可能在体内被放大。

使用酒石酸唑吡坦溶液在5.8、6.8、和7.8的pH条件下进行膜试验。使用新制备的0.01M碳酸氢钠/碳酸钠缓冲溶液调节碱性pH值为7.8。使用0.01M的乙酸盐缓冲溶液(乙酸钠和乙酸的混合物)实现5.8的酸性pH。通过向碳酸氢钠/碳酸钠缓冲溶液中加入0.01M乙酸盐溶液实现6.8的中性pH。通过测定受体细胞中唑吡坦的浓度测定通过膜的渗透并表示为P_e(表示为厘米/秒的有效渗透性)。如以下表1所示，在pH 7.8，唑吡坦的有效渗透性相对于6.8增加超过53％，相对于pH 5.8增加129％。图1表示说明pH和唑吡坦膜渗透性之间关系的条形图。

表1：膜试验中唑吡坦的有效渗透性(P_e)

pH	Pe(cm/s)
		5.86.87.8	19.829.645.3

实施例2.唑吡坦咀嚼胶组合物

本实施例说明本发明的唑吡坦咀嚼胶组合物。

可如上所述将唑吡坦配制为咀嚼胶组合物。在这些实施方案中，咀嚼胶的单位剂量或供应量包括约0.1到约100毫克(mg)唑吡坦(根据其酒石酸盐形式测量)，优选约1到约50mg，更优选约2到约25mg。在其它实施方案中，单位剂量包括约2到约20mg的唑吡坦，优选为约5到约15mg。可以加入额外的唑吡坦，如最多约10重量％到约25重量％，作为“超剂量”或作为可预期在咀嚼过程中被“洗掉”和以其它方式没有被释放或吸收的量。

在另外的实施方案中，咀嚼胶的单位剂量或供应量包括约0.81到约42mg的碱形式的唑吡坦，更优选为约1.64到约20.5mg。在其它实施方案中，单位剂量包括约1.64到约16.4mg的游离碱形式的唑吡坦，优选为约1.64到约12.3mg，更优选为约1.64到约8.2mg，如约1.64、2.46、3.28、4.1、4.92、5.78、6.56、7.38、或8.2mg。在另外的实施方案中，单位剂量包括游离碱形式的唑吡坦和盐形式(如，酒石酸唑吡坦)的混合物。

以重量百分数给出，唑吡坦咀嚼胶组合物包括约0.001％到约10.0％的唑吡坦(为任何选择的形式，根据其游离碱形式测量)，优选约0.05％到约2.0％，更优选约0.1％到约1.0％。在一些实施方案中，使用约0.25％的唑吡坦。本领域技术人员理解，前述百分数根据使用的唑吡坦的具体来源、根据最终的制剂中期望的唑吡坦的量、以及根据期望的唑吡坦的具体释放速率而变化。唑吡坦咀嚼胶组合物的缓冲系统提供超过至少约7.8、优选至少约8.55、更优选至少约9(如，约9-11)的最终的唾液pH。

根据以下方法制得唑吡坦咀嚼胶。将二氧化硅USP(0.35kg)通过#20网筛，然后装载到包含0.810kg甘露醇颗粒USP和9.569kgPharmagum^TM C的混合器中。将材料混合10分钟。使用研钵和研杵将酒石酸唑吡坦EP(0.034kg)与二氧化硅(0.02kg)研磨。将其余的二氧化硅与0.228kg的硬脂酸镁一起加入到研钵中，同时继续研磨。将研磨的材料转移到塑料袋中，研钵使用0.01kg的二氧化硅漂洗并转移到袋中。然后将袋的内容物混合五分钟。

将相等份数的混合的袋内容物与混合的甘露醇胶基混合物混合另外的五分钟。重复这个程序直到将所有的唑吡坦和胶基混合物混合在一起。然后将碳酸钠(0.110kg)、碳酸氢钠(0.570kg)、阿拉伯胶(0.43kg)、黄原胶(0.013kg)、和阿司帕坦(0.72kg)以及天然和人造香料装载到混合器中并与0.090kg的二氧化硅混合十分钟。使用的香料如下：天然和人造的法葡萄香料S.D.(0.215kg)、天然和人造的樱桃香料(0.108kg)、天然和人造的水果混合饮料香料S.D.(0.180kg)、天然的樱桃WONFDURAROME^香料(0.215kg)、和天然的西番莲果型DURAROME^香料(0.035kg)。

将混合物通过#12网筛，然后再混合另外的15分钟。将硬脂酸镁(0.114kg)通过#20网筛，加入到共混物中，并混合五分钟。收集混合物并置于塑料袋中。将两个硅胶干燥剂袋置于塑料袋周围以吸收周围的湿气。然后将共混物压缩为片剂。通过使用上述方法，咀嚼胶中药物(即，唑吡坦)的平均粒径为约20微米，与约75到约100微米的典型的平均药物粒径相比。另外，咀嚼胶中药物的平均粒径小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒径。

本发明的唑吡坦咀嚼胶组合物可用于例如失眠的治疗；参见Holm等人，Drugs，59：865-889(2000)。在某些情况中，在将具有供应大小的咀嚼胶组合物的块引入到口中之后，个体如通常对任何未加入药品的咀嚼胶所作的那样以约10到约45次咀嚼的大约平均速率对咀嚼胶咀嚼约5到约20分钟。然后将其弃去。

本发明的唑吡坦咀嚼胶的典型的剂型设计为产生每毫升血浆为至少约20到约300纳克唑吡坦的平均血浆浓度。例如，5mg的唑吡坦咀嚼胶可设计为用于在约5分钟到约2小时内产生每毫升血浆为约20到约100纳克唑吡坦的平均峰血浆浓度。类似地，10mg的唑吡坦咀嚼胶可设计为用于在约5分钟到约2小时内产生每毫升血浆为约100到约300纳克唑吡坦的平均峰血浆浓度。

本发明的咀嚼胶组合物提供用于递送唑吡坦穿过口腔粘膜的方便的、可靠的、实用的、和无痛的系统。值得注意的是，咀嚼胶组合物能够在最大血浆浓度(C_max)和达到最大血浆浓度的时间(T_max)方面以较低的个体之间变化性迅速地递送唑吡坦，使得治疗有效量的唑吡坦在唑吡坦从载体释放之后的约30分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟、或甚至在约1-2分钟内进入血流。

实施例3.唑吡坦片剂组合物

本实施例说明本发明的慢溶的、速溶的、和可咀嚼的唑吡坦片剂组合物。

可如上所述将唑吡坦配制为片剂组合物。在这些实施方案中，片剂的单位剂量或供应量包括约0.1到约100毫克(mg)唑吡坦(根据其酒石酸盐形式测量)，优选约1到约50mg，更优选约2到约25mg。在其它实施方案中，单位剂量包括约2到约20mg的唑吡坦，优选约2到约15mg，更优选约2到约10mg，如，约2、3、4、5、6、7、8、9、或10mg。在特别优选的实施方案中，单位剂量包括少于市售的口服片剂中通常使用的剂量的量的唑吡坦剂，但是其具有可比较的或更大的生物利用度和治疗活性的起效以及更低的药物吸收变化性。在这种实施方案中，优选约2到约5mg唑吡坦的单位剂量，特别优选约4mg唑吡坦的单位剂量。可以加入额外的唑吡坦，如最多约10重量％到约25重量％，作为“超计量”或作为可预期在片剂溶解和/或咀嚼过程中被“洗掉”和以其它方式没有释放或吸收的量。

在另外的实施方案中，片剂的单位剂量或供应量包括约0.81到约42mg的碱形式的唑吡坦，更优选为约1.64到约20.5mg。在其它实施方案中，单位剂量包括约1.64到约16.4mg的游离碱形式的唑吡坦，优选为约1.64到约12.3mg，更优选为约1.64到约8.2mg，如约1.64、2.46、3.28、4.1、4.92、5.78、6.56、7.38、或8.2mg。在另外的实施方案中，单位剂量包括游离碱形式的唑吡坦和盐形式(如，酒石酸唑吡坦)的混合物。

以重量百分数给出，唑吡坦片剂组合物包括约0.001％到约10.0％的唑吡坦(为任何选择的形式，根据其游离碱形式测量)，优选约0.1％到约8.0％，更优选约1.0％到约7.0％，更优选约1.0％到约5.0％。在一些实施方案中，使用约4.0％的唑吡坦。本领域技术人员理解，前述百分数根据使用的唑吡坦的具体来源、根据最终的制剂中期望的唑吡坦的量、以及根据期望的唑吡坦的具体释放速率的不同而变化。唑吡坦片剂组合物的缓冲系统提供超过至少约7.8、优选至少约8.55、更优选至少约9(如，约9-11)的最终的唾液pH。

唑吡坦慢溶片：

根据以下方法生产唑吡坦慢溶片。将硬脂酸镁USP(0.35kg)通过#20网筛，然后装载到包含0.810kg甘露醇颗粒USP和9.569kg山梨醇的混合器中。将材料混合10分钟。使用研钵和研杵将酒石酸唑吡坦EP(0.034kg)与硬脂酸镁(0.02kg)研磨。将其余的二氧化硅与0.228kg的硬脂酸镁一起加入到研钵中，同时继续研磨。将研磨的材料转移到塑料袋中，研钵使用0.01kg的二氧化硅漂洗并转移到袋中。然后将袋的内容物混合五分钟。

将相等份数的混合的袋内容物与混合的甘露醇混合物混合另外的五分钟。重复这个程序直到将所有的唑吡坦和甘露醇混合物混合在一起。然后将碳酸钠(0.110kg)、碳酸氢钠(0.570kg)、阿拉伯胶(0.43kg)、黄原胶(0.013kg)、和阿司帕坦(0.72kg)以及天然和人造香料装载到搅拌器中并与0.090kg的二氧化硅混合十分钟。使用的香料如下：天然和人造的葡萄香料S.D.(0.215kg)、天然和人造的樱桃香料(0.108kg)、天然和人造的水果混合饮料香料S.D.(0.108kg)、天然的樱桃WONFDURAROME^香料(0.215kg)、和天然的西番莲果型DURAROME^香料(0.035kg)。

将混合物通过#12网筛，然后再混合另外的15分钟。将硬脂酸镁(0.114kg)通过#20网筛，加入到共混物中，并混合五分钟。收集混合物并置于塑料袋中。将两个硅胶干燥剂袋置于塑料袋周围以吸收周围的湿气。然后将共混物压缩为片剂。通过使用这种方法，慢溶片中药物(即，唑吡坦)的平均粒径为约20微米，与约75到约100微米的典型的平均药物粒径相比。另外，慢溶片中药物的平均粒径小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒径。

根据表2中所示的配制组成和以下方法生产第二种唑吡坦慢溶片。制备二氧化硅与唑吡坦、碳酸氢钠、和碳酸钠；甘露醇和山梨醇；和绿薄荷香料、三氯蔗糖、硬脂酸和硬脂酸镁的三种单独的共混物。将三种共混物分别进行过筛并混合，以形成单独的共混物。然后在试验含量均匀性之后将单独的共混物压缩为片剂。通过使用这种方法，慢溶片中药物(即，唑吡坦)的平均粒径为约20微米，其小于或等于载体组分(如，胶基、粘合剂等)的平均粒径。每个片剂的单位重量为250mg。片剂的pH为约9.8并且保持稳定。这些片剂在舌下给药之后约10分钟内溶解。

表2.唑吡坦慢溶片制剂

材料	单位量(mg)	批量(g)
			碳酸钠，NF	17.000	357.000
碳酸氢钠，USP	23.000	483.000
			酒石酸唑吡坦，EP	10.000	210.000
甘露醇，USP	40.000	840.000
			山梨醇，NF	136.000	2856.000
天然&人造的绿薄荷香料	6.500	136.500
			三氯蔗糖，NF	1.000	21.000
二氧化硅，USP	5.500	115.500
			硬脂酸，NF	3.500	73.500
硬脂酸镁，NF	7.500	157.500

该批量的制剂产生21,000个单位剂量。

唑吡坦速溶片：

根据以下方法生产唑吡坦速溶片。将甘露醇(3.633kg)和山梨醇(0.469kg)混合十分钟。将碳酸氢钠(0.330kg)、碳酸氢钠(0.165kg)、天然的胡椒薄荷香料(0.125kg)、天然的薄荷醇香料(0.025kg)、和三氯蔗糖(0.020kg)单独混合十分钟。将硬脂酸镁(0.075kg)、酒石酸唑吡坦(0.034kg)混合十分钟，然后通过#12网筛。然后将混合的混合物合起来并压缩为片剂。通过使用这种方法，速溶片中药物(即，唑吡坦)的平均粒径为约20微米，与约75到约100微米的典型的平均药物粒径相比。另外，速溶片中药物的平均粒径小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒径。

根据表3中所示的配制组成和以下方法生产第二种唑吡坦速溶片。制备二氧化硅与唑吡坦、碳酸氢钠、和碳酸氢钠；甘露醇和山梨醇；和聚乙二醇、绿薄荷香料、三氯蔗糖、硬脂酸镁、交聚维酮、和交联羧甲纤维素钠的三种单独的共混物。将三种共混物分别过筛并混合，以形成单独的共混物。然后在试验含量均匀性之后将单独的共混物压缩为片剂。通过使用这种方法，速溶片中药物(即，唑吡坦)的平均粒径为约20微米，其小于或等于载体组分(如，胶基、粘合剂等)的平均粒径。每个片剂的单位重量为250mg。片剂的pH为约9.8并且保持稳定。这些片剂在舌下给药之后约5分钟内溶解。

表3.唑吡坦速溶片制剂

材料	单位量(mg)	批量(g)
			碳酸钠，NF	17.000	357.000
碳酸氢钠，USP	23.000	483.000
			酒石酸唑吡坦，EP	10.000	210.000
甘露醇，USP	40.000	840.000
			山梨醇，NF	103.500	2173.500
交聚维酮，NF	12.500	262.500
			交联羧甲纤维素钠，NF	12.500	262.500
聚乙二醇3350，NF	12.500	262.500
			天然&人造的绿薄荷香料	6.500	136.500
三氯蔗糖，NF	1.000	21.000
			二氧化硅，USP	8.500	178.500
硬脂酸镁，NF	3.000	63.000

该批量的制剂产生21,000个单位剂量。

唑吡坦咀嚼片：

根据以下方法制得唑吡坦咀嚼片。将硬脂酸镁USP(0.35kg)通过#20网筛，然后装载到包含0.810kg甘露醇颗粒USP、9.569kg山梨醇、和0.020kg硬脂酸的搅拌器中。将材料混合10分钟。使用研钵和研杵将酒石酸唑吡坦EP(0.034kg)与硬脂酸镁(0.02kg)研磨。将其余的二氧化硅与0.228kg的硬脂酸镁一起加入到研钵中，同时继续研磨。将研磨的材料转移到塑料袋中，研钵使用0.01kg的二氧化硅漂洗并转移到袋中。然后将袋的内容物混合五分钟。

将相等份数的混合的袋内容物与混合的甘露醇混合物混合另外的五分钟。重复这个程序直到将所有的唑吡坦和甘露醇混合物混合在一起。然后将碳酸钠(0.110kg)、碳酸氢钠(0.570kg)、阿拉伯胶(0.43kg)、黄原胶(0.013kg)、和阿司帕坦(0.72kg)以及天然和人造香料装载到搅拌器中并与0.090kg的二氧化硅混合十分钟。使用的香料如下：天然和人造的葡萄香料S.D.(0.215kg)、天然和人造的樱桃香料(0.108kg)、天然和人造的水果混合饮料香料S.D.(0.108kg)、天然的樱桃WONFDURAROME^香料(0.215kg)、和天然的西番莲果型DURAROME^香料(0.035kg)。

将共混物通过#12网筛，然后再混合另外的15分钟。将硬脂酸镁(0.114kg)通过#20网筛，加入到共混物中，并混合五分钟。收集混合物并置于塑料袋中。将两个硅胶干燥剂袋置于塑料袋周围以吸收周围的湿气。然后将共混物压缩为片剂。通过使用这种方法，咀嚼片中药物(即，唑吡坦)的平均粒径为约20微米，与约75到约100微米的典型的平均药物粒径相比。另外，咀嚼片中药物的平均粒径小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒径。

本发明的唑吡坦片剂组合物可用于例如失眠的治疗。在某些情况中，在将咀嚼片引入到口腔中之后，个体如通常对未加入药品的咀嚼片那样以每分钟约10到约45次咀嚼的平均速率咀嚼咀嚼片。在某些其它情况中，在将溶解片引入到口腔中之后，个体保持片剂在舌下并且在片剂溶解时或在片剂已经溶解之后将其咽下。

本发明的唑吡坦片剂的典型的剂型设计为产生每毫升血浆为至少约20到约300纳克唑吡坦的平均血浆浓度。例如，5mg的唑吡坦片剂可设计为用于在约5分钟到约2小时内产生每毫升血浆为约20到约100纳克唑吡坦的平均峰血浆浓度。类似地，10mg的唑吡坦片剂可设计为用于在约5分钟到约2小时内产生每毫升血浆为约100到约300纳克唑吡坦的平均峰血浆浓度。

本发明的片剂组合物提供用于递送唑吡坦穿过口腔粘膜的方便的、可靠的、实用的、和无痛的系统。值得注意的是，片剂组合物能够在最大血浆浓度(C_max)和达到最大血浆浓度的时间(T_max)方面以较低的个体之间变化性迅速地递送唑吡坦，使得治疗有效量的唑吡坦在唑吡坦从载体释放之后约30分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟、或甚至在约1-2分钟内进入血流。

实施例4.唑吡坦锭剂组合物

本实施例说明本发明的唑吡坦锭剂组合物。

唑吡坦可如上所述配制为锭剂或糖果剂组合物。在这些实施方案中，锭剂的单位剂量或供应量包括约0.1到约100毫克(mg)唑吡坦(根据其酒石酸盐形式测量)，优选约1到约50mg，更优选约2到约25mg。在其它实施方案中，单位剂量包括约2到约20mg的唑吡坦，优选约2到约15mg，更优选约2到约10mg，如，约2、3、4、5、6、7、8、9、或10mg。在特别优选的实施方案中，单位剂量包括少于在市售的口服片剂中通常使用的剂量的量的唑吡坦剂，但是其具有可比较的或更大的生物利用度和治疗活性的起效以及更低的个体之间药物吸收的变化性。在这种实施方案中，优选约2到约5mg唑吡坦的单位剂量，特别优选约4mg唑吡坦的单位剂量。可以加入额外的唑吡坦，如最多约10重量％到约25重量％，作为“超剂量”或作为可预期在锭剂溶解和/或咀嚼过程中被“洗掉”和否则为没有释放或吸收的量。

在另外的实施方案中，锭剂的单位剂量或供应量包括约0.81到约42mg的碱形式的唑吡坦，更优选为约1.64到约20.5mg。在其它实施方案中，单位剂量包括约1.64到约16.4mg的游离碱形式的唑吡坦，优选为约1.64到约12.3mg，更优选为约1.64到约8.2mg，如约1.64、2.46、3.28、4.1、4.92、5.78、6.56、7.38、或8.2mg。在另外的实施方案中，单位剂量包括游离碱形式的唑吡坦和盐形式(如酒石酸唑吡坦)的混合物。

以重量百分数给出，唑吡坦锭剂组合物包括约0.001％到约10.0％的唑吡坦(为任何选择的形式，根据其游离碱形式测量)，优选约0.1％到约8.0％，更优选约1.0％到约7.0％，更优选约1.0％到约5.5％。在一些实施方案中，使用约4.5％的唑吡坦。本领域技术人员理解，前述百分数根据使用的唑吡坦的具体来源、根据最终的制剂中期望的唑吡坦的量、以及根据期望的唑吡坦的具体释放速率的不同而变化。唑吡坦锭剂组合物的缓冲系统提供超过至少约7.8、优选至少约8.5、更优选至少约9(如，约9-11)的最终的唾液pH。

唑吡坦锭剂根据表4中所示的配制组成和以下方法生产。制备二氧化硅与唑吡坦、碳酸氢钠、和碳酸氢钠；Pharmaburst；和绿薄荷香料、三氯蔗糖、硬脂酸和交联羧甲纤维素钠的三种单独的共混物。将三种共混物分别过筛并混合，以形成单独的共混物。然后在试验含量均匀性之后将单独的共混物压缩为锭剂。通过使用这种方法，锭剂中药物(即，唑吡坦)的平均粒径为约20微米，与约75到约100微米的典型的平均药物粒径相比。另外，锭剂中药物的平均粒径小于或等于载体成分(如，胶基、粘合剂等)的平均粒径。每个锭剂的单位重量为210mg。锭剂的pH为约9.8并且保持稳定。这些锭剂在舌下给药之后约2-3分钟内溶解。

表4.唑吡坦锭剂制剂

材料	单位量(mg)	批量(g)
			碳酸钠，NF	17.000	357.000
碳酸氢钠(Effer Soda)	23.000	483.000
			酒石酸唑吡坦，EP	10.000	210.000
Pharmaburst B2	133.000	2793.000
			交联羧甲纤维素钠	10.000	210.000
天然&人造的绿薄荷香料	6.500	136.500
			三氯蔗糖，NF	1.500	31.500
二氧化硅，USP	5.500	115.500
			硬脂酸镁，NF	3.500	73.500

该批量的制剂产生21,000个单位剂量。

本发明的唑吡坦锭剂组合物可用于例如失眠的治疗。在某些其它情况中，在将锭剂引入到口腔中之后，个体保持锭剂在舌下并且在锭剂溶解时或在锭剂已经溶解之后将其咽下。本文所述的锭剂具有非常迅速的溶解速度，并且能够在舌下给药之后约2-3分钟内溶解。

本发明的唑吡坦锭剂的典型的剂型设计为产生每毫升血浆为至少约20到约300纳克唑吡坦的平均血浆浓度。例如，5mg的唑吡坦锭剂可设计为用于在约5分钟到约2小时内产生每毫升血浆为约20到约100纳克唑吡坦的平均峰血浆浓度。类似地，10mg的唑吡坦锭剂可设计为用于在约5分钟到约2小时内产生每毫升血浆为约100到约300纳克唑吡坦的平均峰血浆浓度。

本发明的锭剂组合物提供用于递送唑吡坦穿过口腔粘膜的方便的、可靠的、实用的、和无痛的系统。值得注意的是，锭剂组合物能够在最大血浆浓度(C_max)和达到最大血浆浓度的时间(T_max)方面以较低的个体之间变化性迅速地递送唑吡坦，使得治疗有效量的唑吡坦在唑吡坦从载体释放之后约30分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟、或甚至在约1-2分钟内进入血流。

实施例5.唑吡坦片剂和锭剂组合物的溶出特性

本实施例说明根据表3生产的唑吡坦速溶片和根据表4生产的唑吡坦锭剂的平均溶出特性。

试验的组合物如下：

1.唑吡坦速溶片(通常在舌下给药约5分钟内溶解)。

2.唑吡坦锭剂(通常在舌下给药约2-3分钟内溶解)。

实验条件如下：

方法＝USP

装置＝USP装置II

介质＝磷酸盐缓冲剂，pH 6.8

介质的体积＝500ml

轴速＝25rpm

温度＝37℃

以下表5表示溶出数据，图2表示本发明的唑吡坦速溶片和唑吡坦锭剂在磷酸盐缓冲剂介质(pH 6.8)中在5、10、15、20、和30分钟时的平均溶出曲线。

表5.唑吡坦速溶片和唑吡坦锭剂的溶出数据

时间(Min.)	速溶片(溶出％，RSD1)	锭剂(溶出％，RSD1)
			5	14.3，17.7	32.4，16.2
10	32.8，14.8	61.7，8.6
			15	50.1，14.6	75.7，4.9
20	63，15.9	82.1，4.6
			30	85.2，7.9	88.6，2.8

¹RSD＝相对标准偏差

实施例6.唑吡坦的药代动力学研究

本实施例提供两个研究，说明与剂量当量的市售口服片剂相比的本发明的唑吡坦片剂的药代动力学特性。

唑吡坦舌下粉末片剂(powdered tablet)对Ambien口服片剂：

为了评价舌下给药的唑吡坦制剂的药代动力学图，在8名健康个体(5男3女)中测定用23mg碳酸氢钠和17mg碳酸钠缓冲在pH 9.8的10mg唑吡坦粉末片剂(制剂A)。将制剂A给药到个体的舌下，其具有非常迅速的溶出速率，即，在约1到约3分钟内。进行的研究为固定顺序的、开放标记的药代动力学研究，其中个体在10分钟(“咽下时间”)时间内以每2、5、或10分钟的速率吞咽唾液。例如，2分钟的吞咽时间是指在10分钟时间内每2分钟吞咽唾液(即，每2分钟一次，共5次)；5分钟的吞咽时间是指在10分钟时间内每5分钟吞咽唾液(即，每5分钟一次，共2次)；和10分钟吞咽时间是指在10分钟时间内每10分钟吞咽唾液(即，每10分钟一次，共1次)。在8小时时间内收集血清血样并且分析血浆的唑吡坦水平，如，使用高压液相色谱法(HPLC)串联的质谱学(MS)。

图3-5表示制剂A在分别为2、5、和10分钟的吞咽时间的个体中的血浆浓度-时间图。以下表6-8表示制剂A在分别为2、5、和10分钟的吞咽时间的每位个体中测定的药代动力学参数的值。

表6.制剂A在2分钟吞咽时间的药代动力学参数

个体	Tmax(Min.)	Cmax(ng/ml)	AUC0-8(ng·hr/ml)
				1	30	142	317
2	25	231	1096
				3	180	211	776
4	90	141	430
				5	50	182	645
6	90	128	441
				7	90	142	663
8	25	96	363
				中值(范围)	70(25-180)
平均(CV％)		159(28％)	592(44％)

表7.制剂A在5分钟吞咽时间的药代动力学参数

个体	Tmax(Min.)	Cmax(ng/ml)	AUC0-8(ng·hr/ml)
				1	30	134	350
2	25	252	1201
				3	90	168	906
4	50	172	517
				5	25	191	520
6	90	146	490
				7	120	185	805
8	40	77	464
				中值(范围)	45(25-120)
平均(CV％)		165(30％)	656(44％)

表8.制剂A在10分钟吞咽时间的药代动力学参数

个体	Tmax(Min.)	Cmax(ng/ml)	AUC0-8(ng·hr/ml)
				1	390	137	364
2	25	241	913
				3	120	183	824
4	90	120	508
				5	50	196	728
6	50	208	587
				7	50	131	708
8	60	158	826
				中值(范围)	55(25-120)
平均(CV％)		172(28％)	682(27％)

然后将得自制剂A的药代动力学结果与得自包装说明书和文献的对于剂量当量的Ambien^口服片剂(制剂B)的药代动力学数据相比较。图6表示制剂A(唑吡坦舌下粉末片剂)在3种不同的吞咽时间和制剂B经口的(PO)Ambient^)(得自文献Greenblatt等人，Clin.Pharmacol.Ther.，64：553-561(1998)；Greenblatt等人，Clin.Pharmacol.Ther.，64：661-671(1998))的平均血浆浓度-时间图。以下表9表示制剂A在3种不同的吞咽时间测定的药代动力学参数的平均值和制剂B的得自文献(Greenblatt等人，Clin.Pharmacol.Ther.，64：553-561(1998))的药代动力学参数的平均值。

表9.制剂A和制剂B的药代动力学参数

制剂	Tmax(分钟)	Cmax(ng/ml)	AUC(ng·hr/ml)
				制剂A(2分钟吞咽时间)	70(25-180)	159(28％)	592(44％)
制剂A(5分钟吞咽时间)	45(25-120)	165(30％)	656(44％)
				制剂A(10分钟吞咽时间)	55(25-120)	172(24％)	682(27％)
制剂A(累计)	55(25-180)	166(25％)	644(37％)
				制剂B	102(84-120)	125(12％)	408(12％)

数值表示平均值。T_max的括号中的数字分别表示最小值和最大值。C_max和AUC的括号中的数字表示变差系数％(CV％)。

本研究显示，在给药之后8小时的过程中，唑吡坦穿过口腔粘膜的递送产生大于从市售口服片剂观察到的平均血浆唑吡坦浓度，超过约45％到约67％。另外，在舌下给药之后约45到约70分钟内实现峰血浆唑吡坦浓度，而在市售口服片剂给药之后96分钟(Ambien^包装说明书)或102分钟(Greenblatt等人，Clin.Pharmacol.Ther.，64：553-561(1998))没有达到峰血浆唑吡坦浓度。本研究表明舌下粉末片剂的唑吡坦被迅速吸收并且比市售口服片剂具有显著更好的生物利用度。本研究还表明，生物利用度的改善与吞咽时间无关。

图7表示制剂A在2和5分钟吞咽时间的使用得自所有8名个体的数据的平均血浆浓度-时间图，和制剂A在2和5分钟吞咽时间的排除了得自个体3、6和7(其明显比他们预定的吞咽时间更早吞咽)的数据的平均血浆浓度-时间图。以下表10表示使用得自8名个体的数据或排除个体3、6、和7的数据测定的制剂A的药代动力学参数的平均值。在从分析中排除明显不符合研究方案的个体时，其余个体的峰血浆唑吡坦浓度在舌下给药之后约30分钟内实现，而不是约45到约70分钟。

表10.得自所有个体或排除了那些早期吞咽的个体的制剂A的药代动力学参数

吞咽时间	Tmax(分钟)	Cmax(ng/ml)	AUC(ng.hr/ml)
				2分钟(所有个体)	70(25-180)	159(28％)	592(44％)
2分钟(排除个体3、6、和7)	30(25-90)	159(31％)	570(44％)
				5分钟(所有个体)	45(25-120)	165(30％)	656(56％)
5分钟(排除个体3、6、和7)	30(25-50)	165(40％)	609(55％)

数值表示平均值。T_max的括号中的数字分别表示最小值和最大值。C_max和AUC的括号中的数字表示偏离系数％(CV％)。

图8为图6中所示前90分钟的放大图。具体地，图8说明与服用制剂B的个体中睡眠起效的时间(右侧虚线)相比的服用制剂A的个体中睡眠起效的预计时间(左侧虚线)。有效用于诱导睡眠的平均血浆唑吡坦浓度由图8中的水平线表示。以下表11表示服用制剂A的每名个体在3种不同的吞咽时间在白天中的睡眠起效的报导时间。

表11.制剂A的报导的白天睡眠起效时间

个体	2分钟吞咽时间(分钟)	5分钟吞咽时间(分钟)	10分钟吞咽时间(分钟)
				1	10	16	18
2	12	9	14
				3	7	7	18
4	49	19	8
				5	5	19	24
6	30	19	18
				7	25	23	15
8	13	24	14
				中值	12.5	19	16.5

本研究显示，服用唑吡坦舌下粉末片剂的个体的睡眠起效比服用市售口服片剂实现得显著更快。实际上，服用本发明的舌下片剂的个体的睡眠起效可以在给药之后约12.5分钟内，其比服用市售口服片剂的个体的睡眠起效快3倍。本领域技术人员应该理解，白天中观察到的睡眠起效相当于夜里的睡眠起效。

另外，舌下给药唑吡坦的药代动力学图提供唑吡坦的更温和的和更长效的峰(参见图6)，并因此与静脉内给药的唑吡坦的药代动力学图相似。结果，这种类似输注的药代动力学特性在缩短治疗活性的起效时间、保持睡眠(如，总睡眠时间、觉醒次数)、提高睡眠质量、消除食物的影响、和减少任何晨后残余效果方面等于或甚至优于市售口服片剂。

唑吡坦慢溶和速溶的舌下片剂对Ambien口服片剂：

为了进一步评价舌下给药的唑吡坦制剂的药代动力学特性，将根据表2生产的10mg的唑吡坦慢溶片(制剂C)和根据表3生产的10mg的唑吡坦速溶片(制剂D)在八名健康个体中与剂量当量的Ambien^口服片剂(制剂B)相比较。制剂C(SL片)被给药到个体的舌下，其具有缓慢的溶出速率，即，在约10分钟内。将制剂D(FS片)给药到个体的舌下，其具有快速的溶出速率，即，在约5分钟内。将制剂B(PO Ambien)与180ml水经口给药。对于制剂C和D进行的研究为在10分钟(“吞咽时间”)时间内以每2或5分钟吞咽唾液的个体中的三方交叉、固定顺序的药代动力学研究。在12小时内收集血清血样并且分析血浆的唑吡坦水平，如，使用高压液相色谱法(HPLC)串联的质谱学(MS)。

图9表示制剂C(SL片)在2和5分钟的吞咽时间和制剂B(POAmbien)的平均血浆浓度-时间图。同样地，图10表示制剂D(FS片)在2和5分钟的吞咽时间和制剂B(PO Ambien)的平均血浆浓度-时间图。本研究显示，唑吡坦穿过口腔粘膜的递送产生比市售口服片剂给药所观察到的在时间上显著更早和显著更高水平的峰血浆唑吡坦浓度。因而，本研究表明唑吡坦从两种溶解片被迅速吸收并且具有比市售口服片剂显著更好的生物利用度。另外，服用任一种唑吡坦溶解片剂的个体的睡眠起效比服用市售口服片剂实现得显著更快。本研究还表明生物利用度的改善与吞咽时间和溶解片的制剂无关。

本说明书中所有的刊物和专利申请都被并入本文作为参考，如同各个单独的刊物或专利申请被明确地和分别地表明被并入本文作为参考。虽然为了清楚地理解已经通过说明和实施例相当详细地描述了前述的本发明，但是对于本领域技术人员来说，显而易见，根据本发明的教导可对其进行某些改变和修饰而不脱离权利要求的精神实质或范围。

Claims (118)

1.用于递送催眠药穿过口腔粘膜的固体组合物，所述组合物包括：

(a)选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；

(b)载体，其在对口给药之后约5分钟或更短的时间内提供完全的口颊或舌下崩解；和

(c)包括碳酸盐和碳酸氢盐的二元缓冲系统，

其中所述二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

2.权利要求1的组合物，其中所述二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约8.5的pH，而与唾液的起始pH无关。

3.权利要求1的组合物，其中所述二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约9的pH，而与唾液的起始pH无关。

4.权利要求1的组合物，其中所述载体在给药之后约2分钟或更短时间内提供完全的口颊或舌下崩解。

5.权利要求1的组合物，其中所述载体包括至少一种粘合剂和至少一种崩解剂，它们的相对比例为提供在给药之后约5分钟或更短时间内的口颊或舌下崩解时间。

6.权利要求5的组合物，其中所述粘合剂对所述崩解剂的比例为约0.26到约0.79。

7.权利要求5的组合物，其中所述粘合剂选自糖、糖醇、及其组合。

8.权利要求7的组合物，其中所述糖醇选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、及其组合。

9.权利要求1的组合物，其中所述咪唑并吡啶类选自唑吡坦和阿吡坦。

10.权利要求1的组合物，其中所述二氢吡咯并吡嗪类为佐哌克隆。

11.权利要求1的组合物，其中所述吡唑并嘧啶类选自扎来普隆和因地普隆。

12.权利要求1的组合物，其中所述碳酸盐选自碳酸钠和碳酸钾。

13.权利要求1的组合物，其中所述碳酸氢盐选自碳酸氢钠和碳酸氢钾。

14.权利要求1的组合物，其中所述二元缓冲系统包括碳酸钠和碳酸氢钠。

15.权利要求1的组合物，其中所述组合物另外包括甜味剂、调味剂、保护剂、增塑剂、蜡、弹性体溶剂、添加材料、防腐剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、增溶剂、助悬剂、着色剂、崩解剂、或其组合。

16.权利要求1的组合物，其中所述组合物为选自锭剂、咀嚼胶、咀嚼片、和溶解片的剂型。

17.权利要求1的组合物，其中所述口腔粘膜选自舌下粘膜、口颊粘膜、及其组合。

18.权利要求1的组合物，其中所述催眠药的平均粒径小于或等于所述载体的平均粒径。

19.权利要求1的组合物，其中所述催眠药为唑吡坦，且所述二元缓冲系统包括碳酸钠和碳酸氢钠。

20.权利要求19的组合物，其中所述唑吡坦选自其可药用盐、其游离碱、及其混合物。

21.权利要求19的组合物，其中所述组合物选自锭剂和溶解片。

22.权利要求21的组合物，其中所述组合物进行舌下给药。

23.权利要求19的组合物，其中所述碳酸氢钠是用干燥剂包衣的碳酸氢钠。

24.权利要求19的组合物，其中碳酸钠和碳酸氢钠的组合的重量百分数大于或等于唑吡坦的重量百分数。

25.权利要求24的组合物，其中所述组合物包括约1.0到约5.5重量％的唑吡坦；约6.0到约10.0重量％的碳酸钠；和约9.0到约13.0重量％的用干燥剂包衣的碳酸氢钠。

26.权利要求25的组合物，其中组合物包括约4.5重量％的唑吡坦；约8.0重量％的碳酸钠；和约11.0重量％的用干燥剂包衣的碳酸氢钠。

27.权利要求26的组合物，其中所述组合物为锭剂。

28.权利要求27的组合物，其中所述锭剂的重量为约200到约300mg。

29.权利要求24的组合物，其中所述组合物包括约1.0到约5.0重量％的唑吡坦；约5.0到约9.0重量％的碳酸钠；和约7.0到约11.0重量％的用干燥剂包衣的碳酸氢钠。

30.权利要求29的组合物，其中所述组合物包括约4.0重量％的唑吡坦；约7.0重量％的碳酸钠；和约9.0重量％的碳酸氢钠。

31.权利要求30的组合物，其中所述组合物为溶解片。

32.权利要求31的组合物，其中所述溶解片选自慢溶片和速溶片。

33.权利要求31的组合物，其中所述溶解片的重量为约200到约300mg。

34.用于递送催眠药穿过口腔粘膜的组合物，所述组合物包括：

(a)选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐或碳酸氢盐和第二缓冲剂的二元缓冲系统，

其中所述二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

35.权利要求34的组合物，其中所述二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约8.5的pH，而与唾液的起始pH无关。

36.权利要求34的组合物，其中所述二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约9的pH，而与唾液的起始pH无关。

37.权利要求34的组合物，其中所述咪唑并吡啶类选自唑吡坦和阿吡坦。

38.权利要求34的组合物，其中所述二氢吡咯并吡嗪类为佐哌克隆。

39.权利要求34的组合物，其中所述吡唑并嘧啶类选自扎来普隆和因地普隆。

40.权利要求34的组合物，其中所述碳酸盐选自碳酸钠和碳酸钾。

41.权利要求34的组合物，其中所述碳酸氢盐选自碳酸氢钠和碳酸氢钾。

42.权利要求34的组合物，其中所述第二缓冲剂选自金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、和硼酸盐。

43.权利要求34的组合物，其中所述载体选自粘合剂、胶基、及其组合。

44.权利要求34的组合物，其中所述组合物为选自锭剂、咀嚼胶、咀嚼片、和溶解片的剂型。

45.权利要求34的组合物，其中所述口腔粘膜选自舌下粘膜、口颊粘膜、及其组合。

46.权利要求34的组合物，其中所述催眠药的平均粒径小于或等于所述载体的平均粒径。

47.权利要求34的组合物，其中所述催眠药为唑吡坦，且所述二元缓冲系统包括碳酸钠或碳酸氢钠和第二缓冲剂。

48.权利要求47的组合物，其中所述组合物选自锭剂和溶解片。

49.权利要求48的组合物，其中所述组合物进行舌下给药。

50.用于递送催眠药穿过口腔粘膜的组合物，所述组合物包括：

(a)选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；

(b)载体；和

(c)包括金属氧化物和柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的二元缓冲系统，

其中所述二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

51.权利要求50的组合物，其中所述二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约8.5的pH，而与唾液的起始pH无关。

52.权利要求50的组合物，其中所述二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约9的pH，而与唾液的起始pH无关。

53.权利要求50的组合物，其中所述咪唑并吡啶类选自唑吡坦和阿吡坦。

54.权利要求50的组合物，其中所述二氢吡咯并吡嗪类为佐哌克隆。

55.权利要求50的组合物，其中所述吡唑并嘧啶类选自扎来普隆和因地普隆。

56.权利要求50的组合物，其中所述金属氧化物选自氧化镁和氧化铝。

57.权利要求56的组合物，其中所述氧化镁为无定形氧化镁。

58.权利要求50的组合物，其中所述柠檬酸盐选自柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸镁、和柠檬酸铵。

59.权利要求50的组合物，其中所述磷酸盐选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、膦酸四氢镁、磷酸氢镁、磷酸二氢铵、和磷酸氢二铵。

60.权利要求50的组合物，其中所述硼酸盐选自硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、和硼酸铵。

61.权利要求50的组合物，其中所述载体选自粘合剂、胶基、及其组合。

62.权利要求50的组合物，其中所述组合物为选自锭剂、咀嚼胶、咀嚼片、和溶解片的剂型。

63.权利要求50的组合物，其中所述口腔粘膜选自舌下粘膜、口颊粘膜、及其组合。

64.权利要求50的组合物，其中所述催眠药的平均粒径小于或等于所述载体的平均粒径。

65.权利要求50的组合物，其中所述催眠药为唑吡坦，且所述二元缓冲系统包括无定形氧化镁和柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐。

66.权利要求65的组合物，其中所述组合物选自锭剂和溶解片。

67.权利要求66的组合物，其中所述组合物进行舌下给药。

68.用于递送催眠药穿过口腔粘膜的组合物，所述组合物包括：

(a)选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐、碳酸氢盐和第三缓冲剂的三元缓冲系统，

其中所述三元缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

69.权利要求68的组合物，其中所述三元缓冲系统提高唾液的pH到大于约8.5的pH，而与唾液的起始pH无关。

70.权利要求68的组合物，其中所述三元缓冲系统提高唾液的pH到大于约9的pH，而与唾液的起始pH无关。

71.权利要求68的组合物，其中所述咪唑并吡啶类选自唑吡坦和阿吡坦。

72.权利要求68的组合物，其中所述二氢吡咯并吡嗪类为佐哌克隆。

73.权利要求68的组合物，其中所述吡唑并嘧啶类选自扎来普隆和因地普隆。

74.权利要求68的组合物，其中所述碳酸盐选自碳酸钠和碳酸钾。

75.权利要求68的组合物，其中所述碳酸氢盐选自碳酸氢钠和碳酸氢钾。

76.权利要求68的组合物，其中所述第三缓冲剂选自金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、和硼酸盐。

77.权利要求68的组合物，其中所述载体选自粘合剂、胶基、及其组合。

78.权利要求68的组合物，其中所述组合物为选自锭剂、咀嚼胶、咀嚼片、和溶解片的剂型。

79.权利要求68的组合物，其中所述口腔粘膜选自舌下粘膜、口颊粘膜、及其组合。

80.权利要求68的组合物，其中所述催眠药的平均粒径小于或等于所述载体的平均粒径。

81.权利要求68的组合物，其中所述催眠药为唑吡坦，且所述三元缓冲系统包括碳酸钠、碳酸氢钠和第三缓冲剂。

82.权利要求81的组合物，其中所述组合物选自锭剂和溶解片。

83.权利要求82的组合物，其中所述组合物进行舌下给药。

84.权利要求81的组合物，其中所述第三缓冲剂为无定形氧化镁。

85.权利要求84的组合物，其中无定形氧化镁的重量百分数大于碳酸钠和碳酸氢钠的组合重量百分数。

86.用于递送催眠药穿过口腔粘膜的组合物，所述组合物包括：

(a)选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐或碳酸氢盐和两种或多种选自金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、和硼酸盐的缓冲剂的缓冲系统，

其中所述缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

87.权利要求86的组合物，其中所述缓冲系统提高唾液的pH到大于约8.5的pH，而与唾液的起始pH无关。

88.权利要求86的组合物，其中所述缓冲系统提高唾液的pH到大于约9的pH，而与唾液的起始pH无关。

89.权利要求86的组合物，其中所述咪唑并吡啶类选自唑吡坦和阿吡坦。

90.权利要求86的组合物，其中所述二氢吡咯并吡嗪类为佐哌克隆。

91.权利要求86的组合物，其中所述吡唑并嘧啶类选自扎来普隆和因地普隆。

92.权利要求86的组合物，其中所述碳酸盐选自碳酸钠和碳酸钾。

93.权利要求86的组合物，其中所述碳酸氢盐选自碳酸氢钠和碳酸氢钾。

94.权利要求86的组合物，其中所述载体选自粘合剂、胶基、及其组合。

95.权利要求86的组合物，其中所述组合物为选自锭剂、咀嚼胶、咀嚼片、和溶解片的剂型。

96.权利要求86的组合物，其中所述口腔粘膜选自舌下粘膜、口颊粘膜、及其组合。

97.权利要求86的组合物，其中所述催眠药的平均粒径小于或等于所述载体的平均粒径。

98.权利要求86的组合物，其中所述组合物进行舌下给药。

99.治疗有需要的个体的睡眠障碍的方法，所述方法包括：

对所述个体给药组合物，该组合物包括治疗有效量的选自咪唑并吡啶类、二氢吡咯并吡嗪类、吡唑并嘧啶类、及其可药用盐的催眠药；载体；和包括碳酸盐和碳酸氢盐的二元缓冲系统，其中所述二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约7.8的pH，而与唾液的起始pH无关。

100.权利要求99的方法，其中所述二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约8.5的pH，而与唾液的起始pH无关。

101.权利要求99的方法，其中所述二元缓冲系统提高唾液的pH到大于约9的pH，而与唾液的起始pH无关。

102.权利要求99的方法，其中所述组合物递送所述催眠药穿过口腔粘膜。

103.权利要求102的方法，其中所述口腔粘膜选自舌下粘膜、口颊粘膜、及其组合。

104.权利要求99的方法，其中所述睡眠障碍为失眠。

105.权利要求104的方法，其中所述失眠选自一过性失眠、短期失眠、和长期失眠。

106.权利要求99的方法，其中所述咪唑并吡啶类选自唑吡坦和阿吡坦。

107.权利要求99的方法，其中所述二氢吡咯并吡嗪类为佐哌克隆。

108.权利要求99的方法，其中所述吡唑并嘧啶类选自扎来普隆和因地普隆。

109.权利要求99的方法，其中所述碳酸盐选自碳酸钠和碳酸钾。

110.权利要求99的组合物，其中所述碳酸氢盐选自碳酸氢钠和碳酸氢钾。

111.权利要求99的方法，其中所述二元缓冲系统包括碳酸钠和碳酸氢钠。

112.权利要求99的方法，其中所述载体选自粘合剂、胶基、及其组合。

113.权利要求99的方法，其中所述组合物为选自锭剂、咀嚼胶、咀嚼片、和溶解片的剂型。

114.权利要求99的方法，其中所述催眠药的平均粒径小于或等于所述载体的平均粒径。

115.权利要求99的方法，其中所述催眠药为唑吡坦，且所述二元缓冲系统包括碳酸钠和碳酸氢钠。

116.权利要求115的方法，其中所述组合物选自锭剂和溶解片。

117.权利要求116的方法，其中所述组合物进行舌下给药。

118.权利要求115的方法，其中碳酸钠和碳酸氢钠的组合重量百分数大于或等于唑吡坦的重量百分数。

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