CN1842334A - 化合物在睡眠障碍治疗中的用途 - Google Patents

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Abstract

公开了曲普利啶与至少一种另外的活性药剂用于使个体睡醒后恢复精力的用途以及用曲普利啶对这类个体进行治疗的方法。本文也公开了曲普利啶与至少一种另外的活性药剂作为活性成分在制备用于治疗睡眠障碍的组合物中的用途。本文也公开了治疗睡眠障碍的患者的方法，该方法包括给予所述患者有效剂量的作为活性成分的曲普利啶与至少一种另外的活性药剂的组合。所述曲普利啶在个体希望入睡不久前给药，优选口服并通常为含有最多20mg，例如0.1mg、1.25mg或者2.5mg的活性成分的片剂形式。所述曲普利啶对于使个体更易入睡也是有效的。

Description

化合物在睡眠障碍治疗中的用途
本发明涉及一种已知化合物的新用途，特别是涉及该化合物与至少一种另外的活性药剂的组合治疗由各种原因导致的人睡眠障碍的用途。
本发明还涉及一种治疗或者预防睡醒时头昏眼花、倦睡或者无力气的方法，涉及曲普利啶与至少一种另外的活性药剂的组合作为睡眠助剂且又在其后作为一种使其恢复精力的方法的用途。
虽然已知大量的各种安眠药剂作为睡眠助剂的用途，但是很少有文献报道有关睡眠助剂能使个体醒时恢复精神而不用经历一定程度的后续作用例如头昏眼花、倦睡、无力气等的可能性。
许多人经历过偶尔或者长期难以获得满意的睡眠量。这个问题可能归因于外部因素例如引起紧张或者焦虑的因素，归因于过量使用或者误用兴奋(例如咖啡因)或者抑制剂(例如乙醇)，或者归因于引起个人生活方式的暂时紊乱如由于换班工作或通过不同时区的长途旅行而引起。睡眠困难也可能由于慢性疼痛引起，如由作骨神经痛等引起。无论何种原因，这种症状通常被认为是睡眠障碍，并通常称为“失眠症”。这可能表现为在需要睡眠的时段难以入睡和/或失眠，导致睡眠时间的缩短和/或正常睡眠模式的崩溃。
这些问题的结果将通常是失眠期的疲劳，这本身可导致紧张并使问题加剧。
可使用各种产品来帮助使用者克服上述类型的问题。然而，这种通常称为“安眠药丸”的产品具有不良副作用，例如，虽然所述产品可有效地使人入睡，但是其作用可能是短期的，导致过早苏醒。在其它情况下，使用者可能获得所需的睡眠长度，但是可能在醒过来后有头昏眼花的感觉(一种“后续(hangover)”的影响)。这种产品也可使人上瘾。对药物的耐受量也可能不断增加而导致效力下降。
在其它情况下，个体也可能并没有患有睡眠障碍，而只是希望获得特别良好的夜间睡眠。换句话说，这种产品的使用可能是选择的，而非受临床需要所必须使用的。
除了这种确证的问题外，许多人还经受醒时的困难如头昏眼花、无力气或者倦睡；经受变得完全警醒的困难和缺乏清醒感的困难。这些现象并不一定与睡眠的小时数相连或总在睡前摄入药物如酒精、药物等后遇到。此外，在醒时数小时感到疲劳的个体和其它具有失眠症的个体在试图增加或者改善睡眠时间休息方面求助于睡眠助剂。但是，醒时头昏眼花感加重也可以是睡眠助剂的布帘副作用这一点已经得到确证。
曲普利啶即(E)-2-[1-(4-甲基苯基)-3-(1-吡咯烷基)-1-丙烯基]吡啶是第一代抗组胺药，已经单独以及与伪麻黄碱(一种减充血药)联合推向市场用于治疗过敏性鼻炎。已知曲普利啶具有镇静作用并且显示对使用者的认知功能有负面影响。这些对于抗组胺药来说是不合需要的副作用，并且可能导致对曲普利啶临床使用范围的限制。更新开发的第二代抗组胺药有较少的这种副作用，并且对曲普利啶的最新研究使用曲普利啶作为阳性对照，将更新的抗组胺化合物与之进行比较。这种研究通常采用健康的志愿者进行，在日间给药，而没有采用有任何形式的睡眠障碍的患者进行，并且关注的是药物对日间行为的影响。
已知一项研究探讨了曲普利啶对睡眠的直接影响(连同其它抗组胺药一起)(Nicolson等人，Neuropharmacology(神经药理学)(1985)24 3，245-250)。在该研究中，将单剂量的曲普利啶(10mg或者20mg缓释)在就寝时间给予志愿者。发现曲普利啶与安慰剂相比并不显著改变“睡眠开始潜伏期”(即入睡所需要的时间)。还发现与安慰剂相比，曲普利啶对睡眠期间的失眠或者总睡眠时间并没有影响。
与根据先前研究所预期的情况相反，现已发现曲普利啶可用于诱发、延长或者改善睡眠，并且与已知用于此目的的其它化合物相比，其使用伴随着许多未曾预知的益处。
也已经发现，如果睡眠前摄入曲普利啶，可令人意外地提高醒时即感到的精力和恢复的水平。有利地是，在曲普利啶也可用作促进第一阶段睡眠开始的睡眠助剂的同时和在改善睡眠的同时也观察到这种作用。
在睡眠前摄入曲普利啶后，醒时即感到的精力恢复水平得到提高，这是不曾料到的，并且先前没有人公开遇到过这种作用。
在许多医学病症中，睡眠缺乏是这些病症的一个副反应或者一个直接的症状。通常，患有这种病症的患者将被给予睡眠助剂，并被作为特殊的医学病症进行治疗。
根据本发明的第一方面，提供曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合作为睡眠后醒时精力恢复助剂的活性成分的用途。
根据本发明的第二方面，提供曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合作为活性成分在制备可使个体睡眠后醒时恢复精力的组合物中的用途。
根据本发明的第三方面，提供曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合作为活性成分在制备可使个体睡眠后醒时恢复精力的药物中的用途。
根据本发明的第四方面，提供曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合在制备也能使个体睡眠后醒时恢复精力的睡眠助剂中的用途。
根据本发明的第五方面，提供曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合作为也能使个体睡眠后醒时恢复精力的睡眠助剂的活性成分的用途。
根据本发明的第六方面，提供曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合作为也能使个体睡眠后醒时恢复精力的用于治疗或者预防睡眠障碍的药物中作为活性成分的用途。
根据本发明的第七方面，提供一种治疗或者预防哺乳动物睡醒时头昏眼花、倦睡或者无气力的方法，该方法包括在所需睡眠时间前给予需要的哺乳动物无毒的有效剂量的曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合。
根据本发明第八方面，提供了一种能使个体睡醒后醒时恢复精力的方法，该方法包括在所需睡眠时间前给予需要的哺乳动物无毒的有效剂量的曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合。
根据本发明的第九方面，提供了一种帮助个体睡眠并且随后能使人在睡眠后醒时和恢复精力的方法，该方法包括在所需睡眠时间前给予需要的哺乳动物无毒的有效剂量的曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合。
根据本发明的第十方面，提供了一种醒时精力恢复助剂，该助剂含有曲普利啶或者曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合作为活性成分，并且含有其药学上可接受的载体以及关于其在所需睡眠时间或者临睡前给药的说明书。
根据本发明的第十一方面，提供了一种用于一种治疗或者预防睡眠后醒时头昏眼花、倦睡或者无气力的药物制剂，该制剂含有曲普利啶或者曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合作为活性成分，并且含有其药学上可接受的载体以及关于其在所需睡眠时间或者临睡前给药的说明书。
根据本发明的第十二方面，提供了一种能使个体在睡眠后醒时更好恢复精力的药物制剂，该制剂含有曲普利啶或者曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合作为活性成分，并且含有其药学上可接受的载体以及关于其在所需睡眠时间或者临睡前给药的说明书。
根据本发明的第十三方面，提供了一种对患有睡眠障碍的患者进行睡眠治疗的方法，该方法包括给予所述患者有效剂量的作为活性成分的曲普利啶与至少一种另外的活性药剂的组合。
根据本发明的第十四方面，提供了曲普利啶与至少一种另外的活性药剂的组合在制备用于治疗睡眠障碍的组合物中作为活性成分的用途。
根据本发明的第十五方面，提供了一种诱发、延长和/或改善睡眠的方法，该方法包括给予需要获得睡眠的个体有效剂量的作为活性成分的曲普利啶与至少一种另外的活性药剂的组合。
在本发明的一个相关的方面，提供了曲普利啶与至少一种另外的活性药剂的组合在制备用于诱发、延长和/或改善睡眠的组合物中作为活性成分的用途。
本发明延伸到一种药盒，该药盒包括含有曲普利啶作为活性成分的第一药物活性剂型、第二药物活性剂型和关于怎样给药所述第一和第二剂型的说明书。
可将所述第一和第二剂型置于药包中分开的室中。
所述剂型可结合成联合剂型用于同时给药。
优选地，所述至少一种另外的活性药剂是指能用于治疗有睡眠障碍作为症状或者潜在症状的病症的药剂。
优选地，所述另外的活性药剂包括，但不限于，抗酸剂、镇痛药、抗炎药、抗生素、缓泻药、减食欲剂、抗病毒剂、抗哮喘剂、抗利尿剂、抗气胀药、抗偏头痛剂、止痉孪药、另外的镇静剂、抗高血压药、镇定剂、抗组胺药、解充血剂、β阻滞剂、抗抑郁剂、激素及其组合。更优选地，另外的活性药剂为用于治疗疼痛、变态反应病症、偏头痛、咳嗽、感冒、流感、病毒性感染、咽喉感染、应激反应的活性药剂。
优选地，所述另外的活性药剂独立地作为一种药物使用，或者在治疗疼痛、变态反应病症、偏头痛、咳嗽、麻醉、抗病毒剂、杀菌、焦虑、解充血剂或者妇女健康(例如绝经或者绝经期问题(periodproblem))中使用。
优选地，所述至少一种另外的活性药剂独立地选自：在治疗疼痛缓解、偏头痛、变态反应、感冒、流感、咳嗽、焦虑或者妇女疾病中使用的药剂；作为麻醉剂、抗病毒剂、解充血剂或者杀菌剂使用的活性药剂。
更优选地，活性药剂选自在治疗止痛、变态反应、焦虑、偏头痛、感冒、流感、咳嗽中使用的药剂和作为解充血剂或者抗病毒剂使用的药剂。
最优选地，活性药剂选自在治疗感冒、咳嗽、止痛和流感中使用的药剂。
优选地，所述至少一种另外的药剂独立地选自布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、阿斯匹林、扑热息痛、醋氟芬酸、可待因、萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、环氧化酶II、美洛昔康、一氧化氮、咖啡因、阿伐斯汀、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、特非那定、倍氯米松、氢化可的松、普坦类(triptans)、阿莫曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、舒马曲坦、佐米曲坦、多潘立酮、乙酰半胱氨酸、薄荷醇、氨溴索、羧甲司坦、右美沙芬、愈创甘油醚、吐根、苯丙胺醇、甘草、药用蜀葵、海葱、蜂蜜、甘油、大茴香、苯佐卡因、利多卡因、金刚烷胺、阿昔洛维、泛昔洛韦、更昔洛韦、金刚乙胺、喷昔洛韦、三氮唑苷、缬昔洛韦、神经氨酸酶抑制剂、扎那米韦、奥塞米韦、苯扎氯铵、西吡氯铵、二氯苄醇(dcba)、戊间甲酚(amc)、地喹氯铵、己雷琐辛、桉树油、瑞香草分、炉甘石、普萘洛尔、甘菊、蛇麻花、西番莲、valarian、褪黑激素、桉树、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、越橘和双膦酸酯或者上述任一化合物的可药用盐。
更优选范围的活性药剂独立地选自布洛芬、氟比洛芬、环氧化酶II例如美洛昔康、普坦类(triptans)、多潘立酮、氨溴索、右美沙芬、愈创甘油醚、利多卡因、金刚烷胺、己雷琐辛、dcba、amc、普萘洛尔、伪麻黄碱和双膦酸酯或者上述任一化合物的可药用盐。
任选地，所述另一活性药剂可在单剂型中或者在含有至少两种剂型的药包中与曲普立啶联合，其中两种剂型之一种是曲普立啶，另一种是所述的活性药剂。优选地，所述药包包括关于怎样摄入和/或混合曲普立啶与所述另一种活性药剂的组合的说明书。
优选地，所述另一药物活性剂的剂量是适于所选择的治疗的剂量。优选地，所述药物活性剂的单剂量形式为0.1mg-2000mg，更优选0.2mg-1000mg，最优选0.5mg-1000mg。
一般来说，依据另一活性药剂的适宜剂量水平，在治疗疼痛中的药物活性剂的剂量形式为1-2000mg，更优选5-1000mg。
一般来说，依据另一活性药剂的适宜剂量水平，普坦类(triptans)药物活性剂的剂量形式为0.1-200mg，更优选0.5-100mg。
一般来说，依据另一活性药剂的适宜剂量水平，在治疗病毒感染中的药物活性剂的剂量形式为1-1000mg，更优选50-300mg。
一般来说，依据另一活性药剂的适宜剂量水平，在治疗变态反应中的药物活性剂的剂量形式为0.1-500mg，更优选0.5-200mg。
一般来说，依据另一活性药剂的适宜剂量水平，在治疗咳嗽和感冒中的药物活性剂的剂量形式为0.1-500mg，更优选1-200mg。
一般来说，依据另一活性药剂的适宜剂量水平，在治疗上呼吸道疾病中的药物活性剂的剂量形式为0.1-100mg，更优选0.5-50mg。
一般来说，依据另一活性药剂的适宜剂量水平，在治疗焦虑中的药物活性剂的剂量形式为0.1-200mg，更优选1-100mg。
还应当理解术语“诱发、延长和/或改善睡眠”可包括对睡眠障碍的治疗，所述睡眠障碍即由于一些内在或者外在因素如疼痛、紧张或者焦虑、兴奋剂或者抑制剂的误用或者生活方式的短期紊乱导致的获得满意睡眠的困难。或者，对于想要获得特别良好睡眠时段的使用者而言，可包括选择性需要。这种需要可能源于例如下一天要从事重要事情而需要保持完全警觉和精力充沛。无论如何，此中所用的术语“睡眠障碍”应认为独立地包括前述症状的一种或者多种，特别是指个体在获得下述任何一个或者多个目标时的客观或者主观困难：
-入睡，特别是获得1阶段睡眠
-睡着
-熟睡
-醒时恢复精神
-醒时警觉
-保持警醒
-保持警觉
-保持精力充沛
-第二天表现良好
本发明也延伸到曲普立啶作为睡眠助剂的用途。就定义而言，睡眠助剂可扩展至供健康使用者使用，所述健康使用者例如在从事重要事件前选择使用睡眠助剂的使用者。本文所用的术语“睡眠助剂”包括获得任何一种或者多种下述的益处：
-更快开始1阶段睡眠
-增加睡眠时段的延续时间
-减少觉醒的次数和持续时间
-增加总睡眠持续时间
-增加熟睡的可能性
-改善失眠症，特别是慢性或轻度-中度失眠症
--减少睡眠时间期间的紊乱
-改善睡眠的质量，
-通过任何标准或者已知的客观或者主观方法测定，例如Karolinska等级(scale)、Loughborough睡眠日志或者动作计(actimetry)。
帮助个体睡眠的方法一般是指帮助提供上述任何一种或者多种益处。
一般来说，个体在睡眠时间前摄入一定剂量的曲普立啶后，睡眠后醒时恢复精神的百分比为1-100％，更优选为5-70％，最优选为10-35％。一个如前所述的更特别优选的范围是15-30％，或者更尤其是20-30％。一般来说，术语“醒时恢复精力”或者“醒后恢复精力”是指个体在醒觉后感觉至少精力得到恢复，优选该术语定义根据Loughborough睡眠日志，个体感觉精力恢复的非常好或者精力旺盛。
一般来说，个体在睡眠时间前摄入一定的曲普立啶后，睡眠后警觉时恢复精神的百分比大于2％，更优选的为大于8％，最优选为大于15％。如上所述的一个特别优选的水平为大于18％，或者更尤其为大于20％。
本文中所用的术语睡眠是指至少处于第一阶段睡眠的睡眠。本文中所用的术语睡眠时间是指个体需要入睡的时间。
一般来说，个体在睡眠时间前摄入一定剂量曲普立啶后，睡眠后感到警觉的百分比为1-100％，更优选为5-60％，最优选为10-30％。一个如前所述的特别优选的范围为15-30％，或者更尤其为20-30％。
一般来说，个体在睡眠时间前摄入一定剂量曲普立啶后，睡眠后感到警觉的百分比大于2％，更优选的为大于8％，最优选为大于15％。如上所述的一个特别优选的水平为大于16％。
术语感到警觉是指个体在醒觉时至少感觉警觉。按照Karolinska9点等级，优选该术语定义为个体感到警觉、非常警觉或者极端警觉。
一般来说，个体在睡眠时间前摄入一定剂量曲普立啶后，醒觉时感到困倦的百分比低于25％，更优选低于20％，最优选低于15％，如上所述的一个特别优选的水平为低于14％，或者更尤其是低于12％的平均水平。
术语感到困倦是指个体醒觉时昏昏欲睡。优选地，该术语定义为个体感到困倦或者非常困倦，与Karolinska 9点等级的点8或者9一致。
在使用如本文定义的本发明时，例如以5点等级测定，如通过Loughborough睡眠日志的晨间日志测定，醒觉后精力恢复的平均主观感觉与等剂量安慰剂相比，优选提高至少2％，更优选提高至少4％，最优选提高至少5％。
一般而言，在使用如本文定义的本发明时，例如以5点等级测定，如通过Loughborough睡眠日志的晨间日志测定，醒觉后精力恢复的平均主观感觉与等剂量安慰剂相比，提高1-20％，更优选提高1-15％，最优选提高2-10％。
精力恢复程度和睡眠质量可通过Loughborough睡眠日志的“晨间”日志测定，最高精力或者睡眠质量以1表示，最低以5表示，因此，精力恢复或者睡眠质量的增加百分比在本文中以平均精力恢复或者睡眠质量的降低来度量。
通过本发明的应用，按照例如Loughborough睡眠日志的晨间日志测得的醒觉后精力非常好地恢复或者恢复的反应，与等剂量的安慰剂相比，优选改善至少20％，更优选改善30％，最优选改善至少40％。
一般来说，通过本发明的应用，按照例如Loughborough睡眠日志的晨间日志测得的醒觉后精力非常好地恢复或者恢复的反应，与等剂量的安慰剂相比，优选改善5％至100％，更优选改善10％至80％，最优选改善20％至60％，尤其是40-55％，更尤其是40-50％。
通过本发明的应用，按照例如Karolinska 9点等级测得的感到极端警觉、非常警觉或者警觉的反应，与等剂量的安慰剂相比，优选改善至少2％，更优选改善至少5％，最优选改善至少10％。
一般来说，通过本发明的应用，按照例如Karolinska 9点等级测得的感到极端警觉、非常警觉或者警觉的反应，与等剂量的安慰剂相比，改善1％至40％，更优选改善2％至30％，最优选改善10％至于20％。特别优选的范围是10-30％。
通过本发明的应用，按照例如Karolinska 9点等级的点8和9测得的感到困倦和需要做一些努力来保持醒觉或者非常困倦的反应，与等剂量的安慰剂相比，优选改善(即降低)至少2％，更优选至少4％，最优选至少10％。
一般来说，通过本发明的应用，按照例如Karolinska 9点等级的点8和9测得的感到困倦和需要做一些努力来保持醒觉或者非常困倦的反应，与等剂量的安慰剂相比，改善(即降低)了1％至100％，更优选改善了2％至75％，最优选改善了4％至60％。
优选在应用如本文定义的本发明时，与使用等剂量的安慰剂相比，通过例如Loughborough睡眠日志的夜间日志测得的觉醒可降低2-40％，优选降低10-35％，最优选降低15-30％。尤其有选降低15-40％。优选在应用如本文定义的本发明时，与使用等剂量的安慰剂相比，睡眠时间觉醒可降低超过5％，更优选超过10％，最优选超过15％。
优选在应用如本文定义的本发明时，与使用等剂量的安慰剂相比，通过例如动作计(actimetry)测得的睡眠紊乱指数(SDI)可降低超过5％，更优选超过10％，最优选超过15％。
优选在应用如本文定义的本发明时，与使用等剂量的安慰剂相比，SDI可降低5-30％，更优选5-25％，最优选10-20％。特别优选的范围是10-30％，更尤其是10-25％。
优选在应用如本文定义的本发明时，与使用等剂量的安慰剂相比，通过例如动作计测得的睡眠开始时间(TTSO)可减少5-40％，更优选15-35％，最优选20-30％。特别优选的范围是20-40％，更有其是20-35％。
优选在应用如本文定义的本发明时，与使用等剂量的安慰剂相比，睡眠开始时间(TTSO)可减少至少10％，更优选至少15％，最优选至少20％。
与等剂量的安慰剂相比，例如通过Loughborough睡眠日志的晨间日志测定，优选通过本发明的应用而使在醒觉后感受到睡眠质量通常改善2-30％，更优选5-30％，最优选10-20％。一般来说，通过应用如本文定义的本发明，与使用等剂量的安慰剂相比，睡眠质量改善至少2％，更优选至少5％，最优选至少10％。
优选通过本发明的应用，按照例如Loughborough睡眠日志的夜间日志测得的入睡时间减少1-40％，更优选5-35％，最优选10-30％。特别优选的范围是10-40％，更尤其是10-35％。一般来说，通过应用如本文定义的本发明，与使用等剂量的安慰剂相比，如上所述的入睡时间减少至少2％，更优选至少5％，最优选至少10％。
优选通过本发明的应用，与使用等剂量的安慰剂相比，按照例如Loughborough睡眠日志的晨间日志测得的睡眠极好或者非常好的反应改善了至少20％，更优选至少35％，最优选至少50％。
优选地，通过本发明的应用，反先按照例如Loughborough睡眠日志的晨间日志测得的睡眠极好或者非常好的反应为个体的至少20％，更优选至少25％，最优选至少30％。例如超过35％的个体有此反应。
一般来说，通过本发明的应用，与使用等剂量的安慰剂相比，按照例如Loughborough睡眠日志的晨间日志测得的睡眠极好或者非常好的反应改善了10％至200％，最优选为20％至150％，更优选为25％至135％。一般来说，通过本发明的应用，发现个体例如通过Loughborough睡眠日志的晨间日志测得的睡眠极好或者非常好的反应为25％至100％，更优选为30％-80％，最优选为35％-70％。特别优选的是这种反应存在于至少35-60％的个体中，更尤其是存在于35-45％的个体中。
可以理解本文中所述的“曲普立啶”包括(E)-2-[1-(4-甲基苯基)-3-(1-吡咯烷基)-1-丙烯基]吡啶及其对人体给药时可接受的盐。具体可提及的有酸加成盐，包括氢溴酸盐和盐酸盐。其中盐酸盐，即曲普立啶盐酸盐特别优选用于本发明。曲普立啶的溶剂合物，特别是水合物，如一水合物以及曲普立啶可以多晶形存在，所有这些多晶形均在本发明的范围内。
本文中所用术语“精力恢复”是指在睡眠前给予一定剂量的曲普立啶后个体醒时恢复或者醒时警觉。在本文中，个体是否感觉“精力恢复”可通过主观试验来测定。一个示例性的主观试验是通过例如Karolinska等级测定警觉度或者通过例如Loughborough睡眠日志测定恢复精神的感觉。或者，恢复精神程度可在其与Karolinska标准测得的睡眠相对水平之间的反比关系的基础上获得。
本文中所用的术语个体(个体)是指哺乳动物或者人。
给予本发明的活性成分可带来益处，实例表明使用者在醒觉时感觉精力恢复的更好，而在其它治疗睡眠障碍的情况下或者没有治疗的情况下并不能如此，并且在所需小时数的睡眠后并不会经历头昏眼花或者“后续”效应。在涉及与曲普立啶具有可比模式的其它活性成分的相关报道中已经有关于这种感觉的报道，就这事实而言，上述事实也令人惊奇。而且，没有证据表明在数天的过程中重复使用活性成分会导致任何作用损失。
给予本发明的活性成分也有益于减少使用者所需要的入睡时间，针对前面报告的的对志愿者的研究来看，这是令人惊奇的。此外，可增加总睡眠时间，并且使用者经历的夜间觉醒的次数和持续时间可减少。
所述活性成分优选制剂成非缓释、能立即释放活性成分的形式，就是说，所述制剂优选不含有将会或者能有效延长或者缓释活性成分的成分。
给药本发明的活性成分可通过各种途径。但是，最常用的是经口给药。可选用的另一种给药模式是给药到鼻腔的粘膜上。另一种给药模式是经皮(例如使用经皮贴剂或者绷带)、直肠(例如栓剂)、眼、舌下、口腔和肺。
对于经口给药而言，活性成分可制剂成多种剂型。活性成分最常被制剂成片剂等给药。但是，也可以配制成胶囊、锭剂、饮品或者糖浆(溶液或者混悬液)，也可以制剂成其它剂型例如消耗性薄膜如口胶片或者口腔喷雾剂。
对于经鼻给药而言，活性成分可制剂成溶液，乳液或者混悬液，并且使用适宜的给药装置以喷雾给药。或者对于肺部给药而言，活性成分可以通过加压气溶胶投药装置或者通过所谓的干粉吸入器以粉末形式给药。
对于目前优选形式形式即片剂而言，所述活性成分通常与各种赋形剂以本身已知方式混合。具体来说，片剂通常包含一种或者多种稀释剂或者填充剂。稀释剂也可作为崩解剂，或者所述制剂中也可混入单独的崩解剂。也可含有润滑剂以促进所形成的片剂从制片机模中脱出。
因此，根据本发明的另一方面，提供了一种能使个体在睡眠后醒觉时恢复精神的片剂，该片剂含有曲普利啶或者其盐或者其一水合物与至少一种另外的活性成分联合作为活性成分，并与一种或者多种稀释剂和或崩解剂混合，该片剂包含超过0.01mg，少于4.9mg的曲普利啶。
如上所述，所述制剂中可混入一种或者多种稀释剂或者填充剂。优选含有两种或者多种稀释剂的混合物，且其中一种也可用做崩解剂的制剂。
优选的用作稀释剂或者填充剂的物质包括多糖及其衍生物和糖类。
可使用的多糖包括淀粉如玉米淀粉，纤维素如粉末纤维素和微晶纤维素，水不溶性的改性淀粉例如羧甲基淀粉钠，水不溶性的纤维素衍生物如交联羧甲基纤维素纳、交联聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸。
另一优选形式的稀释剂是糖类。适宜的糖包括例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇和麦芽糖糊精。乳糖和蔗糖是优选的糖。特别优选乳糖。糖类稀释剂也有利于改善制剂的味道。
特别优选的稀释剂是磷酸二钙、微晶纤维素如美国宾西法尼亚州费城的FMC公司以商品名Avicel PH-101和Avicel PH-102(Avicel是商标)出售的产品，以及乳糖。
另一优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠，如FMC公司以商品名Ac-Di-Sol(Ac-Di-Sol是商标)出售的产品。这种产品当被包含在制剂中时，也起崩解剂的作用。
所述崩解剂具有在胃肠道环境下引起片剂组合物崩解的作用。除了交联羧甲基纤维素钠外，崩解剂的实例还包括小麦淀粉、玉米淀粉、土豆淀粉、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、交联聚乙烯吡咯烷酮和硅酸铝镁中的一种或者多种。优选的崩解剂是那些在水的作用下膨胀而引起片剂中的成分离散并进入含水崩解介质中的物质。优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。所述崩解剂以占组合物至多25％重量的有效崩解量存在，更优选以1-25％w/w的量存在，再更优选以3-20％w/w的量存在，最优选以5-15％w/w的量存在。
在具体的片剂组合物中，特别优选的组合物包括纤维素稀释剂、糖类稀释剂和崩解剂的混合物。优选的纤维素稀释剂是微晶纤维素，优选的糖类是乳糖。
优选的制剂，特别是片剂制剂包含纤维素稀释剂、糖类稀释剂和崩解剂，比率为0.01-10重量份的纤维素稀释剂、0.01-10重量份的糖类稀释剂对1重量份的崩解剂。更优选所述制剂中每重量份的崩解剂含有2-5重量份的纤维素稀释剂，每重量份崩解剂含有4-7重量份的糖类稀释剂。
所述稀释剂和/或崩解剂优选以细碎(粉末)的形式混入到组合物中。
所述稀释剂和或崩解剂优选一起构成片剂制剂的超过80％w/w，更优选超过90％w/w，最优选超过94％w/w。
所述润滑剂可以是，例如硬脂酸、金属硬脂酸盐、分子量为4000或者以上的聚乙二醇或者纯化滑石。优选的润滑剂是金属硬脂酸盐，特别是硬脂酸镁，其可以在制剂中以较低的水平存在，一般以低于1％或者0.5％的量存在。
已经发现对于片剂制剂来说，形成包衣特别有利。优选地，用糖包衣或者薄膜包衣处理，更优选含有亲水性聚合物，特别是甲基化纤维素衍生物例如羟乙基甲基纤维素、特别是羟丙甲纤维素等纤维素衍生物的薄膜包衣。
所述包衣也可包含无机填料，最优选滑石，以改善包衣的物理性质和防止龟裂等，也可包含颜料例如二氧化钛颜料分散体。
已经发现包衣除了改善片剂的外观和用作防止湿气进入的隔离物外，薄膜包衣也有效遮蔽活性成分的味道。
可以以消耗性薄膜的形式给药本发明的活性成分。该薄膜是可食用的并临近崩解。曲普利啶和其它活性成分可经由口腔前庭或者消化道吸收。优选地，将曲普利啶和其它活性成分制剂成经由消化道吸收的制剂。适宜的制剂在WO00/18365中公开，其涉及包含曲普利啶盐酸盐的薄膜制剂或者制备该制剂的方法，其中的上述内容在此引入作为参考。
对本发明优选的形式消耗性薄膜而言，活性成分通常与以本身已知的方式与多种赋形剂混合。
用于消耗性薄膜的适宜赋形剂在WO00/18365中公开，将其在此引入作为参考。
因此，根据本发明的另一方面，提供了能使个体睡醒时恢复精力的消耗性薄膜，其中该薄膜含有曲普利啶和至少另外一种活性剂联合作为活性成分，并与一种或者多种适宜的赋形剂混合，所述薄膜包括超过0.01g、少于4.9mg的曲普利啶。优选地，所述薄膜基本上不含甲醇、麝香草酚、水杨酸甲酯和桉油醇。
所述消耗性薄膜适于粘附在使用者的口腔并在口腔溶解，其包含至少一种水溶性聚合物。优选地，所述水溶性聚合物选自pellulan、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、西黄耆胶、瓜儿胶、阿拉伯胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、环糊精、果胶、壳多糖、壳聚糖、果聚糖、elsinan、胶原、明胶、玉米蛋白、谷蛋白、豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白及其混合物。
优选地，可使用其它薄膜赋形剂，其选自水、抗菌剂、另外的成膜剂、增塑剂、矫味剂、硫沉淀剂(sulphur precipitating agent)、唾液刺激剂、缓冲剂、冷却剂、表面活性剂、稳定剂、乳化剂、增稠剂、粘合剂、着色剂、甜味剂、香味剂等。
唾液刺激剂可作为薄膜赋形剂加入。唾液刺激剂包括食用酸例如柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、脂肪酸、富马酸和酒石酸。优选的食用酸是柠檬酸、苹果酸和抗坏血酸。唾液刺激剂在薄膜中的用量为约0.011wt％至约12wt％，优选约1wt％至约10wt％，更优选约2.5wt％至约6wt％。
缓冲剂包括前述的酸的盐，例如上述列出的食用酸的碱金属盐。特别优选的缓冲剂是柠檬酸钠。缓冲剂的用量为适于补充上述列出的唾液刺激剂的量，但是一般来说为0.01-12wt％。
用于所述薄膜的优选的增塑剂包括甘油三乙酸酯，用量为约0至20wt％，优选约0至约2wt％。其它适宜的增塑剂包括甘油一乙酸酯和甘油二乙酸酯。
用于所述薄膜的优选的冷却剂包括琥珀酸一甲酯，用量为约0.001至2.0wt％，优选约0.2至约0.4wt％。含有琥珀酸一甲酯的冷却剂售自Mane.Inc.。其它适宜的冷却剂包括WS3、WS23、UltracoolII等。
用于所述薄膜的优选的表面活性剂包括脂肪酸单酸甘油酯和脂肪酸二酸甘油酯和聚氧乙烯山梨醇酯，例如Atmos 300和聚山梨醇酯80。加入的表面活性剂的量占薄膜的约0.5至约15wt％，优选约1至约5wt％。其它适宜的表面活性剂包括普朗尼克酸、十二烷基硫酸钠等。
用于所述薄膜的优选的稳定剂包括西黄耆胶、槐树豆胶和角叉菜胶，用量为占薄膜的约0至约10wt％，优选约0.1至约2wt％。其它适宜的稳定剂包括瓜儿胶等。
用于所述薄膜的优选的乳化剂包括三乙醇胺、季铵化合物、阿拉伯树胶、明胶、卵磷脂、皂粘土、veegum等，用量为占薄膜的约0至约3wt％，优选约0.01至约0.7wt％。
用于所述薄膜的优选的增稠剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素等，用量为占薄膜的约0.01至约5wt％。
用于所述薄膜的优选的粘合剂包括淀粉，用量为占薄膜的约0至10％，优选约0.01至约2wt％。
用于薄膜的适宜的甜味剂包括本领域已知的和类似的那些，矫味剂和着色剂包括本领域已知的那些。甜味剂、矫味剂和着色剂的适宜定义参见WO00/18365，第12页第17行-第16页第19行，其中的内容在此引入作为参考。
根据包括干法混合制粒或者湿法制粒或者干法制粒的制备方法制备所述片剂制剂，优选使用包括没有中间阶段的直接压制成片，例如湿法制粒或者干法制粒。
所述制剂是通过例如在粉末混合机中干混活性成分和其它成分例如润滑剂和稀释剂和崩解剂制备的。特别优选将活性成分在搅拌下逐步稀释分散于一定比例例如约一半的赋形剂中，获得活性成分在赋形剂中的均匀分散，然后加入剩余的赋形剂，并进一步搅拌混合。然后将该混合物在制片机中压制，然后优选在使片剂滚动的同时，用包衣成分的溶液或者混悬液对如上形成的片剂喷雾，从而向片剂提供包衣，优选糖包衣或者薄膜包衣。
已经发现这种直接压片法有益于避免湿法制粒中可能出现的晶体生长和形态变化而引起的问题。
其它目前并不太优选的剂型可以通常本身已知的方式制备。例如，糖浆剂可通过将活性成分溶解或者悬浮于水等液体载体并任选加入悬浮剂如纤维素衍生物、树胶等来制备。
对于通过经鼻或者口吸入的给药而言，制剂可用压缩气体或者液化气体推进剂如氯氟碳化合物、氢氟碳化合物、压缩烃类、氮气等任意常用推进剂制剂。或者活性成分可以制剂成干粉形式，通常与稀释剂如乳糖混合使用。
活性成分的单剂量给药量可在很宽的范围内变化，特别取决于所需作用和给药方式。但是，经口给药的制剂如片剂通常包含至少0.01到最多20mg的活性成分，更通常包含至少0.5mg但少于10mg的活性成分，最通常包含不超过5mg，如1.25或者2.5mg。希望能更快和更有效输送活性成分的经鼻和经舌下给药的制剂的剂量可包含较少的活性成分，如0.1至1.0mg，例如约0.5mg，通常在上述提及的经口剂量的20％水平。优选这种经鼻和经舌下制剂包含0.01-2.5mg，更优选0.05-1.0mg，最优选0.1-0.5mg的活性成分。
通常，使用者在需要组合物发挥作用的所需时间前摄入所需剂量(其可包括一个回或者多个单位剂量，如一片或者两片等)。最通常的是，使用者在夜间即数小时的黑暗睡眠前摄入所述剂量。因此，所述剂量通常会在夜晚8点钟后或者更迟如9点钟或者10点钟摄入。一般来说，推荐使用者在希望入睡前的0分钟、更通常是1分钟至2小时之间摄入所述组合物。最通常的是，在将入睡前的10至30分钟摄入所述组合物。但是，另外，活性成分对于例如在夜间醒觉情况下回复睡眠可能是有效的，特别是在较低剂量时。
优选地，在如本文定义的本发明的任何方面中曲普立啶的用途是其作为活性成分的用途。优选地，在如本文定义的本发明的任何方面中的曲普立啶为无毒性的有效剂型，优选该形式适用于任何给定的哺乳动物或者人，并根据年龄和体重确定该剂量。
为了获得醒觉时的益处和本文定义的其它益处，优选在睡眠时间前给药的曲普立啶的活性成分少于10mg，通常少于5mg，更优选少于4.5mg，最优选少于4.0mg。特别优选的是如前所述的低于3.5mg的剂量。一般来说，曲普立啶的剂量在0.01至10.0mg之间，优选在0.01至4.9mg之间，更优选在0.1至.5mg之间，最优选在0.5至4mg之间。特别优选的是在1至3.5mg之间的剂量，更特别是在2.0至3.0mg之间的剂量。最特别优选的是如前所述的约2.5mg或者1.25mg的剂量。优选上述剂量水平基于曲普立啶盐酸盐一水合物、其它盐或水合物的量应按照递送等量活性成分而变化。
在本发明的制剂中，曲普立啶可采用任何适合的释放形式，如慢释、缓释、立即释放或者未控制的释放形式。所述制剂也可以是下面的一种或者多种递送形式：
锭剂
糖锭
咀嚼片
糖心片(foundant-fill tablet)
包衣或者未包衣片剂
舌下片
速溶片
热饮或者冷饮
糖浆剂
滴剂
乳剂
干粉
混悬剂
经皮贴剂
栓剂
消耗性薄膜如口胶片
舌下和鼻喷雾剂
优选所述剂量的本发明的曲普立啶和另一种活性药剂由各人在需要入睡(睡眠时间)前摄入，优选在睡眠时间前两小时摄入，更优选在睡眠时间前一小时摄入，最优选在睡眠时间前20分钟内摄入。特别优选的是在睡眠时间前15分钟内摄入所述剂量的曲普立啶和另一种活性药剂。
优选地，曲普立啶的所述剂量为每天(24小时)小于4剂，更优选每天少于3剂，最优选每天小于2剂。特别优选的是每天1剂。
此中定义的本发明的包装可以是任何适宜的形式，例如泡罩包装(blister pack)、瓶、耐损容器、小药囊、盒等。本发明的包装可包括本文定义的本发明的特征和优选特征的说明书。
为了避免疑问，本文中所述的短语“本发明的应用”应该被看作包括“本发明的方法”和“药物制剂的用途”以及本发明本身的用途。
与其它睡眠助剂或者睡眠障碍的药物相比，本发明中的曲普立啶和另一种活性药剂的使用有利地减弱了后续作用或者早晨头昏眼花的情况。更有利地是，与使用安慰剂相比，本发明中曲普立啶和另一种活性药剂的使用提供了改善的精力恢复度或者醒觉时更精力充沛的感觉，其由Loughborough睡眠日志、Leeds睡眠评估调查表或者Karolinska等级测定。
为了避免疑问，本文中所指代的曲普立啶的量应看作是指盐酸盐一水合物(HCl.H2O)形式的量，但是应当理解，本发明包括其它形式，包括所有药用活性盐及其水合物。
本文中所用的术语精力恢复可由任何选自下列的术语替代：警觉、精力充沛、有新的活力、重新充满精力、恢复活力、复原、留神、觉醒或者具有类似效果或者等同含义的词，并且术语精力恢复也可由前述词的语法等同语替代。此外，本文中所用的术语警觉可由上述的可替代术语替代。
本发明非限定性的实施方案将参照下述实施例进行阐述。
试验
剂型如片剂、糖锭剂和糖浆剂的制备如下
片剂的制备过程
将乳糖、预胶化玉米淀粉、玉米淀粉、ac-di-sol和活性物质筛入造粒机搅拌器中，搅拌5分钟。在侧边的容器(side vessel)中，用聚乙烯吡咯烷酮和水制备造粒溶液。将上述溶液加入造粒机中，直至形成稳定的颗粒。在流化床中干燥颗粒，并过筛。将硬脂酸镁过30孔筛，并加入到颗粒中，混合2分钟。将混合物压制成适宜片重的片剂。
糖锭剂的制备过程
将碳酸钙和活性物质过30孔筛，筛入造粒机搅拌器中。搅拌5分钟。在侧边的容器中，用聚乙烯吡咯烷酮和水制备造粒溶液。将上述溶液加入造粒机中，直至形成稳定的颗粒。
在流化床中干燥颗粒，并过筛。将氧相二氧化硅和硬脂酸镁过30孔筛，并加入到颗粒中，混合2分钟。
将这些碱溶液(糖和葡萄糖)倾入预，蒸煮器中，加热至114℃+/-5℃，以将固体含量从约72％固体增加至约85％固体。然后将加热物质倾入主，蒸煮器中，并再次加热至114℃+/-5℃，以获得固体含量为约96％的物质。之后应用0.8+/-0.1巴的真空装置获得固体含量为约98％的物质。连续将热物质排入混合室中。矫味剂和活性颗粒以给定加入物质的流速配入加热的物质中，得到最终产品组合物。连续将混合物质排入混合室中，经过回火带，在批量形成器中冷却并收集。将该混合物拉成绳状物，经过糖锭剂形成器。定期检查糖锭剂重量。在将糖锭剂收入储藏器中前，糖锭剂由冷却传送机传送，该传送带在12-25C的温度范围内操作。
糖浆的制备过程
在适宜的不锈钢制备容器中，将羟乙基纤维素分散入2300升的液状葡萄糖中。
然后将混合物均质化直至匀和无结块。之后将剩余的700升液状葡萄糖加入装有500升纯净水的批量中，混合直至均匀。而后再将混合物放置两小时，使羟乙基纤维素形成水合物。
在适宜的不修钢制备容器中，将甘油加热至55-60℃，加热活性物质并混合直至溶解。然后在搅拌下将其加入到羟乙基纤维素/液状葡萄糖批量混合物中，之后用100升纯净水清洗装甘油的容器，也将上述洗涤后的水加入到批量中。搅拌混合物直至均匀。
然后将柠檬酸、柠檬酸钠和糖基钠直接加入到批量溶液中，搅拌直至溶解。在将着色剂加入到批量溶液并混合之前，在适宜的不锈钢容器中，将着色剂溶解在10升纯净水中。也用10升水清洗该容器，然后也将该洗涤后的水加入到批量混合中并搅拌。
在适宜的不锈钢容器中，将左薄荷脑、度米芬和矫味剂混入80升96％乙醇中。在搅拌下将该溶液加入到已经预冷却至低于32℃的批量混合物中。然后用20升96％乙醇清洗上述制备矫味剂的容器，也将该洗涤后的乙醇加入到批量混合物中并搅拌。
最终批量生产
用纯净水定容批量混合物的最终体积，并搅拌30分钟使均匀。此时进行过程的粘度(in-process viscosity)检查。
本发明使用的片剂制备的实例如下：
实施例
                                                                                   疼痛
片剂配方(mg/片)
  曲普利啶盐酸盐   乳糖   预胶化玉米淀粉   玉米淀粉   Ac-di-sol   硬脂酸镁   聚乙烯吡咯烷酮K-29-32   片重(mg/)
  布洛芬   200   2.5   95.5   12   48   25   2   15   400
  布洛芬   400   2.5   95.5   12   48   25   2   15   600
  氟比洛芬   50   2.5   145.5   12   48   25   2   15   300
  右酮洛芬   12.5   2.5   183   12   48   25   2   15   300
  双氯芬酸钠   75   2.5   145.5   12   48   25   2   15   325
  塞米考昔   200   2.5   95.5   12   48   25   2   15   400
  吲哚美辛   50   2.5   145.5   12   48   25   2   15   300
  酮洛芬   100   2.5   145.5   12   48   25   2   15   350
  甲灭酸   500   2.5   148   12   48   25   2   15   750
  萘普生   250   2.5   95.5   12   48   25   2   15   450
  罗非考昔   12.5   2.5   183   12   48   25   2   15   300
  吡罗昔康   20   2.5   175.5   12   48   25   2   15   300
  替诺昔康   20   2.5   175.5   12   48   25   2   15   300
  阿斯匹林   500   2.5   148   12   48   25   2   15   750
  扑热息痛   500   2.5   148   12   48   25   2   15   750
糖锭剂配方(mg/糖锭剂)
  曲普利啶盐酸盐   二氧化硅气凝胶   硬脂酸镁   碳酸钙   液体葡萄糖(溶胶含量)   液体糖(溶胶含量)   矫味剂   水(ml)   聚乙烯吡咯烷酮K29-32   锭剂重(mg/)
  布洛芬   200   2.5   0.05   0.249   150   700   1241   7.05   47   1.5   2350
  布洛芬   400   2.5   0.05   0.249   150   600   1141   7.05   47   1.5   2350
  氟比洛芬   8.75   2.5   0.05   0.249   7.5   1010   1266   7.05   47   1.5   2350
  右酮洛芬   12.5   2.5   0.05   0.249   10   1010   1196   7.05   47   1.5   2350
  双氯芬酸钠   75   2.5   0.05   0.249   70   800   1390   7.05   47   1.5   2350
  塞米考昔   200   2.5   0.05   0.249   150   700   1241   7.05   47   1.5   2350
  吲哚美辛   50   2.5   0.05   0.249   50   850   1342   7.05   47   1.5   2350
  酮洛芬   100   2.5   0.05   0.249   75   825   1292   7.05   47   1.5   2350
  甲灭酸   500   2.5   0.05   0.249   150   500   1142   7.05   47   1.5   2350
  萘普生   250   2.5   0.05   0.249   7.5   680   1354   7.05   47   1.5   2350
  罗非考昔   12.5   2.5   0.05   0.249   7.5   1010   1196   7.05   47   1.5   2350
  吡罗昔康   20   2.5   0.05   0.249   15   950   1307   7.05   47   1.5   2350
  替诺昔康   20   2.5   0.05   0.249   15   950   1307   7.05   47   1.5   2350
  阿斯匹林   500   2.5   0.05   0.249   150   500   1142   7.05   47   1.5   2350
  扑热息痛   500   2.5   0.05   0.249   150   500   1142   7.05   47   1.5   2350
糖浆剂配方(mg/5ml)
  曲普利啶盐酸盐   甘油(ml)   液体葡萄糖(ml)   羟乙基纤维素   柠檬酸   柠檬酸钠   糖精钠   矫味剂(ml)   96％乙醇(ml)   左薄荷脑   度米芬氢溴酸盐   着色剂  水
  布洛芬   200   2.5   0.9   2.9   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9  至5ml
  布洛芬   400   2.5   0.8   2.8   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9  至5ml
  氟比洛芬   8.75   2.5   0.99   2.99   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9  至5ml
  右酮洛芬   12.5   2.5   0.99   2.99   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9  至5ml
  双氯芬酸钠   75   2.5   0.95   2.95   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9  至5ml
  塞米考昔   200   2.5   0.9   2.8   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9  至5ml
  吲哚美辛   50   2.5   0.95   2.95   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9  至5ml
  酮洛芬   100   2.5   0.95   2.95   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9  至5ml
  甲灭酸   500   2.5   0.75   2.75   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9  至5ml
  萘普生   250   2.5   0.9   2.9   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9  至5ml
  罗非考昔   12.5   2.5   0.99   2.99   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9  至5ml
  吡罗昔康   20   2.5   0.99   2.99   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9  至5ml
  替诺昔康   20   2.5   0.99   2.99   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9  至5ml
  阿斯匹林   500   2.5   0.75   2.75   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9  至5ml
  扑热息痛   500   2.5   0.75   2.75   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9  至5ml
                                                                                   普坦类
片剂(mg/片)
  曲普利啶盐酸盐   乳糖   预胶化玉米淀粉   玉米淀粉   Ac-di-sol   硬脂酸镁   聚乙烯吡咯烷酮K-29-32   片重(mg/)
  舒马普坦   50   2.5   145.5   12   48   25   2   15   300
  佐米曲普坦   2.5   2.5   193   12   48   25   2   15   300
糖锭剂(mg/糖锭剂)
  曲普利啶盐酸盐   二氧化硅气凝胶   硬脂酸镁   碳酸钙   液体葡萄糖(溶胶含量)   液体糖(溶胶含量)   矫味剂   水(ml)   聚乙烯吡咯烷酮K29-32   糖锭剂重(mg/)
  舒马普坦   50   2.5   0.05   0.249   50   850   1342   7.05   47   1.5   2350
  佐米曲普坦   2.5   2.5   0.05   0.249   10   1020   1196   7.05   47   1.5   2350
二氧化硅
糖浆剂(mg/5ml)
  曲普利啶盐酸盐   甘油(ml)   液体葡萄糖(ml)   羟乙基纤维素   柠檬酸   柠檬酸钠   糖精钠   矫味剂(ml)   96％乙醇(ml)   左薄荷脑   度米芬氢溴酸盐   着色剂   水
  舒马普坦   50   2.5   0.95   2.8   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25
  佐米曲普坦   2.5   2.5   0.8   3.0   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25
                                       抗病毒剂
片剂配方(mg/片)
  曲普利啶盐酸盐   乳糖   预胶化玉米淀粉   玉米淀粉  Ac-di-sol   硬脂酸镁   聚乙烯吡咯烷酮K-29-32   片重(mg/)
  金刚烷铵  100   2.5   195.5   12   48  25   2   15   400
  阿昔洛维  200   2.5   95.5   12   48  25   2   15   400
  泛昔洛维  250   2.5   95.5   12   48  25   2   15   450
糖锭剂配方(mg/糖锭剂)
  曲普利啶盐酸盐   二氧化硅气凝胶   硬脂酸镁   碳酸钙   液状葡萄糖(溶胶含量)   液状糖(溶胶含量)   矫味剂   水(ml)   聚乙烯吡咯烷酮K29-32   锭剂重(mg/)
  金刚烷铵  100   2.5   0.05   0.249   150   800   1341   7.05   47   1.5   2350
  阿昔洛维  200   2.5   0.05   0.249   150   700   1241   7.05   47   1.5   2350
  泛昔洛维  250   2.5   0.05   0.249   150   650   1191   7.05   47   1.5   2350
糖浆剂配方(mg/5ml)
  曲普利啶盐酸盐   甘油(ml)   液体葡萄糖(ml)   羟乙基纤维素   柠檬酸   柠檬酸钠   糖精钠   矫味剂(ml)   96％乙醇(ml)   左薄荷脑   度米芬氢溴酸盐   着色剂   水
  金刚烷铵   100   2.5   0.9   3.0   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25
  阿昔洛维   200   2.5   0.9   2.9   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25
  泛昔洛维   250   2.5   0.9   2.8   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25
                                                                             变态反应
片剂配方(mg/片)
  曲普利啶盐酸盐   乳糖   预胶化玉米淀粉   玉米淀粉   Ac-di-sol   硬脂酸镁   聚乙烯吡咯烷酮K-29-32   片重(mg/)
  阿代斯汀  8   2.5   187.5   12   48   25   2   15   300
  西替利嗪  10   2.5   185.5   12   48   25   2   15   300
  氯雷他啶  10   2.5   185.5   12   48   25   2   15   300
  非索非那定  120   2.5   75.5   12   48   25   2   15   300
  特非那定  60   2.5   145.5   12   48   25   2   15   300
  倍他米松  5   2.5   190.5   12   48   25   2   15   300
  氯马斯汀  1   2.5   194.5   12   48   25   2   15   300
  溴苯盯敏  8   2.5   187.5   12   48   25   2   15   300
  氯苯那敏  4   2.5   191.5   12   48   25   2   15   300
糖锭剂配方(mg/糖锭剂)
  曲普利啶盐酸盐   氧相二氧化硅   硬脂酸镁   碳酸钙  液体葡萄糖(溶胶含量)  液体糖(溶胶含量)   矫味剂   水(ml)   聚乙烯吡咯烷酮K29-32   锭剂重(mg/)
  阿代斯汀   8   2.5   0.05   0.249   10   1010   1264   7.05   47   1.5   2350
  西替利嗪   10   2.5   0.05   0.249   10   1010   1262   7.05   47   1.5   2350
  氯雷他啶   10   2.5   0.05   0.249   10   1010   1262   7.05   47   1.5   2350
  非索非那定   120   2.5   0.05   0.249   100   900   1172   7.05   47   1.5   2350
  特非那定   60   2.5   0.05   0.249   50   1000   1182   7.05   47   1.5   2350
  倍他米松   5   2.5   0.05   0.249   10   1010   1267   7.05   47   1.5   2350
  氯马斯汀   1   2.5   0.05   0.249   10   1010   1273   7.05   47   1.5   2350
  溴苯盯敏   8   2.5   0.05   0.249   10   1010   1264   7.05   47   1.5   2350
  氯苯那敏   4   2.5   0.05   0.249   10   1010   1260   7.05   47   1.5   2350
糖浆剂配方(mg/5ml)
  曲普利啶盐酸盐   甘油(ml)   液体葡萄糖(ml)   羟乙基纤维素   柠檬酸   柠檬酸钠   糖精钠   矫味剂(ml)   96％乙醇(ml)   左薄荷脑   度米芬氢溴酸盐   着色剂   水
  阿代斯汀   8   2.5   0.9   2.9   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
  西替利嗪   10   2.5   0.8   2.8   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
  氯雷他啶   10   2.5   0.99   2.99   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
  非索非那定   120   2.5   0.99   2.99   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
  特非那定   60   2.5   0.95   2.95   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
  倍他米松   5   2.5   0.9   2.8   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
  氯马斯汀   1   2.5   0.95   2.95   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
  溴苯盯敏   8   2.5   0.95   2.95   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
  氯苯那敏   4   2.5   0.95   2.95   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
咳嗽/感冒
片剂配方(mg/片)
  曲普利啶盐酸盐   乳糖   预胶化玉米淀粉   玉米淀粉   Ac-di-sol   硬脂酸镁   聚乙烯吡咯烷酮K-29-32   片重(mg/)
  氨溴索   30   2.5   165.5   12   48   25   2   15   300
  愈创甘油醚   100   2.5   195.5   12   48   25   2   15   400
  右美沙芬   10   2.5   185.5   12   48   25   2   15   300
  薄荷醇   10   2.5   185.5   12   48   25   2   15   300
  苯丙胺醇   12.5   2.5   183   12   48   25   2   15   300
糖锭剂配方(mg/糖锭剂)
  曲普利啶盐酸盐   二氧化硅气凝胶   硬脂酸镁   碳酸钙   液体葡萄糖(溶胶含量)   液体糖(溶胶含量)   矫味剂   水(ml)   聚乙烯吡咯烷酮K29-32   锭剂重(mg/)
  氨溴索   30   2.5   0.05   0.249   10   1000   1262   7.05   47   1.5   2350
  愈创甘油醚   100   2.5   0.05   0.249   75   825   1292   7.05   47   1.5   2350
  右美沙芬   10   2.5   0.05   0.249   10   980   1262   7.05   47   1.5   2350
  薄荷醇   10   2.5   0.05   0.249   10   980   1262   7.05   47   1.5   2350
  苯丙胺醇   12.5   2.5   0.05   0.249   10   978   1262   7.05   47   1.5   2350
糖浆剂配方(mg/5ml)
  曲普利啶盐酸盐   甘油(ml)   液体葡萄糖(ml)   羟乙基纤维素   柠檬酸   柠檬酸钠   糖精钠   矫味剂(ml)   96％乙醇(ml)   左薄荷脑   度米芬氢溴酸盐   着色剂   水
  氨溴索   30   2.5   0.9   2.9   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
  愈创甘油醚   100   2.5   0.8   2.8   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
  右美沙芬   10   2.5   0.99   2.99   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
  薄荷醇   10   2.5   0.99   2.99   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
  苯丙胺醇   12.5   2.5   0.95   2.95   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
上呼吸道
片剂配方(mg/片)
  曲普利啶盐酸盐   乳糖   预胶化玉米淀粉   玉米淀粉   Ac-di-sol   硬脂酸镁   聚乙烯吡咯烷酮K-29-32   片重(mg/)
 wt(mg/)
苯佐卡因   10   2.5   185.5   12   48   25   2   15   300
利多卡因   10   2.5   185.5   12   48   25   2   15   300
己雷琐辛   2.5   2.5   193   12   48   25   2   15   300
短杆菌素   1   2.5   194.5   12   48   25   2   15   300
二氯苄醇   1.2   2.5   194.7   12   48   25   2   15   300
戊甲基甲酚   0.6   2.5   194.1   12   48   25   2   15   300
西波林(氯化十六烷基铵基吡啶)  2   2.5   193.5   12   48   25   2   15   300
糖锭剂配方(mg/糖锭剂)
  曲普利啶盐酸盐   曲普利啶盐酸盐   二氧化硅气凝胶   硬脂酸镁   碳酸钙   液体葡萄糖(溶胶含量)   液体糖(溶胶含量)   矫味剂   水(ml)   聚乙烯吡咯烷酮K29-32   锭剂重(mg/)
 苯佐卡因   10   2.5   0.05   0.249   10   980   1262   7.05   47   1.5   2350
 利多卡因   10   2.5   0.05   0.249   10   980   1262   7.05   47   1.5   2350
 己雷琐辛   2.5   2.5   0.05   0.249   10   987.5   1262   7.05   47   1.5   2350
 短杆菌素   1   2.5   0.05   0.249   10   989   1262   7.05   47   1.5   2350
 二氯苄醇   1.2   2.5   0.05   0.249   10   988.8   1262   7.05   47   1.5   2350
 戊甲基甲酚   0.6   2.5   0.05   0.249   10   989.4   1262   7.05   47   1.5   2350
 西波林(氯化十六烷基铵基吡啶)   2   2.5   0.05   0.249   10   988   1262   7.05   47   1.5   2350
糖浆剂配方(mg/5ml)
  曲普利啶盐酸盐   甘油(ml)   液体葡萄糖(ml)   羟乙基纤维素   柠檬酸   柠檬酸钠   糖精钠   矫味剂(ml)   96％乙醇(ml)   左薄荷脑   度米芬氢溴酸盐   着色剂   水
  苯佐卡因   10   2.5   0.9   2.9   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
  利多卡因   10   2.5   0.8   2.8   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
  己雷琐辛   2.5   2.5   0.99   2.99   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
  短杆菌素   1   2.5   0.99   2.99   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
  二氯苄醇   1.2   2.5   0.95   2.95   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
  戊甲基甲酚   0.6   2.5   1.0   3.0   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
  西波林(氯化十六烷基铵基吡啶)   2   2.5   0.99   2.9   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25   0.9   to 5ml
焦虑
片剂配方(mg/片)
  曲普利啶盐酸盐   乳糖   预胶化玉米淀粉   玉米淀粉  Ac-di-sol   硬脂酸镁   聚乙烯吡咯烷酮K-29-32   片重(mg/)
  心得安   10   2.5   185.5   12   48  25   2   15   300
  心得安   20   2.5   175.5   12   48  25   2   15   300
  心得安   40   2.5   155.5   12   48  25   2   15   300
糖锭剂配方(mg/糖锭剂)
  曲普利啶盐酸盐   二氧化硅气凝胶   硬脂酸镁   碳酸钙   液体葡萄糖(溶胶含量)   液体糖(溶胶含量)   矫味剂   水(ml)   聚乙烯吡咯烷酮K29-32   锭剂重(mg/)
  心得安   10   2.5   0.05   0.249   10   980   1262   7.05   47   1.5   2350
  心得安   20   2.5   0.05   0.249   10   970   1262   7.05   47   1.5   2350
  心得安   40   2.5   0.05   0.249   10   950   1262   7.05   47   1.5   2350
糖浆剂配方(mg/5ml)
  曲普利啶盐酸盐   甘油(ml)   液体葡萄糖(ml)   羟乙基纤维素   柠檬酸   柠檬酸钠   糖精钠   矫味剂(ml)   96％乙醇(ml)   左薄荷脑   度米芬氢溴酸盐   着色剂   水
  心得安   10   2.5   0.9   3.0   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25
  心得安   20   2.5   0.9   2.9   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25
  心得安   40   2.5   0.9   2.8   12.5   17   50   12.5   0.009   0.1   1   0.25
如下制备用于临床目的的曲普立啶：
临床实施例1
除非本文另有说明，根据下述组合物制备实施例1和实验制剂。患者摄取1片为2.5mg剂量，两片为5.0mg剂量。
组分名称                                   mg/片
1.曲普立啶HCl.H2O                         2.5
2.微晶纤维素                               29.0
3.乳糖H2O                                 60.0
4.硬脂酸镁                                 1.0
5.交联羧甲基纤维素钠                       10.0
方法
(a)将曲普立啶盐酸盐(1)与约一半的组分(2)-(5)混合并完全搅拌。加入剩余量的组分(2)-(5)，持续搅拌直到获得活性成分在混合物中的均匀分散。
(b)在制片机中将混合物压制成片，每片包含2.5mg的活性成分。
临床试验
采用具有睡眠障碍史的患者和按照实施例3制备的曲普立啶，研究曲普立啶在睡眠时间前摄入后，使患者感觉精力恢复或者警觉的功效。
本文中的研究使用下述的测定方法：
(a)在Int.J.Neuroscience  52 29-37(1990)中定义；和在Sleep17(3)236-41(1994)中确认的Karolinska等级
(b)在Sleep  17(2)146-159(1994)和在Sleep  18(2)127-134(1995)中定义的Loughborough睡眠日志
(c)动作计-在整个研究期间连续使用AW4动作计(C(CambridgeNeurotechnology)。夜间当受试者想要入睡时压下键并在早晨醒觉时再按键。用Horne等人(Sleep，17(2)；146-159)定义的方法分析动作计研究的结果。
如下计算SDI％：
Figure A20048002238600431
这是下面现象的度量：
1.入睡所花的时间长度
2.整个睡眠时段中的警觉情况
以在床上的总时间的％表示。
研究目标
●评价与安慰剂相比，两种剂量的曲普立啶的功效。
研究设计
调查2.5mg和5mg曲普立啶对患有暂时睡眠障碍失调患者的影响的多剂量、安慰剂对照、平行组、双盲、随机研究。
通过当地广告招募18岁以上的男女候选人到五个研究中心之一。通过电话调查筛选候选人，邀请受选的候选人在研究中心见面，选择供研究的候选人的关键标准是：
●每周至少两夜睡眠差的记录
●至少一周但不多于3个月的睡眠差的记录
●不是由下面的疾病引起的睡眠失调
●未过量使用酒精或者药物
●睡眠失调影响日间工作
候选人在星期四或者星期五来到研究中心并配带上腕动作计(actimeter)(Cambridge Technology的AW4)以建立SDI的基线测量值，并配发日记卡供纪录用于Loughborough睡眠日志和Karolinska困倦等级的主观分析。他们在星期一回到研究中心并给予研究组合物(2.5mg的曲普利啶、5mg的曲普利啶和安慰剂)。研究者电话联系中心的随机化中心，并在那里使用动态平衡随机化算法将受试者随即分配到具体的处理组。给受试者三种计量的其指定研究药剂并指示其连续三个夜晚在打算入睡前20分钟一次单剂量摄入两片，并以该夜晚开始。要求在醒时完成Loughborough睡眠日志和Karolinska睡眠等级的日记卡。
志愿者在下星期五返回研究中心。
评价参数
要求志愿者在醒后15分钟完成调查表，以5点等级、Loughborough睡眠日志评价精力恢复的感觉。
日间的困倦程度评价也按照Karolinska 9点等级即困倦等级，在醒后20分钟、2小时和4小时时进行。
结果
198个志愿者完成研究，其中178位提供了可评价的数据。61位给予安慰剂，60个给予2.5mg的曲普利啶，57个给予5mg剂量。2.5mg剂量的受试者摄取一片片剂和安慰剂，5mg剂量的受试者摄取2×2.5mg片剂。安慰剂的受试者给予与活性成分处理组相当的剂量(2片)。
关键结果如下：
●有证据表明摄取两种剂量的曲普利啶的患者均无日间困倦情况
●与每个处理夜晚只用安慰剂的相比，两种剂量的处理均导致SDI下降
●与每个处理夜晚只用安慰剂的相比，两种剂量的处理均导致睡眠潜伏期开始时间的减少
由摄取2.5mg曲普利啶的患者获得下面的结果。3夜晚平均为：
●通过Loughborough睡眠日志测定，纪录表明摄取曲普利啶能够的患者比摄取安慰剂的患者在醒后15分钟感觉精力旺盛(P＜0.05)。
●通过Karolinska图表测定，摄取2.5mg曲普利啶的患者与摄取安慰剂的患者相比，前者在醒时感觉警觉、非常警觉或者极警觉的百分比更高。
●通过Karolinska图表测定，摄取2.5mg曲普利啶的患者与摄取安慰剂的患者相比，前者在醒时感觉困倦并需要作一些努力或者感觉非常困倦并需要作较大努力以保持清醒的百分比更低。
●没有证据表明所述药物残留有后续作用/晨间头昏眼花现象。
●与摄取安慰剂的相比，SDI显著降低(P＜0.01)。
●与摄取安慰剂的相比，睡眠潜伏期开始时间减少(P＜0.05)。
进一步的分析显示了曲普利啶对于醒时精力恢复程度的有益作用。
研究设计使用3组。3组(安慰剂组、2.5mg曲普利啶组和5mg曲普利啶组)中各组的人数平均为60±10人。
在该试验中，患者受试7天，分析结果为7天中的中间3天的平均值。在表1中比较了剂量水平为2.5mg和5mg的曲普利啶与安慰剂的作用。
表1
资料组(a)至(g)-主要分析
  安慰剂   2.5mg   5mg
 (a)SDI(％)   均值   均值   均值
(睡眠潜伏期开始和 星斯一 13.19 11.33 11.72
睡眠质量) 星斯二 14.58 12.15 12.71
(动作计) 星斯三 14.46 11.2 11.81
  3天均值   14.26   11.56   12.23
 (b)TTSO(min)   均值   均值   均值
 (睡眠开始时间)   星斯一   20.75   16.22   16.16
 (动作计)   星斯二   22.29   15.62   17.88
  星斯三   20.26   14.8   16.36
  3天均值   22.16   15.53   16.93
 (c)醒后15分钟   均值   均值   均值
(1-精力非常充沛) 星斯一 3.41 3.33 3.72
 5-非常疲劳)   星斯二   3.46   3.23   3.56
(Loughborough睡眠日志) 星斯三 3.42 3.18 3.54
  3天均值   3.45   3.24   3.59
  安慰剂   2.5mg   5mg
  3天均值
  (d)昨夜的睡眠   均值   均值   均值
  1-极好，   星斯一   3.2   2.67   2.49
  5-极差)   星斯二   3.06   2.71   2.93
(Loughborough睡眠日志) 星斯三 3.02 2.81 2.64
  3天均值   3.11   2.73   2.69
  (e)入睡的时间(min)   均值   均值   均值
  (Loughborough睡眠日志)   星斯一   33.61   23.67   22.02
  星斯二   29.73   24.44   32.08
  星斯三   28.35   20.95   24.24
  3天均值   30.98   23.93   26.5
  (f)没有醒觉的时间   均值   均值   均值
  (Loughborough睡眠日志)   星斯一   1.9   1.18   1.49
  星斯二   1.61   1.37   1.42
  星斯三   1.43   1.11   1.39
  3天均值   1.71   1.22   1.42
统计分析
在人口统计学数据方面，一般来说各处理组均良好平衡。除非另有说明，否则所有各组数据均使用ANOVA分析。在两种情况下，即在Loughborough睡眠日志中醒来后15分钟患者的感觉和20分钟处变量(covariate)的周末值和星期五/星期六/星期天夜晚的平均值。该方法为封闭(closed)检验法(Williams检验)。各检验均在5％水平进行。使用斯氏t-检验类似进行二次(secondary)终点分析，其参数估计值取自上面所述的方差模型分析。
下面是“Loughborough睡眠日志”调查表的拷贝，其在所述研究中供患者使用并提供表1中资料组a和b的数据。
“Loughborough睡眠日志”调查表
下表在醒后15分钟完成。
就寝时间纪录
我在＿＿＿＿点钟上床
我在＿＿＿＿点钟熄灯
窗户是：关＿＿＿＿
        未关＿＿＿＿
晨间纪录
我今早在＿＿＿＿点钟醒来        我今早在＿＿＿＿点钟起床
醒后15分钟我感觉                昨夜我睡得
a)非常精力旺盛                  a)极好
b)精力旺盛                      b)非常好
c)既不精力旺盛也不疲倦          c)好
d)疲倦                          d)较差
e)非常疲倦                      e)极差
夜间日记
在夜间窗户是：开＿＿＿＿
              关＿＿＿＿
在夜间第二层窗户玻璃是：开＿＿＿＿
                        关＿＿＿＿
在夜间我的伙伴睡在：和我同一个床上
                    和我不同的床上
就我所记得，昨夜我花了＿＿＿＿分钟睡着
就我所记得，昨夜我醒了＿＿＿＿次
请在下表记下你记得的任何醒觉的细节
时间        醒觉的时间长度(分钟)        醒觉的原因
表2给出了与资料组(a)相关的其它数据，显示2.5mg剂量的曲普利啶盐酸盐一水合物对精力恢复反应的改善
表2
Loughborough睡眠日志：醒后精力非常旺盛或旺盛的反应
  试验日   星斯一   星斯二   星斯三
  剂量   N   ％   n   ％   n   ％
  安慰剂   10   15.2   10   16.4   11   18.3
  2.5mg由普利啶HCl·H2O   14   23   14   23   16   25.8
  5mg由普利啶HCl·H2O   7   11.5   5   8.2   9   14.8
同样，表3显示了与资料组(b)相关的其它数据
表3
Loughborough睡眠日志：昨晚我睡得极好或非常好的反应
  试验日   星斯一   星斯二   星斯三
  剂量   N   ％   n   ％   n   ％
  安慰剂   11   18   12   22.2   13   24.1
  2.5mg由普利啶HCl·H2O   24   41.4   23   41.8   22   37.9
  5mg由普利啶HCl·H2O   30   50.9   17   28.8   24   39.3
下面列出了Karolinska的困倦程度等级，安慰剂、2.5和5mg剂量的曲普利啶的结果显示在表4和表5中。表4涉及经历Karolinska等级1级、2级或者3级的人员数目，表5涉及经历8级或者9级人员的数目。
Karolinska的困倦程度等级
在第5、6、7和8天，在醒后20分钟完成评价，然后在第一次评价后在第2小时和第4小时进行评价。
1.极警觉
2.非常警觉
3.警觉
4.较警觉
5.既不疲倦也不警觉
6.一定程度的困倦
7.困倦但保持清醒无需努力
8.困倦，保持清醒需做一些努力
9.非常困倦，保持清醒非常努力，要与睡意斗争
表4
Karolinska 9-点等级
(a)自我感觉极警觉，非常警觉或警觉
  试验日   星斯一   星斯二   星斯三
  剂量   n   ％   n   ％   n   ％
  安慰剂   9   13.6   14   23.0   11   17.2
  2.5mg由普利啶HCl·H2O   13   21.3   13   21.3   13   21.0
  5mg由普利啶HCl·H2O   4   6.3   6   9.5   11   17.5
表5
(b)自我感觉(i)困倦，[并需要做]一些努力或(ii)非常困倦，保持清醒需极大努力
  试验日   星斯一   星斯二   星斯三
  剂量   n   ％   n   ％   n   ％
  安慰剂   8   12.1   10   16.4   9   14.1
  2.5mg由普利啶HCl·H2O   7   11.5   8   13.1   4   6.5
  5mg由普利啶HCl·H2O   8   12.5   11   17.5   8   12.7
读者的注意力要放在与本说明书同时提出或者先提出的与申请相联系的所有文章和文件，他们与本专利说明书一起公开接受公众的检查，并且所有这些文章和文件均引入作为参考。
本说明书(包括所附的权利要求书、摘要和附图)中公开的所有特征和或所公开的方法或者工艺的所有步骤都可以以任何组合形式组合，除非这种组合物使至少一些这种特点和/或步骤相互排斥。
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本发明并不限于前述实施方案的一个细节。本发明延伸到本说明书(包括所附的权利要求书、摘要和附图)中公开的任意新特征或者任意新特征的组合，或者所公开的任意方法或者工艺的任意新步骤或者新步骤的组合。

Claims (71)

1.曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合作为睡醒后精力恢复助剂的活性成分的用途。
2.曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合作为活性成分在制备能使个体睡醒后恢复精力的组合物中的用途。
3.曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合作为活性成分在制备能使个体睡醒后恢复精力的药物中的用途。
4.曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合在制备也能使个体睡醒后恢复精力的睡眠助剂中的用途。
5.曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合作为也能使个体睡醒后恢复精力的睡眠助剂的活性成分的用途。
6.曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合作为活性成分在制备治疗或者预防睡眠障碍的药物中的用途，所述药物也能使个体睡醒后恢复精力。
7.曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合作为活性成分在制备用于治疗睡眠障碍的组合物中的用途。
8.曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合作为活性成分在制备用于诱发、延长和/或改善睡眠和/或睡眠质量的组合物中的用途。
9.一种治疗或者预防哺乳动物睡醒后头昏眼花、倦睡或者无力气的方法，该方法包括在所希望的睡眠时间前给予有此需要的哺乳动物无毒性的有效剂量的曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合。
10.一种使个体睡醒后恢复精力的方法，该方法包括在所希望的睡眠时间前给予有此需要的个体无毒性的有效剂量的曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合。
11.一种有助于个体睡眠并且还能使个体随后在睡醒后恢复精力的方法，该方法包括在所希望的睡眠时间前给予有此需要的个体无毒性的有效剂量的曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合。
12.一种治疗睡眠障碍患者的睡眠的方法，该方法包括给予该患者无毒性的有效剂量的曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合
13.一种诱发、延长和/或改善睡眠的方法，该方法包括给予想要获得睡眠的人有效剂量的作为活性成分的曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合。
14.一种睡醒时精力恢复助剂，该助剂包含作为活性成分的曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合，和可药用载体，以及关于其在所希望的睡眠时间或者临睡前给药的说明书。
15.一种治疗或者预防睡醒后头昏眼花、倦睡或者元气力的药物制剂，该制剂包含作为活性成分的曲普利啶或其盐或水合物与至少一种另外的活性药剂的组合，和可药用载体，以及关于其在所希望的睡眠时间或者临睡前给药的说明书。
16.一种能使个体睡醒后更好地恢复精力的药物制剂，该制剂包含作为活性成分的曲普立啶或者其盐或者其水合物与至少一种另外的活性药剂的组合，和可药用载体，以及关于其在所希望的睡眠时间或者临睡前给药的说明书。
17.权利要求1-8中任一项的曲普立啶或其盐或水合物的用途，其中所述的至少一种另外的活性药剂是用于治疗有睡眠障碍的症状或者潜在症状的病症。
18.权利要求1-8或者17中任一项的曲普立啶或其盐或水合物的用途，其中所述至少一种另外的活性药剂选自：用于缓解疼痛、治疗偏头痛、变态反应、感冒、流感、咳嗽或者焦虑的活性药剂；用作麻醉剂、抗病毒剂、抗抑郁剂、解充血药或者杀菌剂的活性药剂；用于妇女健康的活性药剂。
19.权利要求1-8或者17-18中任一项的曲普立啶或其盐或水合物的用途，其中所述至少一种另外的活性药剂独立地选自任何一种或多种下述药剂或其活性盐或水合物：布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、阿斯匹林、扑热息痛、醋氟芬酸、可待因、萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、环氧化酶II、美洛昔康、一氧化氮、咖啡因、阿伐斯汀、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、特非那定、倍氯米松、氢化可的松、普坦类、阿莫曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、舒马曲坦、佐米曲坦、多潘立酮、乙酰半胱氨酸、薄荷醇、氨溴索、羧甲司坦、右美沙芬、愈创甘油醚、吐根、苯丙胺醇、甘草、药用蜀葵、海葱、蜂蜜、甘油、大茴香、苯佐卡因、利多卡因、金刚烷胺、阿昔洛维、泛昔洛韦、更昔洛韦、金刚乙胺、喷昔洛韦、三氮唑苷、缬昔洛韦、神经氨酸酶抑制剂、扎那米韦、奥塞米韦、苯扎氯铵、西吡氯铵、二氯苄醇、戊间甲酚、地喹氯铵、己雷琐辛、桉树油、瑞香草分、炉甘石、普萘洛尔、甘菊、蛇麻花、西番莲、valarian、褪黑激素、桉树、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、越橘和双膦酸酯。
20.权利要求19中任一项的曲普立啶或其盐或水合物的用途，其中所述另外的活性药剂独立地选自任意一种或者多种下述药剂或者其活性盐或者水合物：布洛芬、氟比洛芬、环氧化酶II例如美洛昔康、普坦类、多潘立酮、氨溴索、右美沙芬、愈创甘油醚、利多卡因、金刚烷胺、己雷琐辛、dcba、amc、普萘洛尔、伪麻黄碱和双膦酸酯或者任意前述物质的可药用盐。
21.权利要求1-8或者17-20中任一项的曲普立啶或其盐或水合物的用途，其中另外的活性药剂可与曲普立啶联合以单剂型或者以药包形式存在，所述药包含有至少两种剂型，一种是曲普立啶，另一种是所述的另外的活性药剂。
22.权利要求1-8或者17-21中任一项的曲普立啶或其盐或水合物的用途，其中所述药包包括关于如何摄取曲普立啶与所述另外的药剂组合的说明书。
23.权利要求1-8或者17-22中任一项的曲普立啶或其盐或水合物的用途，其中所述的另外一种药用活性药剂的剂量为适于所选择的治疗的剂量。
24.权利要求1-8或者17-23中任一项的用途，其中在睡眠时间前给予使用者的曲普立啶的剂量为0.01mg至20mg。
25.权利要求1-8或者17-24中任一项的用途，其中在睡眠时间前给予使用者的曲普立啶的剂量最多可达20mg。
26.权利要求1-8或者17-25中任一项的用途，其中所述另外的活性药剂可包括但不限于抗酸剂、镇痛药、抗炎药、抗生素、缓泻药、减食欲剂、抗哮喘剂、抗利尿剂、抗气胀药、抗偏头痛剂、止痉孪药、另外的镇静剂、抗高血压药、镇定剂、抗组胺药、解充血剂、β阻滞剂、抗抑郁剂、激素及其组合。
27.权利要求1-8或者17-26中任一项的用途，其中所述的剂型可合并为用于同时给药的组合剂型。
28.权利要求9-13中任一项的方法，其中给予的曲普立啶活性成分的剂量为0.01至20mg。
29.权利要求9-13中任一项的方法，其中给予的曲普立啶活性成分的剂量最多可达20mg。
30.权利要求15或16的药物制剂，其中所述给药说明书指出睡眠时间前给予包含最多可达20mg的曲普立啶的活性成分的单剂量。
31.权利要求15或16的药物制剂，其中所述给药说明书指出睡眠时间前给予包含0.01至20mg曲普立啶的活性成分的单剂量。
32.权利要求14所述的醒时恢复助剂，其中所述给药说明书指出睡眠时间前给予包含最多可达20mg曲普立啶的活性成分的单剂量。
33.权利要求14所述的醒时恢复助剂，其中所述给药说明书指出睡眠时间前给予包含0.01至20mg曲普立啶的活性成分的单剂量。
34.权利要求9-13、28或29中任一项的方法，其中所述曲普立啶为曲普立啶盐酸盐形式。
35.权利要求9-13、28、29或34中任一项的方法，其中所述人患有睡眠障碍。
36.权利要求9-13、28、29或34中任一项的方法，其中所述人并未患有睡眠障碍，但只是想要获得睡醒时精力恢复的感觉。
37.权利要求9-13、28、29或34-36中任一项的方法，其中所述的活性成分经口、鼻、眼、直肠、肺、经皮或者舌下给药。
38.权利要求9-13、28、29或34-37中任一项的方法，其中所述活性成分是以片剂、胶囊、饮料、糖锭剂、滴剂、乳剂、干粉、混悬剂、软锭剂、贴片、栓剂、糖浆剂、消耗性薄膜例如口胶片、舌下喷剂或者鼻喷剂形式给药。
39.权利要求9-13、28、29或34-38中任一项的方法，其中所述活性成分被给药到鼻腔的粘膜上。
40.权利要求9-13、28、29或34-39中任一项的方法，其中所述活性成分以溶液或者混悬喷雾剂或者粉末的形式给药。
41.权利要求9-13、19、20或25-31中任一项的方法，其中所述的活性成分在睡眠时间前1分钟到2小时给药。
42.权利要求1-8或者17-25中任一项的用途，其中曲普立啶为曲普立啶盐酸盐的形式。
43.权利要求1-8、17-25或42中任一项的用途，其中所述组合物供口服给药。
44.权利要求1-8、17-25、42或43中任一项的用途，其中所述活性成分是以片剂、胶囊、饮料、糖锭剂、滴剂、乳剂、干粉、混悬剂、软锭剂、贴片、栓剂、糖浆剂、消耗性薄膜例如口胶片、舌下喷剂或者鼻喷剂为形式。
45.权利要求1-8、17-25或者42中任一项的用途，其中该组合物用于给药到鼻腔的粘膜上。
46.权利要求1-8、17-25或者42、43或45中任一项的用途，其中所述组合物为溶液或者混悬剂或者粉末。
47.权利要求1-8、17-25、42-46中任一项的用途，其中所述曲普立啶形成制剂的活性成分，所述制剂包含两种或者多种稀释剂的共混物，其中一种稀释剂还起崩解剂的作用。
48.权利要求1-8、17-25或者42、43、45或47中的用途，其中所述曲普立啶形成制剂的活性成分，所述制剂包含糖类稀释剂。
49.权利要求48的用途，其中曲普立啶制剂还含有崩解剂。
50.权利要求49的用途，其中曲普立啶制剂还含有糖类稀释剂和崩解剂，其比率为1-10重量份的糖类稀释剂比1重量份的崩解剂。
51.权利要求49或者50的用途，其中所述糖类稀释剂为乳糖，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
52.权利要求47至51中任一项所述的用途，其中曲普立啶制剂还含有润滑剂。
53.权利要求52所述的用途，其中润滑剂为硬脂酸镁。
54.权利要求47至53中任一项的用途，其中曲普立啶制剂用亲水性聚合物包衣。
55.权利要求54的用途，其中亲水性聚合物是甲基化纤维素衍生物。
56.权利要求47至55中任一项的用途，其中不含将有效地缓释或者延长活性成分释放的成分。
57.权利要求1-8、17-25或者42-56中任一项的用途，其中所述另外的活性药剂的剂量为适于所选择的治疗的剂量。
58.权利要求1-8、17-25或者42-57中任一项的用途，其中所述活性药剂的单剂型为0.1mg-2000mg。
59.制备权利要求45至58中任一项所述制剂的方法，其包括将所述活性成分直接压制成片而没有中间的制粒阶段。
60.如本文所述和实施例所示例的曲普立啶与另外一种活性药剂联合的用途。
61.如本文所述和实施例所示例的治疗头昏眼花的方法。
62.如本文所述和实施例所示例的片剂。
63.如本文所述和实施例所示例的药物制剂。
64.如本文所述和实施例所示例的醒时精力恢复助剂。
65.如本文所述和实施例所示能使个体睡醒后恢复精力的方法。
66.如本文所述和实施例所示例的醒时精力恢复助剂。
67.如本文所述和实施例所示例的药物制剂。
68.如本文所述和实施例所示例的曲普立啶与至少一种另外的活性药剂的组合作为活性成分在制备用于治疗睡眠障碍的组合物中的用途。
69.如本文所述和实施例所示例的曲普立啶与至少一种另外的活性药剂的组合作为活性成分在制备用于诱发、延长和/或改善睡眠的组合物中的用途。
70.如本文所述和实施例所示例的治疗睡眠障碍患者的睡眠的方法，该方法包括给予所述患者有效剂量的作为活性成分的曲普立啶与至少一种另外的活性药剂的组合。
71.如本文所述和实施例所示例的诱发、延长和/或改善睡眠的方法，该方法包括给予想要获得睡眠的人有效剂量的作为活性成分的曲普立啶与至少一种另外的活性药剂的组合。
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