CN1136852C - 头孢克罗的制药用配方 - Google Patents

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Abstract

适合于直接压片制备分散片剂的头孢克罗的药用配方，含有含量在总配方重量的35%～50%(重量)之间的抗生素头孢克罗以及合适的选自崩解剂、稀释剂、润滑剂、抗粘着剂、甜味剂、香味剂和可任选的矫味剂、遮光剂及着色剂的赋形剂和辅助剂。该配方适于制备在19℃～21℃水中3分钟内崩解的分散片剂，并适于治疗由对头孢克罗敏感的菌株引起的感染。

Description

头孢克罗的制药用配方
本发明涉及适合于制备供口服的固体药用形式的含头孢克罗(cefaclor)的药用配方。本发明尤其涉及含头孢克罗的制药用配方和分散片剂(dispersible tablets)和它们的制备方法。
头孢克罗即3-氯-7-D-(苯基甘氨酰胺)-3-头孢-4-羧酸[3-chloro-7-D-(phenylglycinamide)-3-cephem-4-carboxylic acid]是半合成头孢菌素类抗生素，见例如美国专利第3,925,372号和德国专利第DE 2,408,698号(Eli Lilly & Co.)。其杀菌作用基于它们的抑制细胞壁合成的能力。头孢克罗适用于治疗由许多微生物的敏感菌株、特别是链球菌和葡萄球菌引起的感染。
通常适于使用头孢克罗的药用形式包括胶囊、缓释片和悬浮剂，既有管瓶装的也有袋装的。
使用胶囊剂有如下一些限制和不足之处：
—其使用受限，因为一些患者吞咽困难，尤其是儿童和老人甚至无法服用；
—只能按单一剂量给药。
另一方面，使用头孢克罗的悬浮剂(袋装)也有一些缺点，因为它含蔗糖，所以其潜在的应用在糖尿病人中受到限制，他们必须采取适当的措施。
此外，由于含蔗糖，服用头孢克罗悬浮剂(管瓶装)还有其它一些缺点，可总结如下：
—由于控制不了服用量，尤其对于儿童有过量服用的危险；和
—由于占一定体积，不便携带，导致有不能完成治疗的危险，因而不能起到应有疗效。
缓释片的缺点是不允许剂量加倍，且不适用于吞咽固体制剂有困难的患者。
头孢克罗的现有给药形式通常不能十分令人满意地满足在治疗细菌感染方面被认为合乎需要的某些要求，例如要求它们在保证完成治疗，因而增强疗效的条件下用于任何患者。
所以，需要能解决这些问题的服用头孢克罗的新的药用形式，以使患者服药更容易，且使它们能用于糖尿病患者而不增加困难，并增强疗效。本发明通过提供适合制备分散片剂的含头孢克罗的新的药用配方提供解决这些问题的途径。
分散片剂是供口服给药的固体药用形式，它们在19℃-21℃的水中必须在3分钟内崩解，并均匀分散在水中。分散均匀度试验包括将二片药物放在100ml水中，振摇直到它们完全崩解；它们必须分散致使能通过标准孔径为710μm的筛网(英国药典第二卷，1988年版)。
已知的分散片剂包括含有属于合成青霉素类的抗生素(羟氨苄青霉素)和抗炎药(pyroxycam)的分散片，但至今未知有含属于合成头孢菌素类的抗生素如头孢克罗的分散片剂。
本发明的主题是适合制备分散片剂的含头孢克罗的新的药用配方。本发明的另一方面包括这样的含头孢克罗的分散片剂和它们的制备方法。
适合于制备分散片剂的配方的拟定要求既要研究活性成分的物理-化学配伍禁忌，又要寻找合适的赋形剂以便符合各种药典的要求。也必须考虑用于制备这样的分散片剂的方法，因为配方中的赋形剂和辅助剂在很大程度上取决于制备该分散片剂所选择的方法。其次，直接压片是制备该分散片剂所选择的方法。
定义分散片的参数如下：
i)其在水中高的崩解速度，和
ii)它们崩解的颗粒的均匀分布。
崩解速度和分散均匀度也取决于辅助剂和活性成分。所以，作为活性成分从压制的药用制剂中释放的量度的崩解度是设计分散形式的关键参数。所以，在制备分散片时辅助剂的选择是盖伦制剂(Galenic)研究的最重要的一步。成品片剂的性质和质量在很大程度上取决于与其混合的辅助剂，所以，正确选择辅助剂是极为重要的，在其制备过程中也是如此，因为辅助剂的类型可以依据所用技术来选择。
由本发明提供的适合制备分散片的头孢克罗的新的药用配方考虑了这些问题，该配方除了活性成分外，还含足够量的崩解剂、稀释剂、润滑剂、抗粘着剂、甜味剂、香味剂和可任选的矫味剂、平光剂(flatting agents)和着色剂。此外，在本发明具体执行中，提供混合有泡腾对(effervescent pair)的头孢克罗的新制药用配方。
头孢克罗是本发明的配方中的活性成分。在本说明书中，术语“头孢克罗”的意义不仅包括游离酸形式，也包括其水合物和药学上可接受的盐。在配方中头孢克罗的含量可占总配方重量的35％～50％(重量)。头孢克罗可按例如在美国专利第3,925,372号和德国专利第DE 2,408,698号(Eil Lilly & Co.)中所述方法制备。
因为分散片的关键参数是它们在水中的崩解速度，所以选择合适的崩解剂是最重要的步骤之一。在本说明书中，术语“崩解剂”指能使表面积增加以使得该片剂的活性成分非常迅速地释放的试剂。单独的甘醇酸钠淀粉(glycolate sodium starch)或连同羧甲基纤维素、丙烯酸的聚合衍生物且最好是交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)一起是本发明配方中的合适崩解剂。
甘醇酸钠淀粉可按不低于总配方重量的5％(重量)的重量比使用，优选浓度在10％～21％之间。此外，可使用按重量比约14％的甘醇酸钠淀粉和约10％的羧甲基纤维素钠混合物，两者均为相对于配方总重量之比。
丙烯酸的聚合衍生物可以是中等粘度或高粘度的，优选高粘度，而且，可按总配方重量的约10％的重量比使用。
优选的崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮(不溶性聚乙烯吡咯烷酮[PVP]，由乙烯基吡咯烷酮聚合而得)。该聚合物在配方中的含量约为总配方重量的10％(重量)。据信网状和不溶性PVP的高崩解作用是由于它的水合能力(水吸附作用)，它意味着由于增强了头孢克罗在水中的溶解，从而达到非常快的片剂崩解速度。
另一方面，选择直接压片技术制备分散片剂在选择赋形剂方面还具优点。可能使用超颗粒形式(extragranular form)的崩解剂增强了其膨胀效果，因为该崩解效果是不受干湿条件影响的。
在本说明书中，术语“稀释剂”包括有助于压制粉末状物质并使片剂具一定强度的赋形剂。微晶纤维素、干燥流动淀粉和它们的混合物是合适的释稀剂。
作为本发明配方的合适稀释剂的实例如下：
1)微晶纤维素，它是一种具非常合适的流动性和可压性的粉末状混合物。该稀释剂使得利用直接压片技术制备高纯度水平的片剂成为可能。它也可作为粘合剂，形成具适合硬度、有一定强度的片剂，而其吸附能力导致很短的崩解时间。在市场所售的不同类型微晶纤维素中，优选AVICEL PH102(平均粒径90微米)；而其它一些在它们便于直接压片的能力方面具有类似的性质，AVICEL PH102由于其赋予混合物的流动性使得直接压片更简捷，且因其粒度，有助于细粉末状混合物的直接压片(正如本发明配方中所见)。微晶纤维素在配方中的使用量在总配方重量的24％～46％(重量)之间。
2)干燥流动淀粉，在直接压片中充当稀释剂和粘合剂。它在配方中的含量约为总配方重量的39％。但是用此稀释剂制得的片剂不太硬，这对其脆性影响不利，为此，含有微晶纤维素作为稀释剂的片剂是优选的。
因为含非常高百分率的微晶纤维素(在总配方重量的24％～46％之间)，因此可以制得具有38％～46％的高百分含量纤维素的片剂，得到片剂的重量在1140～1150mg之间，而具有35％～36％的略低百分含量的纤维素的片剂，得到的片剂每片重1125mg。当微晶纤维素的百分含量为约28％时，得到的片剂最终重量为1130～1140mg。
本说明书中术语“润滑剂”包括能降低片子内部颗粒间磨擦、降低模具壁上的反作用力的赋形剂。硬脂酰富马酸钠(亲水性润滑剂)可优选作为适合本发明配方的润滑剂。该辅助剂可按低于配方总重量的2％(重量)的比例、优选以总配方重量的0.4％～1.5％(重量)之间的比例加到本发明配方中。
该赋形剂的掺入能增强待压制配方的滑动性。它也保证均匀地填充模具的空隙，以使得能获得非常小的片重差异。
一般的硬脂酸盐是不适合的，因为例如硬脂酸镁不吸附水，形成溶解的十分难看的外观，在其表面上形成“晕圈”。
本说明书中术语“抗粘着剂”包括可防止颗粒粘附，以避免或减小它们之间的压实和极限磨擦的赋形剂。胶体二氧化硅可用作本发明配方的合适抗粘着剂，因为它具有大的比表面，该物质是非常好的粉末流动调节剂，也充当吸附剂，吸收可能会被头孢克罗吸收的潮湿气，所以减轻了因水解造成的活性成分的降解。
该辅助剂可按低于总配方重量的5％(重量)的比例，优选在0.2％～1.5％之间的比例加入。
本发明配方中还可含有甜味剂、香味剂和矫味剂。糖精钠可以低于总配方重量的1％的比例、优选在0.1％～0.4％之间的比例用作人造甜味剂，或用天冬酰苯丙氨酸甲酯以低于总配方重量的1％(重量)的比例、优选在配方总重量的0.2％～0.75％之间的比例作为人造甜味剂。
例如草莓香料可优选用作香味剂，鉴定其为52，312AP05.15Firmenich，其用量在总配方重量的3％～6％(重量)之间。
无水柠檬酸优选用作矫味剂，其用量在总配方重量的2％～4％(重量)之间。
另外，本发明的配方可任选地含有平光剂和着色剂或着色剂的混合物以改善所得溶液的物理外观，使其具有均匀的色泽。二氧化钛(E-171)可用作遮光剂，用量为总配方重量的2％(重量)以下，优选约为总配方重量的1.5％(重量)。但其作用不是必需的。
可使用单一的或混合的着色剂，最好获得桃红色溶液，它可与在片剂中所用的香味剂(草莓)相联系，还可为最终的悬浮液提供令人愉快的外观。该目标可通过加入1％(重量)以下的REd F、D和C赤藓红3(E-127)着色[Merck Index第11版，1989，Rahway，N.J.，USA]而达到。
另一方面，在本发明特定的和选择的实施中，提供掺入一对能产生泡腾作用的化合物的头孢克罗的新药用配方。通过加入该泡腾对，可增加片剂的崩解速度。通常，泡腾对由泡腾碱例如碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐和与泡腾碱反应能产生二氧化碳的酸组成。在本发明新的头孢克罗配方中，可使用通常用于制备泡腾片的任何泡腾对，优选使用由柠檬酸和碳酸钙组成的泡腾对。
由本发明获得的头孢克罗配方可通过以下过程容易地配制，即将适量的不同赋形剂和辅助剂过筛并置于合适的混料机中，然后，加入活性成分并混合均匀，得到易流动的粉未。
该新配方可用来制备含头孢克罗作活性成分的分散片剂。
正如前述，片剂的制备方法在设计制药用配方中起非常重要的作用。片剂骨架可在颗粒(由加入粘合剂的粉末粒子制得的聚集物)基础上形成或在预先未处理的粉末状混合物基础上形成(直接压片)。按照所选技术来选择辅助剂。因为分散片剂对潮湿非常敏感且其稳定性被制粒操作所危害，所以，直接压片是优选技术，它具有许多优点：一方面，制备迅速，既不决定于制粒也不决定于干燥；另一方面，它避免了在制粒过程中活性成分因水解引起的可能分解。也降低了污染的危险。但是，或许最主要的优点是直接压制片通常比湿法制粒片崩解更迅速，后者需加入粘合剂而使崩解速度减慢。
尽管直接压片有一些缺点，例如混合物和剂量的均匀性、流动性和可压性等问题，令人惊奇的是，在本发明配方中还没有该类问题出现。实际上，该片剂在重量和活性成分含量上变化非常小。可压性是合格的，片剂硬度在要求的限度内。
含头孢克罗的分散片剂可按标准的方法制备，例如，采用普通旋转式或偏心式压片机，它将加入压片机的已制备好并过筛的药用配方料压制成片。
本发明提供的含头孢克罗的分散片剂是固体的，适合口服的，外观均匀，且具足够的机械强度能经受得住在贮藏和运输中可能的损害。在该药用形式中活性成分均匀地分布，在水中的崩解速度很快(在19℃～21℃的水中在3分钟之内)。同样，崩解水平(即片剂崩解成颗粒的精细度)是适宜的，与各药典的要求一致。
使用含头孢克罗的分散片具有一系列超出本活性成分已知的和习惯的给药方式的好处，包括：
—它们适于治疗吞咽固体剂型有困难的患者；
—因为不含蔗糖，可用于糖尿病患者；
—溶解在患者所需的一定体积水中，剂量可灵活掌握且相当准确
—形成的溶液器官感觉适宜，患者可接受；
—其形状、大小和减小了的体积使得它们可以水泡眼形式提供，便利患者携带，保证患者完成治疗，因而提高了疗效；和
—使因过量服用而致中毒事故的危险性降低，尤其对儿童的危险性降低。
下列实施例用来说明本发明的具体实施，不应认为是对其的限制。所述的实施例使用干燥流动淀粉[GORMASO]、交联聚乙烯吡咯烷酮(KOLLIDON CL)[BA5F]和微晶纤维素(AVICEL PH102)[FMC FORET]。由ROHM P HARMA生产的高粘度和中等粘度丙烯酸衍生物由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯以约7∶3的比例所成共聚物组成。两种丙烯酸衍生物间的差异是由于它们所形成的凝胶的不同粘度所造成。
                    实施例1
分散片由以下制药用配方制备：
成分                         重量(mg)      ％(按重量计算)
头孢克罗                     523.01        37.35
甘醇酸钠淀粉                 70.00         5.00
CMC*，AVICEL PH102           612.99        43.78
硬脂酰富马酸钠               14.00         1.00
胶体二氧化硅                 70.00         5.00
天冬酰苯丙氨酸甲酯           10.00         0.71
草莓香味剂                   50.00         3.58
无水柠檬酸                   50.00         3.58
*CMC微晶纤维素
该方法开始分别称量所有原料，然后将它们过筛作为保障措施。过筛后，将赋形剂置于合适的混料机中，然后加入头孢克罗并再次混合直到均匀。
将混合的粉末用0.7mm孔径筛过筛多次。随后压片，在该过程中定期控制，注意从有关控制卡上得到的结果。该粉末能令人满意地流动且压制没有困难。在该过程结束时，用统计学取样方法取代表性样品进行分析(从每批开始、中间和结束)。
得到的分散片具下列特性：
每片片重：1400mg±5％
10片重量：14g±3％
硬度：7Kgf
厚度：大约5.6mm
直径：17.15mm
在19℃～21℃水中的崩解度：＜3min
外观：白色并带有一些透明小点
气味：合意的(完全中性)
悬浮液：一旦崩解并振摇，保持悬浮液状态约2分钟。
                    实施例2
由以下制药用配方，使用实施例1中所述方法制备分散片：
成分                         重量(mg)     ％(按重量计算)
头孢克罗                     523.01       41.84
甘醇酸钠淀粉                 62.50        5.00
CMC*，AVICEL PH102           544.49       43.56
硬脂酰富马酸钠                       12.50         1.00
胶体二氧化硅                         62.50         5.00
天冬酰苯丙氨酸甲酯                   5.00          0.40
草莓香味剂                           40.00         3.20
*CMC微晶纤维素
    得到的分散片具下列特性：
    每片片重：1250mg±5％
    10片重量：12.5g±3％
    硬度：7.8Kgf
    厚度：大约5.5mm
    直径：17.15mm
    在19℃～21℃水中的崩解度：＜3min
    气味：合意的(完全中性)
    悬浮液：一旦崩解并振摇，保持悬浮液状态约2分钟。
                   实施例3
由以下制药用配方，使用实施例1中所述方法制备分散片：
成分                             重量(mg)      ％(按重量计算)
头孢克罗                         523.01        41.84
甘醇酸钠淀粉                     62.50         5.00
CMC*，AVICEL PH102               574.49        45.96
硬脂酰富马酸钠                   12.50         1.00
胶体二氧化硅                     12.50         1.00
糖精钠                           5.00          0.40
草莓香味剂                       60.00         4.80
*CMC微晶纤维素
    得到的分散片具下列特性：
    每片片重：1250mg±5％
    10片重量：12.5g±3％
    硬度：8Kgf
    厚度：大约5.2mm
    直径：17.15mm
    在19℃～21℃水中的崩解度：＜3min
    外观：带白色
    气味：合意的
    悬浮液：一旦崩解并振摇，保持悬浮液状态约2分钟。
                    实施例4
由以下制药用配方，使用实施例1中所述方法制备分散片：
成分                              重量(mg)      ％(按重量计算)
头孢克罗                          523.00        41.84
甘醇酸钠淀粉                      62.50         5.00
CMC*，AVICEL PH102                562.00        44.96
硬脂酰富马酸钠                    12.50         1.00
胶体二氧化硅                      12.50         1.00
糖精钠                            5.00          0.40
草莓香味剂                        60.00         4.80
二氧化钛                          12.50         1.00
*CMC微晶纤维素
    得到的分散片具下列特性：
    每片片重：1250mg±5％
    10片重量：12.5g±3％
    硬度：10Kgf
    厚度：大约5.1mm
    直径：17.15mm
      在19℃～21℃水中的崩解度：＜3min
    外观：带白色
    气味：合意的
    悬浮液：一旦崩解并振摇，长时间(约30分钟)保持悬浮液状态。
                    实施例5
由以下制药用配方，使用实施例1中所述方法制备分散片：
成分                          重量(mg)      ％(按重量计算)
头孢克罗                      523.01        45.49
甘醇酸钠淀粉                  115.00        10.00
干燥流动淀粉                  445.00        38.70
硬脂酰富马酸钠                6.25          0.54
胶体二氧化硅                  6.25          0.54
糖精钠                        3.00          0.27
草莓香味剂                    45.00         3.92
二氧化钛                      6.25          0.54
    得到的分散片具下列特性：
    每片片重：1149.76mg±5％
    10片重量：11.5g±3％
    硬度：8Kp
    在19℃～21℃水中的崩解度：＜3min
    脆性(10片)：0.9％
    外观：带白色
    气味：合意的
    悬浮液：一旦崩解并振摇，长时间(约30分钟)保持悬浮液状态。
                    实施例6
由以下制药用配方，使用实施例1中所述方法制备分散片：
成分                           重量(mg)      ％(按重量计算)
头孢克罗                       523.01        48.29
甘醇酸钠淀粉                   163.00        15.05
CMC*，AVICEL PH102             345.00        31.85
硬脂酰富马酸钠                 5.60          0.52
胶体二氧化硅                   2.20          0.20
糖精钠                         3.00          0.28
草莓香味剂                     38.00         3.51
二氧化钛                       3.30          0.30
*CMC微晶纤维素
    得到的分散片具下列特性：
    每片片重：1083.11mg±5％
    10片重量：10.8g±3％
    硬度：8-9Kgp
    在19℃～21℃水中的崩解度：＜3min
    脆性(10片)：0.8％
    外观：带白色
    气味：合意的
    悬浮液：一旦崩解并振摇，长时间(约30分钟)保持悬浮液状态。
                     实施例7
由以下制药用配方，使用实施例1中所述方法制备分散片：
成分                          重量(mg)     ％(按重量计算)
头孢克罗                      523.01       45.88
甘醇酸钠淀粉                  163.00       14.30
羧甲基纤维素钠                120.00       10.53
CMC*，AVICEL PH102            275.00       24.13
硬脂酰富马酸钠                5.60         0.49
胶体二氧化硅                  6.00         0.53
糖精钠                        2.00         0.17
草莓香味剂                    42.00        3.68
二氧化钛                      3.30         0.29
*CMC微晶纤维素
    得到的分散片具下列特性：
    每片片重：1139.91mg±5％
    10片重量：11.4g±3％
    硬度：8-9Kp
    在19℃～21℃水中的崩解度：＜3min
    脆性(10片)：0.8％
    外观：带白色
    气味：合意的
    悬浮液：一旦崩解并振摇，长时间(约30分钟)保持悬浮液状态。
                   实施例8
由以下制药用配方，使用实施例1中所述方法制备分散片：
成分                        重量(mg)      ％(按重量计算)
头孢克罗                    523.01        45.88
甘醇酸钠淀粉                110.01        9.65
碳酸钙                      14.02         1.23
无水柠檬酸                  40.01         3.51
CMC*，AVICEL PH102          390.02        34.21
硬脂酰富马酸钠              5.59          0.50
胶体二氧化硅                11.97         1.05
糖精钠                      2.05          0.18
草莓香味剂                  40.01         3.50
二氧化钛                    3.31          0.29
*CMC微晶纤维素
    得到的分散片具下列特性：
    每片片重：1140mg±5％
    10片重量：11.4g±3％
    硬度：9-10Kp
    在19℃～21℃水中的崩解度：＜3min
    脆性(10片)：0.6％
    外观：带白色
    气味：合意的
                   实施例9
由以下制药用配方，使用实施例1中所述方法制备分散片：
成分                            重量(mg)     ％(按重量计算)
头孢克罗                        523.01       46.10
甘醇酸钠淀粉                    171.00       15.07
CMC*，AVICEL PH102              345.00       31.35
硬脂酰富马酸钠                  17.10        1.50
胶体二氧化硅                    17.10        1.50
糖精钠                          2.28         0.21
草莓香味剂                      39.90        3.52
二氧化钛                        8.55         0.75
*CMC微晶纤维素
    得到的分散片具下列特性：
    每片片重：1134.62mg±5％
    10片重量：11.3g±3％
    硬度：12.8Kp
    在19℃～21℃水中的崩解度：＜3min
    脆性(10片)：＜0.5％
    外观：带白色
    气味：合意的
    悬浮液：一旦崩解并振摇，长时间(约30分钟)保持悬浮液状态。
                    实施例10
由以下制药用配方，使用实施例1中所述方法制备分散片：
成分                          重量(mg)       ％(按重量计算)
头孢克罗                      523.01         46.10
甘醇酸钠淀粉                  171.00         15.07
CMC*，AVICEL PH102            355.68         31.35
硬脂酰富马酸钠                17.10          1.50
胶体二氧化硅                  17.10          1.50
天冬酰苯丙氨酸甲酯            2.28           0.21
草莓香味剂                    39.90          3.52
二氧化钛                      8.55           0.75
*CMC微晶纤维素
    得到的分散片具下列特性：
    每片片重：1134.62mg±5％
    10片重量：11.3g±3％
    硬度：12.8Kp
    在19℃～21℃水中的崩解度：＜3min
    脆性(10片)：＜0.5％
    外观：带白色
    气味：合意的
    悬浮液：一旦崩解并振摇，长时间(约30分钟)保持悬浮液状态。
                    实施例11
由以下制药用配方，使用实施例1中所述方法制备分散片：
成分                            重量(mg)       ％(按重量计算)
头孢克罗                        523.01         45.96
甘醇酸钠淀粉                    205.20         18.03
CMC*，AVICEL PH102              324.90         28.55
硬脂酰富马酸钠                  17.10          1.50
胶体二氧化硅                    17.10          1.50
糖精钠                          2.28           0.20
草莓香味剂                      39.90          3.51
二氧化钛                        8.55           0.75
*CMC微晶纤维素
    得到的分散片具下列特性：
    每片片重：1138.04mg±5％
    10片重量：11.4g±3％
    硬度：13.0Kp
    在19℃～21℃水中的崩解度：＜3min
    脆性(10片)：＜0.5％
    外观：带白色
    气味：合意的
    悬浮液：一旦崩解并振摇，长时间(约30分钟)保持悬浮液状态。
                   实施例12
由以下制药用配方，使用实施例1中所述方法制备分散片：
成分                           重量(m8)      ％(按重量计算)
头孢克罗                        523.01       45.96
甘醇酸钠淀粉                          228.00        20.03
CMC*，AVICEL PH102                    302.10        26.55
硬脂酰富马酸钠                        17.10         1.50
胶体二氧化硅                          17.10         1.50
糖精钠                                2.28          0.20
草莓香味剂                            39.90         3.51
二氧化钛                              8.55          0.75
*CMC微晶纤维素
    得到的分散片具下列特性：
    每片片重：113g.04mg±5％
    10片重量：11.4g±3％
    硬度：10.7Kp
    在19℃～21℃水中的崩解度：＜3min
    脆性(10片)：＜0.5％
    外观：带白色
    气味：合意的
    悬浮液：一旦崩解并振摇，长时间(约30分钟)保持悬浮液状态。
                    实施例13
由以下制药用配方，使用实施例1中所述方法制备分散片：
成分                             重量(mg)      ％(按重量计算)
头孢克罗                         523.01        46.66
丙烯酸衍生物(中等粘度)           114.00        10.17
CMC*，AVICEL PH102               399.00        35.60
硬脂酰富马酸钠                           17.10       1.50
胶体二氧化硅                             17.10       1.50
糖精钠                                   2.28        0.21
草莓香味剂                               39.90       3.56
二氧化钛                                 8.55        0.76
*CMC微晶纤维素
    得到的分散片具下列特性：
    每片片重：1120.94mg±5％
    10片重量：11.2g±3％
    硬度：12.27Kp
    在19℃～21℃水中的崩解度：＜3min
    脆性(10片)：＜0.5％
    外观：带白色
    气味：合意的
    悬浮液：一旦崩解并振摇，长时间(约30分钟)保持悬浮液状态。
                   实施例14
由以下制药用配方，使用实施例1中所述方法制备分散片：
成分                         重量(mg)       ％(按重量计算)
头孢克罗                     523.01         46.26
丙烯酸衍生物(高粘度)         114.00         10.18
CMC*，AVICEL PH102           399.00         35.30
硬脂酰富马酸钠               17.10          1.51
胶体二氧化硅                 17.10          1.51
糖精钠                               3.42        0.30
草莓香味剂                           39.90       3.53
二氧化钛                             17.10       1.51
*CMC微晶纤维素
    得到的分散片具下列特性：
    每片片重：1130.63mg±5％
    10片重量：11.3g±3％
    硬度：13.65Kp
    在19℃～21℃水中的崩解度：＜3min
    外观：带白色
    气味：合意的
    悬浮液：一旦崩解并振摇，长时间(约30分钟)保持悬浮液状态。
                   实施例15
由以下制药用配方，使用实施例1中所述方法制备分散片：
成分                             重量(mg)     ％(按重量计算)
头孢克罗                         523.01       46.11
丙烯酸衍生物(高粘度)             114.00       10.05
CMC*，AVICEL PH102               399.00       35.17
硬脂酰富马酸钠                   17.10        1.51
胶体二氧化硅                     17.10        1.51
糖精钠                           4.10         0.36
草莓香味剂                       39.90        3.52
二氧化钛                         17.10        1.51
赤藓红                              3.00          0.26
*CMC微晶纤维素
    得到的分散片具下列特性：
    每片片重：1134.31mg±5％
    10片重量：11.3g±3％
    硬度：13Kp
    在19℃～21℃水中的崩解度：＜3min
    脆性(10片)：＜0.5％
    外观：淡玫瑰红色
    气味：合意的
    悬浮液：一旦崩解并振摇，长时间(约30分钟)保持悬浮液状态。
                   实施例16
由以下制药用配方，使用实施例1中所述方法制备分散片：
成分                          重量(mg)     ％(按重量计算)
头孢克罗                      523.01       46.24
丙烯酸衍生物(高粘度)          114.00       10.08
CMC*，AVICEL PH102            400.00       35.07
硬脂酰富马酸钠                17.10        1.51
胶体二氧化硅                  17.10        1.51
糖精钠                        4.10         0.36
草莓香味剂                    40.00        3.53
Yellow F、D和C6号             4.00         0.35
赤藓红                        4.00         0.35
*CMC  晶纤维素
    得到的分散片具下列特性：
    每片片重：1131.31mg±5％
    10片重量：11.3g±3％
    硬度：15.74Kp
    在19℃～21℃水中的崩解度：＜3min
    脆性(10片)：＜0.5％
    外观：淡玫瑰红色
    气味：合意的
    悬浮液：一旦崩解并振摇，长时间(约30分钟)保持悬浮液状态。
                   实施例17
由以下制药用配方，使用实施例1中所述方法制备分散片：
成分                            重量(mg)     ％(按重量计算)
头孢克罗                        523.01       46.48
丙烯酸衍生物(高粘度)            114.00       10.13
CMC*，AVICEL PH102              400.00       35.34
硬脂酰富马酸钠                  17.10        1.52
胶体二氧化硅                    17.10        1.52
糖精钠                          4.10         0.36
草莓香味剂                      40.00        3.56
赤藓红                          10.00        0.89
*CMC微晶纤维素
得到的分散片具下列特性：
    每片片重：1125.31mg±5％
    10片重量：11.2g±3％
    硬度：15Kp
    在19℃～21℃水中的崩解度：＜3min
    脆性(10片)：＜0.5％
    外观：淡玫瑰红色
    气味：合意的
    悬浮液：一旦崩解并振摇，长时间(约30分钟)保持悬浮液状态。
                   实施例18
由以下制药用配方，使用实施例1中所述方法制备分散片：
成分                           重量(mg)     ％(按重量计算)
头孢克罗                       523.01       46.48
交联聚乙烯吡咯烷酮             114.00       10.13
CMC*，AVICEL PH102             400.00       35.34
硬脂酰富马酸钠                 17.10        1.52
胶体二氧化硅                   17.10        1.52
糖精钠                         4.10         0.36
草莓香味剂                     40.00        3.56
赤藓红                         10.00        0.89
*CMC微晶纤维素
    得到的分散片具下列特性：
    每片片重：1125.31mg±5％
    10片重量：11.2g±3％
    硬度：14.78Kp
    在19℃～21℃水中的崩解度：＜3min
    脆性(10片)：＜0.5％
    外观：淡玫瑰红色
    气味：合意的
    悬浮液：一旦崩解并振摇，长时间(约30分钟)保持悬浮液状态。

Claims (21)

1.以含量在总配方重量的35％～50％(重量)之间的头孢克罗作为活性成分、加有合适的赋形剂和辅助剂、适合用直接压片法制备分散片剂的药用配方，该配方在19-21℃的水中在3分钟内崩解并均匀地分散于水中，所述赋形剂和辅助剂包括崩解剂、稀释剂和抗粘着剂，所述崩解剂选自甘醇酸钠淀粉、丙烯酸衍生物、羧甲基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮。
2.如权利要求1所述的配方，其中所述的合适的赋形剂和辅助剂包括崩解剂、稀释剂、润滑剂、抗粘着剂、甜味剂、香味剂和可任选的矫味剂、遮光剂和着色剂，所述崩解剂选自甘醇酸钠淀粉、丙烯酸衍生物、甘醇酸钠淀粉和羧甲基纤维素的混合物及交联聚乙烯吡咯烷酮。
3.如权利要求1或2所述的配方，甘醇酸钠淀粉的含量在总配方重量的5％～21％(重量)之间。
4.如权利要求1或2所述的配方，丙烯酸衍生物的含量约为总配方重量的10％(重量)。
5.如权利要求1或2所述的配方，交联聚乙烯吡咯烷酮的含量约为总配方重量的10％(重量)。
6.如权利要求1或2所述的配方，含有(i)约占总配方重量的14％(重量)的甘醇酸钠淀粉和(ii)约占总配方重量的10％(重量)的羧甲基纤维素的混合物作为崩解剂。
7.如权利要求1或2所述的配方，含有微晶纤维素、干燥流动淀粉和它们的混合物作为稀释剂。
8.如权利要求7所述的配方，微晶纤维素的含量在总配方重量的24％～46％(重量)之间。
9.如权利要求8所述的配方，其中所述的微晶纤维素的平均粒径为大约90微米。
10.如权利要求7所述的配方，其中干燥流动淀粉的含量约为总配方重量的39％(重量)。
11.如权利要求1或2所述的配方，含有硬脂酰富马酸钠作为润滑剂，其含量为总配方重量的2％(重量)以下。
12.如权利要求1或2所述的配方，含有胶体二氧化硅作为抗粘着剂，其含量为总配方重量的5％(重量)以下。
13.如权利要求1或2所述的配方，含有天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精钠或它们的混合物作为甜味剂，其含量为总配方重量的1％(重量)以下。
14.如权利要求13所述的配方，其中糖精钠的含量在总配方重量的0.1～0.4％(重量)之间。
15.如权利要求13所述的配方，其中天冬酰苯丙氨酸甲酯的含量在总配方重量的0.2％～0.7％(重量)之间。
16.如权利要求1或2所述的配方，其中草莓香料的含量在总配方重量的3％～5％(重量)之间。
17.如权利要求1或2所述的配方，含有无水柠檬酸作为矫味剂，其含量在总配方重量的2％～4％(重量)之间。
18.如权利要求1或2所述的配方，含有二氧化钛作为遮光剂，其含量为总配方重量的2％(重量)以下。
19.如权利要求1或2所述的配方，含有Red F、D和C赤藓红3作为着色剂，其含量为总配方重量的1％(重量)以下。
20.如权利要求1或2所述的配方，包括一对能产生泡腾效果的化合物。
21.如权利要求20所述的配方，其中所述的泡腾对由柠檬酸和碳酸钙组成。
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