CN1098104C - 新的口服药用剂型 - Google Patents

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Abstract

在一固定制剂中含有酸敏感的质子泵抑制剂和一种或多种抗菌化合物的口服药用剂型。该固定制剂是用作口服并且为肠溶包衣层的片剂、胶囊剂或多单元片剂的形式。多单元剂型是最好的。该新的固定制剂尤其可用于治疗与螺旋菌感染有关的疾病。

Description

新的口服药用剂型
发明领域
本发明涉及新的口服药用制剂，尤其是用于治疗与螺旋菌感染有关疾病的新的口服药用制剂。本发明制剂为含有一酸敏感的质子泵抑制剂以及一个或多个抗菌化合物的新的固定单元剂型，尤其是片剂。此外，本发明还涉及制备所述制剂的方法以及该制剂在医药上的应用，尤其是在治疗幽门螺旋菌方面的应用。
发明背景
1983年由Warren(Warren JR Lancet 1983；1，1273)提出的胃肠道疾病与幽门螺旋菌感染之间的关系今天已被充分地确定。人们已提出了许多不同的治疗幽门螺旋菌感染的方法。这些治疗方法中大多数包括抗菌化合物的不同组合。这些治疗方法中一些也包括应用铋类化合物，例如参见WO 89/03219(Borody)。其他合并治疗包括质子泵抑制剂和一个或多个抗菌化合物的并用，例如合并应用奥美拉唑和阿莫西林，它们已由英国和瑞典的管理当局批准用于治疗幽门螺旋菌感染。不同的三个药物(例如奥美拉唑、甲红霉素和阿莫西林或其他抗菌物质)的组合治疗近来已在1994年10月召开的第十届世界胃肠疾病学大会上报告。有关这方面一些已公开的专利申请有例如：
WO 93/00327(Astra Aktiebolag)公开了对胃酸分泌具有抑制作用从而可提高胃内pH的物质与酸可降解的抗菌化合物的并用。该建议的并用方法尤其适用治疗幽门螺旋菌感染。
WO 92/03135(Smithkline & French Laboratories)公开了苯并咪唑与抗螺旋菌药物例如泮脱拉唑以及与阿莫西林和/或甲硝唑的应用。
在上面提出的合并治疗中，各个单一的有效物质分别以不同的剂型服用，每一个剂型只包含一个单一的有效物质。人们熟知，在医药治疗中，尤其在幽门螺旋菌感染的治疗中，患者配合性是取得良好结果的主要因素。为了获得最佳的结果，给患者服用二种、三种或甚至更多种不同的片剂是不方便的或不能令人满意的。现在本发明提供新的口服剂型，它包括将二个或更多不同的有效物质组合成一个固定的单元剂型(优选片剂)。
人们熟知，在酸反应和中性介质中质子泵抑制剂对降解/转化是敏感的。就稳定性特点而论，很明显，为质子泵抑制剂的一种有效物质必须用肠溶包衣层保护，以防止与酸性胃液接触。奥美拉唑以及其他的质子泵抑制剂的各种肠溶包衣层制剂在先有技术中已有叙述，参见US-A，4,786,505(AB Hassle)。
生产含有相当高剂量有效物质的固定单元剂型有各种问题。在同一制剂中有不同有效物质更是存在各种问题。当将含有酸敏感的质子泵抑制剂作为有效物质的肠溶包衣层的颗粒压制成片剂时，多单元片剂剂型的制剂有特定的问题。如果肠溶包衣层的颗粒不能经得起压制成片剂，那么敏感的有效物质在服用中将会被渗透的酸性胃液所破坏，即在压制成片剂之后颗粒的肠溶包衣层没有足够的抗酸性。
发明概述
本发明提供口服的固定单元剂型，即多单元片剂剂型、肠溶包衣层片剂、多层片剂或装有一个以上药学上有效化合物的胶囊剂。所述有效化合物最好是酸敏感的质子泵抑制剂和一个或多个抗菌物质。所述新剂型将简化用药方法并改进患者配合性。
附图说明
图1表示多单元片剂剂型的横断面，它含有在肠溶包衣层颗粒中的酸敏感的质子泵抑制剂(1)以及抗菌物质的颗粒(2)。该片剂由外包衣层(7)包裹。
图2表示具有二个独立层片剂的横断面，一层含有酸敏感的质子泵抑制剂的肠溶包衣层颗粒(1)，以及与赋形剂(3)的混合物，另一层含有抗菌化合物(2)。该片剂由外包衣层(7)包裹。
图3表示肠溶包衣层片剂的横断面，它含有酸敏感的质子泵抑制剂以及与一种或多种抗菌物质(4)的混合物。该片剂由肠溶包衣层(7)包裹。
图4表示由二个独立层组成的肠溶包衣层片剂，一层含有酸敏感的质子泵抑制剂(5)，另一层含有抗菌化合物(6)。
发明详述
本发明的一个目的是提供口服多单元片剂剂型，它包括以各个肠溶包衣层单元形式的酸敏感的质子泵抑制剂以及粉末或颗粒形式的一个或多个抗菌化合物压制成的片剂。包裹各个单元酸敏感的质子泵抑制剂的肠溶包衣层具有这样的特性，以致于该单元压制成的片剂明显地不影响各个肠溶包衣层单元的抗酸性。此外，在长期贮存中所述多单元片剂剂型提供有效物质良好的稳定性。另外，制备的片剂具有独立的各层，一层为含有质子泵抑制剂的压制的肠溶包衣层单元，另一层含有抗菌化合物。
新的固定的剂型最好为多单元片剂剂型，它包括一种有效物质为酸敏感的质子泵抑制剂的肠溶包衣层单元以及另一有效物质(即抗菌化合物颗粒)，如图1和2。另外，可以将不同的有效化合物紧密地相互混合，并且压制成常用的肠溶包衣片剂，如图3和4。此外，可以将不同有效成分以干法混合，并装填到胶囊中。在胶囊剂中，酸敏感的质子泵抑制剂为肠溶包衣层单元(1)。
本发明的另一目的是提供含有酸敏感的质子泵抑制剂以及与一种或多种抗菌物质的混合物压制成的片剂，该片剂为肠溶包衣层的。在该片剂进行肠溶包衣层之前，施加任选的隔离层。另外，制得的片心具有隔离的各层，各层含有不同的有效物质。一层含有酸敏感的质子泵抑制剂，另一层含有一种或多种抗菌物质。然后将制得的片剂进行肠溶包衣。
本发明的又一目的是提供可分的剂型，例如可分的片剂。
本发明的再一目的是提供多单元片剂剂型，该剂型是可分的并且容易处理。可以将该多单元片剂剂型分散在水中，并可以给予具有吞咽困难的病人和儿童患者。所述合适用量的分散单元/颗粒混悬液剂可用于口服，也可以通过鼻-胃管喂饲。
此外，本发明提供一种胶囊制剂，它含有肠溶包衣层颗粒形式的酸敏感的质子泵抑制剂以及为颗粒或小药丸形式的一种或多种抗菌化合物的混合物。
抗菌成分可以按立即释放、持续释放或延时释放制剂进行配制。另外，各药成分还可以按泡腾制剂进行配制。
新的固定单元剂型含有作为有效成分的酸敏感的质子泵抑制剂和一个或多个抗菌化合物。用于本发明剂型的各种有效成分定义如下。
有效物质
例如，质子泵抑制剂为具有以下通式1的化合物，
Figure C9619019600061
其中Het1为
Figure C9619019600071
Het2为
Figure C9619019600072
X＝
Figure C9619019600073
这里苯并咪唑部分中的N表示由R6-R9取代的一个碳原子可以任意地由没有任何取代的氮交换；
R1、R2和R3可以相同或不同，它们系选自氢、烷基、任意由氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基；
R4和R5可以相同或不同，它们系选自氢、烷基或芳烷基；
R6’为氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；
R6-R9可以相同或不同，它们系选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相邻的基团R6-R9形成可以进一步取代的环结构；
R10为氢或与R3一起形成亚烷基链，
R11和R12可以相同或不同，它们系选自氢、卤素或烷基，并且烷基、烷氧基和其部分可以为支链或直链的C1-C9链，或包括环烷基，例如环烷基烷基。
按照通式I，质子泵抑制剂的实例为
Figure C9619019600081
用于本发明剂型中的质子泵抑制剂可以应用中性形式的，或应用碱式盐形式的，例如Mg2+、Ca2+、Na+、K+或Li+盐，优选，Mg2+盐。此外，如果合适，上面所列化合物可以应用外消旋形式的，或为基本上纯的对映体形式的，或为单一对映体的碱式盐形式。
合适的质子泵抑制剂在例如下述专利中已公开：EP-A1-0005129，EP-A1-174726，EP-A1-166287，GB2163747和WO 90/06925，WO 91/19711，WO 91/19712，尤其合适的化合物已在WO 95/01977和WO 94/27988中叙述。
多种抗菌化合物可以与合适的质子泵抑制剂合并应用于本发明固定的单元剂型中。所述抗菌化合物包括例如硝基咪唑类抗菌素、四环素类、青霉素类、头孢菌素类、碳杂青霉烯、氨基糖甙类、大环内酯类抗菌素，林肯酰胺类抗菌素、4-喹诺酮类、利福霉素类和呋喃妥英。在下述实例中，所述抗菌化合物为氨苄西林、阿莫西林、青霉素、青霉素V、巴氨西林、匹氨西林、羧苄西林、氯唑西林、环青霉素、双氯西林、甲氧西林、苯唑西林、哌拉西林、替卡西林、氟氯西林、头孢呋辛、头孢他美、Cefetrame、头孢克肟、头孢西丁、头孢他定、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢哌酮、头孢曲松、头孢磺啶、头孢噻肟、头孢氨苄、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢噻吩钠、头孢唑林、头孢泊肟、头孢噻腾、氨曲南、替吉莫南、红霉素、地红霉素、罗红霉素、氮红霉素、甲红霉素、克林霉素、帕地霉素、林可霉素、万古霉素、大观霉素、妥布霉素、巴龙霉素、甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、氨氟沙星、西诺沙星、环丙沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、替马沙星、多西环素、米诺环素、四环素、金霉素、土霉素、美他环素罗利环素、呋喃妥因、萘啶酸、庆大霉素、利福平、阿米卡星、奈替米星、亚胺培南、西司他丁、氯霉素、呋喃唑酮、硝呋齐特、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、碱式水杨酸铋、胶体碱式柠檬酸铋、短杆菌肽、美西林、氯羟喹、氯己定、二氯苯甲醇、甲基-2-戊基酚。有效的抗菌药物可以为常用的形式，或为其盐、水合物、酯等。例如为了使产生抗性的危险降至最小，可以将上述二个或多个药物合并使用。用于新的固定剂型优选的抗菌化合物为甲红霉素、红霉素、罗红霉素、氮红霉素、阿莫西林、甲硝唑、替硝唑和四环素。单独地或合并应用甲红霉素和甲硝唑是尤其合适的。
含有外消旋、碱式盐或其单一对映体之一形式的质子泵抑制剂以及一个或多个抗菌化合物优选的多单元片剂剂型的特征在于以下方面。将含有酸敏感的质子泵抑制剂和任选的含有碱性反应物质的各个肠溶包衣层单元(小球、颗粒或小药丸)与抗菌化合物和常用的片剂赋形剂混合。最好是将抗菌化合物和片剂赋形剂制成颗粒的形式。将肠溶包衣层单元、抗菌化合物颗粒和任选赋形剂的干混合物压制成多单元片剂剂型。“各个单元”是意指小球、颗粒或小药丸，在下面称为质子泵抑制剂的颗粒。
配制多单元片剂剂型的压实方法(压制)必须不明显地影响肠溶包衣层颗粒的抗酸性。换句话说，当将颗粒压制成片剂时，力学性质如肠溶包衣层的柔性、硬度以及厚度必须保证符合美国药典对肠溶包衣工艺的要求，其抗酸性的降低不大于10％。
抗酸性定义为和未与胃液或稀盐酸接触的片剂或颗粒相比较，分别与美国药典规定的刺激性胃液或0.1M稀盐酸接触之后，在片剂或颗粒中质子泵抑制剂的量。该试验按下述方法进行。使各个片剂或颗粒与37℃刺激性胃液接触。片剂迅速地崩解，并释放肠溶包衣层颗粒到介质中。2小时后，取出肠溶包衣层颗粒，并用高效液相色谱(HPLC)分析质子泵抑制剂的含量。
用于本发明固定单元剂型中的具体成分定义如下。片心材料-含有质子泵抑制剂的肠溶包衣层颗粒
各个肠溶包衣层颗粒的片心材料可以按不同的原理构成。具有酸敏感的质子泵抑制剂的晶粒层任选与碱性物质混合，可以用作为进一步加工的片心材料。
与酸敏感的质子泵抑制剂成层的晶粒可以包括各种不同氧化物、纤维素、有机聚合物和其他材料的水不溶的晶粒，它们可以是单独的或者是混合物，或者可以是含有各种不同无机盐、糖、彩色小糖粒和其他材料的水可溶的晶粒，它们可以是单独的或者是混合物。此外，所述晶粒可以包括结晶、附聚物、压紧物等形式的质子泵抑制剂。对于本发明来说，所述晶粒的大小不是主要的，但是它们可以在约0.1-2mm变化。与质子泵抑制剂成层的晶粒可以用例如制粒或喷雾包衣成膜装置用粉末成层，或者用溶液/混悬液成层。
在所述晶粒或成层之前，将质子泵抑制剂与其他成分混合。该成分可以是粘合剂、表面活性剂、填料、崩解剂、碱性添加剂或者其他成分和/或药学上适用的成分，它们可以单独地应用，或者为混合物。粘合剂有例如纤维素如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、糖或淀粉或其他药学上适用的具有粘结力性质的物质。合适的表面活性剂有药学上适用的非离子型或离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠。
另外，可以将质子泵抑制剂任选与碱性物质混合，并且与其他合适的成分进一步混合，它们可以配制成片心材料。所述片心材料可以用挤压/球化成球形或应用一般的加工设备压制而制得。配制的片心材料的大小约为0.1-4mm，最好为0.1-2mm。然后将制得的片心材料再与含有质子泵抑制剂的另外成分成层，和/或用于下一步处理。
质子泵抑制剂与药用成分混合，以便得到具有容易处理和加工的特性，并且在最终的混合物中该物质具有合适的浓度。药用成分有例如填料、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂和其他药学上适用的添加剂。
此外，质子泵抑制剂还可以和碱性的药学上适用的物质混合。所述物质可以选自(但不限于)例如磷酸、碳酸、柠檬酸或其他合适弱无机酸或有机酸的钠、钾、钙、镁和铝盐；氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物；通常用作抗酸剂制剂的物质如氢氧化铝、氢氧化钙和氢氧化镁；氧化镁或复合物质如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)、MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或类似化合物；有机的pH缓冲物质如三羟基甲氨基甲烷、碱性氨基酸及其盐或其他类似物、药学上适用的pH-缓冲物质。
另外，可以应用喷雾干燥或喷雾冰冻技术制备上面的片心材料。肠溶包衣层
在各个颗粒形式的片心材料上应用肠溶包衣层之前，该颗粒可以任选地用含有药用赋形剂(任选地包括碱性化合物如pH-缓冲化合物)的一层或多层隔离层包裹。该一层或多层隔离层将片心材料与外层肠溶包衣层隔开。
在合适的设备如包衣锅、包衣制粒机或流化床装置中，应用水和/或有机溶剂，通过包衣或成膜方法，可以将隔离层包在片心材料上。应用粉末包衣技术可以将另外的隔离层包在片心材料上。作为隔离层的材料有药学上适用的化合物例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、肠溶包衣聚合物的水可溶性盐等，它们可以单独应用或以混合物应用。添加剂如增塑剂、着色剂、颜料、填料、抗粘剂和抗静电剂，例如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石以及其他的添加剂也可以包括在隔离层中。
当任选的隔离层在片心材料上时，它的厚度可以变化。隔离层最大的厚度通常由加工的条件所限定。隔离层可以用作为扩散阻挡层并可以起pH-缓冲区域的作用。通过将选自以下一组通常用于抗酸配方中的化合物引入隔离层，隔离层的pH-缓冲性质可以进一步地增强，它们是例如氧化镁、氢氧化镁或碳酸镁，氢氧化铝或氢氧化钙，碳酸铝或碳酸钙，硅酸铝或硅酸钙；复合的铝/镁化合物如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)、MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物或类似化合物；或为其他药学上适用的pH-缓冲化合物如磷酸、碳酸、柠檬酸或其他合适的弱无机或有机酸的钠、钾、钙、镁和铝盐；或合适的有机碱(包括碱式氨基酸及其盐)。为了增加隔离层的厚度，可以加入滑石或其他化合物，结果增强了扩散阻挡层。对于本发明来说，任选应用的隔离层不是必需的。但是隔离层可以改善有效物质的化学稳定性和/或新的多单元片剂剂型的物理性质。
另外，隔离层可以通过施加在片心材料上的肠溶包衣聚合物层与片心材料中的碱性反应化合物之间的反应在原处生成。因此，生成的隔离层含有肠溶包衣层聚合物和碱性反应化合物之间形成的水可溶的盐。
应用合适的包衣技术可以将一层或多层肠溶包衣层施加在片心材料上，或用隔离层包裹的片心材料上。肠溶包衣层材料可以分散或溶解在水或合适的有机溶剂中。作为肠溶包衣层聚合物，可以应用下述一个或多个物质，例如异丁烯酸共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、虫胶或其他合适的肠溶包衣聚合物，它们可以单独地或合并使用。
肠溶包衣层含有药学上适用的增塑剂，以便得到所需的力学特性，例如肠溶包衣层的柔韧性和硬度。所述增塑剂有(但不限于)例如三醋精、柠檬酸酯类、邻苯二甲酸酯类、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、多乙氧基醚或其他的增塑剂。
相对于所选用的肠溶包衣层聚合物、选用的增塑剂和应用的所述聚合物的用量，确定各个肠溶包衣层配方的增塑剂的最佳用量，以使其力学性质即肠溶包衣层的柔韧性和硬度(例如维氏硬度)调节至包裹肠溶包衣层的颗粒当压制成片剂时其抗酸性没有明显地降低。增塑剂的用量通常为肠溶包衣层聚合物重量的10％以上，优选15-50％，最好为20-50％。添加剂如分散剂、着色剂、颜料聚合物[如聚(乙基丙烯酸、甲基异丁烯酸)]、抗粘剂和抗泡沫剂也可以包括在肠溶包衣层中。可以加入其他的化合物，以增加膜厚度和减少酸性胃液扩散到酸敏感的材料中。
为了保护酸敏感的物质(质子泵抑制剂)以及为了得到本发明剂型适用的抗酸性，使肠溶包衣层的厚度为至少约10μm，优选大于20μm。不过施加的肠溶包衣的最大厚度通常受加工条件所限制。
另外，以上所述肠溶包衣层可以用于含有酸敏感的质子泵抑制剂和一个或多个抗菌化合物组合物(任选由以上所述一层隔离层包裹)的普通片剂的肠溶包衣层。此外，在该片剂中，质子泵抑制剂可以由另外的胃酸抑制剂如H2-受体拮抗剂例如雷尼替丁、西咪替丁或法莫替丁取代。外部包衣层
包裹肠溶包衣层的颗粒可以进一步地用一种或多种外包衣层包裹。在合适的包衣设备如包衣锅、包衣颗粒机或流化床装置中，用水和/或有机溶剂作为包衣或成膜方法，通过包衣或成膜步骤，可以将外包衣层施加在肠溶包衣层的颗粒上。外包衣层的材料系选自药学上适用的化合物如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等，它们可以单独地应用或以混合物形式应用。添加剂如增塑剂、着色剂、颜料、填料、抗粘剂和抗静电剂，例如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石和其他添加剂也可以加到外包衣层中。所述外包衣层也可以防止肠溶包衣层颗粒产生凝聚作用，此外，还可以保护肠溶包衣层免于在压制过程中破碎并提高压片过程的成功率。不过，施加的外包衣层的最大厚度通常受加工条件的限制。
上述外包衣层也可以用作为片剂包衣层，以得到片剂良好的外观。抗菌颗粒
使一种或多种抗菌化合物形式的有效物质与无活性的赋形剂进行干法混合，并且用制颗粒液体将混合物用湿法过筛。湿颗粒经干燥，在干燥中失重最好低于3％。将干颗粒研碎成合适大小的颗粒如小于4mm，优选小于1mm。抗菌化合物颗粒合适的无活性赋形剂有例如淀粉羟基乙酸钠、玉米淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素、微晶纤维素和无水的胶态二氧化硅(Aerosil)。含有抗菌化合物的无水混合物与包括例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素的合适制颗粒液体以及任选的湿润剂如溶解在纯化水中的十二烷基硫酸钠混合。压片过程中适用的润滑剂有例如十八烷基富马酸钠、硬脂酸镁和滑石。多单元片剂
使含有质子泵抑制剂的肠溶包衣层的颗粒与含有抗菌化合物和片剂赋形剂的颗粒混合。将该干燥的混合物压制成多单元片剂剂型。压成的片剂任选用膜形成剂包裹，得到表面平滑的片剂，结果在包装和运输时进一步提高了该片剂的稳定性。该片剂包衣层还可以含有添加剂如抗粘剂、着色剂和颜料或其他的添加剂，以便得到具有良好外观的片剂。
将有或没有外包衣的肠溶包衣的颗粒和抗菌化合物颗粒以及片剂赋形剂如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和其他药学上适用的添加剂混合，并压制成片剂。
肠溶包衣层颗粒的量小于片剂总重量的75％，优选小于60％。在本发明配方中，通过选择小的肠溶包衣层颗粒，可以使每片中颗粒的数量保持较高，这样使得该片剂可分并且保持剂量准确。含有抗菌化合物的较大量的颗粒可以减少多单元片剂剂型中肠溶包衣层颗粒的用量。
因此，优选的多单元片剂剂型由含有一种酸敏感的质子泵抑制剂形式的有效物质的肠溶包衣层颗粒构成，任选与碱性反应化合物混合，并与含有抗菌化合物的颗粒以及任选的片剂赋形剂一起压制成片剂。加入一碱性反应材料到质子泵抑制剂中是不必要的，但是在任何情况下，这样的物质也可以增加质子泵抑制剂的稳定性，或者某些碱性反应化合物可以在原处与肠溶包衣材料反应，结果形成一隔离层。肠溶包衣层可使得该剂型的颗粒不溶于酸性介质，但是质子泵抑制剂可以在接近中性-碱性介质[例如存在于邻近小肠部分(在此处，需要质子泵抑制剂溶解)中的液体]中崩解/溶解。该抗菌物质可以在胃中释放。在制成片剂之前肠溶包衣层颗粒还可以用外包衣层包裹，并且它们也可以含有任选包括碱性物质的一层或多层隔离层。方法
制备本剂型的方法代表了本发明的另一方面。通过质子泵抑制剂在晶粒上包衣或成膜，或通过挤压/球化或制粒(例如均匀颗粒的旋转制粒)配制颗粒之后，该颗粒首先任选用隔离层包裹，然后用肠溶包衣层包裹，或通过在原处碱性片心材料与肠溶包衣层材料之间反应同时制得隔离层。按以上所述和下面实施例所述方法完成包衣。按上述和实施例方法制备含有抗菌化合物的颗粒。制药方法最好完全是以水为基质。
将有或没有外包衣的肠溶包衣层颗粒与制得的颗粒、片剂赋形剂或其他药学上适用的添加剂混合并压制成片剂。该片剂可以是二层片剂形式，其中一层含有任选与无活性赋形剂混合的肠溶包衣层颗粒，另一层为含有抗菌化合物制备的颗粒。另外，可以直接将粉末形式的各种有效物质与片剂赋形剂用干法混合，湿法过筛，并在施加任选隔离层和肠溶包衣层之前将其压制成常用的片剂。该片剂可以为二层肠溶包衣层片剂的形式，其中一层含有一种有效物质，另一层含有另一种有效物质。另外，以肠溶包衣层颗粒形式的质子泵抑制剂可以与颗粒形式的抗菌物质以及任选的药用赋形剂一起装填在胶囊中。本发明制剂的应用
本发明的剂型尤其有利于治疗幽门螺旋菌感染。每天给药一次-数次，最好为每天给药一次或二次。有效物质每天常用的剂量可以改变，这将取决于各种因素例如各个患者的需要、给药的方式和疾病的情况。一般来讲，每次剂量应包括0.1-200mg质子泵抑制剂和0.1mg-1.2g抗菌化合物。每次剂量分别包括10-80mg质子泵抑制剂和100-900mg抗菌化合物较好，分别包括20-40mg质子泵抑制剂和250-650mg抗菌化合物更好。
多单元片剂也适合用作为分散剂，在口服或通过鼻-胃管进行管饲之前将多单元片剂分散在具有中性或弱酸性pH-值的水成液中。
在下述实施例中更详细地叙述本发明。
实施例 实施例1：
含有奥美拉唑和甲硝唑的多单元剂型(一次生产量10,000片)。片心物质
奥美拉唑镁                     12.00Kg
糖球形晶粒                           12.00Kg
羟丙基甲基纤维素                     1.8Kg
纯化水                               35.4Kg隔离层
片心物质(见上面)                     23.50Kg
羟丙基纤维素                         2.35Kg
滑石                                 4.03Kg
硬脂酸镁                             0.34Kg
纯化水                               48.00Kg肠溶包衣层
由隔离层(见上面)包裹的颗粒           29.00Kg
异丁烯酸共聚物(30％混悬液)           38.70Kg
柠檬酸三乙酯                         3.48Kg
单和二甘油酸酯(NF)                   0.58Kg
多乙氧基醚80                         0.06Kg
纯化水                               22.68Kg外包衣层
肠溶包衣层的颗粒(见上面)             44.7Kg
羟丙基甲基纤维素                     0.58Kg
纯化水                               11.6Kg片剂
按上述制备方法制得的含奥美
拉唑的颗粒                           933g
甲硝基                               4000g
羟基乙酸淀粉钠                       500g
Aerosil                           25g
十二烷基硫酸钠                       20g
聚维酮K90                            253.1g
微晶纤维素                           1181g
纯化水                               2278g
十八烷基富马酸钠                     66.5g片剂包衣溶液(10Kg片剂用)
羟丙基甲基纤维素                          250g
聚乙二醇6000                              62.5g
二氧化钛                                  62.5g
纯化水                                    2125g
过氧化氢                                  0.75g
在流化床装置中制作混悬液薄膜。从溶有粘合剂的水混悬液中将奥美拉唑镁喷雾到糖球形晶粒上。糖球形晶粒的大小为0.25-0.35mm。
在流化床装置中用含有滑石和硬脂酸镁的羟丙基纤维素溶液的隔离层将制得的片心物质包裹。在流化床中将由异丁烯酸共聚物、单-和二甘油酸酯、柠檬酸三乙酯和多乙氧基醚组成的肠溶包衣层喷雾到包有隔离层的颗粒上。在流化床中包有肠溶衣层的颗粒用羟丙基甲基纤维素溶液包衣。外包衣的颗粒经过筛分类。
十二烷基硫酸钠和聚维酮K90溶于纯化水中，形成制粒液体。甲硝唑、羟基乙酸淀粉钠和Aerosil干法混合。将制粒液体加到粉状混合物中，该物质经湿法混合。湿料在蒸汽干燥室内于50℃干燥。制得的颗粒在振荡碾磨机中碾磨通过1mm筛。
将有外包衣层的肠溶包衣层颗粒、制得的颗粒、微晶纤维素和十八烷基富马酸钠混合，并在带有8.5×17mm椭圆形冲头的旋转压片机中压成片剂。每片中奥美拉唑的量约为20mg，甲硝唑的量约为400mg。压片速度调至50rpm，上面冲头力量调至20KN。测得的片剂硬度为150-164N。
得到的片剂包有常规的片剂包衣层。实施例2：
含有奥美拉唑和甲红霉素的多单元剂型(一次生产量10,000片)。片剂
有外包衣的肠溶包衣层颗粒(制备和成分同实施例1)                           978g
甲红霉素                                    2500g
微晶纤维素                                  3000g
羟基乙酸淀粉钠                              350g
Aerosil                                  40g
十二烷基硫酸钠                              12.5g
聚维酮K90                                  384.8g
纯化水                                     3463g
硬脂酸镁                                   105g片剂包衣溶液(10Kg片剂用)
羟丙基甲基纤维素                           250g
聚乙二醇6000                               62.5g
二氧化钛                                   62.5g
纯化水                                     2125g
过氧化氢                                   0.75g
十二烷基硫酸钠和聚维酮K90溶于纯化水中，形成制粒液体。甲红霉素、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和Aerosil干法混合。将制粒液体加到粉状混合物中，该物质经湿法混合。湿料在蒸汽干燥室内干燥。制得的颗粒在振荡碾磨机中碾磨通过1mm筛。
将有外包衣的肠溶包衣颗粒、制得的颗粒和硬脂酸镁混合并按实施例1压制成片剂。每片中奥美拉唑的量约为20mg，甲红霉素的量约为250mg。压片速度调至50rpm，上面冲头力量调至14KN。测得的片剂硬度为178-189N。
得到的片剂包有常规的片剂包衣层。实施例3：
含有奥美拉唑和甲红霉素的多单元剂型(一次生产量10,000片)。片剂
有外包衣层的肠溶包衣层颗粒(制备和成分同实施例1)                            978g
甲红霉素                                     5000g
微晶纤维素                                   2500g
羟基乙酸淀粉钠                               350g
Aerosil                                   40g
十二烷基硫酸钠                               25g
聚维酮K90                                    361.9g
纯化水                                       3257g
硬脂酸镁                                     91.7g片剂包衣溶液(10Kg片剂用)
羟丙基甲基纤维素                            250g
聚乙二醇6000                                62.5g
二氧化钛                                    62.5g
纯化水                                      2125g
过氧化氢                                    0.75g
按实施例2的方法制备抗菌素药物颗粒。将有外包衣的肠溶包衣层颗粒、制得的颗粒和硬脂酸镁混合，并用装有10×21mm椭圆冲头的旋转压片机压成片剂。每片中奥美拉唑的量约为20mg，甲红霉素的量约为500mg。压片速度调至50rpm，上面冲头力量调至20KN。测得的片剂硬度为105-128N。
得到的片剂包有常规的片剂包衣层。实施例4：
含有甲硝唑和甲红霉素的多单元剂型(一次生产量2500片)。片心物质
奥美拉唑镁                               15.00Kg
糖球形晶粒                               15.00Kg
羟丙基甲基纤维素                         2.25Kg
纯化水                                   40.25Kg隔离层
片心物质(见上面)                         15.00Kg
羟丙基纤维素                             1.5Kg
滑石                                     2.57Kg
硬脂酸镁                                 0.21Kg
纯化水                                   30.00Kg肠溶包衣层
有隔离层的颗粒(见上面)                   18.00Kg
异丁烯酸共聚物(30％混悬液)               30.00Kg
柠檬酸三乙酯                             2.7Kg
单-和二甘油酸酯(NF)                      0.49Kg
多乙氧基醚80                             0.05Kg
纯化水                                   19.00Kg片剂
有肠溶包衣层的颗粒(见上面)                     246g
甲红霉素                                       625g
甲硝唑                                         1000g
微晶纤维素                                     375g
羟基乙酸淀粉钠                                 125g
Aerosil                                     10g
十二烷基硫酸钠                                 8g
聚维酮K90                                      117.8g
纯化水                                         1060g
十八烷基富马酸钠                               48.2g
在流化床装置中制作混悬液薄膜。从溶有粘合剂的水混悬液中将奥美拉唑镁喷雾到糖球形晶粒上。
在流化床装置中用含有滑石和硬脂酸镁的羟丙基纤维素溶液的隔离层将制得的片心物质包裹。在流化床装置中将由异丁烯酸共聚物、单-和二甘油酸酯、柠檬酸三乙酯和多乙氧基醚组成的肠溶包衣层喷雾到包有隔离层的颗粒上。该包有肠溶包衣层的颗粒经过筛分类。
十二烷基硫酸钠和聚维酮K90溶于纯化水中，形成制粒液体。甲红霉素、甲硝唑、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和Aerosil干法混合。将制粒液体加到粉状混合物中，该物质经湿法混合。湿料在蒸汽干燥室内干燥。制得的颗粒在振荡碾磨机中碾磨通过1mm筛。
将有肠溶包衣层的颗粒、制得的颗粒和十八烷基富马酸钠混合，并按实施例3的方法压成片剂。每片中奥美拉唑的量约为20mg，甲硝唑的量为400mg，甲红霉素的量为250mg。压片速度调至50rpm，上面冲头力量调至24KN。测得的片剂硬度为130-142N。实施例5：
含有兰索拉唑和甲红霉素的多单元剂型(一次生产量1000片)。片心物质
兰索拉唑                                    400g
糖球形晶粒                                  400g
羟丙基甲基纤维素                            80g
纯化水                                      1200g隔离层
片心物质(见上面)                             400g
羟丙基纤维素                                 40g
滑石                                         69g
硬脂酸镁                                     6g
纯化水                                       800g肠溶包衣层
由隔离层(见上面)包裹的颗粒                   400g
异丁烯酸共聚物(30％混悬液)                   667g
柠檬酸三乙酯                                 60g
单-和二甘油酸酯(NF)                          10g
多乙氧基醚80                                 1g
纯化水                                       391g片剂
有肠溶包衣层的颗粒(见上面)                   89.8g
甲红霉素                                     250g
微晶纤维素                                   300g
羟基乙酸淀粉钠                               35g
Aerosil                                   4g
十二烷基硫酸钠                               1.25g
聚维酮K90                                    45.2g
纯化水                                       406.8g
硬脂酸镁                                     10.1g
在流化床装置中制作混悬液薄膜。从溶有粘合剂的水混悬液中将兰索拉唑喷雾到糖球形晶粒上。按实施例1的方法制备由隔离层和肠溶包衣层包裹的颗粒。按实施例2的方法制备抗菌药物颗粒。
将肠溶包衣层颗粒、制得的颗粒和硬脂酸镁混合，并用带有8.5×17mm椭圆形冲头的旋转压片机压成片剂。每片中兰索拉唑的量约为20mg，甲红霉素的量约为250mg。上面冲头力量调至5.8KN，测得的片剂硬度为63N。实施例6：
含有(S)-奥美拉唑镁盐、甲硝唑和甲红霉素的多单元剂型(一次生产量200片)。片心物质
(S)-奥美拉唑镁盐                               120g
糖球形晶粒                                     150g
羟丙基甲基纤维素                               18g
多乙氧基醚80                                   2.4g
纯化水                                         562g隔离层
片心物质(见上面)                               200g
羟丙基纤维素                                   30g
滑石                                           51.4g
硬脂酸镁                                       4.3g
纯化水                                         600g肠溶包衣层
由隔离层(见上面)包裹的颗粒                     250g
异丁烯酸共聚物(30％混悬液)                     333.7g
柠檬酸三乙酯                                   30g
单-和二甘油酸酯(NF)                            5g
多乙氧基醚80                                   0.5g
纯化水                                         196g甲硝唑和甲红霉素颗粒
甲红霉素                                       3500g
甲硝唑                                         5600g
微晶纤维素                                     1400g
羟基乙酸淀粉钠                                 700g
Aerosil                                     56g
聚维酮K90                                      511g
纯化水                                         4600g片剂
含(S)-奥美拉唑镁盐的颗粒(见上面)               25.5g
含甲红霉素和甲硝唑的颗粒(见上面)               168.1g
微晶纤维素                                     40g
十八烷基富马酸钠                               4.7g片剂包衣溶液(10Kg片剂用)
羟丙基甲基纤维素                                250g
聚乙二醇6000                                    62.5g
二氧化钛                                        62.5g
纯化水                                          2125g
过氧化氢                                        0.75g
在流化床装置中制备混悬液薄膜。从溶有粘合剂和多乙氧基醚80的水混悬液中将(S)-奥美拉唑镁盐喷雾到糖球形晶粒上。糖球形晶粒的大小为0.25-0.35mm。
在流化床装置中用含滑石和硬脂酸镁的羟丙基纤维素溶液的隔离层将制得的片心物质包裹。在流化床装置中将含有异丁烯酸共聚物、单-和二甘油酸酯、柠檬酸三乙酯和多乙氧基醚的肠溶包衣层喷雾到包有隔离层的颗粒上。肠溶包衣层颗粒经过筛分类。
聚维酮K90溶于纯化水中，形成制粒液体。甲红霉素、甲硝唑、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和Aerosil干法混合。将制粒液体加到粉状混合物中，该物质经湿法混合。湿料在蒸汽干燥室内干燥。制得的颗粒在振荡碾磨机中碾磨通过1mm筛。
将肠溶包衣层颗粒、制得的颗粒、微晶纤维素和硬脂酸镁混合，并在带有10×21mm椭圆形冲头的压片机上压成片剂。(S)-奥美拉唑的量约为20mg，甲硝唑的量约为400mg，甲红霉素的量约为250mg。用Schleuniger仪测试的片剂硬度为140-150N。
得到的片剂包有常规的片剂包衣层。
压成片剂的抗酸性试验的结果列于以下表1。表1
实施例号               抗酸性片剂(％)，n＝3
   1                            95
   2                            99
   3                            91
   4                            92
   5                            90
   6                            93实施例7：
含有奥美拉唑镁、甲红霉素和甲硝唑的肠溶包衣片(一次生产量1000片)。片剂
奥美拉唑                                20g
甲红霉素                                250g
甲硝唑                                  400g
微晶纤维素                              150g
羟基乙酸淀粉钠                          50g
Aerosil                              4g
十二烷基硫酸钠                          3.2g
聚维酮K90                               50g
纯化水                                  450g
十八烷基富马酸钠                        18g隔离层溶液(10Kg片剂用)
羟丙基甲基纤维素                        300g
过氧化氢(30％)                          0.003g
纯化水                                  2700g肠溶包衣层溶液(10Kg片剂用)
异丁烯酸共聚体悬浮液(30％)              2450g
聚乙二醇400                             80g
二氧化钛                                100g
纯化水                                  1960g
十二烷基硫酸钠和聚维酮K90溶于纯化水中，形成制粒液体。奥美拉唑镁、甲红霉素、甲硝唑、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和Aerosil干法混合。将制粒液体加到粉状混合物中，该混合物经湿法混合。湿料在蒸汽干燥室内干燥。制得的颗粒在振荡碾磨机中碾磨通过1mm筛。
将制得的颗粒和十八烷基富马酸钠混合，并用带有8.5×19mm椭圆形冲头的旋转压片机压成片剂。每片中奥美拉唑的量为20mg，甲红霉素的量为250mg和甲硝唑的量为400mg。
得到的片剂用隔离层和肠溶片剂包衣层包裹。实施例8：
含兰索拉唑和甲红霉素的肠溶包衣层片剂(一次生产量1000片)。片剂
兰索拉唑                                       20g
甲红霉素                                       250g
微晶纤维素                                     150g
羟基乙酸淀粉钠                                 50g
Aerosil                                     4g
十二烷基硫酸钠                                 3.2g
聚维酮K90                                      50g
纯化水                                         450g
十八烷基富马酸钠                               18g隔离层溶液(10Kg片剂用)
羟丙基甲基纤维素                               300g
过氧化氢(30％)                                 0.003g
纯化水                                         2700g肠溶包衣层溶液(10Kg片剂用)
异丁烯酸共聚物分散体(30％)                     2450g
聚乙二醇400                                    80g
二氧化钛                                       100g
纯化水                                         1960g
十二烷基硫酸钠和聚维酮K90溶于纯化水中，形成制粒液体。兰索拉唑、甲红霉素、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和Aerosil干法混合。将制粒液体加到粉状混合物中，该物质经湿法混合。湿料在蒸汽干燥室内干燥。制得的颗粒在振荡碾磨机中碾磨通过1mm筛。
将制得的颗粒和十八烷基富马酸钠混合，并用带有8.5×19mm椭圆形冲头的旋转压片机压成片剂。每片中兰索拉唑的量为20mg，甲红霉素的量为250mg。
得到的片剂用隔离层和肠溶片剂包衣层包裹。实施例9：
含有奥美拉唑和甲硝唑的胶囊剂组合物。囊心物质
奥美拉唑镁                                 10.00Kg
糖球形晶粒                                 10.00Kg
羟丙基甲基纤维素                            1.5Kg
纯化水                                      29.65Kg隔离层
囊心物质(见上面)                            20.00Kg
羟丙基纤维素                                2.00Kg
滑石                                        3.43Kg
硬脂酸镁                                    0.29Kg
纯化水                                      40.00Kg肠溶包衣层
由隔离层包裹的颗粒(见上面)                  24.00Kg
异丁烯酸共聚物(30％混悬液)                  40.00Kg
柠檬酸三乙酯                                3.6Kg
单-和二甘油酸酯(NF)                         0.6Kg
多乙氧基醚80                                0.06Kg
纯化水                                      24.45Kg甲硝唑颗粒
甲硝唑                                      5000g
聚维酮K90                                   62.6g
纯化水                                      562.9g
聚维酮K90溶于纯化水中，形成制粒液体。将该液体加到甲硝唑中，该物质经湿法混合。湿料在蒸汽干燥室内干燥。制得的颗粒在振荡碾磨机中碾磨通过1mm筛。胶囊
甲硝唑颗粒(见上面)                         1250.8g
肠溶包衣层颗粒(见上面)                     104mg/胶囊(按实施例4配制)
硬脂酸镁                                   24.8g
甲硝唑颗粒与硬脂酸镁混合。将制得的颗粒和肠溶包衣层颗粒用具有粉状剂量单位和颗粒填充物的胶囊填充机装入0号胶囊。每粒胶囊中奥美拉唑的量为20mg，甲硝唑的量为400mg。胶囊装填速度调至61rpm。实施例10：
含奥美拉唑和甲红霉素的胶囊组合物。囊心物质
奥美拉唑镁                                15.00Kg
糖球形晶粒                                15.00Kg
羟丙基甲基纤维素                          2.25Kg
纯化水                                    44.00Kg隔离层
囊心物质(见上面)                          30.00Kg
羟丙基纤维素                              3.00Kg
滑石                                      5.14Kg
硬脂酸镁                                  0.43Kg
纯化水                                    60.00Kg肠溶包衣层
由隔离层(见上面)包裹的颗粒                750g
异丁烯酸共聚物                            322.5g
柠檬酸三乙酯                              96.8g
单-和二甘油酸酯(NF)                       16.1g
多乙氧基醚80                              1.61g
纯化水                                    631.4g外包衣层
羟丙基甲基纤维素                          22.5g
纯化水                                    427.5g甲红霉素颗粒
甲红霉素                                  5000g
乙醇(99.5％)                              2064g
十二烷基硫酸钠                            50g
十二烷基硫酸钠溶于乙醇中，形成制粒液体。将该液体加到甲红霉素中，该物质经湿法混合。湿料在蒸汽干燥室内干燥。制得的颗粒在振荡碾磨机中碾磨通过1mm筛。胶囊剂
甲红霉素颗粒(见上面)                           1500g
羟丙基纤维素(L-HPC)                            75g
硬脂酸镁                               31.5g
由外包衣层包裹的颗粒(见上面和按以上实施例1制备)                       96.7mg/胶囊
甲红霉素颗粒与L-HPC和硬脂酸镁混合，并按实施例8的方法装填00号胶囊。每粒胶囊中奥美拉唑的量为20mg，甲红霉素的量为500mg。实施例11：
含奥美拉唑、甲红霉素和甲硝唑的胶囊剂组合物。胶囊剂
甲红霉素颗粒(制备和成分同实施例9)                          1805g
羟丙基纤维素(L-HPC)             90.3g
甲硝唑                          2670g
硬脂酸镁                        91.3g
由外包衣层包裹的颗粒(制备和成分同实施例1)                      96.7mg/胶囊
甲红霉素颗粒和甲硝唑、L-HPC和硬脂酸镁混合。按实施例8的方法装填00号胶囊。每粒胶囊中奥美拉唑的量为20mg，甲硝唑的量为400mg，以及甲红霉素的量为250mg。实施例12：
以颗粒形式装入胶囊中的含兰索拉唑和甲红霉素的剂型。囊心物质
兰索拉唑                                400g
糖球形晶粒                              400g
羟丙基甲基纤维素                        80g
纯化水                                  1200g隔离层
囊心物质(见上面)                        400g
羟丙基纤维素                            40g
滑石                                    69g
硬脂酸镁                                6g
纯化水                                  800g肠溶包衣层
由隔离层(见上面)包裹的颗粒                    400g
异丁烯酸共聚物(30％混悬液)                    667g
柠檬酸三乙酯                                  60g
单-和二甘油酸酯(NF)                           10g
多乙氧基醚80                                  1g
纯化水                                        391g甲红霉素颗粒
甲红霉素                                      5000g
乙醇(99.5％)                                  2064g
十二烷基硫酸钠                                50g
十二烷基硫酸钠溶于乙醇中，形成制粒液体。将该液体加到甲红霉素中，该物质经湿法混合。湿料在蒸汽干燥室内干燥。制得的颗粒在振荡碾磨机中碾磨通过1mm筛。胶囊剂
甲红霉素颗粒(见上面)                            1500g
羟丙基纤维素(L-HPC)                             75g
硬脂酸镁                                        31.5g
肠溶包衣层颗粒(见上面并按实施例5的方法制备)                              94mg/胶囊
甲红霉素颗粒与L-HPC和硬脂酸镁混合，按实施例8的方法装入00号胶囊。每粒胶囊中兰索拉唑的量为20mg，甲红霉素的量为500mg。
实施本发明最好的形式是实施例3，4和6中所述组合物的剂型。
肠溶包衣层颗粒和其他用于上述组合物的中间产物也可以按以下
实施例所述方法制备。实施例13：
通过挤压/球化制备肠溶包衣层颗粒。片心物质
奥美拉唑镁                                   600g
甘露糖醇                                     1000g
微晶纤维素                                   300g
羟丙基纤维素                               100g
十二烷基硫酸钠                             6g
纯化水                                     802g隔离层
片心物质(见上面)                           400g
羟丙基甲基纤维素                           48g
纯化水                                     960g肠溶包衣层
由隔离层包裹的颗粒(见上面)                 200g
异丁烯酸共聚物                             100g
柠檬酸三乙酯                               30g
单-和二甘油酸酯(NF)                        5g
多乙氧基醚80                               0.5g
纯化水                                     309g
十二烷基硫酸钠溶于纯化水中，形成制粒液体。奥美拉唑镁、甘露糖醇、微晶纤维素和羟丙基纤维素干法混合。将制粒液体加到粉状混合物中，该湿料经湿法混合。
将湿料通过带有0.5mm筛的挤压机。该挤压是在球化形成仪的摩擦板上球化。片心物质在流化床中干燥并分类。制得的片心物质在流化床装置中用有羟丙基甲基纤维素/水溶液的隔离层包裹。
将肠溶包衣层加到用隔离层包裹的颗粒上，该颗粒是从用柠檬酸三乙酯增塑的并向其中加入单-和二甘油酸酯/多乙氧基醚混悬液的异丁烯酸共聚物水混悬液中得到的。颗粒于流化床装置中干燥。实施例14：
由粉末制备肠溶包衣层颗粒。片心物质
奥美拉唑镁                                1500g
糖球形晶粒                                1500g
羟丙基甲基纤维素                          420g
Aerosil                                8g
纯化水                                    4230g隔离层
片心物质(见上面)                                500g
羟丙基纤维素                                    40g
滑石                                            67g
硬脂酸镁                                        6g
纯化水                                          800g肠溶包衣层
由隔离层包裹的颗粒(见上面)                      500g
异丁烯酸共聚物                                  200g
柠檬酸三乙酯                                    60g
纯化水                                          392g
奥美拉唑镁、部分羟丙基甲基纤维素和Aerosil干法混合，得到粉末状物。在离心流体包衣颗粒机中将糖球形晶粒(0.25-0.40mm)用粉末状物打底，同时喷雾羟丙基甲基纤维素溶液(6％，w/w)。
将制得的片心物质干燥，并在离心流体包衣颗粒机中用隔离层包裹。应用流化床装置制备肠溶包衣层。实施例15：
用二氧化硅晶粒制备肠溶包衣层颗粒。片心物质
奥美拉唑镁                                8.00Kg
二氧化硅                                  8.00Kg
羟丙基甲基纤维素                          1.41Kg
十二烷基硫酸钠                            0.08Kg
纯化水                                    28.00Kg隔离层
片心物质(见上面)                          10.00Kg
羟丙基甲基纤维素                          0.80Kg
纯化水                                    10.00Kg肠溶包衣层
由隔离层包裹的颗粒(见上面)                300g
异丁烯酸共聚物                            124g
聚乙二醇400                               25g
单-和二甘油酸酯(NF)                       3g
多乙氧基醚80                            1g
纯化水                                  463g
在流化床装置中制备混悬液薄层。从溶有粘合剂和表面活性成分的水混悬液中将奥美拉唑镁喷雾到二氧化硅晶粒上。
在流化床装置中制得的片心物质用羟丙基甲基纤维素溶液的隔离层包裹。在流化床装置中将由异丁烯酸共聚物、单-和二甘油酸酯、聚乙二醇400和多乙氧基醚组成的肠溶包衣层喷雾到用隔离层包裹的颗粒上。实施例16：
制备肠溶包衣层颗粒。肠溶包衣层
由隔离层包裹的颗粒(制备和组合物同实施例13)                         500g
异丁烯酸共聚物                        250g
聚乙二醇6000                          75g
单-和二甘油酸酯(NF)                   12.5g
多乙氧基醚80                          1.2g
纯化水                                490g实施例17：
制备肠溶包衣层颗粒。肠溶包衣
由隔离层包裹的颗粒(制备和组合物同实施例1)                            500g
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯            250g
鲸蜡醇                                  50g
乙醇(95％)                              1000g
丙酮                                    2500g实施例18：
制备肠溶包衣层颗粒。片心物质
奥美拉唑                                225g
甘露糖醇                                1425g
羟丙基纤维素                            60g
微晶纤维素                              40g
无水乳糖                                80g
十二烷基硫酸钠                          5g
磷酸氢二钠二水合物                      8g
纯化水                                  350g隔离层
片心物质(见上面)                        300g
羟丙基纤维素                            30g
滑石                                    51g
硬脂酸镁                                4g肠溶包衣层
由隔离层包裹的颗粒(见上面)              300g
异丁烯酸共聚物                          140g
柠檬酸三乙酯                            42g
单-和二甘油酸酯(NF)                     7g
多乙氧基醚80                            0.7g
在混合机中将制备片心物质的干燥成分充分混合。加入制粒液体，将混合物捏合并制成颗粒至适当的粘度。湿料推压通过挤压机筛，颗粒在球化机中转变为球形。片心物质于流化床装置中干燥，分类成适当的颗粒大小，如0.5-1.0mm。制得的片心物质用隔离层和肠溶包衣层按前面实施例所述方法包裹。
制备有效物质。
按WO/SE94/00680所述的方法制备用于实施例的奥美拉唑镁，按EP-A10005129公开的方法制备奥美拉唑，按WO/SE94/00509所述的方法制备奥美拉唑的单-对映体。这些文献收编在本申请中作为参考。

Claims (15)

1、含有酸敏感的质子泵抑制剂和至少一种抗菌化合物以及任选的药学上适用赋形剂的口服药用剂型，其特征在于该剂型为含有酸敏感的质子泵抑制剂的多单元片剂剂型，将各个肠溶包衣层颗粒形式的酸敏感的质子泵抑制剂与抗菌颗粒压制成片剂，这样，包裹各个颗粒的增塑肠溶包衣层具有至少10μm的厚度并具有一定的力学特性，结果该颗粒与抗菌化合物颗粒和任选的药学上适用的赋形剂一起压片使得在各颗粒被压成多单元片剂剂型后其抗酸性不低于90％。
2、按照权利要求1所述剂型，其中该剂型包括酸敏感的质子泵抑制剂和二个抗菌化合物。
3、按照权利要求1所述剂型，其中质子泵抑制剂是奥美拉唑或其单一的对映体，或为其碱式盐。
4、按照权利要求1所述剂型，其中质子泵抑制剂是(s)-奥美拉唑镁盐。
5、按照权利要求1所述剂型，其中质子泵抑制剂是兰索拉唑。
6、按照权利要求3-5中任何一项所述的剂型，其中抗菌化合物为甲红霉素和/或甲硝唑。
7、按照权利要求3-5中任何一项所述的剂型，其中抗菌化合物为阿莫西林和/或甲红霉素或甲硝唑。
8、按照权利要求1所述剂型，其中质子泵抑制剂的剂量范围为10-80mg，抗菌化合物的剂量范围为100-900mg。
9、按照权利要求1所述剂型，其中质子泵抑制剂的剂量范围为20-40mg，抗菌化合物的剂量范围为250-650mg。
10、按照权利要求1所述的片剂剂型，其中各个肠溶包衣层颗粒进一步用含有药学上适用赋形剂的外包衣层包裹。
11、按照权利要求1所述的片剂剂型，其中肠溶包衣层颗粒由成层的晶粒与质子泵抑制剂组成。
12、按照权利要求1所述的片剂剂型，其中该剂型是由二个独立的层所构成，每一层含有不同的有效物质。
13、按照权利要求1所述的片剂剂型，其中该片剂是可分的。
14、按照权利要求13所述的片剂剂型，其中该片剂可分散为各个肠溶包衣层颗粒在水溶液中的混悬液剂。
15、制备在多单元片剂剂型中含有酸敏感的质子泵抑制剂和一个或多个抗菌化合物的固定剂型的方法，其特征在于该质子泵抑制剂以各个肠溶包衣层颗粒的形式制得，肠溶包衣层的厚度至少10μm，并且使这些颗粒与制得的抗菌剂颗粒以及任选的药学上适用的片剂赋形剂相混合，之后，将该干的混合物压制成多单元片剂，同时在压成多单元片剂剂型后不使其抗酸性低于90％。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100431526C (zh) * 2005-11-07 2008-11-12 上海艾力斯医药科技有限公司 一种酸敏感型药物的快速崩解片剂

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9702000D0 (sv) * 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
NZ502642A (en) * 1997-07-03 2002-06-28 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
SI9700186B (sl) * 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
WO1999010000A1 (en) * 1997-08-25 1999-03-04 The Procter & Gamble Company Combined preparations for treating upper gastrointestinal tract distress
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
WO1999029299A1 (en) * 1997-12-08 1999-06-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel suppository form comprising an acid-labile active compound
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
EP1121103B1 (en) 1998-05-18 2006-12-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablets comprising a benzimidazole
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
DK1561458T3 (da) 1998-07-28 2010-10-25 Takeda Pharmaceutical Hurtigt henfaldende fast middel
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
DE19850445A1 (de) * 1998-11-02 2000-05-04 Falk Pharma Gmbh Arzneimittel zur topischen Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
EP1154771A4 (en) * 1999-02-26 2005-04-20 Nitromed Inc INHIBITORS OF THE PROTON NITROSIS AND NITROSYL PUMP, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
FR2793688B1 (fr) * 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
EP1133987A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-19 Ian Whitcroft Treatment of inflammatory dermatoses with combinations of erythromycin or clarythromycin, metronidazole and a hydrogen pump inhibitor
WO2001066117A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Ian Andrew Whitcroft Treatment of inflammatory dermatoses comprising erythromycin or clarythromycin metronidazole and a gastrointestinal hydrogen pump inhibitor
AU2001296908A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitor formulation
SI20720A (sl) * 2000-11-20 2002-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov farmacevtski pripravek v obliki celuloznih kapsul uporaben za derivate benzimidazola
FR2821745B1 (fr) * 2001-03-09 2004-07-02 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules et granules enrobes au gout masque
US8268333B2 (en) 2001-04-24 2012-09-18 Lintec Corporation Orally administered agent and an orally administered agent/supporting substrate complex
JP4993652B2 (ja) * 2004-03-31 2012-08-08 リンテック株式会社 経口投与剤
US20040156903A1 (en) * 2002-05-22 2004-08-12 Abrams Andrew L.. Metering and packaging of controlled release medication
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
ATE346590T1 (de) * 2001-07-26 2006-12-15 Ethypharm Sa Umgehüllte allylamine oder benzylamine enthaltende granulate, verfahren zur herstellung und in der mundhöhle dispergierbare tabletten enthaltend die umgehüllten granulate
WO2003063927A2 (en) * 2001-11-16 2003-08-07 Eisai Co. Ltd Compositions and methods to treat gastrointestinal disorders
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
AU2002343199A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-12 J.B. Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Formulations of erythromycin derivatives with improved bioavailability
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
WO2004012659A2 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
US7309444B2 (en) * 2002-08-29 2007-12-18 Stellar Technology Company Layered tablet water treatment compositions and method of use
US6852238B2 (en) * 2002-08-29 2005-02-08 Steller Technology Company Layered tablet water treatment compositions and method of use
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
US9107804B2 (en) 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20070065513A1 (en) * 2003-10-31 2007-03-22 Avi Avramoff Stable lansoprazole formulation
JP2005298471A (ja) * 2004-03-17 2005-10-27 Lintec Corp 薬剤の製造方法
JP2005289867A (ja) * 2004-03-31 2005-10-20 Lintec Corp 経口投与剤
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
WO2005123042A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Glatt Air Techniques, Inc. Controlled release pharmaceutical formulation
WO2006030297A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Ranbaxy Laboratories Limited Taste masked granules comprising clarithromycin, hydrocolloids and a coating
CN100393304C (zh) * 2005-02-28 2008-06-11 上海艾力斯医药科技有限公司 一种包含酸不稳定药物的微细颗粒及其制剂
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7803817B2 (en) * 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
EP1803450A1 (en) 2006-01-03 2007-07-04 Ferrer Internacional, S.A. Pharmaceutical compositions for the eradication of helicobacter pylori
WO2007122478A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Themis Laboratories Private Limited Multiple unit compositions
WO2007138606A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
PL2046334T3 (pl) * 2006-07-25 2015-02-27 Vecta Ltd Kompozycje i sposoby hamowania wydzielania kwasów żołądkowych z wykorzystaniem pochodnych małych kwasów dikarboksylowych w połączeniu z PPI
WO2008014175A2 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Granular pharmaceutical compositions
RU2006132127A (ru) * 2006-09-06 2008-03-20 Государственное Учреждение Научный Центр Здоровьядетей Российской Академии Медицинских Наук (Гу Нцзд Рамн) (Ru) Применение нифуроксазида в качестве компонента комбинированной лекарственной терапии заболеваний, ассоциированных с helicobacter pylori, и способ лечения, направленный на эрадикацию возбудителя
EP2086543A2 (en) 2006-10-27 2009-08-12 The Curators of the University of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
US20090087483A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Sison Raymundo A Oral dosage combination pharmaceutical packaging
US8439033B2 (en) 2007-10-09 2013-05-14 Microdose Therapeutx, Inc. Inhalation device
KR20100075492A (ko) * 2007-10-29 2010-07-02 교와 가가꾸고교 가부시키가이샤 완하제
FR2926724B1 (fr) * 2008-01-25 2010-06-18 Duo Ge Nouvelle forme pharmaceutique orale.
ES2817504T3 (es) * 2008-01-25 2021-04-07 Laboratoires Majorelle Combinaciones de medicamentos orales aglutinados por una envoltura
FR2926723B1 (fr) * 2008-01-25 2010-06-18 Duo Ge Associations pharmaceutiques orales.
JP2011512416A (ja) 2008-02-20 2011-04-21 ザ・キュレイターズ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ミズーリ オメプラゾール及びランソプラゾールの組合せと緩衝剤を含んでなる組成物とそれを使用する方法
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
WO2010018593A2 (en) * 2008-07-03 2010-02-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition
KR20110079641A (ko) 2008-09-09 2011-07-07 아스트라제네카 아베 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 전달하는 방법
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
CN105381524A (zh) 2010-01-05 2016-03-09 微剂量治疗技术公司 吸入设备和方法
IT1400415B1 (it) * 2010-05-26 2013-05-31 Over S R L Composizioni per il trattamento della infezione da helicobacter pylori.
US20130259947A1 (en) * 2010-11-29 2013-10-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral metronidazole pharmaceutical compositions
EP2601947A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
EP2797600A4 (en) 2011-12-28 2015-09-16 Pozen Inc IMPROVED COMPOSITIONS AND METHODS OF DISTRIBUTING OMEPRAZOLE AND ACETYL SALICYLIC ACID
DK2956149T3 (da) * 2013-02-13 2019-09-09 Redhill Biopharma Ltd Farmaceutiske sammensætninger til behandling af helicobacter pylori
US20170182070A1 (en) 2014-10-08 2017-06-29 Mayne Pharma International Pty Ltd. Controlled Release Doxycycline
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
WO2018031935A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Adamis Pharmaceuticals Corporation Drug compositions
EP3720844A4 (en) 2017-12-08 2021-08-11 Adamis Pharmaceuticals Corporation MEDICINAL COMPOSITIONS
US11878011B2 (en) 2020-05-07 2024-01-23 Redhill Biopharma Ltd. Method for eradicating Helicobacter pylori infection in patients regardless of body mass index

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992011849A1 (en) * 1991-01-14 1992-07-23 The Procter & Gamble Company Swallowable pharmaceutical compositions
EP0642797A1 (en) * 1993-09-09 1995-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Formulation comprising antibacterial substance and antiulcer substance

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS5535031A (en) * 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
JPS5598120A (en) * 1979-01-16 1980-07-25 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of drug having enteric coating
FR2471186A1 (fr) * 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4340582A (en) * 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
US4377568A (en) * 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
JPS5973529A (ja) * 1982-10-12 1984-04-25 Sankyo Co Ltd 被覆固形製剤の製造法
US4525339A (en) * 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
US4518433A (en) * 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
GB2132887A (en) * 1982-11-15 1984-07-18 Procter & Gamble Enteric-coated anti-inflammatory compositions
US4556552A (en) * 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
JPH0759499B2 (ja) * 1984-02-10 1995-06-28 ベンツォン ファーマ エイ／エス 拡散被覆された複合単位服用剤
US4568560A (en) * 1984-03-16 1986-02-04 Warner-Lambert Company Encapsulated fragrances and flavors and process therefor
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
JP2733849B2 (ja) * 1987-10-12 1998-03-30 ボロディー，ソーマス・ユリウス 胃腸障害治療のための改良された方法
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
US5026559A (en) * 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
SE9002206D0 (sv) * 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
CA2083606C (en) * 1990-06-20 2001-08-21 Arne Elof Brandstrom Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
GB9018603D0 (en) * 1990-08-24 1990-10-10 Smith Kline French Lab Compositions
JP3142919B2 (ja) * 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 セルロース誘導体ラテックス及びその製法
US5160742A (en) * 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
IL105155A (en) * 1992-04-24 1999-05-09 Astra Ab Synergistic combination of an inhibitor of gastric acid secretion with an acid-breaking antibiotic
JPH07509702A (ja) * 1992-08-05 1995-10-26 エフ・エイチ・フォールディング・アンド・カンパニー・リミテッド ペレット薬剤組成物
US5330759A (en) * 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US5424447A (en) * 1993-07-07 1995-06-13 The Medical College Of Wisconsin Research Foundation, Inc. Heme binding compounds and use thereof
JP3017906B2 (ja) * 1993-10-08 2000-03-13 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング剤分散液
US5798120A (en) * 1993-10-12 1998-08-25 Tokyo Tanabe Company Limited Enteric granule-containing tablets
GB2285989A (en) * 1994-01-28 1995-08-02 Merck Frosst Canada Inc Aqueous formulations for enteric coatings
MX9600857A (es) * 1994-07-08 1997-06-28 Astra Ab Forma de dosificacion i en tabletas, con unidades multiples.
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992011849A1 (en) * 1991-01-14 1992-07-23 The Procter & Gamble Company Swallowable pharmaceutical compositions
EP0642797A1 (en) * 1993-09-09 1995-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Formulation comprising antibacterial substance and antiulcer substance

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GUT,第35卷 1994.1.1 LOGAN R.P.H等,"ERADICATION OF HELICOBACTER PYLORI WITH CALRITHROMYCIN AND OMERAZOLE" *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100431526C (zh) * 2005-11-07 2008-11-12 上海艾力斯医药科技有限公司 一种酸敏感型药物的快速崩解片剂

Also Published As

Publication number Publication date
US6136344A (en) 2000-10-24
NO316865B1 (no) 2004-06-07
PT754061E (pt) 2002-11-29
FI963984A0 (fi) 1996-10-04
DE69621885T2 (de) 2003-01-02
EP0754061A1 (en) 1997-01-22
AU689372B2 (en) 1998-03-26
ES2176436T3 (es) 2002-12-01
SK126096A3 (en) 1997-05-07
EP0754061B1 (en) 2002-06-19
AU4682296A (en) 1996-08-27
CA2186039C (en) 2005-06-07
DK0754061T3 (da) 2002-08-26
FI963984A (fi) 1996-10-04
EE9600118A (et) 1997-04-15
CN1148344A (zh) 1997-04-23
IL117041A0 (en) 1996-06-18
CA2186039A1 (en) 1996-08-15
JP3699122B2 (ja) 2005-09-28
MX9604354A (es) 1997-06-28
AR002275A1 (es) 1998-03-11
TW474825B (en) 2002-02-01
SE9500422D0 (sv) 1995-02-06
NO964212L (no) 1996-10-04
JPH09511767A (ja) 1997-11-25
ATE219377T1 (de) 2002-07-15
BR9605111A (pt) 1997-10-07
PL316684A1 (en) 1997-02-03
HRP960032A2 (en) 1997-10-31
IL117041A (en) 2000-07-16
DE69621885D1 (de) 2002-07-25
MA23801A1 (fr) 1996-10-01
CZ293196A3 (en) 1997-11-12
HUP9603064A2 (en) 1997-08-28
IS4360A (is) 1996-09-17
WO1996024375A1 (en) 1996-08-15
TR199600786T1 (tr) 1997-03-21
FI119174B (fi) 2008-08-29
ZA96365B (en) 1996-08-06
NZ301408A (en) 1998-07-28
NO964212D0 (no) 1996-10-04

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