SK126096A3

SK126096A3 - Oral pharmaceutical dosage form and manufacturing process thereof

Info

Publication number: SK126096A3
Application number: SK1260-96A
Authority: SK
Inventors: Helene Depui; Adam Rosinski
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1995-02-06
Filing date: 1996-02-02
Publication date: 1997-05-07
Also published as: AR002275A1; NZ301408A; CN1148344A; ES2176436T3; NO964212L; EP0754061A1; WO1996024375A1; AU4682296A; EE9600118A; FI119174B; ZA96365B; HUP9603064A2; NO316865B1; IL117041A; CA2186039A1; CA2186039C; MX9604354A; PL316684A1; US6136344A; HRP960032A2

Description

Orálna farmaceutická dávkovacia forma, ktorá obsahuje inhibítor čerpania protónov citlivý na kyseliny a aspoň jednu protibakteriálnu zlúčeninu a prípadne farmaceutický prijatelné excipienty, spočíva podlá vynálezu v tom, že dávkovacou formou je dávkovacia forma s fixovanými dávkami, ktoré obsahujú aspoň dve farmaceutický aktívne zlúčeniny.

Podstatu vynálezu bližšie objasňuje nasledovný podrobný opis a obrázky.

Nová forma s fixovanými dávkami má výhodne podobu niekolko jednotkovej tabletovanej dávkovacej formy, ktorá obsahuje jednotky jednej aktívnej látky citlivej na kyseliny, pokryté enterickou krycou vrstvou: napríklad inhibitor čerpania protónov a granule druhej aktívnej látky (alebo druhých látok), napríklad protibakteriálne granulácie, ako je zrejmé z obr.l a 2.

Alternatívne môžu byt rôzne aktívne zlúčeniny navzájom tesne premiešané a zlisované do zvyčajnej tablety, ktorá je entericky potiahnutá, ako je zrejmé z obr.3 a 4. V ďalšom alternatívnom uskutočnení sa rôzne aktívne látky miešajú za sucha a plnia sa do kapsúl. V tomto prípade je inhibítor čerpania protónov citlivý na kyseliny v tvare jednotiek s enterickou krycou vrstvou (D.

Účelom vynálezu je poskytnúť tabletovaný prostriedok, ktorý pozostáva z inhibítora čerpania protónov citlivého na kyseliny v zmesi s aspoň jednou protibakteriálnou zlúčeninou zlisovanou do tabliet, pričom tablety majú enterickú kryciu vrstvu. Prípadne sa aplikuje separačná vrstva pred potiahnutím tabliet enterickou krycou vrstvou. Alternatívne má jadro tablety oddelené vrstvy, z ktorých každá obsahuje rôzne aktívne látky. Jedna z vrstiev obsahuje inhibítor čerpania protónov citlivý na kyseliny a aspoň jedna ďalšia vrstva obsahuje aspoň jednu protibakteriálnu látku. Pripravená tableta sa potom vybaví enterickou krycou vrstvou.

Účelom vynálezu je tiež poskytnúť deliteľnú dávkovaciu formu, ako sú deliteľné tablety.

Účelom vynálezu je tiež poskytnúť niekoľkojednotkovú tabletovanú dávkovaciu formu, ktorá je deliteľná a ľahko sa s ňou manipuluje. Niekoľkojednotková tabletovaná dávkovacia forma sa môže dispergovať vo vodnej kvapaline a môže sa podávať pacientom s prehítacimi ťažkosťami a v pediatrii. Také suspenzie dispergovaných jednotiek/peliet vhodnej veľkosti sa môžu používať na orálne podávanie a tiež na zavádzanie nasogastrickou trubicou.

Vynález sa ďalej týka kapsulového prostriedku, ktorý obsahuje inhibítor čerpania protónov citlivý na kyseliny vo forme peliet vybavených enterickou krycou vrstvou, zmiešaných s aspoň jednou protibakteriálnou zlúčeninou vo forme granúl alebo peliet.

Protibakteriálne zlúčeniny môžu byť vo forme instantne, postupne a v predĺženom čase uvolňované. Alternatívne môžu mať zlúčeniny formu šumivých prostriedkov.

Nová forma s fixovanými dávkami obsahuje ako aktívne látky inhibítor čerpania protónov citlivý na kyseliny a aspoň jednu protibakteriálnu zlúčeninu. Rôzne aktívne zlúčeniny, použité v dávkovacej forme sú definované ďalej.

Aktívne látky

Inhibítory čerpania protónov sú napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I

O

Ii

Het¹-X-S-Het² (I) kde predstavuje

Het¹ skupinu všeobecného vzorca

alebo

R l

X skupinu všeobecného vzorca —CH— alebo iZ

R kde

N v benzimidazolovom podieli znamená, že jeden z atómov uhlíka substituovaný skupinami R⁶ až R⁹ môže byt prípadne zamenený za atóm dusíka bez substituentov,

R¹, R² a R³ sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu substituovanú prípadne atómom fluóru, alkyltioskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, atóm halogénu, fenylovú skupinu a fenylalkoxyskupinu,

R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovú skupinu a aralkylovú skupinu, r'⁶ predstavuje atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu a alkoxyskupinu,

Zľ Q

R až R sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, halogénalkoxyskupinu, alkylkarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, trifluóralkylovú skupinu, alebo susedné skupiny R⁶ až R⁹ tvoria kruhové štruktúry, prípadne ďalej substituované,

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka alebo vytvára alkylénový reťazec

O spolu so skupinou symbolu R a

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu a alkoxyskupinu s rozvetveným alebo priamym reťazcom s 1 až 9 atómami uhlíka, cyklickú alkylovú skupinu, napríklad cykloalkylovú skupinu.

Príklady inhibítorov čerpania vzorca I sú protónov podlá všeobecného

OCH,

omeprazol

lansoprazol pantoprazol

pariprazol

Inhibítory čerpania protónov, použité v dávkovacích formách podlá vynálezu môžu byt v neutrálnej forme alebo vo forme alkalickej soli, ako napríklad horečnatých, vápenatých, sodných, draselných alebo lítnych solí, výhodne vo forme horečnatých solí. Uvedené zlúčeniny sa môžu tiež prípadne použit v racemickej forme alebo vo forme svojho čistého enantioméru, alebo vo forme alkalických solí racemátov alebo jednotlivých enantiomérov .

Vhodné inhibítory čerpania protónov (proton púmp inhibitors) sa napríklad opisujú v patentových spisoch číslo EP-A1-0005129, EP-A1-174726, EP-A1-166287, GB 2 163 747 a W090/06925, WO91/19711, WO91/197I2 a obzvlášť vhodné zlúčeniny sa opisujú v patentových spisoch číslo WO94/27988 a W095/01977.

V kombinácii s vhodným inhibítorom čerpania protónov vo forme dávkovania s fixovanými jednotkami podľa vynálezu sa môže použiť veľký rad protibakteriáIných zlúčenín. Medzi také protibakteriálne zlúčeniny patria napríklad nitroimidazolové antibiotiká, tetracyklíny, penicilíny, celafosporíny, karbopenémy, aminoglykozidy, makrolidové antibiotiká, linkosamidové antibiotiká, 4-chinolóny, rifamyciny a nitrofurantoín. Nasledovný zoznam obsahuje príklady takých protibakteriálnych zlúčenín: ampicillin, amoxillin, benzylpenicillin, fenoxymethylpenicillin, bacampicillin, pivampicillin, karbencillin, cloxacillin, cyklacillin, dicloxacillin, methicillin, oxacillin, piperacillin, ticarcillin, flucloxacillin, ceforoxim, cefetamet, cefetram, cefixim, cefoxitin, ceftazidim, ceftizoxim, latamoxef, cefoperazon, ceftriaxon, cefsulodin, cefotaxim, cephalexin, cefaclor, cefadroxil, cefalothin, cefpodoxim, ceftibuten, aztreonam, tigemonam, erythromycin, dirithromycin, roxithromycin, azithromycin, clarithromycin, clindamycin, paldimycin, lincomycin, vancomycin, spectinomycin, tobramycin, paromomycin, metronidazol, tinidazol, ornidazol, amifloxacin, cinoxacin, ciprofloxacin, difloxacin, enoxacin, fleroxacin, norfloxacin, ofloxacin, temafloxacin, doxycyclin, minocyclin, tetracyclin, chlortetracyclin, oxytetracyclin, methacyclin, rolitetracyclin, nitrofurantoin, kyselina nalidixinová, gentamicin, rifampicin, amikacin, netilmicin, imipenem, cilastatin, chloramfenikol, furazolidon, nifurazid, sulfadiazin, sulfamethoxazol, subsalicylát bizmutu, koloidný subcitrát bizmutu, gramicin, meči11inam, cloxichin, chlorhexidin, dichlorbenzylalkohol, methyl-2-pentylfenol. Aktívne protibakteriálne činidlá sa môžu používať v štandardných formách alebo napríklad ako soli, hydráty alebo estery. Môžu sa použiť kombinácie dvoch alebo viacerých uvedených drog, napríklad na minimalizáciu rizika vývoja rezistencie, výhodnými protibakteriálnymi zlúčeninami pre novú formu fixovaného dávkovania sú clarithromycin, erythromycin, roxithromycin, azithromycin, amoxillin, metronidazol, tinidazol a tetracyclin. Clarithromycin a metronidazol samotné alebo v kombinácii sú obzvlášť vhodné.

Výhodná tabletovaná niekoľkojednotková farmaceutická dávkovacia forma, ktorá pozostáva z inhibítora čerpania protónov vo forme racemátu, alkalickej soli alebo jedného z jeho enantiomérov a z aspoň jednej protibakteriálnej zlúčeniny, je charakterizovaná nasledovne. Individuálne jednotky s enterickým poťahom (malé perly, granule alebo pelety), ktoré obsahujú inhibítor čerpania protónov citlivý na kyseliny a ktoré prípadne obsahujú zásadito reagujúce látky, sú zmiešané s aspoň jednou protibakteriálnou zlúčeninou a s bežnými tabletovými excipientami. Protibakteriálne zlúčeniny sú výhodne v granulovanej forme. Suchá zmes jednotiek s enterickými poťahmi, protibakteriálne granule a prípadne excipienty sa lisujú do niekolkojednotkových dávkovacích foriem. Pojmom individuálne jednotky sa tu rozumejú malé perly, granule alebo pelety, ktoré sa naďalej označujú ako pelety inhibítora čerpania protónov.

Proces lisovania pri vytváraní niekolkojednotkových dávkovacích foriem nesmie významne ovplyvniť odolnosť peliet s enterickou krycou vrstvou voči kyselinám. Inak povedané, mechanické vlastnosti, ako je ohybnosť a tvrdosť, rovnako ako hrúbka enterickej krycej vrstvy musia zaručovať, že sú splnené požiadavky na produkty s enterickým poťahom podlá United States Pharmacopeia v tom, že odolnosť voči kyselinám počas lisovania peliet do tabliet nepoklesne o viac ako 10 %.

Odolnosť voči kyselinám je definovaná ako množstvo inhibítora čerpania protónov v tabletách alebo peletách po ich vystavení pôsobeniu umelo pripravenej žalúdočnej kyseline USP, alebo O,1M vodnej kyseline chlorovodíkovej v porovnaní s tabletami alebo peletami nepotiahnutými. Skúška sa uskutočňuje nasledovne: jednotlivé tablety alebo pelety sa vystavia pôsobeniu umelo pripravenej žalúdočnej tekutiny USP pri teplote 37 “C. Tablety sa rýchlo rozložia a uvolnia pelety potiahnuté krycou vrstvou do kyslého prostredia. Po dvoch hodinách sa pelety potiahnuté krycou vrstvou vyberú a analyzujú sa na obsah inhibítora čerpania protónov pomocou vysoko výkonnej kvapalinovej chromátografie (HPLC).

Ďalej sú definované špecifické zložky používané v prostriedkoch s fixovanou jednotkovou dávkou podlá vynálezu.

Materiál jadra na enterické potiahnutie peliet, ktoré obsahujú inhibítor čerpania protónov

Materiál jadra na enterické potiahnutie peliet sa môže vytvoriť podlá rôznych princípov. Zárodky potiahnuté inhibítorom čerpania protónov citlivým na kyseliny, zmiešané prípadne so zásaditými látkami sa môžu použiť ako materiál jadra na ďalšie spracovanie.

Zárodky, ktoré sa majú potiahnuť inhibítorom čerpania protónov citlivým na kyseliny, môžu byť vodou nerozpustné, ktoré pozostávajú z rôznych oxidov, celulóz, organických polymérov alebo iných materiálov samotných alebo v zmesiach, alebo to môžu byť vodou rozpustné zárodky tvorené rôznymi anorganickými sólami, cukrami, Non Pareille a inými materiálmi samotnými alebo v zmesiach. Zárodky môžu ďalej obsahovať aktívnu látku vo forme napríklad kryštálov, aglomerátov a kompaktov. Pre vynález nie je veľkosť zárodkov podstatná, môže však byť 0,1 až 2 mm. Zárodky, potiahnuté aktívnou látkou, sa vyrábajú buď práškovým alebo rozpúšťacím nanášaním suspenzie pomocou napríklad granulačného alebo sprchového poťahovacieho zariadenia.

Skôr ako sa zárodky potiahnu, zmieša sa inhibítor čerpania protónov s ďalšími zložkami. Takými súčasťami môžu byť plnivá, spojivá, mazivá, dezintegračné činidlá, povrchovo aktívne činidlá a iné farmaceutický prijatelné prísady samotné alebo v zmesiach. Spojivami sú napríklad celulózy ako napríklad hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC) a nátriumkarboxymetylcelulóza, polyvinylpyrolidón (PVP), cukry, škroby a iné farmaceutický prijatelné prísady s kohéznymi vlastnosťami. Vhodné povrchovo aktívne činidlá sú zo skupiny farmaceutický prijatelných neiónových povrchovo aktívnych činidiel, ako je napríklad nátriumlaurysulfát.

Alternatívne sa môže do materiálu jadier formulovať inhibítor čerpania protónov, zmiešaný s alkalickými látkami a ďalej zmiešaný s vhodnými zložkami. Taký materiál jadra sa môže vyrábať pretláčaním/sféroidizáciou, nabaíovaním alebo lisovaním pomocou bežných výrobných zariadení. Rozmery formulovaného materiálu jadra sú približne 0,1 až 0,4 mm, výhodne 0,1 až 0,2 mm. Vyrobený materiál jadra sa môže ďalej potahovať prídavnými prísadami, ktoré obsahujú inhibítor čerpania protónov a/alebo sa môže použiť na ďalšie spracovanie.

Inhibítor čerpania protónov sa zmieša s farmaceutickými zložkami s cieíom dosiahnuť výhodné manipulačné a spracovatelské vlastnosti a vhodnú koncentráciu v konečnej zmesi. Farmaceutickými zložkami sú plnivá, spojivá, mazivá, dezintegračné činidlá a iné farmaceutický prijatelné prísady.

Ďalej sa môže inhibítor čerpania protónov zmiešať tiež s aspoň jednou zásaditou farmaceutický prijatelnou látkou. Také látky sa môžu voliť bez toho, aby to bolo na ne obmedzené, zo skupiny látok, ako sú sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečnej, karboxylovej, citrónovej alebo iných vhodných slabých anorganických alebo organických kyselín, koprecipitát hydroxidu hlinitého a hydrogénuhličitanu sodného; látky normálme používané v protikyselinových prostriedkoch, ako hydroxid hlinitý, vápenatý a horečnatý; oxid horečnatý a komplexné zlúčeniny ako sú Al₂O₃.6MgO.CO₂.12H₂O, (Mg₆Äl₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O), MgO.A1₂O₃.2SiO₂nH₂O alebo podobné zlúčeniny; organické látky, ktoré pufrujú hodnotu pH, ako je trihydroxymetylaminometán, zásadité aminokyseliny a ich soli alebo iné farmaceutický prijateiné zlúčeniny, ktoré upravujú hodnotu pH.

Alternatívne sa môže materiál jadra pripraviť pomocou rozprašovacieho sušenia alebo rozprašovacej koagulácie.

Enterické krycie vrstvy

Pred nanesením enterických krycích vrstiev na materiál jadra v tvare individuálnych peliet, sa môžu pelety prípadne potiahnuť jednou alebo niekolkými separačnými vrstvami tvorenými farmaceutickými excipientmi, ktoré obsahujú prípadne zásadité zlúčeniny, ako sú pufre upravujúce hodnotu pH. Tieto separačné vrstvy oddelujú materiál jadra od vonkajších vrstiev, ktorými sú enterické vrstvy.

Aspoň jedna separačná vrstva sa môže na materiál aplikovať spôsobmi poťahovania vo vhodnom zariadení, ako je poťahovacia misa, poťahovací granulátor alebo v prístroji s fluidizovanou vrstvou s použitím vody alebo organických rozpúšťadiel v potahovacích procesoch. Alternatívne sa môžu separačné vrstvy nanášať na materiál jadra technikou práškového poťahovania. Materiály separačných vrstiev sú farmaceutický prijatelné zlúčeniny, ako napríklad cukor, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza a vodou rozpustné soli enterických poťahovacích polymérov, použité samotné alebo v zmesiach. Do separačných vrstiev sa môžu tiež začleniť prísady, ako napríklad magnéziumstearát, oxid titaničitý a mastenec.

Ak sa na materiál jadra nanáša prípadná separačná vrstva, môže mať rôznu hrúbku. Maximálna hrúbka separačných vrstiev je obmedzená len spracovacími podmienkami. Separačná vrstva môže slúžiť ako difúzna bariéra a môže slúžiť ako zóna, ktorá pufruje hodnotu pH. Vlastnosti separačných vrstiev, ktoré upravujú hodnotu pH, sa môžu ďalej zosilniť začlenením do vrstiev látok volených zo súboru, ktorý zahŕňa zlúčeniny zvyčajne používané v protikyselinových prípravkoch, ako sú napríklad oxid, hydroxid alebo uhličitan horečnatý, hydroxid, uhličitan alebo kremičitan hlinitý alebo vápenatý; komplexné zlúčeniny, ako napríklad A1₂O₃.6MgO.CO₂·12H₂O, (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O), MgO.Al₂O₃.2SiO₂nH₂O, konprecipitát hydroxidu sodného a hydrogénuhličitanu sodného, alebo podobné zlúčeniny; alebo iné far15 maceuticky prijateľné látky, ktoré upravujú hodnotu pH, ako napríklad sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečnej, karboxylovej, citrónovej alebo iných vhodných slabých anorganických a organických kyselín; alebo organické zásady, vrátane zásaditých aminokyselín a ich solí. Na zväčšenie hrúbky vrstvy a tým na zosilnenie difúznej bariéry sa môže pridať mastenec alebo iné látky. Prípadne nanesená aspoň jedna separačná vrstva nie je pre vynález nevyhnutná. Separačné vrstvy však môžu zlepšovať chemickú stálosť aktívnej látky a/alebo fyzikálne vlastnosti novej niekolkojednotkovéj tabletovanej dávkovacej formy.

Alternatívne sa môže separačná vrstva vytvoriť in situ reakciou medzi enterickou polymérnou krycou vrstvou nanesenou na materiál jadra a zásadito reagujúcou látkou v materiáli jadra. Vytvorená separačná vrstva teda pozostáva z vodou rozpustnej soli vytvorenej medzi polymérmi enterickej krycej vrstvy a zásadito reagujúcou zlúčeninou, ktorá je schopná vytvárať sol.

Na materiál jadra, potiahnutý separačnou vrstvou, sa nanáša aspoň jedna enterická krycia vrstva vhodnou poťahovacou technikou. Materiál enterickej krycej vrstvy môže byť dispergovaný alebo rozpustený buď vo vode alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle. Ako enterická krycia vrstva sa môže použiť aspoň jeden polymér oddelene alebo v kombinácii a môžu to byt napríklad roztoky alebo disperzie kopolymérov kyseliny metakrylovej, acetátftalátu celulózy, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylacetátsukcinátu metylcelulózy, polyvinylacetátftalátu, acetáttrimelitátu celulózy, karboxymetylcelulózy, šelaku alebo iného vhodného polyméru enterického poťahu.

Enterické krycie vrstvy obsahujú farmaceutický prijateľné zmäkčovadlá s cielom získať požadované mechanické vlastnosti, ako ohybnosť a tvrdosť enterických krycích vrstiev. Takými zmäkčovadlami sú napríklad bez toho, aby to bolo na ne obmedzené, triacetín, estery kyseliny citrónovej, estery kyseliny ftalovej, dibutylsebakát, cetylalkohol, polyetylénglykoly, polysorbáty alebo iné zmäkčovadlá.

Množstvo zmäkčovadla sa optimalizuje pre každú formuláciu enterickej krycej vrstvy v závislosti na zvolenom polyméri enterickej krycej vrstvy, zvolených zmäkčovadlách a na nanesenom množstve polymérov tak, aby mechanické vlastnosti, napríklad ohybnosť a tvrdosť enterickej krycej vrstvy, napríklad tvrdosť podlá Vickersa, sa nastavili tak, aby odolnosť peliet, ktoré sú potiahnuté enterickou krycou vrstvou, voči kyselinám počas lisovania peliet do tabliet, významne neklesla. Množstvo zmäkčovadla je zvyčajne 10 % hmotn., vztiahnuté na hmotnosť polymérov enterickej krycej vrstvy, výhodne 15 až 50 % hmotn. a výhodnejšie 20 až 50 % hmotn. Do enterickej krycej vrstvy sa môžu začleniť také prísady, ako sú napríklad dispergačné činidlá, farbivá, pigmentové polyméry, napríklad polyetylakrylát, polymetylakrylát, činidlá proti prilipnitiu a protipenivé činidlá. Iné zlúčeniny sa môžu pridať na zväčšenie hrúbky a na zníženie difúzie kyslých žalúdočných štiav do materiálu citlivého na kyseliny.

Na ochranu látky, citlivej na kyseliny, inhibítora čerpania protónov a kvôli dosiahnutiu prijatelnej odolnosti dávkovacej formy podlá vynálezu voči kyselinám majú enterické krycie vrstvy hrúbku približne najmenej 10 μπι, výhodne viac ako 20 μιη. Maximálna hrúbka naneseného enterického poťahu je obmedzená len výrobnými podmienkami.

Alternatívne sa môže opísať enterická krycia vrstva použitá na enterické potiahnutie bežných tabliet s obsahom kompozície na kyseliny citlivého inhibítora čerpania protónov a aspoň jednej protibakteriálnej zlúčeniny, prípadne potiahnutých jednou vyššie opísanou krycou vrstvou. Ako ďalšia alternatíva, môže sa inhibítor čerpania protónov v takej tablete nahradiť iným činidlom, ktoré potláča žalúdočnú kyselinu, ako sú antagonisty receptorov vodíka, napríklad ranitidín, cimetidín alebo famotidín.

Vrchná potahová vrstva

Pelety, pokryté enterickou krycou vrstvou, sa môžu čfalej potiahnuť aspoň jednou vrchnou potahovou vrstvou. Vrchné potahové vrstvy sa môžu aplikovať na pelety s enterickou krycou vrstvou poťahovacími postupmi vo vhodných zariadeniach ako je poťahovacia panvička, poťahovací granulátor alebo prístroj s fluidizovanou vrstvou s pomocou vody a/alebo organických rozpúšťadiel pre poťahovací proces. Materály na vrchnú potahovú vrstvu sa volia z farmaceutický prijateľných zlúčenín ako je napríklad cukor, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza samotné alebo v zmesiach. Prísady ako sú napríklad zmäkčovadlá, farbivá, pigmenty, plnivá, činidlá proti prilipnutiu a antistatické činidlá, ako sú napríklad stearát horečnatý, oxid titaničitý a mastenec sa môžu začleňovať do vrchných potahových vrstiev. Uvedená vrchná potahová vrstva môžu čŕalej zabraňovať možnej aglomerácii peliet s enterickou krycou vrstvou, ďalej môže chrániť enterickú kryciu vrstvu pred popraskaním počas lisovacieho procesu a uľahčovať tabletovací proces. Maximálna hrúbka naneseného enterického poťahu je obmedzená len výrobnými podmienkami.

Opísaná vrchná poťahová forma sa môže použiť ako krycia vrstva tabliet na získanie tabliet s dobrým vzhľadom.

Protibakteriálna granulácia

Aktívna látka vo forme jednej alebo niekoľkých protibakteriálnych zlúčenín sa mieša za sucha s neaktívnymi excipientami a zmes sa navlhčí granulačnou kvapalinou. Vlhká hmota sa suší, výhodne s cieľom dosiahnuť stratu vlhkosti menej ako 3 %. Potom sa suchá hmota melie na vhodný rozmer granúl, menších ako 4 mm, výhodne menších ako 1 mm. Vhodnými neaktívnymi excipientami na protibakteriálnu granuláciu sú napríklad nátriumglykolát škrobu, kukuričný škrob, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, mikrokryštalická celulóza a bezvodý koloidný oxid kremičitý (Aerosil^R). Suchá zmes, ktorá obsahuje protibakteriálne zlúčeniny, sa mieša s vhodnou granulačnou kvapalinou, ktorou je napríklad polyvinylpyrolidón, hydroxypropylcelulóza a prípadne s navlhčovacími činidlami, ako je nátriumlaurylsulfát, rozpustený vo vyčistenej vode. Vhodnými mazivami pre proces tabletovania sú napríklad nátriumstearylfumarát, magnéziumstearát a mastenec.

Niekoľkojednotkové tablety

Pelety, vybavené enterickou krycou vrstvou a s obsahom inhibítora čerpania protónov, sa miešajú s granulami, ktoré obsahujú protibakteriálne zlúčeniny a tabletovacie excipienty. Suchá zmes sa lisuje do formy niekoľkojednotkových tabliet. Zlisované tablety sa prípadne poťahujú činidlami, ktoré vytvárajú film s cieľom dosiahnuť hladký povrch tablety a ďalšie zlepšenie jej stability pri balení a doprave. Taká poťahová vrstva tablety môže ďalej obsahovať aditíva, ako sú činidlá proti prilipnutiu, farbivá a pigmenty alebo iné prísady na dosiahnutie dobrého vzhľadu tabliet.

Pelety vybavené enterickou krycou vrstvou, s vonkajším poťahom alebo bez neho a protibakteriálnymi granulami sa miešajú s tabletovacími excipientami ako sú plnivá, spojivá, dezintegrátory, mazivá a iné farmaceutický prijateľné prísady a lisujú sa do tabliet.

Množstvo peliet, vybavených enterickou krycou vrstvou, je menej ako 75 % hmotn. celkovej hmotnosti tablety a výhodne menej ako 60 % hmotn. Ak sa zvolia malé pelety, vybavené enterickou krycou vrstvou, vo formulácii podľa vynálezu, môže byt počet peliet obsiahnutých v každej tablete vysoký, čo robí tabletu deliteľnú pri zachovaní dávkovacej presnosti. Väčšia miera granúl s obsahom protibakteriálnej zlúčeniny môže znižovať množstvo peliet vybavených enterickou krycou vrstvou v niekoľko jednotkovej tabletovanej dávkovacej forme.

Výhodná niekoľkojednotková tabletovaná dávkovacia forma pozostáva teda z peliet vybavených enterickou krycou vrstvou s obsahom aktívnej látky vo forme inhibítora čerpania protónov citlivého na kyseliny, prípadne zmiešaných so zásadito reagujúcimi zlúčeninami, zlisovaných do peliet spolu s granulami, ktoré obsahujú protibakteriálne zlúčeniny a prípadne tabletovacie excipienty. Prísada zásadito reagujúceho materiálu inhibítora čerpania protónov nie je v žiadnom prípade nevyhnutná, ale taká látka môže ďalej zlepšovať stálosť inhibítora čerpania protónov alebo môže časť zásadito reagujúcich zlúčenín reagovať in situ s entericky potiahnutým materiálom za vytvorenia separačnej vrstvy. Aspoň jedna enterická krycia vrstva robí pelety dávkovacej formy nerozpustnými v kyslom prostredí, avšak spôsobuje dezintegráciu/rozpustenie v prostredí blízkom neutrálnemu, ako je napríklad tekutina prítomná v blízkej časti tenkého čreva, kde sa požaduje rozpustenie inhibítora čerpania protónov. Protibakteriálne látky sa môžu uvoľniť v žalúdku. Pelety, vybavené enterickou krycou vrstvou, sa môžu ďalej potiahnuť vrchnou potahovou vrstvou pred formovaním do tabliet a môžu tiež obsahovať aspoň jednu separačnú vrstvu, ktorá obsahuje prípadne zásadité látky.

Spôsob výroby dávkovacej formy

Spôsob výroby dávkovacej formy predstavuje ďalšie hľadisko vynálezu. Po vytvorení peliet potiahnutím zárodkov inhibítorom čerpania protónov sprejovým nanášaním alebo poťahovaním, alebo pretláčaním/sféroidizáciou alebo granuláciou napríklad rotorovou granuláciou homogénnych peliet, sa pelety najskôr prípadne poťahujú separačnou vrstvou a potom enterickou krycou vrstvou alebo sa separačná vrstva vytvorí spontánne in situ medzi zásaditým materiálom jadra a materiálom enterického poťahu. Potahovanie sa uskutičňuje ako sa opisuje vyššie a ako sa objasňuje v príkladoch. Príprava granúl, ktoré obsahujú protibakteriálne zlúčeniny, sa tiež opisuje vyššie a v príkladoch. Farmaceutické procesy sa môžu výhodne uskutočňovať na mokrej ceste.

Pelety, vybavené enterickou krycou vrstvou s vonkajším poťahom alebo bez neho a protibakteriálne granule sa miešajú s pripravenými granulami, tabletovacími excipientami a inými farmaceutický prijatelnými prísadami a lisujú sa do tabliet. Tablety môžu byť vybavené dvomi vrstvami, pričom jedna vrstva obsahuje pelety vybavené enterickou krycou vrstvou, zmiešané prípadne s neaktívnymi excipientami a druhá vrstva pozostáva z pripravených granúl protibakteriálnych látok. Alternatívne môžu byť rôzne aktívne látky v tvare prášku tesne premiešané s tabletovacími excipientami, navlhčené a v podobe vlhkej hmoty lisované do bežných tabliet pred nanesením prípadnej separačnej vrstvy a enterickej krycej vrstvy. Tablety môžu byt v tvare tabliet s dvojitým enterickým poťahom, pričom jedna vrstva obsahuje jednu z aktívnych látok a druhú vrstvu tvorí druhá aktívna látka. Ako ďalšia alternatíva sa môže inhibítor čerpania protónov vo forme peliet s enterickou krycou vrstvou plniť do kapsúl spolu s protibakteriálnymi látkami vo forme granúl zmiešaných prípadne s farmaceutickými excipientami.

Použitie prostriedkov

Dávkovacia forma podlá vynálezu je obzvlášť vhodná na liečenie infekcií spôsobených Helicobacter pylori. Podáva sa jeden alebo niekoľkokrát denne, výhodne jeden alebo dvakrát denne. Typická denná dávka aktívnych látok sa mení v závislosti na rôznych faktoroch, ako sú individuálne potreby pacienta, spôsob podávania a ochorenie. Vo všeobecnosti každá dávkovacia forma obsahuje 0,1 až 200 mg inhibítora čerpania protónov a 0,1 mg až

1,2 g protibakteriálnych látok. Výhodne obsahuje každá dávkovacia forma 10 až 80 mg inhibítora čerpania protónov a 100 až 900 mg protibakteriálnych látok a výhodnejšie 20 až 40 mg inhibítora čerpania protónov a 250 až 650 mg protibakteriálnych látok.

Niekoľkojednotkové tabletové prostriedky sú tiež vhodné na dispergáciu vo vodnej tekutine s hodnotou pH neutrálnou alebo mierne kyslou pred orálnym podaním alebo pred zavedením nasogastrickou trubicou.

Vynález bližšie objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú, nasledovné príklady praktického uskutočnenia.

Prehlad obrázkov na výkrese

Na obr.l je rez tabletovanou dávkovacou formou s niekoľkými jednotkami, ktorá obsahuje inhibítor čerpania protónov citlivý na kyseliny vo forme peliet (1) s enterickou krycou vrstvou v zmesi s protibakteriálnymi granulami (2).

Na obr.2 je rez tabletou s dvomi oddelenými vrstvami, pričom jedna vrstva obsahuje pelety (1) inhibítora čerpania protónov citlivého na kyseliny s enterickou krycou vrstvou v zmesi s excipientami (3) a druhá vrstva obsahuje protibakteriálnu látku (látky) (2). Tabletu zakrýva vonkajšia krycia vrstva (7).

Na obr.3 je rez tablety s enterickou krycou vrstvou, ktorá obsahuje inhibítor čerpania protónov citlivý na kyseliny, s aspoň jednou protibakteriálnou látkou (4). Tabletu zakrýva vonkajšia krycia vrstva (7).

Na obr.4 je rez tablety s enterickou krycou vrstvou, ktorá obsahuje dve oddelené vrstvy, z ktorých jednu tvorí inhibítor (5) čerania protónov citlivý na kyseliny a druhú vrstvu tvoria protibakteriálne látky (6).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Niekoľkojednotková dávkovacia forma s obsahom omeprazolu a metronidazolu (veľkosť šarže 10000 tabliet).

Materiál jadra

omeprazol horečnatý	12,00 kg
guľovité cukrové zárodky	12,00 kg
hydroxypropylcelulóza	1,80 kg
vyčistená voda	35,40 kg

Separačná vrstva

materiál jadra (viď vyššie) hydroxypropylcelulóza mastenec stearát horečnatý vyčistená voda	23,50 kg 2,35 kg 4,03 kg 0,34 kg 48,00 kg
Enterická krycia vrstva
pelety pokryté separačnou vrstvou (viď vyššie) 29,00 kg
kopolymér kyseliny metakrylovej	(80 % suspenzie) 38,70 kg
trietylcitrát	3,48 kg
mono- a diglyceridy (NF)	0,58 kg
polysorbát 80	0,06 kg
vyčistená voda	22,68 kg
Vrchná poťahová vrstva
pelety s enterickým poťahom (viď	vyššie) 44,70 kg
hydroxypropylcelulóza	0,58 kg
vyčistená voda	11,60 kg
Tablety
pripravené pelety s obsahom omeprazolu 933,0 g
metronidazol	4000,0 g
nátriumglykolát škrobu	500,0 g
Aerosil^R	25,0 g
nátriumlaurylsulfát	20,0 g
polyvidon K90	253,1 g
mikrokryštalická celulóza	1181,0 g
vyčistená voda	2278,0 g
nátriumstearylfumarát	66,5 g

Tabletový potahový roztok (na 10 kg tabliet)
hydroxypropylmetylcelulóza	250,00	g
polyetylénglykol	62,50	g
oxid titaničitý	62,50	g
vyčistená voda	2125,00	g
hydrogénperox id	0,75	g

Suspenzia sa nanáša v prístroji s fluidnou vrstvou. Omeprazol horečnatý sa nastrekuje na cukrové guľovité zárodky vodnou suspenziou, ktorá obsahuje rozpustené spojivo. Cukrové guľovité zárodky majú rozmer 0,25 až 0,35 mm.

Pripravený materiál jadra sa poťahuje separačnou vrstvou v prístroji s fluidnou vrstvou roztokom hydroxypropylcelulózy, ktorý obsahuje mastenec a stearát horečnatý. Enterická krycia vrstva kopolyméru kyseliny metakrylovej, mono- a diglyceridov, trietylcitrátu a polysorbátu sa nastrekuje na pelety pokryté separačnou vrstvou v prístroji s fluidnou vrstvou. V prístroji s fluidnou vrstvou sa pelety vybavené enterickou krycou vrstvou poťahujú roztokom hydroxypropylmetylcelulózy. Preosievaním sa pelety s vrchným poťahom rozdeľujú do tried.

Na vytvorenie granulačnej tekutiny sa rozpúšťa nátriumlaurylsulfát a polyvidon K90 vo vyčistenej vode. Za sucha sa zmieša metronidazol, nátriumglykolát škrobu a Aerosil^R. Granulačná kvapalina sa pridá do práškovitej zmesi a hmota sa mieša za vlhka. Vlhká hmota sa vysuší v parnej piecke pri teplote 50 C. Pripravené granule sa preosievajú sitom s velkosťou ôk l mm v kmitacom triediči.

Pelety s enterickou krycou vrstvou a s vrchnou poťahovou vrstvou, pripravené granule, mikrokryštalická celulóza a nátriumstearylfumarát sa zmiešajú a zlisujú sa na tablety v rotačnom tabletovacom stroji vybavenom oválnymi raznicami s rozmermi 8,5 x 17 mm. Množstvo omeprazolu v každej tablete je približne 20 mg a množstvo metronidazolu je približne 400 mg. Otáčky tabletovacieho stroja sa nastavia na 50/min a horná raziaca sila na 20 kN. Nameraná tvrdosť tabliet je 150 až 164 N.

Získané tablety sa potiahnu bežným tabletovým poťahom.

Príklad 2

Niekoľkojednotková dávkovacia forma obsahujúca omeprazol a clarithromycin (veľkosť šarže 10000 tabliet).

Tablety pelety s enterickým poťahom s vonkajšou krycou 978,0 vrstvou (vyrobené a so zložením podlá príkladu 1) clarithromycin 2500,o mikrokryštalická celulóza 3000,0 nátriumglykolát škrobu 350,0

Aerosil^R 40,0 nátriumlaurylsulfát 12,5 polyvidon K90 384,8 vyčistená voda 3463,0 stearát horečnatý 105,0 g

g g

Tabletový poťah (na 10 kg tabliet) hydroxypropylmetylcelulóza polyetylénglykol oxid titaničitý vyčistená voda peroxid vodíka

250,00 g 62,50 g 62,50 g 2125,00 g 0,75 g

Na vytvorenie granulačnej tekutiny sa rozpúšťa nátriumlaurylsulfát a polyvidon K90 vo vyčistenej vode. Za sucha sa zmieša clarithromycin, mikrokryštalická celulóza, nátriumglykolát škrobu a Aerosil^R. Granulačná kvapalina sa pridá do práškovitej zmesi a hmota sa mieša za vlhka. Vlhká hmota sa vysuší v parnej piecke. Pripravené granule sa preosievajú sitom s veľkosťou ôk 1 mm v kmitacom triediči.

Pelety s enterickou krycou vrstvou a s vrchnou poťahovou vrstvou, pripravené granule a stearát horečnatý sa miešajú a zlisujú na tablety rovnako ako v príklade 1. Každá tableta obsahuje približne 20 mg omeprazolu a približne 250 mg clarithromycinu. Otáčky tabletovacieho stroja sa nastavia na 50/min a horná raziaca sila sa nastaví na 14 kN. Nameraná tvrdosť tabliet je 178 až 189 N.

Získané tablety sa potiahnu bežným tabletovým poťahom.

Príklad 3

Niekoikojednotková dávkovacia forma s obsahom omeprazolu a clarithromycinu (velkost šarže 10000 tabliet).

Tablety pelety s enterickým poťahom s vonkajšou krycou vrstvou (vyrobené a so zložením podlá príkladu 1 clarithromycin mikrokryštalická celulóza nátriumglykolát škrobu p

Aerosil nátriumlaurylsulfát polyvidon K90 vyčistená voda stearát horečnatý

Tabletový poťah (na 10 kg tabliet) hydroxypropylmetylcelulóza polyetylénglykol 6000 oxid titaničitý vyčistená voda peroxid vodíka

978,0 g )

5000,0 g 2500,0 g

350,0 g 40,0 g 25,0 g

361,9 g 3257,0 g

91,7 g

250,00 g 62,50 g 62,50 g 2125,00 g 0,75 g

Protibakteriálne granule sa vyrobia ako podlá príkladu 2. Pelety s enterickou krycou vrstvou a s vrchnou potahovou vrstvou, pripravené granule a stearát horečnatý sa miešajú a zlisujú sa na tablety v rotačnom tabletovacom stroji vybavenom oválnymi raznicami s rozmermi 10 x 21 mm. Množstvo omeprazolu v každej tablete je približne 20 mg a množstvo clarithromycinu je približne 500 mg. Otáčky tabletovacieho stroja sa nastavia na 50/min a horná raziaca sila sa nastaví na 20 kN. Nameraná tvrdosť tabliet je 105 až 128 N.

Získané tablety sa potiahnu bežným tabletovým poťahom.

Príklad 4

Niekolkojednotková dávkovacia forma s obsahom metrodiazolu a clarithromycinu (velkosť šarže 2.500 tabliet).

Materiál jadra omeprazol horečnatý gulovité cukrové zárodky hydroxypropylcelulóza vyčistená voda

15,00 kg 15,00 kg

2,25 kg 40,25 kg

Separačná vrstva materiál jadra (vičf vyššie) 15,00 kg hydroxypropylcelulóza 1,50 kg mastenec 2,57 kg stearát horečnatý 0,21 kg vyčistená voda 30,00 kg

Enterická krycia vrstva pelety pokryté separačnou vrstvou (vidf vyššie) 18,00 kg kopolymér kyseliny metakrylovej (30 % suspenzie) 30,00 kg trietylcitrát 2,7 kg mono- a diglyceridy (NF) 0,49 kg polysorbát 80 0,05 kg vyčistená voda 19,00 kg

Tablety pelety s enterickým poťahom s vonkajšou krycou vrstvou (vyrobené a so zložením podlá príkladu 1) clarithromycin metronidazol mikrokryštalická celulóza nátriumglykolát škrobu p

Aerosil nátriumlaurylsulfát polyvidon K90 vyčistená voda nátriumstearylfumarát

246	,0	g
625	/0	g
1000	,o	g
375	,0	g
125	»0	g
10	/0	g
25	,o	g
117	,8	g
1060	,o	g
48	,2	g

Suspenzia sa nanáša v prístroji s fluidnou vrstvou. Omeprazol horečnatý sa nastrekuje na cukrové guľovité zárodky vodnou suspenziou, ktorá obsahuje rozpustené spojivo. Pripravený materiál jadra sa poťahuje separačnou vrstvou v prístroji s fluidnou vrstvou roztokom hydroxypropylcelulózy, ktorý obsahuje mastenec a stearát horečnatý. Enterická krycia vrstva kopolyméru kyseliny metakrylovej, mono- a diglyceridov, trietylcitrátu a polysorbátu sa nastrekuje na pelety pokryté separačnou vrstvou v prístroji s fluidnou vrstvou. Preosievaním sa pelety s vrchným poťahom rozdelujú do tried.

Na vytvorenie granulačnej tekutiny sa rozpúšťa nátriumlaurylsulfát a polyvidon K90 vo vyčistenej vode. Za sucha sa zmieša clarithromycin, metronidazol, mikrokryšalická celulóza, nátriumglykolát škrobu a Aerosil^R. Granulačná kvapalina sa pridá do práškovitéj zmesi a hmota sa mieša za vlhka. Vlhká hmota sa vysuší v parnej piecke. Pripravené granule sa preosievajú sitom s velkosťou ôk 1 mm v kmitacom triediči.

Pelety s enterickou krycou vrstvou, pripravené granule a nátriumstearylfumarát sa zmiešajú a zlisujú sa na tablety ako v príklade 3. Množstvo omeprazolu v každej tablete je približne 20 mg, množstvo metronidazolu je 400 mg a množstvo clarithromycinu je približne 250 mg. Otáčky tabletovacieho stroja sa nastavia na 50/min a horná raziaca sila na 24 kN. Nameraná tvrdosť tabliet je 130 až 142 N.

Príklad 5

Niekoľkojednotková dávkovacia forma s obsahom lansoprazolu a clarithromycinu (velkosť šarže 1000 tabliet).

Materiál jadra lansoprazol 400 g gulovité cukrové zárodky 400 g hydroxypropylcelulóza 80 g vyčistená voda 1200 g

Separačná vrstva materiál jadra (vidí vyššie) 400 g hydroxypropylcelulóza 40 g mastenec 69 g stearát horečnatý 6 g vyčistená voda 800 g

Enterická krycia vrstva pelety pokryté separačnou vrstvou (viď vyššie) 400 g kopolymér kyseliny metakrylovej (30 % suspenzie) 667 g trietylcitrát 60 g mono- a diglyceridy (NF) 10 g polysorbát 80 1 g vyčistená voda 391 g

Tablety pelety s enteríckým poťahom s vonkajšou krycou 89,8 g vrstvou (vyrobené a so zložením podlá príkladu 1) clarithromycin 250,00 g mikrokryštalická celulóza 300,00 g nátriumglykolát škrobu 35,00 g

Aerosil^R 4,00 g nátriumlaurylsulfát 1,25 g polyvidon K90 45,20 g vyčistená voda 406,80 g stearát horečnatý 10,10 g

Suspenzia sa nanáša v prístroji s fluidnou vrstvou. Lansoprazol sa nastrekuje na cukrové gulovité zárodky vodnou suspenziou, ktorá obsahuje rozpustené spojivo. Pelety pokryté separačnou vrstvou a enterickou krycou vrstvou sa pripravia podlá príkladu 1. Protibakteriálne granule sa vyrobia podlá príkladu

2.

Pelety s enterickou krycou vrstvou, pripravené granule a stearát horečnatý sa zmiešajú a zlisujú sa na tablety s použitím rotačného tabletovacieho stroja vybaveného oválnymi raznicami s rozmermi 8,5 x 17 mm. Množstvo lansoprazolu v každej tablete je približne 20 mg a množstvo clarithromycinu je približne 250 mg. Horná raziaca sila sa nastaví na 5,8 kN. Nameraná tvrdosť tabliet je 63 N.

Príklad 6

Niekolkojednotková dávkovacia forma, ktorá obsahuje horečnatú sol omeprazolu a a clarithromycin (velkosť šarže 200 tabliet).

Materiál jadra horečnatá sol omeprazolu gulovité cukrové zárodky hydroxypropylcelulóza vyčistená voda

Separačná vrstva materiál jadra (viď vyššie) hydroxypropylcelulóza mastenec stearát horečnatý vyčistená voda

120 g 150 g g 562 g

200,0 g 30,0 g 51,4 g 4,3 g

600,0 g

Enterická krycia vrstva pelety pokryté separačnou vrstvou (viď vyššie) 250 kopolymér kyseliny metakrylovej (30 % suspenzie) 333 trietylcitrát 30 mono- a diglyceridy (NF) 5 polysorbát 80 0 vyčistená voda 196 g 7 g 0 g o g 5 g o g

Granule metrodiazolu a clarithromycinu clarithromycin metronidazol mikrokryštalická celulóza nátriumglykolát škrobu

Aerosil^R polyvidon K90 vyčistená voda

3500 g 5600 g 1400 g

700 g 56 g

511 g 4600 g

Tablety pelety s horečnatou soľou omeprazolu granule s obsahom clarithromycinu a metronidazolu mikrokryštalická celulóza nátriumstearylfumarát

25,5 g

168,1 g 40,0 g 4,7 g

250,00

62,50

2125,00

0,75 g

g g

Suspenzia sa nanáša v prístroji s fluidnou vrstvou. Horečnatá sol omeprazolu sa nastrekuje na cukrové guľovité zárodky vodnou suspenziou, ktorá obsahuje rozpustené spojivo a polysorbát. Velkosť cukrových guličiek je 0,25 až 0,35 mm.

Pripravený materiál jadra sa poťahuje separačnou vrstvou v prístroji s fluidnou vrstvou roztokom hydroxypropylcelulózy, ktorý obsahuje mastenec a stearát horečnatý. Enterická krycia vrstva kopolyméru kyseliny metakrylovej, mono- a diglyceridov, trietylcitrátu a polysorbátu sa nastrekuje na pelety pokryté separačnou vrstvou v prístroji s fluidnou vrstvou. Preosievaním sa pelety s vrchným poťahom rozdeľujú do tried.

Na vytvorenie granulačnej tekutiny sa rozpúšťa polyvidon K90 vo vyčistenej vode. Za sucha sa zmieša clarithromycin, metronidazol, mikrokryšalická celulóza, nátriumglykolát škrobu a Aerosil^R. Granulačná kvapalina sa pridá do práškovitej zmesi a hmota sa mieša za vlhka. Vlhká hmota sa vysuší v parnej piecke. Pripravené granule sa preosievajú sitom s velkostou ôk 1 mm v kmitacom triediči.

Pelety s enterickou krycou vrstvou, pripravené granule, mikrokryštalická celulóza a stearát horečnatý sa zmiešajú a zlisujú sa na tablety s použitím rotačného tabletovacieho stroja vybaveného oválnymi raznicami s rozmermi 10 x 21 mm. Množstvo lansoprazolu v každej tablete je približne 20 mg, množstvo metronidazolu je približne 400 mg a množstvo clarithromycinu je približne 250 mg. Tvrdosť tabliet nameraná prístrojom Schleuniger je 140 až 150 N.

Získané tablety sa potiahnu bežným tabletovým poťahom.

Výsledky skúšok odolnosti vylisovaných tabliet voči kyselinám sú uvedené v nasledujúcej tabulke I.

Tabuľka I

Príklad

Príklad 7

Odolnosť tabliet na kyseliny (%) n=3 95 99

90

Tablety s enterickou krycou vrstvou s obsahom omeprazolu horečnatého, clarithromycin a metronidazol (velkost šarže 1000 tabliet)

Tablety omeprazol horečnatý 20,0 g clarithromycin 250,0 g metronidazol 400,0 g mikrokryštalická celulóza 150,0 g nátriumglykolát škrobu 50,0 g Aerosil® 4,0 g nátriumlaurylsulfát 3,2 g polyvidon K90 50,0 g vyčistená voda 450,0 g nátriumstearylfumarát 18,0 g

Roztok na separačnú vrstvu (na 10 kg tabliet) hydroxypropylmetylcelulóza 300,000 g peroxid vodíka (30 %) 0,003 g vyčistená voda 2700,000 g

Roztok na enterickú kryciu vrstvu (na 10 kg tabliet) disperzia kopolyméru kyseliny metakrylovej (30 %) 2450 g polyetylénglykol 80 g oxid titaničitý 100 g vyčistená voda 1960 g

Na vytvorenie granulačnej tekutiny sa rozpustí nátriumlaurylsulfát a polyvidon K90 vo vyčistenej vode. Za sucha sa zmieša omeprazol horečnatý, clarithromycin, metronidazol, mikrokryštalická celulóza, nátriumglykolát škrobu a Aerosil^R. Granulačná kvapalina sa pridá do práškovitej zmesi a hmota sa mieša za vlhka. Vlhká hmota sa vysuší v parnej piecke. Pripravené granule sa preosievajú sitom s velkosťou ôk 1 mm v kmitacom triediči.

Pripravené granule a nátriumstearylfumarát sa zmiešajú a zlisujú sa na tablety s použitím rotačného tabletovacieho stroja vybaveného oválnymi raznicami s rozmermi 8,5 x 19 mm. Množstvo omeprazolu v každej tablete je približne 20 mg, množstvo metronidazolu je približne 400 mg a množstvo clarithromycinu je približne 250 mg.

Získané tablety sa pokryjú bežným tabletovým poťahom.

Príklad 8

Tablety s enterickou krycou vrstvou s obsahom lansoprazolu a clarithromycinu (velkosť šarže 1000 tabliet)

Tablety lansoprazol clarithromycin mikrokryštalická celulóza

20,0 g 250,0 g 150,0 g nátriumglykolát škrobu 50,0 g Aerosil^R 4,0 g nátriumlaurylsulfát 3,2 g polyvidon K90 50,0 g vyčistená voda 450,0 g nátriumstearylfumarát 18,0 g

Roztok na separačnú vrstvu hydroxypropylmetylcelulóza peroxid vodíka (30 %) vyčistená voda (na 10 kg tabliet)

300,000 g 0,003 g

2700,000 g

Roztok na enterickú kryciu vrstvu (na 10 kg tabliet) disperzia kopolyméru kyseliny metakrylovej (30 %) 2450 g polyetylénglykol 400 80 g oxid titaničitý 100 g vyčistená voda 1960 g

Na vytvorenie granulačnej tekutiny sa rozpustí nátriumlaurylsulf át a polyvidon K90 vo vyčistenej vode. Za sucha sa zmieša lansoprazol, clarithromycin, mikrokryštalická celulóza, nátriumglykolát škrobu a Aerosil^R. Granulačná kvapalina sa pridá do práškovitej zmesi a hmota sa mieša za vlhka. Vlhká hmota sa vysuší v parnej piecke. Pripravené granule sa preosievajú sitom s velkosťou ôk 1 mm v kmitacom triediči.

Pripravené granule a nátriumstearylfumarát sa zmiešajú a zlisujú sa na tablety s použitím rotačného tabletovacieho stroja vybaveného oválnymi raznicami s rozmermi 8,5 x 19 mm. Množstvo lansoprazolu v každej tablete je približne 20 mg a množstvo clarithromycinu je približne 250 mg.

Získané tablety sú pokryté separačnou vrstvou a enterickou krycou vrstvou.

Príklad 9

Príprava kapsúl s obsahom omeprazolu a metronidazolu.

Materiál jadra horečnatá soľ omeprazolu 10,00 guľovité cukrové zárodky 10,00 hydroxypropylcelulóza l,50 vyčistená voda 29,65

Separačná vrstva materiál jadra (viď vyššie) 20,00 hydroxypropylcelulóza 2,00 mastenec 3,43 stearát horečnatý 0,29 vyčistená voda 40,00

Enterická krycia vrstva pelety pokryté separačnou vrstvou (viď vyššie) 24,00 kopolymér kyseliny metakrylovej (30 % suspenzie) 40,00 trietylcitrát 3,60 mono- a diglyceridy (NF) 0,60 polysorbát 80 0,06 vyčistená voda 24,45 kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg

Granule metrodiazolu metronidazol polyvidon K90 vyčistená voda

5000,0 g 62,6 g 562,9 g

Na vytvorenie granulačnej tekutiny sa rozpustí polyvidon K90 vo vyčistenej vode. Do metronidazolu sa pridá kvapalina a hmota sa mieša za vlhka. Vlhká hmota sa vysuší v parnej piecke. Pripravené granule sa preosievajú sitom s veľkosťou ôk 1 mm v kmitacom triediči.

Kapsule metronidazolové granule (viď vyššie) pelety s enterickou krycou vrstvou (viď vyššie) (pripravené ako v príklade 4) stearát horečnatý

1250,8 g

104,0 mg/kapsula

24,8 g

Metronidazolové granule sa zmiešajú so stearátom horečnatým. Pripravené granule a pelety s enterickou krycou vrstvou sa plnia do kapsúl s veíkosíou 0 plniacim strojom vybaveným jednotkou na dávkovanie prášku a plničkou peliet. Množstvo omeprazolu v každej kapsuli je 20 mg a množstvo metronidazolu je 400 mg. Rýchlosť plnenia kapsúl sa nastaví počtom otáčok 61/min.

Príklad 10

Príprava kapsúl s obsahom omeprazolu a clarithromycinu

15,00 kg 15,00 kg

2,25 kg 44,00 kg

Separačná vrstva materiál jadra (viď vyššie) 30,00 kg hydroxypropylcelulóza 3,00 kg mastenec 5,14 kg stearát horečnatý 0,43 kg vyčistená voda 60,00 kg

Enterická krycia vrstva pelety pokryté separačnou vrstvou (viď vyššie) 750,00 g kopolymér kyseliny metakrylovej 322,50 g trietylcitrát 96,80 g mono- a diglyceridy (NF) 16,10 g polysorbát 80 1,61 g vyčistená voda 631,40 g

Vrchná poťahová vrstva hydroxypropylcelulóza vyčistená voda

22,5 g 427,5 g

Granule clarithromycinu clarithromycin etanol (99,5 %) nátriumlaurylsulfát

5000 g 2064 g g

Na vytvorenie granulačnej tekutiny sa rozpustí nátriumlaurylsulfát v etanole. Do clarithromycinu sa pridá kvapalina a hmota sa mieša za vlhka. Vlhká hmota sa vysuší v parnej piecke. Pripravené granule sa preosievajú sitom s veľkosťou ôk 1 mm v kmitacom triediči.

Kapsule clarithromycinové granule (viď vyššie) hydroxypropylcelulóza (L-HPC) stearát horečnatý

1500,0 g

75,0 g 31,5 g pelety s enterickou krycou vrstvou (viď vyššie) 96,7 mg/kapsula (pripravené ako v príklade 1)

Clarithromycinové granule sa zmiešajú s metronidazolom, L-HPC a stearátom horečnatým a plnia sa do kapsúl s veľkosťou 00 podľa príkladu 8. Množstvo omeprazolu v každej kapsuli je 20 mg a množstvo clarithromycinu je 500 mg.

Príklad 11

Príprava kapsúl s obsahom omeprazolu, clarithromycinu a metronidazolu.

Kapsule clarithromycinové granule (viď vyššie) (príprava a zloženie ako v príklade 9) hydroxypropylcelulóza (L-HPC) metronidazol stearát horečnatý

1805,0 g

90,3 g

2670,0 g 91,3 g pelety s enterickou krycou vrstvou (viď vyššie) 96,7 mg/kapsula (pripravené ako v príklade 1)

Clarithromycinové granule sa zmiešajú s metronidazolom, L-HPC a stearátom horečnatým a plnia sa do kapsúl s veľkosťou 00 podľa príkladu 8. Množstvo omeprazolu v každej kapsuli je 20 mg, množstvo metronidazolu je 400 mg a množstvo clarithromycinu je 250 mg.

Príklad 12

Dávkovacia forma s obsahom lansoprazolu a clarithromycinu, plnená do kapsúl vo forme granúl.

Materiál jadra lansoprazol 400 g guľovité cukrové zárodky 400 g hydroxypropylmetylcelulóza 80 g vyčistená voda 1200 g

Separačná vrstva materiál jadra (viď vyššie) 400 g hydroxypropylcelulóza 40 g mastenec 69 g stearát horečnatý 6 g vyčistená voda 800 g

Enterická krycia vrstva pelety pokryté separačnou vrstvou (viď vyššie) 400 g kopolymér kyseliny metakrylovej (30 % suspenzie) 667 g trietylcitrát 60 g mono- a diglyceridy (NF) 10 g polysorbát 80 l g vyčistená voda 391 g

Granule clarithromycinu clarithromycin 5000 g etanol (99,5 %) nátriumlaurylsulfát

2064 g 50 g

Na vytvorenie granulačnej tekutiny sa rozpustí nátriumlaurylsulfát v etanole. Do clarithromycinu sa pridá kvapalina a hmota sa mieša za vlhka. Vlhká hmota sa vysuší v parnej piecke. Pripravené granule sa preosievajú sitom s velkosťou ôk 1 mm v kmitacom triediči.

Kapsule clarithromycinové granule (vičf vyššie) hydroxypropylcelulóza (L-HPC) stearát horečnatý

1500,0 g

75,0 g 31,5 g pelety s enterickou krycou vrstvou (viď vyššie) 94 mg/kapsula (pripravené ako v príklade 5)

Najlepším spôsobom uskutočnenia vynálezu sú dávkovacie formy podlá príkladu 3, 4 a 6.

Pelety s enterickou krycou vrstvou a medziprodukty u opísaných prostriedkov sa môžu pripraviť tiež podlá nasledovných príkladov.

Príklad 13

Príprava peliet s enterickou krycou vrstvou pretláčaním a sféroidizáciou

Materiál jadra horečnatá sol omeprazolu 600 g manitol 1000 g mikrokryštalická celulóza 300 g hydroxypropylcelulóza 100 g nátriumlaurylsulfát 6 g vyčistená voda 802 g

Separačná vrstva materiál jadra (viď vyššie) 400 g hydroxypropylmetylcelulóza vyčistená voda g 960 g

Enterická krycia vrstva pelety pokryté separačnou vrstvou (viď vyššie) kopolymér kyseliny metakrylovej trietylcitrát mono- a diglyceridy (NF) polysorbát 80 vyčistená voda

200,0 g 100,0 g

30,0 g

5,0 g 0,5 g

309,0 g

Na vytvorenie granulačnej tekutiny sa rozpustí nátriumlaurylsulfát vo vyčistenej vode. Za sucha sa pridá horečnatá soľ omeprazolu, manitol, mikrokryštalická celulóza a hydroxypropylcelulóza. Do práškovitej zmesi sa pridá granulačná tekutina a zmes sa mieša za vlhka.

Vlhká hmota sa pretlačí v extrudéri sitami s veľkosťou ôk 0,5 mm. Výlisok sa sféroidizuje na frikčnej doske vo sféroidizačnou prístroji. Materiál jadra sa vysuší v sušičke s fluidizovanou vrstvou a roztriedi sa. Pripravený materiál jadra sa potiahne separačnou vrstvou v prístroji s fluidizovanou vrstvou roztokom hydroxypropylmetylcelulózy a vody.

Na pelety, pokryté separačnou vrstvou sa nanesie enterická krycia vrstva z vodnej disperzie kopolyméru kyseliny metakrylovej zmäkčeného trietylcitrátom, do ktorého sa pridá disperzia systému mono- a diglyceridu a polysorbátu. Pelety sa vysušia v prístroji s fluidizovanou vrstvou.

Príklad 14

Príprava peliet s enterickou krycou vrstvou práškom

Materiál jadra horečnatá soľ omeprazolu guľovité cukrové zárodky hydroxypropylmetylce1ulóza

1500 g 1500 g 420 g

Aerosil^Rvyčistená voda g 4230 g

500 g g 67 g g

800 g

Enterická krycia vrstva pelety pokryté separačnou vrstvou (viď vyššie) kopolymér kyseliny metakrylovej trietylcitrát vyčistená voda

500 g 200 g g 392 g

Za sucha sa zmieša horečnatá sol omeprazolu, časť hydroxypropylmetylcelulózy a Aerosilu^R, čím vznikne prášok. Cukrové guličkové zárodky (0,25 až 0,40 mm) sa potiahnu práškom v odstredivom granulátore s fluidizovanou vrstvou pri nástreku roztoku hydroxypropylmetylcelulózy (6 % hmotn.).

Pripravený materiál jadra sa vysuší a potiahne sa separačnou vrstvou v odstredivom granulátore s fluidizovanou vrstvou. Na vytvorenie enterickej krycej vrstvy sa použije prístroj s fluidizovanou vrstvou.

Príklad 15

Príprava peliet s enterickou krycou vrstvou zárodkami oxidu kremičitého

Materiál jadra horečnatá sol omeprazolu 8,00 kg oxid kremičitý 8,00 kg hydroxypropylmetylcelulóza 1/41 kg nátriumlaurylsulfát 0,08 kg vyčistená voda 28,00 kg

Separačná vrstva materiál jadra (vid vyššie) 10,00 kg hydroxypropylmetylcelulóza 0,80 kg vyčistená voda 10,00 kg

Enterická krycia vrstva pelety pokryté separačnou vrstvou (vičf vyššie) 350 g kopolymér kyseliny metakrylovej 124 g polyetylénglykol 400 25 g mono- a diglyceridy (NF) 3 g polysorbát 80 i g vyčistená voda 463 g

Potiahnutie suspenznou vrstvou sa uskutoční v prístroji s fluidizovanou vrstvou. Na zárodky oxidu kremičitého sa nastrekne horečnatá sol omeprazolu z vodnej suspenzie, ktorá obsahuje spojivo a povrchovo aktívne činidlo.

Pripravený materiál jadra sa potiahne v prístroji s fluidizovanou vrstvou roztokom hydroxypropylmetylcelulózy. Enterická krycia vrstva, ktorá pozostáva z kopolyméru kyseliny metakrylovej, mono- a diglyceridov, polyetylénglykolu 400 a polysorbátu sa nastrekne na pelety potiahnuté enterickou krycou vrstvou v prístroji s fluidizovanou vrstvou.

Príklad 16

Príprava peliet s enterickou krycou vrstvou

Enterická krycia vrstva pelety pokryté separačnou vrstvou 500,0 g (vyrobené ako v príklade 13) kopolymér kyseliny metakrylovej 250,0 g polyetylénglykol 6000 75,0 g mono- a diglyceridy (NF) 12,5 g polysorbát 80 1,2 g vyčistená voda 490,0 g

Príklad 17

Príprava peliet s enterickou krycou vrstvou

Enterický poťah (vyrobené ako v príklade 1) ftalát hydroxymetylcelulózy cetanol etanol (95 %) acetón

Príklad 18

Príprava peliet s enterickou krycou vrstvou

Materiál jadra omeprazol manitol hydroxypropylcelulóza mikrokryštalická celulóza bezvodá laktóza nátriumlaurylsulfát dihydrát dinátriumhydrogénfosfátu vyčistená voda

Separačná vrstva materiál jadra (viď vyššie) hydroxypropylcelulóza mastenec stearát horečnatý

Enterická krycia vrstva pelety pokryté separačnou vrstvou (viď vyššie) kopolymér kyseliny metakrylovej trietylcitrát mono- a diglyceridy (NF) polysorbát 80

500 g 250 g g 1000 g 2500 g

225 g 1425 g 60 g 40 g 80 g 5 g 8 g

350 g

300 g g 51 g g

300,0 g 140,0 g

42,0 g 7,0 g 0,7 g

Suché zložky na výrobu materiálu jadra sa dôkladne premiešajú v miešači. Pridá sa granulačná kvapalina a zmes sa prehnetie a granuluje sa na vhodnú konzistenciu. Vlhká hmota sa pretláča sitom extrudéra a granule sa prevedú na gulovitý tvar vo sféroidizore. Materiál jadra sa vysuší v prístroji s fluidizovanou vrstvou a roztriedi sa na vhodnú velkosť častíc, t.j. 0,5 až 1,0 mm. Pripravený materiál jadra sa potiahne separačnou vrstvou a vybaví sa enterickou krycou vrstvou, ako sa opisuje v predchádzajúcich príkladoch.

Príprava aktívnej látky.

Omeprazol horečnatý, použitý podlá príkladov, sa vyrába spôsobom opísaným v patentovom spise číslo WO/SE94/00680, omeprazol sa vyrába spôsobom opísaným v patentovom spise číslo EP-A1 0005129 a jednotlivé enantioméry solí omeprazolu sa vyrábajú spôsobom opísaným v patentovom spise číslo WO/SE94/00509.

Priemyselná využiteľnosť

Orálne farmaceutické prostriedky na liečenie chorôb, ktoré súvisia s infekciami Helicobacter, obsahujú inhibítor čerpania protónov citlivý na kyseliny v kombinácii s aspoň jednou protibakteriálnou zlúčeninou v novej forme dávkovania s fixovanými jednotkami, obzvlášť vo forme tabliet.

Claims

1. Orálna farmaceutická dávkovacia forma obsahujúca inhibítor čerpania protónov citlivý na kyseliny a aspoň jednu protibakteriálnu zlúčeninu a prípadne farmaceutický prijatelné excipienty, vyznačujúca sa tým, že dávkovacou formou je dávkovacia forma s fixovanými dávkami, ktoré obsahujú aspoň dve farmaceutický aktívne zlúčeniny.

2. Orálna farmaceutická dávkovacia forma podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že dávkovacou formou je tableta.

3. Orálna farmaceutická dávkovacia forma podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že dávkovacou formou je kapsula.

4. Orálna farmaceutická dávkovacia forma podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že dávkovaciu formu tvorí inhibítor čerpania protónov citlivý na kyseliny a dve protibakteriálne zlúčeniny.

5. Orálna farmaceutická dávkovacia forma podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom čerpania protónov je omeprazol alebo jeho samostatný enantiomér alebo jeho alkalická sol.

6. Orálna farmaceutická dávkovacia forma podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom čerpania protónov je horečnatá sol omeprazolu.

7. Orálna farmaceutická dávkovacia forma podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom čerpania protónov je lansoprazol.

8. Orálna farmaceutická dávkovacia forma podlá nárokov 5 až 7, vyznačujúca sa tým, že protibakteriálnou zlúčeninou je clarithromycin a/alebo metronidazol.

9. Orálna farmaceutická dávkovacia forma podlá nárokov 5 až 7, vyznačujúca sa tým, že protibakteriálnou zlúčeninou je amoxicillin a/alebo clarithromycin alebo metronidazol.

10. Orálna farmaceutická dávkovacia forma podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že množstvo inhibítora čerpania protónov je 10 až 80 mg a množstvo aspoň jednej protibakteriálnej zlúčeniny je 100 až 900 mg.

11. Orálna farmaceutická dávkovacia forma podlá nároku l, vyznačujúca sa tým, že množstvo inhibítora čerpania protónov je 20 až 40 mg a množstvo aspoň jednej protibakteriálnej zlúčeniny je 260 až 650 mg.

12. Tabletovaná orálna farmaceutická dávkovacia forma podlá nároku 2, vyznačujúca sa tým, že dávkovacia forma pozostáva z dvoch oddelených vrstiev, z ktorých každá obsahuje aspoň jednu inú aktívnu látku.

13. Tabletovaná orálna farmaceutická dávkovacia forma podlá nároku 2, vyznačujúca sa tým, že tabletu tvorí niekolkojednotková tabletovacia dávkovacia forma, ktorú tvorí inhibítor čerpania protónov citlivý na kyseliny vo forme jednotlivých peliet s enterickou krycou vrstvou zlisovaných spoločne s protibakteriálnou formuláciou do tablety, pričom enterická krycia vrstva pokrývajúca jednotlivé pelety, má mechanické vlastnosti také, že tabletovanie peliet spoločne s protibakteriálnymi granuláciami a prípadne s farmaceutickými excipientami neovplyvňuje významne odolnosť voči kyselinám jednotlivých peliet s enterickým poťahom.

14. Tabletovaná orálna farmaceutická dávkovacia forma podlá nároku 13, vyznačujúca sa tým, že odolnosť voči kyselinám jednotlivých peliet s enterickou krycou vrstvou zodpovedá požiadavkám na častice s enterickým poťahom podlá United States Pharmacopeia.

15. Tabletovaná orálna farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že odolnosť voči kyselinám jednotlivých peliet s enterickou krycou vrstvou nepoklesne o viac ako 10 % pri lisovaní jednotlivých peliet do niekoľko jednotkové j tabletovanej dávkovacej formy.

16. Tabletovaná orálna farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že enterický poťah jednotlivých peliet tvorí zmäkčený materiál enterickej krycej vrstvy.

17. Tabletovaná orálna farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že jednotlivé pelety s enterickou krycou vrstvou sú potiahnuté vrchnou potahovou vrstvou tvorenou farmaceutický prijateľnými excipientami.

18. Tabletovaná orálna farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že pelety s enterickou krycou vrstvou pozostávajú zo zárodkov potiahnutých inhibítorom čerpania protónov.

19. Tabletovaná orálna farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že tableta je deliteľná.

20. Tabletovaná orálna farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že tableta je dispergovateľná na suspenziu jednotlivých peliet s enterickou krycou vrstvou.

21. Tabletovaná orálna farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že tabletou je enterosolventná tableta, prípadne so separačnou vrstvou pod enterickou krycou vrstvou a tableta má aspoň dve rôzne farmaceutický aktívne látky vo vzájomnej zmesi.

22. Spôsob výroby fixovanej dávkovacej formy obsahujúcej inhibítor čerpania protónov citlivý na kyseliny a aspoň jednu protibakteriálnu zlúčeninu v kapsuli, vyznačujúci sa tým, že inhibítor čerpania protónov sa pripravuje vo forme jednotlivých peliet s enterickým poťahom a pelety sa plnia do kapsule spolu s protibakteriálnymi zlúčeninami zmiešanými prípadne s farmaceutický prijatelnými excipientami.

23. Spôsob výroby fixovanej dávkovacej formy, obsahujúcej inhibítor čerpania protónov citlivý na kyseliny a aspoň jednu protibakteriálnu zlúčeninu vo viacjednotkovéj tabletovanej dávkovacej forme, vyznačujúci sa tým, že inhibítor čerpania protónov sa pripravuje vo forme jednotlivých peliet s enterickým poťahom a tieto pelety sa miešajú s pripravenými protibakteriálnymi granulami a prípadnými farmaceutický prijateľnými tabletovými excipientami, následne sa suchá zmes lisuje na niekoľkojednotkové tablety bez toho, že by sa spôsobila významná zmena odolnosti voči kyselinám enterickej krycej vrstvy pokrývajúcej pelety jednotlivo opatrené enterickou krycou vrstvou.

24. Spôsob výroby fixovanej dávkovacej formy obsahujúcej inhibítor čerpania protónov citlivý na kyseliny a aspoň jednu protibakteriálnu zlúčeninu v entericky potiahnutej tablete, vyznačujúci sa tým, že inhibítor čerpania protónov sa zmiešava s protibakteriálnymi zlúčeninami a s farmaceutický prijateľnými excipientami, následne sa suchá zmes lisuje na tabletu, pričom tableta je vybavená enterickou krycou vrstvou a prípadne sa na tabletu aplikuje separačná vrstva pred enterickou krycou vrstvou.

25. Orálna dávkovacia forma podlá nárokov 1 až 21 na liečenie ochorení, ktoré súvisia s infekciami Helicobacter u cicavcov a ludí.

26. Orálna dávkovacia forma podľa nároku 25 na liečenie ochorení, ktoré súvisia s infekciami Helicobacter pylori.

27. Spôsob liečenia chorôb, ktoré súvisia s infekciami Helicobacter u cicavcov a ludi podávaním jedincom v prípade potreby terapeuticky aktívnej dávky niekolkojednotkovéj tabletovanej dávkovacej formy podlá nárokov 1 až 21.

28. Spôsob podlá nároku 27, kde chorobou je gastrické ochorenie, ktoré súvisí s infekciami Helicobacter pylori.

29. Použitie orálnej dávkovacej formy podlá nárokov 1 až 21 na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie chorôb, ktoré súvisia s infekciami Helicobacter pylori u cicavcov a ludi.

30. Použitie orálnej dávkovacej formy podlá nároku 29, kde chorobou je gastrické ochorenie, ktoré súvisí s infekciami Helicobacter pylori.