CZ293196A3

CZ293196A3 - Oral pharmaceutical dosing form and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ293196A3
Application number: CZ962931A
Authority: CZ
Inventors: Helene Depui; Adam Rosinski
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1995-02-06
Filing date: 1996-02-02
Publication date: 1997-11-12
Also published as: AR002275A1; NZ301408A; CN1148344A; ES2176436T3; NO964212L; EP0754061A1; WO1996024375A1; AU4682296A; SK126096A3; EE9600118A; FI119174B; ZA96365B; HUP9603064A2; NO316865B1; IL117041A; CA2186039A1; CA2186039C; MX9604354A; PL316684A1; US6136344A

Description

Oblast techniky | ' i¹^ !

JAiWHSVIA _ĚOH JA OJ 3/JAJ Q cid s avy o i

6 . X L 0 způsob její výro|by _Q ς 9 L 7, L 0

Vynález se týká nových orálních farmaceutických jr ostře/ k použití při léčení chorob souvisejících s infekcemi Heliobacter. Prostředky obsahují ihibitor čerpání protonů (proton pump inhibitor) citlivý vůči kyselinám v kombinaci s alespoň jednou protibakteriální sloučeninou v nové formě dávkování s fixovanými jednotkami, obzvláště ve formě tablet. Vynález se také týká způsobu výroby takových prostředků a jejich použití v lékařství, obzvláště k léčení infekcí Heliobacter pylori.

Dosavadní stav techniky

Souvislost mezi gastrointestinálními chorobami a infekcemi způsobovanými Heliobacter pylori, objevená v roce 1983 Warenem (Waren JR Lancet 1983; 1.1273), je dnes všeobecně uznávána. K léčení infekcí Heliobacter pylori byla navržena řada různých terapií. Většina těchto terapií je založena na různých kombinacích protibakteriálních sloučenin. Některé z těchto terapií používají sloučeniny vismutu (například WO 89/03219 (Borody). Jiné, kombinované terapie zahrnují inhibitor čerpání protonů a alespoň jednu protibakteriálni sloučeninu, například kombinovaný režim omeprazol u a amoxillinu, který byl schválen zákonodárnými sbory například ve Velké Británii a ve Svédsku pro léčení infekcí Heliobacter pylori. Na desátém mezinárodním kongresu gastroentero 1ogie v říjnu 1884 byly navrženy různé trojité terapie, například omeprazol, clarithromycin a amoxillin nebo jiné protibakteriální látky. Jakožto publikovaný známý stav v tomto oboru se příkladně uvádějí: WO 93/00327, Astra Aktienbolag, se týká kombinace substance s inhibičním účinkem na sekreci žaludeční kyseliny, jež zvyšuje vnitrožaludeční hodnotu pH a kyselinou odbouratelné protibakteriální sloučeniny. Navrhovaná kombinace se obzvlášť hodí k léčení infekcí způsobených Heliobacter pylori.

WO 92/03135, Smithkline & Frensch Laboratories, se týká kombinace benzimidazolu a proti-Helicobacterního činidla, například pantoprazolu v kombinaci s amoxillinem a/nebo metronidazolem.

U těchto navrhovaných kombinovaných terapií je každá jednotlivá aktivní látka podávána odděleně v různých dávkovačích formách. Je dobře známo, že odolnost pacienta je hlavním faktorem při dosahování dobrých výsledků při léčebných zásazích, obzvláště při léčení infekcí způsobených Heliobacter pylori. Podávat pacientovi dvě, tři, nebo několik různých tablet není vhodné nebo postačující k dosažení nejoptimálnějších výsledků. Vynález nyní poskytuje novou dávkovači formu, sestávající ze dvou nebo několika různých aktivních látek zkombinovaných v jedné fixní dávkovači formě, s výhodou ve formě tablety.

Je dobře známo, že inhibitory čerpání protonů (proton pump inhibitors) jsou náchylné k rozpadu/transformaci v kysele reagujícím nebo neutrálním prostředí. Vzhledem ke stálosti je zřejmé, že je-li jednou z aktivních látek inhibitor čerpání protonů, musí být chráněn před stykem s kyselými žaludečními šťávami enteríckým krycím povlakem. Existují různé prostředky enterických krycích povlaků omeprazolu i jiných inhibitorů čerpání protonů, jež jsou popsány například v americkém patentovém spise číslo 4 786505 (AB Hássle).

Je problematické vyrobit fixovanou formu jednotkových dávek obsahující dosti vysoké množství aktivních látek. Další problémy znamenají různé aktivní látky v témže prostředku. Příprava tabletované dávkovači formy s několika jednotkami představuje specifické problémy, jsou-li pelety s enteríckým krycím povlakem obsahující inhibitory čerpání protonů citlivé vůči kyselinám jako aktivní látku lisovány do tablet. Neodolá-li enterická krycí vrstva slisování pelet do tablet, rozpadne se při podání choulostivá aktivní látka proniknutím kyselých žaludečních šťáv, to znamená, že odolnost enterické krycí vrstvy pelet nebude po vylisování tablet dostatečná .

Účelem vynálezu je poskytnout několikajednotkovou tabletovanou orální farmaceutickou dávkovači formu, sestávající z inhibitoru čerpání protonů citlivého vůči kyselinám ve tvaru individuálních jednotek pokrytých enterickou krycí vrstvou spolu s alespoň jednou protibakteriální sloučeninou ve tvaru prášku nebo granulí, slisovanou do tablet. Enterické krycí vrstvy povlékající individuální jednotky inhibitoru čerpání protonů citlivého vůči kyselinám mají takové vlastnosti, že slisování jednotek do tablet neovlivňuje významně odolnost proti kyselinám individuálních jednotek enterické krycí vrstvy. Nadto zajišťuje několikajednotková tabletovaná orální farmaceutická dávkovači forma dobrou stálost aktivních látek při dlouhodobém skladování. Alternativně má připravená tableta oddělené vrstvy, z nichž jednu tvoří vylisované jednotky enterické krycí vrstvy sestávající z inhibitoru čerpání protonů a druhou vrstvu tvoří alespoň jedna protibakteriální látka .

Podstata vynálezu

Orální farmaceutická dávkovači forma obsahující inhibitor čerpání protonů citlivý vůči kyselinám a alespoň jednu protibakteriální sloučeninu a popřípadě farmaceuticky přijatelné excipienty, spočívá podle vynálezu v tom, že dávkovači formou je dávkovači forma s fixovanými dávkami obsahujícími alespoň dvě farmaceuticky aktivní sloučeniny.

Podstatu vynálezu blíže objasňuje následující podrobný popis a obrázky.

Popis obrázků

Na obr. 1 je řez tabletovanou dávkovači formou s několika jednotkami, obsahující inhibitor čerpání protonů citlivý vůči ky4 selinám ve formě pelet (1) s enterickou krycí vrstvou ve směsi s antibakteriálními granulemi (2).

Na obr. 2 je řez tabletou se dvěma oddělenými vrstvami, přičemž jedna vrstva obsahuje pelety (1) inhibitoru čerpání protonů citlivého vůči kyselinám s enterickou krycí vrstvou ve směsi s excipienty (3) a druhá vrstva obsahuje protibakteriální látku (látky) (2). Tabletu zakrývá vnějí krycí vrstva (7).

Na obr. 3 je řez tablety s enterickou krycí vrstvou obsahující inhibitor čerpání protonů citlivý vůči kyselinám s alespoň jednou protibakteriální látkou (4). Tabletu zakrývá enterická krycí vrstva (7).

Na obr. 4 je řez tabletou s enterickou krycí vrstvou obsahující dvě oddělené vrstvy, z nichž jednu tvoří inhibitor (5) čerpání protonů citlivý vůči kyselinám a druhou vrstvu tvoří protibakter iální látky (6).

Nová forma s fixovanými dávkami má s výhodou podobu několika jednotkové tabletované dávkovači formy, obsahující jednotky jedné aktivní látky citlivé vůči kyselinám, pokryté enterickou krycí vrstvou: například inhibitor čerpání protonů a granule druhé aktivní látky (nebo druhých látek), například protibakteriá1ni granulace, jak patrno z obr. 1 a 2. Alternativně mohou být různé aktivní sloučeniny navzájem těsně promíseny a slisovány do obvyklé tablety, která je entericky povlečena, jak patrno z obr. 3 a 4. V dalším alternativním provedení se různé, aktivní látky mísí za sucha a plní se do kapslí. V tomto případě je inhibitor čerpání protonů citlivý vůči kyselinám ve tvaru jednotek s enterickou krycí vrstvou ( 1 ) .

Účelem vynálezu je poskytnout tabletovaný prostředek sestávající z inhibitoru čerpání protonů citlivého vůči kyselinám ve směsi s alespoň jednou protibakteriální sloučeninou slisovanou do tablet, přičemž tablety jsou opatřeny enterickou krycí vrstvou. Popřípadě se aplikuje separční vrstva před povlečením tablet enterickou krycí vrstvou. Alternativně má jádro tablety oddělené vrstvy, z nichž každá obsahuje různé aktivní látky. Jedna z vrstev obsahuje inhibitor čerpání protonů, citlivý vůči kyselinám a a lespoň jedna další vrstva obsahuje alespoň jednu protibakteriální látku. Připravená tableta je nato opatřena enterickou krycí vrstvou.

Účelem vynálezu je také poskytnout dělitelnou dávkovači formu, jako jsou dělitelné tablety.

Účelem vynálezu je rovněž poskytnout několikajednotkovou tabletovanou dávkovači formu, která je dělitelná a snadno se s ní manipuluje. Něko1 ikajednotková tabletovaná dávkovači forma může být dispergována ve vodné kapalině a může být podávána pacientům s polykacími potížemi a v pediatrii. Takové suspense dispergovaných jednotek/pelet vhodné velikosti je možno používat k orálnímu podávání a též k zavádění nasogastrickou trubicí.

Vynález se dále týká kapslového prostředku obsahujícího inhibitor čerpání protonů citlivý vůči kyselinám ve formě pelet opatřených enterickou krycí vrstvou, smíšených s slespoň jednou protibakteriální sloučeninou ve formě granulí nebo pelet.

Protibakteriální sloučeniny mohou být ve formě instantně, postupně a v prodloužené době uvolňované. Alternativně mohou sloučeniny mít formu šumivých prostředků.

Nová forma s fixovanými dávkami obsahuje jako aktivní látky inhibitor čerpání protonů citlivý vůči kyselinám a alespoň jednu protibakteriální sloučeninu. Různé aktivní sloučeniny, použité v dávkovači formě jsou definovány dále.

Aktivní látky

Inhibitory čerpání protonů jsou například sloučeniny obecného vzorce I

Heti-X- S - Het2 (I) kde Het i znamená

vzorce

Het 2

nebo

X skupinu obecného vzorce

kde

N v benzimidazo]ovém podíle znamená, že jeden z atomů uhlíku substituovaný skupinami Ré až R 9 může být popřípadě zaměněn za atom dusíku bez substituentů,

Rl, R2 a R3 jsou stejné nebo různé a jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu substituovanou popřípadě atomem fluoru, alkylthioskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, atom halogenu, skupinu fenylovou a fenylalkoxyskupinu,

R4 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou voleny ze souboru zahrnu7 jícího atom vodíku, skupinu alkylovou a aralkylovou,

R'6 znamená atom vodíku, skupinu trifluormethylovou, alkylovou a alkoxyskupinu,

Ró až R9 jsou stejné nebo různé a jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu alkylovou, akoxyskupinu, atom halogenu, ha1oa1koxyskup i nu, skupinu akylkarbony1ovou, alkoxykarbonylovou, oxazolylovou, trifluoralkylovou, nebo sousední skupiny R6 až R9 tvoří kruhové struktury, popřípadě dále substituované ,

Rio znamená atom vodíku nebo vytváří alkylenový řetězec spolu se skupinou symbolu R3 a

R11 a R12 jsou stejné nebo různé a jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou a alkoxyskupinu s rozvětveným nebo s přímým řetězcem s 1 až 9 atomy uhlíku, cyklickou alkylovou skupinu, například skupinu cykloalkylalkylovou .

Příklady inhibitorů čerpání protonů podle obecného vzorce I jsou

OCHj

CH,

omeprazol

lansoprazol pantoprazol

Η

pariprazol

leminoprazol

Inhibitory čerpání protonů, použité v dávkovačích formách podle vynálezu mohou být v neutrální formě nebo ve formě alkalické soli, jako například solí horečnatých, vápenatých sodných, draselných nebo lithných, s výhodou ve formě solí horečnatých. Uvedené sloučeniny mohou být také popřípadě použity v racemické formě nebo ve formě svého čistého enantiomeru, nebo ve formě alkalických solí racemátu nebo jednotlivých enantiomerů.

Vhodné inhibitory čerpání protonů (proton pump inhibitors) jsou například popsány v patentových spisech číslo EP-A1-0005129, EP-A1-174726 , EP-A1-166287 , GB 2 163 747 a WO9O/O6925,

WO91/19711, WO91/19712 a obzvlášť vhodné sloučeniny jsou popsány v patentových spisech číslo WO94/27988 a WO95/O1977.

V kombinaci s vhodným inhibitorem čerpání protonů ve formě dávkování s fixovanými jednotkami podle vynálezu je možno použít velké řady protibakteriálních sloučenin. Mezi takové protibakteriální sloučeniny patří například nitroimidazolová antibiotika, tetracykliny, penicilliny, cefalosporiny, karbopenemy, aminoglykosidy, makrolidová antibiotika, linkosamidová antibiotika, 4 chinolony, rifamyciny a nitrofurantoin. Následující seznam obsa11 lin, tetracyclin, roli tetracyclin, cin, rifampicin, huje příklady takových protibakteriá1ηích sloučenin: ampicillin, amoxillin, benzy1penici 11 i η, fenoxymethy1penici 11 iη, bacampicil1 i η, pivampicillin, karbencillin, cloxacillin, cyklacillin, d i cloxacillin, methicillin, oxacillin, piperacillin, ticarcillin, flucloxaci 11 i η, cefuroxim, cefetamet, cefetram, cefixim, cefoxitin, ceftazidim, ceftizoxim, latamoxef, cefoperazon, ceftriaxon, cefsulodin, cefotaxim, cephalexin, oefaclor, cefadroxil, cefalothin, cefpodoxim, ceftibuten, aztreonam, tigemonam, erythromycin, dirithroraycin, roxithromycin, azithromycin, clarithromycín, clindamycin, paldimycin, lincomycin, vancomycin, spéctinomycin, tobramycin, paromomycin, metronidazol, tinidazol, ornidazol, amifloxacin, cinoxacin, ciprofloxacin, difloxacin, enoxacin, fleroxac i η, norfloxacin, ofloxacin, temafloxacin, doxycvclin, minocycchlortetracyclin, oxytetracyclin, methacyclin, nitrofuranto i η, nalidixinová kyselina, gentamiamikacin, netilmicin, imipenem, cilastatin, ch1oramfeni kol , furazolidon, nifurazid, sulfadiazin, sulfamethoxazol, subsalicylát vizmutu, koloidní subcitrát vizmutu, gramicin, mecillinam, cloxichin, chlorhexidin, dichlorobenzylalkohol, methyl-2-pentylfenol. Aktivní protibakteriální činidla se mohou používat ve standardních formách nebo například jako soli, hydráty nebo estery. Použít lze kombinace dvou nebo několika uvedených drog, například k minimalizaci rizika vývoje resistence. Výhodnými protibakterijními sloučeninami pro novou formu fixovaného dávkování jsou c1ar ithromyci η, erythromycin, roxithromycin, azithromycin, amoxillin, metronidazol, tinidazol a tetracyclin. Clarithromycin a metronidazol samotné nebo v kombinaci jsou obzvlášť, vhodné .

Výhodná tabletovaná několikajednotková farmaceutická dávkovači forma, sestávající z inhibitoru čerpání protonů ve formě racemátu, alkalické soli nebo jednoho z jeho enantiomerů a z alespoň jedné protibateriální sloučeniny, je charakterizována následovně. Individuální jednotky s enteřickým povlakem (malé perly, granule nebo pelety) obsahující inhibitor čerpání protonů citlivý vůči kyselinám a případně obsahující zásaditě reagující látky, jsou smísenv s alespoň jednou protibakteriální sloučeninou a s běžnými tabletovými excipienty. Protibakteriální sloučeniny jsou s výhodou v granulované formě. Suchá směs jednotek s enterickými povlaky, protibakteriální granule a případné excipienty se lisují do několikajednotkových dávkovačích forem. Pojmem individuální jednotky se zde míní malé perly, granule nebo pelety, které se nadále označují jako pelety inhibitoru čerpání protonů.

Proces lisování při vytváření několikajednotkových dávkovačích forem nesmí významně ovlivnit odolnost vůči kyselinám pelet s enterickou krycí vrstvou. Jinak řečeno, mechanické vlastnosti, jako je ohebnost a tvrdost, stejně jako tloušťka enterické krycí vrstvy musí zaručovat, že jsou splněny požadavky na produkty s enterickým povlakem podle United States Pharmacopeia v tom, že odolnost vůči kyselinám během lisování pelet do tablet nepoklesne o více než 10 %.

Odolnost vůči kyselinám je definována jako množství inhibitoru čerpání protonů v tabletách nebo peletách po jejich vystavení působení uměle připravené žaludeční tekutiny USP, nebo 0,1 M vodné kyseliny chlorovodíkové oproti tabletám nebo peletám nepovlečeným. Zkouška se provádí následovně: Jednotlivé tablety nebo pelety se vystaví působení uměle připravené žaludeční tekutiny USP při teplotě 37 'C. Tablety se rychle rozloží a uvolní pelety povlečené krycí vrstvou do kyselého prostředí. Po dvou hodinách se pelety povlečené krycí vrstvou vyjmou a analyzují se na obsah inhibitoru čerpání protonfi pomocí vysoce výkonné kapalinové chromatografie (HPLC).

Dále jsou definovány specifické složky používané v prostředcích s fixovanou jednotkovou dávkou podle vynálezu.

Materiál jádra k enterickému povlečení pelet obsahujících inhihibitor čerpání protonů

Materiál jádra k enterickému povlečení pelet může být vytvořen podle různých principů. Zárodků povlečených inhibitorem čerpání protonů citlivým vůči kyselinám, smísenýcdh popřípadě se zásaditými látkami lze použít jako materiálu jádra k dalšímu zpracování .

Zárodky, které mají být povlečeny inhibitorem čerpání protonů citlivým vůči kyselinám, mohou být vodou nerozpustné, sestávající z různých oxidů, celulóz, organických polymerů nebo jiných materiálů samotných nebo ve směsích, nebo to mohou být vodou rozpustné zárodky tvořené různými anorganickými solemi, cukry, Non Pareille a jinými materiály samotnými nebo ve směsích. Zárodky mohou dále obsahovat aktivní látku ve formě například krystalů, aglomerátů a kompaktů. Pro vynález není velikost zárodků podstatná, může však být 0,1 až 2 mm. Zárodky, povlečené aktivní látkou, se vyrábějí buď práškovým nebo rozpouštěcím nanášením suspense pomocí například granulačního nebo sprchového povlékacího září zeli í .

Dříve než se zárodky povléknou, smísí se inhibitor čerpání protonů s dalšími složkami. Takovými součástmi mohou být plnidla, pojivá, mazadla, desintegrační činidla, povrchově aktivní činidla a jiné farmaceuticky přijatelné přísady samotné nebo ve směsích. Pojivý jsou například celulózy jako hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC) a natriumkarboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon (PVP), cukry, škroby a jiné farmaceuticky přijatelné přísady s kohezivními vlastnostmi. Vhodná povrchově aktivní činidla jsou ze skupiny farmaceuticky přijatelných neiontových povrchově aktivních činidel, jako je například natriumlaurysulfát.

Alternativně může být do materiálu jader formulován inhibitor čerpání protonů, smísený s alkalickými látkami a dále smísený s vhodnými složkami. Takový materiál jádra může být vyráběn protlačován ím/s f ér o i d i zac i , nabalováním nebo lisováním za pomoci běžných výrobních zařízení. Rozměry formulovaného materiálu jádra jsou přibližně 0,1 až 4 mm, s výhodou 0,1 až 2 mm. Vyrobený materiál jádra může být dále povlékán přídavnými ingrediencemi obsahujícími inhibitor čerpání protonů a/nebo může být použit k dalšímu zpracován i .

Inhibitor čerpání protonů se smísí s farmaceutickými složkami k dosažení výhodných manipulačních a zpracovacích vlastností a vhodné koncentrace v konečné směsi. Farmaceutickými složkami jsou plnidla, pojivá, mazadla, dezintegrační činidla a jiné faramceuticky přijatelné přísady.

Dále může být inhibitor čerpání protonů také smísen s alespoň jednou zásaditou farmaceuticky přijatelnou látkou. Takové látky lze volit, aniž je to na ně omezeno, ze skupiny látek, jako jsou sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečné, karboxylové, citrónové nebo jiných vhodných slabých anorganických nebo organických kyselin, koprecipitát hyroxidu hlinitého a hydrogenuhlič itanu sodného; látky normálně používané v protikyselinových prostředcích, jako hydroxid hlinitý, vápenatý a hořečnatý; oxid hořečnatý a komplexní sloučeniny jako jsou Al2O3.6MgO.CO₂.12H₂O, (MgtAl2(OH)i6CO3.4H₂O), MgO.Al₂03.2SiO₂nH₂O nebo podobné sloučeniny; organické látky pufrující hodnotu pH, jako je trihydroxymethylaminomethan, zásadité aminokyseliny a jejich soli nebo jiné farmaceuticky přijatelné sloučeniny upravujíc i hodnotu pH.

Alternativně může být materiál jádra připraven pomocí rozprašovacího sušení nebo rozprašovací koagulace.

Enterické krycí vrstvy

Před nanesením enterických krycích vrstev na materiál jádra ve tvaru individuálních pelet, se mohou pelety případně povlek15 nout jednou nebo několika separačními vrstvami tvořenými farmaceutickými excipienty, obsahujícími popřípadě zásadité sloučeniny, jako jsou pufry upravující hodnotu pH. Tyto separační vrstvy oddělují materiál jádra od vnějších vrstev jimiž jsou enterické krycí vrstvy.

Alespoň jednu separační vrstvu lze na materiál jádra aplikovat povlékacími způsoby ve vhodném zařízení, jako je povlékací mísa, povlékací granulátor nebo v aparátu s fluidizovanou vrstvou při použití vody nebo organických rozpouštědel v povlékacích procesech. Alternativně lze separační vrstvy nanášet na materiál jádra technikou práškového povlékání. Materiály separačních vrstev jsou faramaceuticky přijatelné sloučenina, jako například cukr, polyethylenglykoi, polyvinylpyrrolidon, pólyvinylalkobol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymetbylcelulóza a vodou rozpustné soli enterických povlékacích polymerů, použité samotné nebo ve směsích. Do separačních vrstev mohou být též začleněny přísady, jako například magnesiumsterát, oxid titaničitý a mastek.

Je-li na materiál jádra nanášena případná separační vrstva, může mít různou tloušťku. Maximální tloušťka separačních vrstev je omezena pouze zpracovacími podmínkami. Separační vrstava může sloužit jako difusní bariéra a může sloužit jako zóna pufrující hodnotu pH. Vlastnosti separačních vrstev, upravujících hodnotu pH, mohou být dále zesíleny začleněním do vrstev látek volených ze souboru zahrnujícího sloučeniny obvykle používané v protikyselinových přípravcích, jako jsou například oxid, hydroxid nebo uhličitan hořečnatý, hydroxid, uhličitan nebo křemičitan hlinitý nebo vápenatý; komplexní sloučeniny, jako například

AI2O3.6MgO.CO2.12H20, (Mg₆Al2(OH)16CO3.4H2O), MgO.AI2O3.2Si02nH20 koprecipitát hydroxidu sodného a hydrogenuhličitanu sodného, nebo podobné sloučeniny; nebo jiné farmaceuticky přijatelné látky upravující hodnotu pH, jako například sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečné, karboxylové, citro16 nové nebo jiných vhodných slabých anorganických a organických kyselin; nebo organické zásady, včetně zásaditých aminokyselin a jejich solí. Ke zvětšení tloušťky vrstvy a tím k zesílení difusní bariéry lze přidat mastek nebo jiné látky. Případně nanesená alespoň jedna separační vrstva není pro vynález nezbytná. SeparaČní vrstvy však mohou zlepšovat chemickou stálost aktivní látky a/ nebo fyzikální vlastnosti nové několikajednotkové tabletované dávkovači formy.

Alternativně může být separační vrstva vytvořena in sítu reakcí mezi enterickou polymerovou krycí vrstvou nanesenou na materiál jádra a zásaditě reagující látkou v materiálu jádra. Vytvořená separační vrstva tudíž sestává z vodou rozpustné soli vytvořené mezi polymery enterické krycí vrstvy a zásaditě reagující sloučeninou, jež je schopna vytvářet sůl.

Na materiál jádra, povlečený separační vrstvou, se nanáší alespoň jedna enterická krycí vrstva vhodnou povlékací technikou. Materiál enterické krycí vrstvy může být dispergován nebo rozpuštěn buď ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Jako enterické krycí vrstvy lze použít alespoň jednoho polymeru odděleně nebo v kombinaci a mohou to být například roztoky nebo disperse kopolymerů methakrylové kyseliny, acetátfta1átu celulózy, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylacetátsukcinátu methylcelulózy, polyvinylacetátftalátu, acetáttrimellitátu celulózy, karboxymethylcelulózy, šelaku nebo jiného vhodného polymeru enterické h o povlaku.

Enterické krycí vrstvy obsahují farmaceuticky přijatelná změkčovadla k získání žádoucích mechanických vlastností, jako ohebnosti a tvrdosti enterických krycích vrstev. Takovými změkčovadly jsou například, aniž jsou na ně omezeny, triacetin, estery kyseliny citrónové, estery kyseliny ftalové, dibutylsebakát, cetylalkohol, polyethylenglykoly, polysorbáty nebo jiná změkčovadla .

Množství změkčovadla je optimalizováno pro každou formulaci enterické krycí vrstvy v závislosti na zvoleném polymeru enterické krycí vrstvy, zvolených změkčovadlech a na naneseném množství polymerů tak, aby mechanické vlastnosti, například ohebnost a tvrdost enterické krycí vrstvy, například tvrdost podle Vickerse, se nastavily tak, aby odolnost pelet, povlečených enterickou krycí vrstvou vůči kyselinám během lisování pelet do tablet, významně neklesla. Množství změkčovadla je obvykle hmotnostně přibližně 10 %, vztaženo na hmotnost polymerů enterické krycí vrstvy, s výhodou 15 až 50 % a výhodněji 20 až 50 %. Do enterické krycí vrstvy mohou být začleněny také přísady, jako jsou například dispergační činidla, barviva, pigmentové polymery, například polyethylakrylát, polymethylmethakrylát, protiulpívací a protipěnivá činidla. Jiné sloučeniny lze přidat ke zvětšení tloušťky a ke snížení difuse kyselých žaludečních šťáv do materiálu citlivého vůči kysel i nám.

Ke chránění látky, citlivé vůči kyselinám, inhibitoru čerpání protonů, a k dosažení přijatelné odolnosti dávkovači formy podle vynálezu vůči kyselinám mají enterické krycí vrstvy tloušťku přibližně nejméně 10 μπι, s výhodou více než 20 pm. Maximální tloušťka naneseného enterického povlaku je omezena pouze výrobními podmínkami.

Alternativně může být popsaná enterická krycí vrstva použita k enterickému povlečení běžných tablet obsahujících komposici vůči kyselinám citlivého inhibitoru čerpání protonů a alespoň jedné protibakteriá1ni sloučeniny, případně povlečených alespoň jednou shora popsanou krycí vrstvou. Jako další alternativa, může být inhibitor čerpání protonů v takové tabletě nahrazen jiným činidlem potlačujícím žaludeční kyselinu, jako jsou antagonisty receptor u vodíku, například ranitidin, cimetidin nebo famotidin.

Vrchní povlékací vrstva

Pelety, pokryté enterickou krycí vrstvou, mohou být dále povlečeny alespoň jednou vrchní povlékací vrstvou. Vrchní povlékací vrstvy mohou být aplikovány na pelety s enterickou krycí vrstvou povlékacími postupy ve vhodných zařízeních jako je povlékací pánev , povlékací granulátor nebo aparát s fluidizovanou vrstvou za pomoci vody a/nebo organických rozpouštědel pro povlékací proces. Materiály pro vrchní povlékací vrstvu se volí z farmaceuticky přijatelných sloučenin jako je například cukr, po 1yethy1 eg 1yko1, polyvinylpyrrolidon, pólyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza samotné nebo ve směsích. Přísady jako jsou například změkčovadla, barviva, pigmenty, plnidla, protiulpívací a protistatická činidla, jako jsou například stearát hořečnatý, oxid titaničitý a mastek se mohou začleňovat do vrchních povlékacích vrstev. Uvedená vrchní povlékací vrstva může dále zabraňovat možné aglomeraci pelet s enterickou krycí vrstvou, dále může chránit enterickou krycí vrstvu před popraskáním v průběhu lisovacího procesu a usnadňovat tabletovací proces. Maximální tloušťka naneseného enterického povlaku je omezena pouze výrobními podmínkami.

Popsaná vrchní povlékací vrstva může být použita jako krycí vrstva tablet k získání tablet dobrého vzhledu.

Protibakteriální granulace

Aktivní látka ve formě jedné nebo několika protibakteriá1nich sloučenin se mísí za sucha s neaktivními excipienty a směs se navlhčí granulační kapalinou. Vlhká hmota se suší, s výhodou k dosažení hmotnostní ztráty vlhkostí méně než 3% . Nato se suchá hmota mele na vhodný rozměr granulí, menších než 4 mm, s výhodou menších než 1 mm. Vhodnými neaktivními excipienty pro antibakteriální granulaci jsou například natriumglykolát škrobu, kukuřičný škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, mikřokrystalická celulóza a bezvodý kolodiální oxid křemičitý (Aerosil^R). Suchá směs obsahující protibakteriálni sloučeniny se mísí s vhodnou gránulační kapalinou, kterou je například polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulóza a případně s navlhčovacimi činidly, jako je natriumlaurylsulfát, rozpuštěný ve vyčištěné vodě. Vhodnými mazadly pro tabletovací proces jsou například natriumsteary1fumarát, magnesiumstearát a mastek.

Několikajednotkové tablety

Pelety, opatřené enterickou krycí vrstvou a obsahující inhibitor čerpání protonů, se mísí s granulemi obsahujícími protibakteriální sloučeniny a tabletovací excipienty. Suchá směs se lisuje do formy několikajednotkových tablet. Slisované tablety se případně povlékají činidly vytvářejícími film k dosažení hladkého povrchu tablety a k dalšímu zlepšení její stability při balení a dopravě. Taková povlékací vrstva tablety může dále obsahovat aditiva, jako jsou činidla proti ulpívání, barviva a pigmenty nebo jiné přísady k docílení dobrého vzhledu tablet.

Pelety opatřené, enterickou krycí vrstvou s vnějším povlakem nebo bez něho, a protibakteriá1ηí granule se mísí s tabletovacími excipienty jako jsou plni dl a, pojivá, desintegrátory, mazadla a jiné faramacenticky přijatelné přísady a lisují se do tablet.

Množství pelet, opatřených enterickou krycí vrstvou, je méně než hmotnostně 75 7 celkové hmotnosti tablety a s výhodou méně než 60 7«. Zvolí-li se malé pelety, opatřené enterickou krycí vrstvou, ve formulaci podle vynálezu, může být počet pelet obsažených v každé tabletě vysoký, což činí tabelu dělitelnou při zachování dávkovači přesnosti. Větší míra granulí obsahujících protibakteriální sloučeniny může snižovat množství pelet opatřených enterickou krycí vrstvou v několikajednotkové tabletované dávkovači formě.

Výhodná několikajednotková tabletovaná dávkovači forma sestává tedy z pelet opatřených enterickou krycí vrstvou obsahují20 cích aktivní látku ve formě inhibitoru čerpání protonů citlivého vůči kyselinám, případně smíšených se zásaditě reagujícími sloučeninami, slisovaných do tablet spolu s granulemi obsahujícími protibakteriální sloučeniny a případné tabletovací excipienty. Přísada zásaditě reagujícího materiálu do inhibitoru čerpání protonů není v žádném případě nutná, ale taková látka může dále zlepšovat stálost inhibitoru čerpání protonů nebo může část zásaditě reagujícíh sloučenin reagovat in šitu s entericky povlečeným materiálem za vytvoření separační vrstvy. Alespoň jedna enterická krycí vrstva činí pelety dávkovači formy nerozpustnými v kyselém prostředí, avšak způsobuje desitegraci/rozpuštění v prostředí blízkém neutrálnímu, jako je například tekutina přítomná v blízké části tenkého střeva, kde je rozpuštění inhibitoru čerpání protonů žádoucí. Protibakteriální látky se mohou uvolnit v žaludku. Pelety, opatřené enterickou krycí vrstvou, mohou být dále povlečeny vrchní povlékací vrstvou před formováním do tablet a mohou také obsahovat alespoň jednu separační vrstvu obsahující případně zásadité látky.

Způsob výroby dávkovači formy

Způsob výroby dávkovači formy představuje další hledisko vynálezu. Po vytvoření pelet povlečením zárodků inhibitorem čerpání protonů sprejovým nanášením nebo povlékáním, nebo protlačováním/ sféroidizací nebo granulací například rotorovou gránu lácí homogenních pelet, se pelety napřed případně pokrývají separační vrstvou a pak enterickou krycí vrstvou nebo se separační vrstva vytváří spontánně in sítu mezi zásaditým materiálem jádra a materiálem enterického povlaku. Povlékání se provádí jak shora popsáno a jak objasněno v následujících příkladech. Příprava granulí, obsahujících protibakteriální sloučeniny, je také popsána shora a v příkladech. Farmaceutické procesy se mohou s výhodou provádět na mokré cestě .

Pelety, opatřené enterickou krycí vrstvou s vnějším povlakem nebo bez něho, a protibakteriá1ηí granule se mísí s připravenými granulemi, tabletovacími excipienty a jinými faramaceuticky přijatelnými přísadami a lisují se do tablet. Tablety mohou být opatřeny dvěma vrstvami, přičemž jedna vrstva obsahuje pelety opatřené enterickou krycí vrstvou, smísené případně s neaktivními excipienty, a druhá vrstva sestává z připravených granulí protibakteriálních látek. Alternativně mohou být různé aktivní látky ve tvaru prášků těsně promíseny s tabletovacími excipienty, navlhčeny a v podobě vlhké hmoty lisovány do běžných tablet před nanesením případné separační vrstvy a enterické krycí vrstvy. Tablety mohou být ve tvaru tablet s dvojitým enterickým povlakem, přičemž jedna vrstva obsahuje jednu z aktivních látek a druhou vrstvu tvoří druhá aktivní látka. Jako další alternativa může být inhibitor čerpání protonů ve formě pelet s enterickou krycí vrstvou plněn do kapslí spolu s protibakteriálními látkami ve formě granulí smíšených popřípadě s farmaceutickými excipienty.

Použití prostředků

Dávkovači forma podle vynálezu je obzvlášť vhodná k léčení infekcí způsobených Heliobacter pylori. Podává se jednou nebo několikrát denně, s výhodou jednou nebo dvakrát denně. Typická denní dávka aktivních látek se mění v závislosti na různých faktorech, jako jsou individuální potřeby pacienta, způsob podání a onemocnění. Obecně každá dávkovači forma obsahuje 0,1 až 200 mg inhibitoru čerpání protonů a 0,1 mg až 1,2 g protibakteriálních látek. S výhodou obsahuje každá dávkovači forma 10 až 80 mg inhibitoru čerpání protonů a 100 až 900 mg protibakteriálních látek a výhodněji 20 až 40 mg inhibitoru čerpání protonů a 250 až 650 mg protibakteriálních látek.

Několikajednotkové tabletové prostředky jsou také vhodné k dispergaci ve vodné tekutině s hodnotou pH neutrální nebo mírně kyselou před orálním podáním nebo před zavedením nasogastrickou trubicí .

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

P ř í klad 1

Několikajednotková dávkovači forma obsahující omeprazol a metronidazol (velikost šarže 10 000 tablet).

Materiál jádra

omeprazol hořečnatý	12,00 kg
kulovité cukrové zárodky	12,00 kg
hydroxypropylcelulóza	1,80 kg
vyčištěná voda	35,40 kg

Separační vrstva

materiál jádra (viz shora)	23,50	kg
h y r o x y p r o p y 1 c e 1 u 1 ó z a,	2 ,35	kg
mastek	4,03	kg
stearát, hořečnatý	0,34	kg
vyčištěná voda	48,00	kg

Enterická krycí vrstva

pelety pokryté separační vrstvou (viz shora)	29,00 kg
kopolymer kyseliny methakryiové (80% suspense)	38,70 kg
triethylcitrát	3,48 kg
mono- a diglyceridy (NF)	0,58 kg
polysorbát 80	0,06 kg
vyčištěná voda	22,68 kg

Vrchní povlékací v r s t va pelety s enterickým povlakem (viz shora) 44,70 kg hydroxypropylcelulóza 0,58 kg vyčištěná voda 11,60 kg

Tablety připravené pelety s obsahem metr on i d a z o 1 natřiumglykolát škrobu Aerosil^R natr ium 1 aury1su1f át polyvidon K90 mikrokrystalická celulóza v y č i š t ě n á vod a natřiumstearylfumarát omeprazolu 933,0 g

4000,0 g

500,0 g 25,0 g 20,0 g

253 , 1 1181,0 g 2278,0 g

66,5 g

Tabletový povlékací roztok (pro 10 kg tablet) hydroxypropylmethylcelulóza 250,00 g polyethylenglykol 62,50 g oxid titaničitý 62,50 g vyčištěná voda 2 1 2 5,0 0 g hydrogenpyroxid 0,75 g

Suspense se nanáší v aparátu s fluidní vrstvou. Omeprazol hořečnatý se nástřiku je na cukrové kulovité zárodky vodnou suspensí obsahující rozpuštěné pojivo. Cukrové kulovité zárodky mají rozměr 0,25 až 0,35 mm.

Připravený materiál jádra se povléká separační vrstvou v aparátu s fluidní vrstvou roztokem hydroxypropy1celu1ózy, obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická krycí vrstva kopolymeru kyseliny methakrylové, mono- a diglyceridů, triethylcitrátu a polysorbátu se nastříkává na pelety pokryté separační vrstvou v aparátu s fluidní vrstvou. V aparátu s fluidní vrstvou se pele24 ty opatřené enterickou krycí vrstvou povlekají roztokem hydroxypropy]. methylcelulózy. Proséváním se pelety s vrchním povlakem rozdělují do tříd.

K vytvoření granulační tekutiny se rozpustí natriumlaurylsulfát a polyvidon K90 ve vyčištěné vodě. Za sucha se smísí metronidazol, natriumglykolát škrobu a Aerosil^R. Granulační kapalina se přidá do práškovité. směsi a hmota se mísí za vlhka. Vlhká hmota se vysuší v parní pícce při teplotě 50 ’C. Připravené granule se prosévají sítem o velikosti ok 1 mm v kmitacím třídiči.

Pelety s enterickou krycí vrstvou a s vrchní povlékací vrstvou, připravené granule, mikrokrystalická celulóza a natriumsterylfumarát se smísí a slisují se na tablety v rotačním tabletovacím stroji vybaveném oválnými razníky o rozměrech 8,5 x 17 mm. Množství omeprazolu v každé tabletě je přibližně 20 mg a množství metronidazolu je přibližně 400 mg. Otáčky tabletovacího stroje se nastaví na 50/min a horní razící síla se nastaví na 20 kN . Naměřená tvrdost tablet je 150 až 164 N.

Získané tablety s pokryjí běžným tabletovým povlakem.

Příklad 2

Něko1 ikajednotková dávkovači forma obsahující omeprazol a clarithromycin (velikost šarže 10 000 tablet).

Tablety pelety s enteríckým povlakem s vnější kycí vrstvou 978,0 g (vyrobené a. se složením podle příkladu 1) c1ar ithromycin 2500,0 g mikrokrystalická celulóza 3000,0 g natriumglykolát škrobu 350,0 g

Aerosil^R 40,Og natriumlaurylsulfát 12,5 g polyvidon K90 384,8 g vyčištěná voda stearát hořečnatý

3463,0 g 105,0 g

Tabletový povlak (pro 10 kg tablet) hydroxypropylmethylcelulóza polyethylenglykol oxid titaniČitý vyčištěná voda pyroxid vodíku

250,00 g

62,50 g 62,50 g

2125,00 g 0,75 g

K vytvoření granulační tekutiny se rozpouští natri um1aury1sulfát a polyvidon K90 ve vyčištěné vodě. Za sucha se smísí dařit hromycin, mikrokrystalická celulóza, natřiumglykolát škrobu a Aerosil^R. Granulační kapalina se přidá do práškovíté směsi a hmota se mísí za vlhka. Vlhká hmota se vysuší v parní pícce. Připravené granule se prosévají sítem o velikosti ok 1 mm v kmitacím třídiči .

Pelety s enterickou krycí vrstvou a s vrchní povlékací vrstvou, připravené granule a stearát hořečnatý se smísí a slisují se na tablety stejně jako podle přikladu 1. Každá tableta obsahuje přibližně 20 mg omeprazolu a přibližně 250 mg clarysthromycinu. Otáčky tabletovacího stroje se nastaví na 50/min a horní razící síla se nastaví na 14 k N. Naměřená tvrdost tablet je 178 až 189 N

Získané tablety s pokryjí běžným tabletovým povlakem.

Příklad 3

Několikajednotková dávkovači forma obsahující omeprazol a c larithromycin (velikost šarže 10 000 tablet).

Tablety pelety s enterickým povlakem s vnější krycí vrstvou 978,0 g (vyrobené a se složením podle příkladu 1) clarithromycin 5000,0 g m i kr okr y sta1ϊ cká celu]óza 2 500,0 g natriumglykolát škrobu 350,0 g A e r os i 1^R 40,Og nátriumlaurylsulfát 25,0 g po.lyvidonK90 361,9 g vyčištěná voda 3257,Og stearát hořečnatý 91,7 g

Tabletový povlak (pro 10 kg tablet) hydroxypropylmethylcelulóza 250,OOg polyethy1englykol 6000 62,50 g o x i d t i t, a n i č i t ý 6 2 , 5 0 g vyčištěná voda 2125,OOg pyroxid vodíku 0,75 g

Protibakteriá 1 ηí granule se vyrobí jako podle příkladu 2. Pelety s enterickou krycí vrstvou a s vrchní povlékací vrstvou, připravené granule, stearát hořečnatý se smísí a slisují se na tablety v rotačním tabletovácím stroji vybaveném oválnými razníky o rozměrech 10 x 21 mm. Množství omeprazolu v každé tabletě je přibližně 20 mg a nožství clarithromycinu je přibližně 500 mg. Οι áčky tabletovacího stroje se nastaví na 50/min a horní razící síla se nastaví na 20 kN . Naměřená tvrdost tablet je 105 až 128N.

Získané tablety s pokryjí běžným tabletovým povlakem.

Příklad 4

Několikajednotková dávkovači forma obsahující metrodiazol a clarithromycin (velikost šarže 2500 tablet).

Materiál jádra omeprazol hořečnatý

15,00 kg

kulovité cukrové zárodky hydroxypropylcelui óza vyčištěná voda	15,00 kg 2,25 kg
40,25	kg
Separační vrstva
materiál jádra (viz shora)	15,00	kg
hyroxypropylcelulóza	1 , 50	kg
mastek	2 , 57	kg
stearát hořečnatý	0,21	kg
vyčištěná voda	30,00	kg
Enterická krycí vrstva
pelety pokryté separační vrstvou (viz shora)	18,00	kg
kopolymér kyseliny methakrylové (30% suspense)	30,00	kg
triethylcitrát	2,7	kg
mono- a diglyceridy (NF)	0,49	kg
polysorhát 80	0,05	kg
vyč i štěná voda	19,00	kg
Tablety
pelety s enterickým povlakem s vnější krycí vrstvou	246,0 g
(vyrobené a se složením podle příkladu 1)
clarithromycin		625,0 g
metronidazol		1000,0 g
mikrokrystalická celulóza		375,0 g
natriumglykolát škrobu		125,0 g
Aerosil^R		10,0 g
natřiumlaurylsulfát		25,0 g
pólyvidon K90		117,8 g
vyčištěná voda		1060,0 g
natriumstearylfumarát		48,2 g

Suspense se nanáší v aparátu s fluidní vrstvou. Omeprazol hořečnatý se na střiku,je na cukrové kulovité zárodky vodnou suspensí obsahující rozpuštěné pojivo. Připravený materiál jádra se povléká separační vrstvou v aparátu s fluidní vrstvou roztokem hydroxypropy 1celu1ózy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická krycí vrstva kopolymerú kyseliny methakrylové, monoa diglyceridů, triethylcitrátu a polysorbátu se nastříkává na pelety pokryté separační vrstvou v aparátu s fluidní vrstvou. Prosev án í m se pelety s vrchním povlakem rozdělují do tříd.

K vytvoření granulační tekutiny se rozpouští natriumlaurylsulfát a polyvidon K90 ve vyčištěné vodě. Za sucha se smísí clarithromycin, metronidazol, mikrokrystalická celulóza, natriumglykolát škrobu a Aerosil^R. Granulační kapalina se přidá do práškoví té směsi a hmota se mísí za vlhka. Vlhká hmota se vysuší v parní pícce. Připravené granule se prosévají sítem o velikosti ok 1 mm v k m i t- a c í m třídiči.

Pelety s enterickou krycí vrstvou, připravené granule a natriumstearylfumarát se smísí a slisují se na tablety jako podle příkladu 3. Množství omeprazolu v každé tabletě je přibližně 20 mg, množství metronidazolu je 400 mg a množství clarithromycinu je přibližně 250 mg. Otáčky tab1etovacího stroje se nastaví na 50/min a horní razící síla se nastaví na 24 kN . Naměřená tvrdost tablet je 130 až 142 N.

Příklad 5

Něko1 ikajednotková dávkovači forma obsahující lansoprazol a c lar i thr omyc i n (velikost, šarže 1000 tablet).

Materiál jádra lansoprazol 400 g ku 1ov i t é cukr o v é z árodky 4 00 g hydroxypropylcelulóza 80 g vyčištěná voda 1200 g

Separační vrstva materiál jádra (viz shora) 400 g hyroxypropylcelulóza 40g mastek 69 g stearáthořečnatý 6g vyčištěná voda 800 g

Enterická krycí vrstva pelety pokryté separační vrstvou (viz shora) kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspense triethylcitrát mono- a diglyceridy (NF) ρ o 1y s o rb á t 80 vyčištěná voda

400 g 667 g g 10 g g 391 g

Tablety pelety s enterickým povlakem s vnější krycí vrstvou (vyrobené a se složením podle příkladu 1) clar ithromycin mi.krokrystalická celulóza natriumglykolát škrobu

A e r o s i 1 ^R natriumlaurylsulfát polyvidon K90 vyčištěná voda stearát hořečnatý

89,8 g

250,00 g 300,00 g

35,00 g 4,00 g 1,25 g

45,20 g 406,80 g

10,10 g

Suspense se nanáší v aparátu s fluidní vrstvou. Lansoprazol se nastřikuje na cukrové kulovité zárodky vodnou suspensí obsahující rozpuštěné pojivo. Pelety pokryté separační vrstvou a enterickou krycí vrstvou se připraví podle příkladu 1. Protibakteriální granule se vyrobí podle příkladu 2.

Pelety s enterickou krycí vrstvou, připravené granule, a stearát hořečnatý se smísí a slisují se na tablety za použití rotačního tabletovacího stroje opatřeného oválnými razníky o rozměrech 8,5x17 mm. Množství lansoprazolu v každé tabletě je přibližně 20 mg, množství klarithromycinu je přibližně 250 mg. Horní razící síla se nastaví na 5,8 kN a naměřená tvrdost tablet je 63 N.

Příklad 6

Několika jednotková dávkovači forma obsahující hořečnatou sůl oměprazolu a clarithromycin (velikost šarže 200 tablet).

Materiál jádra hoř ečna t á sů 1 om epr a z olu 1 2 0 g kulovité cukrové zárodky 150 g hydroxypropylcelulóza 18 g vyčištěnávoda 562g

Separační vrstva materiál jádra (viz shora) 200,Og hyroxypropylcelulóza 30,Og mastek 51, 4 g stearát hořečnatý 4,3 g vyčištěnávoda 600,Og

Enterická krycí vrstva pelety pokryté separační vrstvou (viz shora) 250,0 g kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspense) 333,7 g triethylcitrát 30,Og mono- a diglyceridy (NF) 5,0 g polysorbát 80 0,5 g vyčištěnávoda 19 6,0 g

Granule metrodiazolu a clarithromycinu c1 ar ithromycin 3500 g metronidazol 5600 g mikrokrystalická celulóza 1400 g natriumglykolát škrobu 700 g Aerosil^R 56 g polyvidon K90 511 g vyčištěná voda 4600 g

Tablety pelety s horečnatou solí omeprazolu 25,5 g granule s obsahem clarithromycinu ametronidazolu (viz shora) 168,1 g mikrokrystalickácelulóza 40,Og natriumsteary1fumarát 4,7 g

Tabletový povlak (pro 10 kg tablet) hydroxypropylmethylcelulóza 250,00 g polyethylenglykol 6000 62,50 g oxidtitaničitý 62,50g vyčištěná voda 2125,00 g p y r o x i d v o d i k u 0,7 5 g

Suspense se nanáší v aparátu s fluidní vrstvou. Horečnatá sůl omeprazolu se nast.řikuje na cukrové kulovité zárodky vodnou suspensí obsahující rozpuštěné pojivo a polysorbát. Velikost cukrových kuliček je 0,25 až 0,35 mm.

Připravený materiál jádra se povléká separační vrstvou v aparátu s fluidní vrstvou roztokem hydroxypropylcelulózy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická krycí vrstva kopolymeru kyseliny methakrylové, mono- a diglyceridů, triethylcitrátu a polysorbát u se nastříkává na pelety pokryté separační vrstvou v aparátu s fluidní vrstvou. Proséváním se pelety s vrchním povlakem rozdělují do tříd.

K vytvoření granulační tekutiny se rozpouští polyvidon K90 ve vyčištěné vodě. Za sucha se smísí clarithromycin, metronidazol, mikrokrystalícká celulóza, natriumglykolát škrobu a Aerosil^R. Granulační kapalina se přidá do práškovité směsi a hmota se mísí za vlhka. Vlhká hmota se vysuší v parní pícce. Připravené granule se prosévají sítem o velikosti ok 1 mm v kmitacím třídiči.

Pelety s enterickou krycí vrstvou, připravené granule, mikrokrystalická celulóza a stearát hořečnatý se smísí a slisují se na tablety za použití rotačního tabletovacího stroje opatřeného oválnými razníky o rozměrech 10x21 mm. Množství lansoprazolu v každé tabletě je přibližně 20 mg, množství metronidazolu je přibližně 400 mg a množství clarithromyci nu je přibližně 250 mg. Tvrdost tablet naměřená přístrojem Schleuniger je 140 až 150 N.

Získané tablety s pokryjí běžným tabletovým povlakem.

Výsledky zkoušek odolnosti vylisovaných tablet vůči kyselinám jsou uvedeny následující tabulce I.

Tabulka I Příklad

Odolnost tablet vůči kyselinám (%) n=3 95 99

90

Příklad 7

Tablety s enterickou krycí vrstvou hořečnatý, clarithromycin a metronidazol tablet) obsahující omeprazol (velikost šarže 1000

Tablety omeprazol hořečnatý 20,0 g clarithromycin 250,Og metronidazol 400,0 g mikrokrystalická celulóza 150,0 g natriumglykolát škrobu 50,Og

Aerosil^R 4,0g natriumlaury]sulfát 3,2 polyvidon K90 50,Og vyčištěnávoda 450,0 g natriumstearylfumarát 18,0 g

Roztok pro separační vrstvu (pro 10 kg tablet) hydroxypropylmethylcelulóza 300,000 g peroxid vodíku (30%) 0,003 g vyčištěná voda 2700,000 g

Roztok pro enterickou krycí vrstvu (pro 10 kg tablet) disperse kopolymeru methakrylové kyseliny (30%) 2450 g polyethylenglykol 80 g oxid titaničitý lOOg vyčištěnávoda 19 6 0 g

K vytvoření granulační tekutiny se rozpustí natriumlaurylsul fát a polyvidon K90 ve vyčištěné vodě. Za sucha se smísí omeprazol hořečnatý, clarithromycin, metronidazol, mikrokrystalická celulosa, natriumglykolát škrobu a Aerosil^R. Granulační kapalina se přidá do práškovité směsi a hmota se mísí za vlhka. Vlhká hmota se vysuší v parní pícce. Připravené granule se prosévají sítem o velikosti ok 1 mm v kmitacím třídiči.

Připravené granule a natřiumstearylfumarát se smísí a slisují se na tablety za použití rotačního tabletovacího stroje opatřeného oválnými razníky o rozměrech 8,5x19 mm. Množství omeprazo34 lu v každé tabletě je přibližně 20 mg, množství metronidazolu je přibližně 400 mg a množství c1ar ithromycinu je přibližně 250 mg.

Získané tablety s pokryjí běžným tabletovým povlakem.

Příklad 8 vrstvou obsahující lansoprazol a 1000 tablet)

Tablety s enterickou krycí clarithromycin (velikost šarže

Tablety lansoprazol clarithromycin mikrokrystalická celulóza natriumglykolát škrobu

Aerosil^R natriumlaurylsulfát polyvidon K90 vyčištěná voda natři umstearylf umarát

Roztok pro separační vrstvu (pro 10 hydroxypropylmethylcelulóza peroxid vodíku (30%) vyčištěná voda

20,0 g 250,0 g 150,0 g

50,0 g 4,0 g 3,2 g

50,0 g 450,0 g

18,0 g kg tablet)

300,000 g

0,003 g 2700,000 g

Roztok pro enterickou krycí vrstvu (pro 10 kg tablet) disperse kopolymeru metbakrylové kyseliny (30%) 2450 g polyethylenglykol 400 80 g oxid titaničitý 100 g vyčištěná voda 1960 g

K vytvoření granulační tekutiny se rozpustí natriumlaurylsulfát a polyvidon K90 ve vyčištěné vodě. Za sucha se smísí lansoprazol., c1 ar ithromycin, mikrokrystalická celulóza, natriumglykolát škrobu a Aerosil^R. Granulační kapalina se přidá do práškovité směsi a hmota se mísí za vlhka. Vlhká hmota se vysuší v parní pícce. Připravené granule se prosévají sítem o velikosti ok 1 mm v km itacím třídiči.

Připravené granule a natriumstearylfumarát se smísí a slisují se na tablety za použití rotačního tabletovacího stroje opatřeného oválnými razníky o rozměrech 8,5x19 mm. Množství lansoprazolu v každé tabletě je přibližně 20 mg množství clarithromycinu je přibližně 250 mg.

Získané tablety jsou pokryty separařní vrstvou a enterickou krycí vrstvou.

Příklad 9

Příprava kapslí obsahujících omeprazol a metronidazol

Materiál jádra

hořečnatá sůl omeprazolu	10,00	kg
kulovité cukrové zárodky	10,00	kg
hydroxypropylcelulóza	1 , 50	kg
vyčištěná voda	29,65	kg
Separační vrstva
materiál jádra (viz shora)	20,00	kg
hyroxypropy]celulóza	2,00	kg
mastek	3,43	kg
stearát hořečnatý	0,29	kg
vyčištěná voda	40,00	kg
Enterická krycí vrstva
pelety pokryté separační vrstvou (viz shora)	24,00	kg

kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspense)40,00 kg

t r i e t h y 1 c i t r á t	3,60 kg
mono- a diglyceridy (NF)	0,60 kg
polysorhát 80	0,06 kg
vyčištěná voda	24,45 kg
Granule metronidazolu
metronidazol	5000,0
polyvidon K90	62,6
vyčištěné voda	562,9

K vytvoření granη lační tekutiny se rozpustí polyvidon K90 ve vyčištěné vodě. Do metronidazolu se přidá kapalina a hmota se mísí za vlhka. Vlhká hmota se vysuší v parní pícce. Připravená granulace se prosévá sítem o velikosti ok 1 mm v kmitacím třídiči.

Kapsle metronidazolové granule (viz shora) 1250,8 g pelety s enterickou krycí vrstvou (viz shora) 104,0 mg/kapsle (připravené jako podle příkladu 4) stearáthořečnatý 24,8 g

Metronidazolové granule se smísí se stearátem hořečnatým. Připravené granule a pelety s enterickou krycí vrstvou se plní do kapslí, velikosti 0 plnicím strojem vybaveným jednotkou k dávkování prášku a plničkou pelet. Množství oneprazolu v každé kapsli je 20 mg a množství metronidazolu je 400 mg. Rychlost plnění kapslí se nastaví počtem otáček 61/min.

Příklad 10

Příprava kapslí obsahujících omeprazol a clarithromycin

Materiál jádra

hořečnatá sůl omeprazolu	15,00	kg
kulovité cukrové zárodky	15,00	kg
hydroxypropylcelulóza	2,25	kg
vyčištěná voda	44,00	kg
Separační vrstva
materiál jádra (viz shora)	30,00	kg
hyroxypropylcelulóza	3,00	kg
mastek	5,14	kg
stearát hořečnatý	0,43	kg
vyčištěná voda	60,00	kg

Enterická krycí vrstva pelety pokryté separační vrstvou (viz shora) 750,00 g kopolymer kyseliny methakrylové 322,50 g t r i e t h y 1 citrát 9 6,8 0 g mono-adiglyceridy(NF) 16,10 g ρ o 1 y s o r b á t 8 0 1 , 61 g v y č i š t ě n á v o d a 6 3 1 , 4 0 g

Vrchní povlékací vrstva hydroxypropylcelul osa vyčištěná voda

22,5 g 427,5 g

Granule clarithromycinu clarithromycin 5 0 0 0 g ethanol (99,5%) 2064 g natrium1 aury1su1fát 50 g

K vytvoření granulační tekutiny se rozpustí natriumlaurylsulfát v ethanolu. Do clarithromycinu se přidá kapalina a hmota se mísí za vlhka. Vlhká hmota se vysuší v parní pícce. Připravené granule se prosévají sítem o velikosti ok 1 mm v kmitacím třídiči.

Kapsle clarithromycinové granule (viz shora) hyroxypropylcelulóza (L-HPC) stearát hořečnatý

1500,0 g

pelety s enterickou krycím vrstvou (viz shora) 96,7 mg/kapsle (připravené jako podle příkladu 1)

Clarithromycinové granule se smísí s metronidazolem, L-HPC a stearátem hořečnatým a plní se do kapslí velikosti 00 podle příkladu 8. Množství oměprazolu v každé kapsli je 20 mg a množství clarϊthromycinu je 500 mg.

Příklad 11

Příprava kapslí obsahujících omeprazol, clarithromycin a metronida z o 1

Kapsle clarithromycinové granule (viz shora) (příprava a složení podle příkladu 9) hyroxypropylcelulóza (L-HPC) metronidazol stearát hořečnatý

1805,0 g

90,3 g 2670,0 g ,3 g pelety s enterickou krycím vrstvou (viz shora) 96,7 mg/kapsle (připravené jako podle příkladu 1)

C lar i thr omy c ino v é. granule se smísí s metronidazolem, L-HPC a se stearátem hořečnatým a plní se do kapslí velikosti 00 podle příkladu 8. Množství oměprazolu v každé kapsli je 20 mg, množství metroindazolu je 400 mg a množství clarithromycinu je 250 mg.

Příklad 12

Dávkovači forma obsahující lansoprazol a clarithromycin, plněná do kapslí ve formě granulí

Materiál jádra lansoprazol 400 g kulovité cukrové zárodky 400 g hydroxypropyImethy1 celulóza 80 g vyčištěná voda 1200 g

Separační vrstva materiál jádra (viz shora) 400 g hyroxypropylcelulóza 40g mastek 69 g stearát hořečnatý 6 g vyčištěná voda 800 g

Enterická krycí vrstva pelety pokryté separační vrstvou (viz shora) 400 g kopolymer kyseliny methakryl triethylcitrát mono- a diglyceridy (NF) polysorbát 80 vyčištěná voda

Granule clarithromycinu clar i thromyc in ethanol (99,5%) natriumlaurylsulfát é (30% suspense) 667 g 60 g 10 g g 391 g

5000 g 2064 g g

Kapsle c1 ar ithromycinové granule (viz shora) hyroxypropylcelulóza (L-HPC) stearát hořečnatý

1500,0 g

75,0 g 31,5 g pelety s enterickou krycím vrstvou (viz shora) 94 mg/kapsle (připravené jako podle příkladu 5)

Nejlepší způsobem provádění vynálezu jsou dávkovači formy podle příkladu 3, 4 a 6.

Pelety s enterickou krycí vrstvou a meziprodukty u popsaných prostředků je možno připravovat také podle následujících příkladů.

Příklad 13

Příprava pelet s enterickou krycí vrstvou protlačováním a sféroidi zac í

Materiál jádra horečnatá sůl omeprazolu 600 g manitol 1000 g mikrokrystalická celulóza 300 g hydroxypropylcelulóza lOOg natriumlaurylsulfát 6 g vyčištěnávoda 802g

Separační vrstva materiál jádra (viz shora) hyroxypropylmethylcelulóza vyčištěná voda

400

960

Enterická krycí vrstva pelety pokryté separační vrstvou (viz shora) kopolymer kyseliny methakrylové triethylcitrát mono- a diglyceridy (NF) polysorbát 80 vyčištěná voda

200,0 g 100,0 g

30,0 g

0,5 g

309,0 g

K vytvoření granulační tekutiny se rozpustí natriumlaurylsulfát ve vyčištěné vodě. Za sucha se smísí hořečnatá sůl omepraz o 1u , mannitol, mikrokrystalická celulóza a hydroxypropylcelulóza. Do práškovité směsi se přidá granulační tekutina a směs se mísí za vlhka.

Vlhká hmota se protlačí v extruderu síty o velikosti ok 0,5 mm. Výlisek se sféroidizuje na frikční desce ve sféro idizačnim aparátu. Materiál jádra se vysuší v sušičce s fluidizovanou vrstvou a roztřídí se. Připravený materiál jádra se povleče separační vrstvou v aparátu s fluidizovanou vrstvou roztokem hydropropylmethylcelulózy a vody.

Na pelety, pokryté separační vrstvou, se nanese enterická krycí vrstva z vodné disperse kopolymeru methakrylové kyseliny změkčeného triethy1citrátem, do kterého se přidá disperse systému mono- a diglyceridu a polysorbátu. Pelety se vysuší v aparátu s fluidizovanou vrstvou.

Příklad 14

Příprava pelet s enterickou krycí vrstvou práškem

Materiál jádra hořečnatá sůl omeprazolu 1500 g cukrové kuličkovité zárodky 1500 g hydroxypropylmethylcelulóza 420 g

Aerosil^R 8g vyčístěnávoda 4230g

Separační vrstva materiál jádra (viz shora) 500 g hyroxypropylcelulóza 40g mastek 67 g stearát hořečnatý 6 g vyčištěná voda 800 g

Enterická krycí vrstva pelety pokryté separační vrstvou (viz shora) 500 g kopolymer kyseliny methakrylové 200 g triethylcitrát 60 g vyčištěnávoda 392g

Za sucha se smísí hořečnatá sůl omeprazolu, část hydroxypropy 1 me thy 1 c e lu 1 ó zy a Aerosilu^R, čímž vznikne prášek. Cukrové kuličkovité zárodky (0,25 až 0,40 mm) se povléknou práškem v odstředivém granulátoru s fluidi zovanou vrstvou při nástřiku roztoku hydroxypropvlmethylceJulózy (hmotnostně 6 %).

Připravený materiál jádra se vysuší a povlékne se separační vrstvou v odstředivém granulátoru s fluidi zovanou vrstvou. K vytvoření enterické krycí vrstvy se použije aparátu s fluidizovanou vrstvou.

Příklad 15

Příprava pelet s enterickou krycí vrstvou zárodky oxidu křemičitého

Materiál jádra

hořečnatá sůl omeprazolu	8,00	kg
oxid křemičitý	8,00	kg
hydroxypropylmethylcelulóza	1,41	kg
nariumlaurylsulfát	0,08	kg
vyčištěná voda	28,00	kg

Separační vrstva

materiál jádra (viz shora)	10,00	kg
hyroxypropylmethylcelulóza	0,80	kg
vyčištěná voda	10,00	kg

Enterická krycí vrstva pelety pokryté separační vrstvou (viz shora) 350 g kopolymer kyseliny methakrylové 124 g polyethylenglykol 400 25 g mono-adiglyceridy(NF) 3g po.lysorbát80 lg vyčištěná voda 463 g

Povlečení suspensní vrstvou se provede v aparátu s fluidizovanou vrstvou. Na zárodky oxidu křemičitého se nastříkne hořečnatá sůl omeprazolu z vodné suspense obsahující rozpuštěné pojivo a povrchově aktivní činidlo.

Připravený materiál jádra se povleče separační vrstvou v aparátu s fluidizovanou vrstvou roztokem hyroxypropyImethy1celulózy. Enterická krycí vrstva sestávající z kopolymeru kyseliny methakrylové, mono- a diglyceridů, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu se nastříkne na pelety povlečené enterickou krycí vrstvou v aparátu s fluidizovanou vrstvou.

Příklad 16

Příprava pelet s enterickou krycí vrstvou

Enterická krycí vrstva pelety pokryté separační vrstvou (vyrobené podle příkladu 13) 500,0 g kopolymer kyseliny methakrylové 250,0 g polyethylenglykol 6000 75,0 g mono-adiglyceridy(NF) 12,5 g polysorbát 80 1,2 g vyčištěná voda 490,0 g

Příklad 17

Příprava pelet s enterickou krycí vrstvou

Enterický povlak pelety pokryté separační vrstvou (vyrobené podle příkladu 1) 500 g ftalát hydroxymethylceíulózy 250 g cetanol 50 g ethanol (95%) lOOOg aceton 2 500 g

Příklad 18

Příprava pelet s enterickou krycí vrstvou

Materiál jádra omeprazol 225g mannitol 1425g hydroxypropyIcelulóza 60 g mikrokrystalická celulóza 40 g bezvodá Iaktosa 80 g natriumlaurylsulfát 5 g dihydrát dinatriumhydrogenfosfátu 8 g vyčištěnávoda 3 5 0 g

Separační vrstva materiál jádra (viz shora) 300 g hydroxypropylcelulóza 30 g mastek 51 g stearát hořečnatý 4 g

Enterická krycí vrstva pelety pokryté separační vrstvou (viz shora) 300,0 g kopolymer kyseliny methakrylové 140,0 g triethylcitrát 42,0 g mono- a diglyceridy (NF) 7)0 g polysorbát 80 0,7 g

Suché složky pro výrobu materiálu jádra se důkladně promísí v mísiči. Přidá se granulační kapalina a směs se prohněte a granuluje se na vhodnou konsistenci. Vlhká hmota se protlačuje sítem extruderu a granule se převedou do kulovitého tvaru ve sferoidizeru. Materiál jádra se vysuší v aparátu s fluidizovanou vrstvou a roztřídí se na vhodnou velikost částic, to je 0,5 až 1,0 mm. Připravený materiál jádra se povlékne separační vrstvou a opatří se enterickou krycí vrstvou, jak popsáno v předchozích příkladech.

Příprava aktivní látky.

Omeprazol hořečnatý, použitý podle příkladů, se vyrábí způsobem popsaným v patentovém spise číslo W0/SE94/00680, omeprazol se vyrábí způsobem popsaným v patentovém spise číslo EP-A1 0005129 a jednotlivé enantiomery solí omeprazolu se vyrábějí způsobem popsaným v patentovém spise číslo W0/SE94/00509.

Průmyslová využitelnost

Orální farmaceutické prostředky pro léčení chorob souvisejících s infekcemi Heliobacter, obsahující ihibitor čerpání protonů citlivý vůči kyselinám v kombinaci s alespoň jednou protibakteriální sloučeninou v nové formě dávkování s fixovanými jednotkami, zvláště ve formě tablet.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY O 9 L 6 1 0

... i;

1. Orální farmaceutická dávkovači forma obsahující iphibitoT — čerpání protonů citlivý vůči kyselinám a alespoň jednu protibakteriální sloučeninu a popřípadě farmaceuticky přijatelné excipienty, vyznačující se tím, že dávkovači formou je dávkovači forma s fixovanými dávkami obsahujícími alespoň dvě farmaceuticky aktivní sloučeniny.
2. Orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, v y z n a č u j í c í s e t í m, že dávkovači formou je tableta.
3. Orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, v y značující se tím, že dávkovači formou je kapsle.
4. Orální farmaceutickád ávkovací forma podle nároku ^vyznačující se tím, že dávkovači formu tvoří inhibitor čerpání protonů citlivý vůči kyselinám a dvě protibakteriálηí sloučeni ny.
5. Orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitorem čerpání protonů je omeprazol nebo jeho samostatný enantiomer nebo jeho alkalická sůl .
6. Orální farmaceutická dávkovači značující se tím,že je hořečnatá sůl omeprazolu.

forma podle nároku 1, v y inhibitorem čerpání protonů
7. Orální farmaceutická dávkovači značující se tím,že je lansoprazol.

forma podle nároku 1, v y inhibitorem čerpání protonů
8. Orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 5 až 7, vyznačující se tím, že protibakteriá1 ηí sloučeninou je clarithromycin a/nebo metronidazol.
9. Orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 5 až 7, vyznačující se tím, že protibakteriální sloučeninou je amoxicillin a/nebo clarithromycin nebo metronidazol.
10. Orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, v y značující se tím, že množství inhibitoru čerpání protonů je 10 až 80 mg a množství alespoň jedné protibakteriální sloučeniny je 100 až 900 mg.
11. Orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku ^vyznačující se tím, že množství inhibitoru čerpání protonů je 20 až 40 mg a množství aalespoň jedné protibakteriální sloučeniny je 260 až 650 mg.
12. Tabletovaná orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že dávkovači forma sestává ze dvou oddělených vrstev, z nichž každá obsahuje alespoň jednu jinou aktivní látku.
13. Tabletovaná orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že tabletu tvoří několikajednotková tabletovací dávkovači forma, kterou tvoří inhibitor čerpání protonů citlivý vůči kyselinám ve formě jednotlivých pelet s enterickou krycí vrstvou slisovaných společně s protibakteriální formulací do tablety, přičemž enterická krycí vrstva pokrývající jednotlivé pelety má mechanické vlastnosti takové., že tabletování pelet společně s protibakteriálnimi granulacemi a případně s farmaceutickými excipienty neovlivňuje významně odolnost vůči kyselinám jednotlivých pelet s enterickým povlakem.
14. Tabletovaná orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že odolnost vůči kyselinám jednotlivých pelet s enterickou krycí vrstvou odpovídá požadavkům na částice s enterickým povlakem podle United States Pharmacopeia.
15. Tabletovaná orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že odolnost vůči kyselinám jednotlivých pelet s enterickou krycí vrstvou nepoklesá o více než 10 % při lisování jednotlivých pelet do několikajednotkové tabletované dávkovači formy.
16. Tabletovaná orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že enterický povlak jednotlivých pelet tvoří změkčený materiál enterické krycí vrstvy.
17. Tabletovaná orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 13,vyznačující se tím, že jednotlivé pelety s enterickou krycí vrstvou jsou povlečeny vrchní povlékací vrstvou tvořenou farmaceuticky přijatelnými excipenty.
18. Tabletovaná orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že pelety s enterickou krycí vrstvou sestávají ze zárodků povlečených inhibitorem čerpání protonů.
19. Tabletovaná orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že tableta je dělitelná.
20. Tabletovaná orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 19, vyznačující se tím, že tableta je dispergovatelná na suspensí jednotlivých pelet s enterickou krycí, vrstvou ve vodné kapalině.
21. Tabletovaná orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 2, vyznaču jící se tím, že tabletou je enterosolventní tableta, případně se separační vrstvou pod enterickou krycí vrstvou a tableta má alespoň dvě různé faramceuticky aktivní látky ve vzájemné směsi.
22. Způsob výroby fixované dávací formy obsahující inhibitor čerpání protonů citlivý vůči kyselinám a alespoň jednu protibakteriální sloučeninu v kapsli, vyznačující se tím, že inhibitor čerpání protonů se připravuje ve formě jednotlivých pelet s enterickým povlakem a pelety se plní do kaple spolu s protibakteriá1 ηími sloučeninami smíšenými popřípadě s farmaceuticky přijatelnými excipienty.
23. Způsob výroby fixované dávací formy obsahující inhibitor čerpání protonů citlivý vůči kyselinám a alespoň jednu protibakteriální sloučeninu ve vícejednotkové tabletované dávkovači formě, vyznaču jící se t í ni , že inhibitor čerpání protonů se připravuje ve formě jednotlivých pelet s enterickým povlakem a tyto pelety se mísí s připravenými protibakteriá1ηími granulemi a případnými farmaceuticky přijatelnými tabletovými excipienty, načež se suchá směs lisuje na něko1 ikajednotkové tablety aniž způsobuje významnou změnu odolnosti vůči kyselinám enterické krycí vrstvy, pokrývající pelety jednotlivě opatřené enterickou krycí vrstvou.
24. Způsob výroby fixované dávací formy obsahující inhibitor čerpání protonů citlivý vůči kyselinám a alespoň jednu protibakteriální sloučeninu v entericky povlečené tabletě, vyznaču50 jící se t í m, že inhibitor čerpání protonů se směšuje s protibakteriá1 ηími sloučeninami a s faramaceuticky přijatelnými excipienty, načež se suchá směs lisuje na tabletu, přičemž tableta je opatřena enterickou krycí vrstvou a případně se na tabletu aplikuje separační vrstva před enterickou krycí vrstvou.
25. Orální dávkovači forma podle nároku 1 až 21 k léčení onemocnění souvisejících s infekcemi Heliobacter u savců a lidí.
26. Orální dávkovači forma podle nároku 25 k léčení onemocnění souvisejícím s infekcemi Heliobacter pylori.
27 .

Způsob léčení nemocí souvisejících s infekcemi Hel i ob_ac ter u savců a lidí podáváním ticky aktivní dávku raFókň 1 až 21 jedincům v jDjýFputd-ě—poFr eby ter apeutrfótkové tabletované dávkovači for28 .

Způsob podle nároku 27, kde nemocí _i-g—g-sb&tri ické OTTěmbcnčrrá—souvisejícís infekcemi Heliobacter pylori.

2ψ. Použití orální dávkovači formy podle nároku 1 až 21 k výrobě farmaceutických prostředků k léčení nemocí souvisejících s inferkcemi Heliobacter pylori u savců a lidí.

Použití orální dávkovači formy podle nároku 29, kde nemoje gastrické onemocnění související s infekcemi Heliobacter pylori.