TW474825B - Novel oral pharmaceutical formulations with multiple unit tableted dosage form and their process for preparation - Google Patents

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474825 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____________________B7^ 五、發明説明（1 ) 愛jg領域 本發明係關於-種特別適用於治療與螺旋菌感染有關疾 揭之新穎口服藥製劑。該製劑係於一種新穎固定單元調劑 形式中包含-對酸敏感的質子幫浦以及一或多種的抗菌化 物，特別是在-種片狀劑形式中。此外，本發明亦針對一 種製造此等製劑之方法，以及其醫藥用途，特別是在治療 幽門卷旋桿菌（Helicobacter pylori)之感染方面。 t明背景 由 Warren 於 1983 年（Warren JR Lancet 1983; i 1273)所提 出有關腸胃疾病與幽門卷旋桿菌感染間之關聯的理論，已 方：今曰發展元王，且已有§午多治療方法可用於治療幽門，卷 旋捍菌之感染。大多數的治療法皆包含不同抗菌劑之组合 ’有邵分則亦含鉍化物（如W0 89/03219, Borody)。其它的 組合製劑含有一質子幫浦抑制^及一或多種的抗菌化合物 \ · ，例如奥美晋拉峻（〇mepraz〇，〗e)及幾胺苄青黴素 (Amoxicillin)之併用，其已獲如英國及瑞典主管官方之許 可用於治療H. pylori感染。不同藥物的三重治療，如奥美 普拉唑，卡來力菌素（clarithromyCin)及羥胺苄青黴素或其 它抗菌物質，亦於近期（1994年10月）由第10屆世界腸胃 病學會所提出。部分已公開的此領域之專利申請案有： WO 93/00327(Astra Aktiebolag)揭示一種具抑制胃酸分泌 功效的物質（其可增加胃中p Η値）與一種可分解酸的抗菌 化物之併用方法，其特別適於治療H. pylori之感染。 WO 92/03 135(Smithkline & French Laboratories)揭示將苯 ______-_4-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） nr 1^—·— mV I 1^1^1 tn ml fit vm 一^_ J^n i I —tm -)\l\· (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 ________ 五、發明説明（2 并咪峻、抗螺旋菌劑（如泛i 、 Λ + 、疋曰拉唑，Pantoprazole)及羥胺· C请先閱讀背面之注意事項存填寫本寊) 卞青擻素及/或靖基甲㈣乙吹— — Ο併用。 在上込D種併用冶療法中，各種活性物質皆是以不同藥 劑形式分別施用，每個藥劑中只各含一種活性物質。業界 白次日凡病人的合作怨度乃是藥物治療能否獲得良好效 果的王要因素’尤其是對於Hpyl〇ri感染之治療而言，對 病人施用兩個、三個甚或更多不同的藥劑無法輕易或舒適 j思地達到取理想的結果。本發明特提供一種新穎的口服 藥，其將二或多種不同活性成分合併於一個固定單元製劑 中’較佳爲藥片中。 技藝人士皆知：質子幫浦抑帝j劑在酸反應及中性基質中 十分容易分解或轉形。由穩定性的觀點而言，很明顯地， 方活性成分之一爲質子幫浦抑制劑，則其必藉一腸衣包覆 層的保護以避免與酸性胃液接觸。奥美普拉唑及其它質子 幫浦抑制劑已有各種腸衣包覆層製、備物見述於先前技藝中 ，如 US-A 4,786,505(AB Hassle)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 要製備含有相當高量的活性物質之固.定單元藥劑存在著 〇午夕困難；而不同的活性成份要製於同一製劑中則更是難 上加難。當作爲活性性成份之腸衣覆層片粒（含有對酸敏 感的質子幫浦抑制劑）欲壓片入藥片中時，此種'多重單元 藥片劑將會引起更特殊的問題。若腸衣包覆層無法承受將 片粒製入藥片的壓縮過程，則該對酸敏感的活性物質將在 進入酸性胃液中時被破壞，也就是説其片粒腸衣包覆層的 抗酸性將不足以保護壓片後的藥片。 -5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格U10X297公釐） 474825 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 發明概述 本發明提供口服的固定單元製劑，亦即多重單元片狀藥 劑、腸衣覆層藥片、多層藥片或充滿多於一種醫藥活性化 物的膠囊。其中活性化物較佳爲對酸敏感之質子幫浦抑制 劑以及一或夕種抗菌物g。此種新顆的藥劑形式將簡化療 法，並可改善病人的順從意願。 圖式説明 圖1説明一多重單元片狀藥劑之橫切面，包含一腸衣覆 層片粒形式之對酸敏感質子幫浦抑制劑（1)與抗菌粒子（2) 之混合。藥片爲一全覆層（OVerc〇ating layer)所包覆（7 )。 圖2説明一含有二個不同層之，藥片的橫切面，其一含有 對酸敏感之負子幫浦抑制劑的腸衣覆層片粒（丨）與賦形劑 (3 )之混合，另一則包含有抗菌化物（2 )。該藥片爲一全覆 層所包覆（7 )。 圖3説明一腸衣覆層藥片之橫切面，其包含一對酸敏咸 感之質子幫浦抑制劑與—或多種抗菌物質（4)之混合。該 藥片爲一腸衣包覆層所包覆（7) ^ 圖4説明一含有二不同層之腸衣覆層藥片，其中一層包 含對酸敏感I質予幫浦抑制劑（5 )，而另一層則包含抗菌 化合物（6)。 發明詳述 本發明之目的係提供—種口服的多重單元片狀藥劑形 式，其包含經個別腸衣包覆之層狀單元形式的酸敏感質子 幫浦抑制劑，以及以粉狀或粒狀形式壓縮入藥片中的一種 (讀先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f

474825 A7 B7 五、發明説明（4 或多種抗菌化物。覆蓋在對酸敏感之質子幫浦抑制劑個胤 單元外的腸衣包覆層，當這些單元體被壓縮入藥片時，具 有避免該等個別腸衣包覆層狀單元之耐酸性受到明顯影響 之性質。此外，這種多重單元覆層藥劑形式亦賦予所含活 性物質於長期儲存時良好的安定性。另一種形式是：製備 好的藥片含有不同層，其中一層是含有質子幫浦抑制劑之 壓縮腸衣覆層單元，而另一廣則包含抗菌化物。 前述新穎的固定藥劑形式較佳爲多重單元片狀藥劑，其 包含活性成分之一（對酸敏感者，亦即質子幫浦抑制劑）的 腸衣覆層單元，以及粒狀的另一活性成分（即抗菌粒子）， 如圖1及圖2所示者。另一種形式如圖3及圖4所示，係將 不同活性化物彼此緊密混合，並壓縮入經腸衣包覆的傳、蘇 藥片中。而再一種形式則是將不同活性成分乾混合並填人 膠囊中；此種製藥形式中的酸敏感質子幫浦抑制劑是以腸 衣覆層單元（1)的形式存在。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (％先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f 本發明的另一目的是提供一種片狀製藥，其包含被混< 壓縮於經腸衣包覆藥片中之對酸敏感質子幫浦抑制齊]與_ 或多種抗菌物質。在該藥片以腸衣包層之前，可選擇性地 先覆上另一包層。另一種方式是：在製備的藥片核心中本 有不同層面，而各層皆包含不同的活性物質；這些不同> 中部分含有對酸敏感的質子幫浦抑制劑，而另外的層中％ 含有抗菌物質。最後再將製好的藥片以腸衣包覆。 本發明的再一目標是提供一種可分割的藥劑形式 ,r., /〜，例如 可分割的藥片。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、發明説明（ 时本:明尚有另-目標是提供—種可分割且易處理 片狀藥劑，其可分散於水性液體中，且可施用於呑， 困難的病人身上及應用於小兒科。此等具有適當： 來餵食。 了-用心口腔，亦可經由鼻-胃管 料，本發明亦提供—種勝囊製劑，其包含腸衣覆 >式^敏感質子幫浦抑制劑與粒狀或片粒形式之: 種抗菌化物的混合物。 夕 、抗菌化物可以調配成立即釋放、持續釋放，或延 疋配万。此外，該成分亦可配製成發泡式的配方。 本發明之新穎固定單元藥劑形式包含一對酸敏感之質予 幫浦抑制劑與一或多種抗菌化物作爲活性物質。所用的各 種不同活性成分定義如下： 活性物質 質子幫浦抑制劑爲例如通式I之化、合物 ^ . — f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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Hetr~ X-S-He^ f 經濟'邱中央標準局員工消費合作社印製 其中 H e 11 爲

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-8 - 本紙張尺#適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X29*7公釐 474825 A7 B7 五、發明説明（6

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(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 <於苯并米唑結構中的N表示：經、_ & 9取代的碳原子 夂一可視情況地被無任何取代墓之氮原子所交換； h、尺2及R3爲相同或相異者，'且、係選自氫、烷基、視情 況經虱取代之烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷胺基 、，、氫吡呢基、嗎啉基、画素、苯基及苯基氧基； R4與R 5爲相同或相異者，且係選自氫、烷基及芳烷基； R0'爲氫、_素、三氟甲基、烷基及烷氧基；

RrR9爲相同或相異者，且係選自氫、烷基、烷氧基、 闺素、卣烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、哼唑基、三氟烷基 、或相鄰之R 6- R 9基團形成可進一步被取代之環狀結構； Rio爲氫 '或與r3—同形成伸燒鏈；而 R 11與R 12爲相同或相異者，且係選自氫、鹵素、或烷基 -9- 本紙張尺#適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐） 474825 A7 B7五、發明説明（7 ) 及娱•氧基，而其結構可爲分支或直鏈iCi-Cg鏈、或是包^ 含環烷基、如環烷基烷基。 根據式I之質子幫浦抑制劑的例子有 OCH,

0 八 JOCH II N— 奥美普拉吐（Omeprazole) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、N一 I Η OCH,

OCH, N CH, Ο N- OII ^N/'coch3

N I H CH, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 fv

N CH, Η Ν'

H 10- 本紙張'尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474825 A7 B7 五、發明説明（8 )

〇II Ν- S Η 拉索普拉峻（Lansoprazole)

Η I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製

培力普拉峻（Pariprazole) Η -11

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J 474825 A7 B7 五、發明説明（9

2一 S 0II N-

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力敏諾普拉峻（Leminoprazole) Η CH 八 ch3 ch3 OCH,

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CH.-S 、Ν Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 474825 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 五、發明説明（1〇 ) ___ _______ _____ 丁_____— I MW - ~、言 J ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474825 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) 本發明t藥劑形式中所用的質子幫浦抑制劑可爲中性或— 鹼性鹽類形式，後者如Mg2 + ' Ca2+、Na+、K +或Li +鹽 ’車义佳者爲Mg2+鹽。此外，若適用時，上列化合物亦可 以外消旋形式，或以其實質上純的鏡像異構物形式，或是 單一鏡像異構物之驗性鹽類。 適當的質子幫浦抑制劑係如EP-A1-0005129、EP-A1_174 726 ' EP-AI-166 287 > GB 2 163 747 及 WO90/06925、 W091/19711、W091/19712所揭示；而特別適用的是 WO95/01977 及 W094/27988 所描述者。 根據本發明，有許多種類的抗菌化物可與適當的質子繁 浦抑制劑共同使用於本發明之固定單元藥劑中。此等抗菌 化物包括如硝基咪唑抗生素、四環黴素、盤尼西林、頭孢 菌素、碳皮喃素（carbopenems)、胺糖甞類、巨來德抗生素 (macrolide antibiotics)、林肯醯胺抗生素、4-喹啉酮、利 福黴素及吱喃丹欽。下面列出這些抗菌化物之實例.：胺辛 青黴素、羥胺苄青黴素、芊青黴素、苯胺甲基青黴素、貝 胺苄青黴素（bacampicillin)、別戊青黴素（pivampiciiiin)、 酸苄青黴素（carbenicillin)、氣嘍青黴素、胺環己青黴素、 二氣11 塞青徽素、曱氧西林、》号洒西林（oxacillin) '嗓西林 (piperacillin)、叛p塞吩青黴素（ticarcillin)、氟.氯号洒西林 (flucloxacillin)、塞吩辟素（cefuroxime)、塞吩塔美素 (cefetamet)、塞吩吹素（cefetrame)、塞吩古塞素（cefixime) 、甲氧π塞吩頭孢菌素（cefoxitin)、塞吩塔紀台素 (ceftazidime)、塞吩塔辟素（ce.ftizoxime)、來塔摩克塞福素 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ ------—、1τ-------Αν— * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474825 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（12) (latamoxef)、塞吩比若酮素（cefoperazone)、塞吩翠克鲷素> (ceftriaxone)、塞吩硫淀氣cefsulodin)、塞吩塔克塞素 (cefotaxime)、頭孢來素（cephalexin)、塞吩羅素（cefactor) '塞吩卓克兒素（cefadroxil)、塞吩頭孢菌素（cefalothin)、 塞吩若林素（cefazolin)、塞吩婆多月亏素（cefpodoxime)、塞 吩特丁缔素（ceftibuten)、亞徹歐喃素（aztreonam)、提吉摩 喃素（tigemonam)、紅絲菌素、二赤黴素、若克黴素 (roxithromycin)、亞徹黴素（azithromycin)、卡來力菌素、 氯林肯黴素（clindamycin)、p瓜提黴素（paldimycin)、林肯黴 素（lincomycin)、萬古黴素（vancomycin)、壯觀黴素 (spectinornycin)、妥伯拉黴素（tobramycin)、巴龍黴素 (paromomycin) ' 滅滴靈、他咪唑（tinidazole)、鳥咪峻 (ornidazole)、胺美氟 p号素（amifloxacin)、西語 p号素 (cinoxacin)、西普羅氣 β号素（ciprofloxacin)、二氟 p号素 (difloxacin)、 乙諾11号素（enoxacin)、福力若号素（fleroxacin) 、正氟11 号素（norHoxacin)、歐敗11号素（ofloxacin)、特美氟11 号 素（temafloxacin)、脱氧土黴素（doxycycline)、米諸四環素 (minocycline)、四環黴素、氯四環黴素、氧四環黴素、甲 基四環黴素、洛利四環素（rolitetracyclin)、p夫喃丹錠、奈 力滴克酸（nalidixicacid)、正大黴素（gentamicin)、利福平 、胺米卡素（amikacin)、尼特美素（netilmicin)、亞胺皮喃 素（imipenem)、西來斯特啶（cilastatin)、氣黴素氣胺苯醇 (chloramphenicol)、痢特靈、硝 f夫喃 17号素（nifuroxazide)、 續胺 °密咬（sulfadiazin)、績胺美多 11 号吐（sulfametoxazol)、 -15- I-----^ ^^衣-----,—?·------^ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 久山揚酸銘、膠體次山揚酸鉍、短桿菌肽（g_icidin)、美 西 f 喃（mecillmam)、氯噻喳寧（cl〇xiquine)、洗必太、二 氣下醇、甲基-乙-戊基酚。前述的活性抗菌劑可以標準形 f ’或其鹽類、水合物、醋類等形式使用。亦可併用前述 樂物中二或多種藥’以使抗藥性的產生機率減至最小。較 佳用於本發明之新穎固定藥劑之抗菌化物有卡來力菌素、 紅絲菌素、若克黴素、亞徹黴素、胺$青黴素、确基甲喊 唑乙醇、他咪唑及四環黴素。其中特別適合者爲單獨使用 或合併使用I卡力來菌素及硝基甲嘧唑乙醇。 較佳之包含一質子幫浦抑制劑（以其外消旋形式 '驗性 鹽類或其單：鏡像異構物之—等形式)以及一或多種抗菌 化物的多重早兀片狀藥劑形式之特徵如下··含有對酸敏咸 的質子幫浦抑制劑及視情況含有對鹼性反應物質之個別腸 衣覆層單元（小珠、果g p -¾ μ ^、 . ”粒或片粒），與抗菌化物及習知之藥 片賦形劑相混合，*中較佳者之抗菌化物與藥片賦形劑皆 爲顆粒形式。然後將乾的腸衣覆層單元、抗菌化物粒子， 以及視情況選用之賦㈣壓縮成爲多重單元片狀藥劑 謂的”個別單元”係指珠劑、顆纟或“，而在下文中則是 指質子幫浦抑制劑之片粒。 調配多重單元片狀藥劑之緻密過程（壓縮）必不可對並中 經腸衣包覆之層狀片粒的抗酸性造成顯著影響H， 腸衣包覆層之機械性質，如撓性、硬度及厚度之程度必能 確保達成吴國藥品局對腸衣包覆物質之要求，亦即立抗酸 性在壓縮片粒爲藥片的過程中，不能減少超過。 飞〇〇 飞〇〇 五、 發明説明（14 、乂酸丨生Ί足義爲暴露於模擬的腸液USP或0.1 'MHCUa^r) :之藥片或片粒中的質子„抑制劑的量相對於未暴露的 J :或片粒中所含量（比。其測試方法如下：將個別的藥 片或片粒暴露於模擬胃液中’其溫度爲37。。。該藥片迅速 分解並釋出腸衣覆層片粒進入基質中。2小時後，移去腸 衣覆層片，並用高效液態層析法（HpLc)分析質子繁浦 抑制劑的量。 其它用於本發明之固定單元藥劑之特定成分則定義如下 〇 核心物質-用於包含質子f浦抑制劑之腸衣覆層片粒 用於個別的腸衣覆層片粒之核、心物質可根據不同原則而 組成。以酸敏感質子幫浦抑制劑製層之粒種（咐叫，其可 視情況與鹼性物質混合，即可作爲用來進—工 广 物質。 ^〜 將以酸敏感質子幫浦抑制劑來製清之粒種（⑽叫可爲不 溶於水之粒種（包含不同氧化物、纖維素、有機聚合物及 其它物質，這些物質爲單獨存在或以混合物形式存在）， 或是可溶於水之粒種（包含不同無機鹽類、糖、非叫仙 及其它物質’這些物質爲單獨或混合物形式存在） ’這些粒種亦可含晶體、凝聚物、壓結塊等形式之質子 浦抑制劑。粒種的大小對本發明來説並非十分重要 立 變化範園約在0」及2毫米之間。以質予幫浦：制劑製：： 粒種之製造’可藉如粒化方式或用噴霧包覆儀器來^ 末或溶液/懸浮液製層。 -17- ----------I-----ir*---I--Αν. - (請先閱讀背面M注意事項存填寫本頁'} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公瘦）

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π- /"l-OZ/J 經濟部中央標準局員工消費合作社印$L Μ ___________Β7 五、發明説 一~~~ --- 人在㈣被製層之前，可將質子幫浦抑制劑與其它成分i I Ή分可爲黏合劑、界面活性劑、填充劑、粉碎劑 、鹼性添加劑或其它物質，及/或醫藥上可接受之成分等 I這二成刀可爲單獨或爲混合物形式。其中黏合劑可爲纖 維素（如羥丙基曱基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC) 、、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮（pvp)、糖或澱粉、 或其它具有#著性之„上可接受„。而適當界面活性 劑則在醫藥上可接受之非離子性或離子性界面活性劑之範 圍内，例如月桂基硫酸鈉。 此外，選擇性與鹼性物質混合，並再與適當紙分混合之 溢子幫浦抑制劑也可用來調配成核心物質。此等核心物質 可藉習知之加工儀器來進行擠製/團球化、滚球或壓縮。 調配好的核心物質之大小大約在0· 1至4毫米之間，較佳則 在0_ 1與2鼋米間。製好的核心物、質可與包含質子幫浦抑制劑 I其它成分進一步進行製層，及/或，可進一步加工。 將貝子幫浦抑制劑與醫藥組分混合是爲了傈於處理並獲 得較佳的加工性質與最終產物中較佳的適當物質濃度。這 些醫藥组分爲’例如：填充劑、.黏合劑、潤滑劑、粉碎劑 、界面活性劑及其它醫藥上可接受的添加劑。、 另外’質子幫浦抑制劑亦可與一或多種之鹼性的醫藥可 接受物質混合。這些物質可選自（但非僅限於下述物質）： 磷酸、碳酸、檸檬酸或其它適當的弱無機酸或有機酸之鈉 、钾、劈、鎂、鋁鹽；氫氧化鋁與碳酸氳鈉的共沈澱物； 一般用於抗酸製劑之物質，如叙、鈣及鎂的氫氧化物、氧 本紙張尺度適用中國國家標準（cns (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 474825 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（16) 化鍰或複合物，如人1203.6^^0.(：02.12112，（1^6人12(0印1-5^ C03,4H20)，Mg0.Al203.2Si02.nH20 或其它類似化合物； 有機的pH缓衝物質，如三羥曱基胺甲烷、鹼性的胺基酸及 其鹽類，或是其它相似的醫藥上可接受之pH缓衝物。 此外，上述的核心物質也可用噴霧乾燥或噴霧束凝之技 術來製造。 腸衣包覆層 在將腸衣包覆層包覆至呈個別片粒形式之核心物質前.， 這些片粒可視情況先用一或多個含有醫藥賦形劑（視需要 包括如ρ Η緩衝化合物之驗性化物）之分離(separating)層來 塗覆。此（或此些不同的）層可將、核心物質與外層的腸衣包 覆層分別開來。 將分離層包覆至核心物質上時，可用塗覆或製層的步驟 藉適當的工具（如塗覆皿、塗覆攀粒機或流體化床裝置）， 以水及/或有機溶劑來進行塗覆。另外，也可用粉末塗覆 技術來將分離層包覆至核心物質上。構成前述分離層之材 料爲醫藥上可接受的化合物，例如糖、聚乙烯乙二醇、聚 乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、羥丙基纖維素 、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基 纖維素鋼、腸衣聚合物及其它材料，其係分別使用或呈混 合物形式。而如助塑劑、著色劑、色素、填充劑、抗膠黏 及抗聚集劑等添加劑，如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石，以 及其它添加劑等，皆可加入前述分離層中。 當琢視情況選用的分離層欲.包覆至核心物質上時，其可 _______ -19- 本紙張尺度適财關家榡準（cns )从驗（ 210 X 297公爱）一 --- -----^__^---------— 訂·------ ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------____£7 -------____£7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474825 A7 五、發明説明（17) 包含各種不同的厚度；而分離層的最大厚度-般夫受加工 > 條件的限制。此分離層也可作爲阻擔擴散之障壁，以及作 爲-PH緩衝！。加入下列物料可更增強分離層的^緩 衝性質•這些物質係選自常用於抗酸配方之化合物（如鎂 的氧化物、氫氧化物或碳酸鹽’鋁或鈣的氫氧化物、碳酸 鹽或矽酸鹽）、複合的鋁/鎂化物（如A% % 12H2〇 , (Mg6Al2(0H)16C03.4H20) , ΜβΟ.Α12〇3.28ι〇2.ηΗ2〇 、氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沈澱物或相似化合物）、或是其它 醫藥上可接受的pH缓衝化合物（如靖酸、竣酸、擰檬酸或 其它適當的弱無機酸或有機酸之鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽） ，或是適當的有機鹼（包括鹼性胺基酸及其鹽類）。也可加 入滑石或其它化合物以增加分離層的厚度並藉此加強該擴 散障壁。此處所述之選擇性的分離層對本發明而言並非絕 對必要的，然而，其存在確可增加活性物質之化學安定性 及/或本發明之新穎多重單元片狀藥、劑的物理性質。 此外，該分離層也可藉由包覆於核心物質之腸衣聚合層 與核心物質中的鹼性反應化合物間的反應而在原處形成: 如此’所形成的分離層將包含一水可溶性鹽類，其形成的 位置係介於腸衣包覆層聚合物與位於形成鹽類處的鹼性反 應化合物之間。 、 將—或多層腸衣包覆層覆於核心物質（或已用分離層包 覆之核心物質）上的過程，可用適當塗覆技術來進行。這 些腸衣層之材質可分散或溶於水或是適當的有機溶劑中。 可分別或共同使用一或多種下列物質來作爲腸衣層聚合物 ________-20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^---------,I?1------- - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474825 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（18 ) :例如甲基丙烯酸共聚物、纖維素乙酸酞酸酯、羥丙基甲-基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯、聚乙 烯乙酸酞酸酯、纖維素乙酸三苯六甲酸酯、羧曱基乙基纖 維素、虫漆（shellac)或其它適當的腸衣聚合物之溶液或懸 浮液。 腸衣包覆層需含有醫藥上可接受之助塑劑以獲得所欲的 機械性質，例如韌度及硬度。這些助塑劑爲，例如：（但 非僅限於下列例示者）二乙酷甘油、檸檬酸酿、吐酸醋、 二丁基癸二酸酯、十.六醇、聚乙埽乙二醇、聚山梨酸酯或 其它助塑劑。 對每一種腸衣層之配方而言，、助塑劑之最適量係以所選 用的腸衣層聚合物、助塑劑及該聚合物之施用量而定，如 此可使得腸衣層之機械性質，如韌度及硬度（例如Vickers 硬度）能調整至該等腸衣包覆片之抗酸性在其壓繪成藥 片時不致顯著減小的程度。一般所‘用的助塑劑量皆高於腸 衣層聚合物之10%重量比，較佳爲15-50%，.更佳則爲20-5 0 %。其它的添加劑，如分散劑、著色劑、色素聚合物（ 如聚乙基丙晞酸醋、曱基甲基丙烯酸醋）、抗膠黏劑及抗 發泡劑等，亦可加入腸衣層中。 爲保護對酸敏感物質（即質子幫浦抑制劑），以及爲獲得 可接受的本發明藥劑之抗酸度，該腸衣層所構成之厚度至 少需10微米，較佳能多於20微米；而該腸衣之最大厚度 一般僅受加工條件之限制。 另外，上述之腸衣包覆層也可用於習知含酸敏感質子幫 __ -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（（:泌）八4^洛（210'/297公釐） ^---------Γ — 訂-------^ * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474825 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -22- A7 五、發明説明（19 ) 浦抑制劑與一或多種括苗几&、3w 禋抗囷化物（組合物藥片的腸表包覆；t- ，其亦可選擇性地再色考 a_ ... ΛΑ χ 么〇復所 ι覆一層則述的分離層。除此之 也可以其它的胃酸抑制劑f 、,. .丨刺涮（如ίί2焚體拮抗劑，例如瑞尼提 呢（ra_dine)、西美提淀（cimetidine)或費摩提咬 (fam〇tidine))來取代此等藥片中之質子f浦抑制劑。 全覆層 已以腸衣層包覆之片粒可再用一或多層全覆層來包覆， 其可藉塗覆或製層的步驟，在適當的工具（塗覆皿、塗覆 製粒機或液化床裝置）中利用水及/或有機溶劑來進行塗覆 或製層。全覆層的材科係選自醫藥上可接受的化合物，如 糖、聚乙缔乙二醇、聚乙烯吡各啶酮、聚乙烯醇、聚乙烯 乙酸醋、#!丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素二經丙 基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其它物質，這些物質係 單獨使用或以混合物形式使用：，、而如助塑劑、著色劑、'色 素、填充劑、抗膠黏劑及抗聚集劑等添加劑，例如硬脂酸 鎂、一氧化鈦、滑石及其它添加劑，皆可加入全覆層中 。此等全覆層可進—步避免腸衣覆片粒潛在的聚集作用， 並可保護腸衣層，防止其在壓製過程中破裂而提昇製造藥 片過程的品質。所包覆的全覆層厚度之最大厚度一般僅受 加工條件的限制。 上述的全覆層也可作爲藥片的包覆層，以獲得較佳外觀之 藥片。 抗菌粒子 將屬於一或多種抗菌化物形式之活性物質與鈍性的賦形 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )从祕（2ΐ〇χ297公羞） ------^----— * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-- 474825 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2〇) 劑進行乾混合後，把混合物用粒化液體溼聚集，再將溼聚 集物乾燥至較佳失重小於3%重量比，錄磨碎澄聚集物 成爲適當大小的粒子，例如小於4毫米，較佳則小於i毫米 。適用於抗菌粒予的鈍性賦形劑有，例如澱粉羥乙酸鈉、 玉米澱粉、交聯之聚乙烯吡咯啶酮、低取代之羥丙基纖維 素、微晶形纖維素及膠態二氧化矽無水物（Aer〇sil@)。而 含有抗菌㈣之該乾混合物所混合之冑當粒化液體包括溶 於水的，例如：聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基纖維素，以及選 擇性的賦溼劑，如月桂基硫酸鈉等。另外，適用於製造藥 片過程（潤滑劑有，例如十人基反丁烯二酸納、硬脂酸鎮 及滑石。 多重單元藥片 將—含有質子幫浦抑制劑之腸衣覆層片粒與含有抗菌化物 ^樂片賦形劑之粒子混合後，將該乾混合物壓縮成爲多重 單兀片狀藥劑形式。經壓縮之藥片'可視情況選用一薄膜形 成劑來包覆，以獲得平滑的藥片表面，同時亦進一步提昇 藥片於包裝及運送時之安定性。該藥片包覆層可另含有如 抗膠黏劑、著色劑及色素或其它添加劑等，以得到具有良 好外觀之藥片。 將含有（或不含）一全覆層之腸衣塗覆片粒以及抗菌粒子 與藥片賦形劑-同混合，這些賦形劑例如填充劑、黏合劑 、粉碎劑、潤滑劑及其它醫藥上可接受之添加劑。待混合 後再將其壓縮爲藥片。 腸衣覆層片粒组成了整個藥片重量中低於75%的部分， ^----— * (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-- 4 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 474825 A7 B7 五、發明説明（21 較佳則少於60%。藉由選擇小型的腸衣覆層片粒以用於本 發明之調配物，各個藥片所含的片粒數量維持很高的水準 ，如此可使藥片㉟在保有施藥精_度的情況下仍可分割。 =較大量I含有抗菌化物的粒子則可能降低多重單元片狀 藥劑中所含的腸衣覆層片粒的量。 因此，較佳的多重單元藥片配方係包括視情況與驗性之 性化合物混合之腸衣覆層片粒(其含有屬於酸敏感質 子幫浦抑制劑形式之-種活性物質）與含有抗菌化物及視 情況選用的藥片賦形劑之粒子，—同壓製成爲藥片。在質 子f浦抑制劑中加入驗性反應性物質並非絕對必要的，但 是此等物質可進一步增強質子幫浦抑制劑之安定性，而且 部分的鹼性反應性化物也可能於原地與腸衣材質發生反應 丄形成-分離層。腸衣層將使得藥劑中片粒不溶於酸性介 質’但在近中性至鹼性介質(如小腸近端處存在的液體， 此位置係質子f浦抑制劑所欲溶解處）中則會分解或溶解 。抗菌劑可能在胃中即釋放。腸衣覆層片粒可於製成藥片 前再經全覆層包覆，同時亦可含有—或 性物質之分離層。 ^視情況含有驗 方法 製造本發明藥劑形式之方法爲本發明之另—角度。告以 噴霧塗覆或製層方式將質子幫浦抑制劑覆至粒種：以：成 或是以擠請球化或粒化方式，例如將均質片粒 旋杜化），it片粒首先選擇性地以分離層包覆，再覆以 細衣層；或是使分離層在㈣核心物質與腸衣層材質間原地 本、..氏張尺度適用中國國家縣（CNS )入规^ ( 2淑π7公餐）

A7 B7 五、發明説明（22 ，'、'成。塗復的万法如前所述且將在下面的實例中説 ，而含有抗菌化物粒子之製備亦在前面和實例 。此等醫藥製程較佳能完全以水爲基礎。 敘述 ::有或沒有全覆層’腸衣覆層片粒係與製備好之粒子 、樂片賦形劑及其它醫藥上可接受添加劑—同混人後 二製爲藥片。該藥片可爲二層藥片形式，纟 =與㈣賦形劑混合之腸衣覆層片#，而另—層則= 〈杬囷物叔子。此外’亦可將粉狀的不同活性成分於 :亡選擇性分離層及腸衣層之前，先與藥片賦形劑緊密乾 此口、歷聚集、並壓成傳統藥片。該藥片可爲經二層腸衣 =之藥片'，·中-層含有活,民成分之-種，而另：：： ^另種活性物質。另—個方式是：呈腸衣覆層片㈣ 二（質子幫浦抑制劑可與粒狀之抗菌物質（其視情況與 藥賦形劑混合）共同填入膠囊中。 製劑之用i余 本發月之菜y形式對於治療H 感染特別有利。其 犯用方式疋天一到多次，較佳爲每天一或二次。而活性 物質々典型$日劑量各有不@，其係依各種目素而定，如 病人的個別需要，施藥方式及病症…般來説，每份藥劑 白s有0· 1-200笔克之質子幫浦抑制劑及〇丄毫克_ ^ 2克之 抗菌化物。較佳的藥劑中每份含有1〇-8〇毫克質子幫浦抑 制劑及100-900毫克抗菌化物，而更佳則含有20-40毫克的 質子幫浦抑制劑及25Q_65G毫克之抗菌化物。 在口服或經畀胃管餵食之前，亦適合將該多重單元藥片 ^ ^ -------—"------ m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

474825 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23 ) 製劑分散於中性或稍具酸性pH値之水性液體中。 下面的實例中將更詳盡地例示本發明： 實例 實例1 含有奥美普拉嗅與硝基甲°密岐乙醇之多重單元藥劑（每 批量爲10,000個藥片）： 核心物質 奥美普拉峻鎂 12.00公斤 糖球粒種 12.00公斤 羥丙基甲基纖維素 1.8公斤 純化水 3 5.4公斤 分離層 核心物質（如上述） 23.5 0公斤 羥丙基纖維素 2.35公斤 滑石 4.03公斤 硬脂酸鎂 0.34公斤 純化水 48.00公斤 腸衣層 以分離層（如上述）包覆之片粒 29.00公斤 甲基丙烯酸共聚物（3 0 %懸浮液） 3 8.70公斤 三乙基椁檬酸酯 3.48公斤; 單一及二甘油酯（N F ) 0.5 8公斤 聚山梨酸酯8 0 0.06公斤 純化水 22.68公斤 -26- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 44.7公斤 0.58公斤 11.6公斤 4/4δΖ3 Α7 Β7 五、發明説明（24 ) 全覆層 腸衣覆層片粒（根據上述） 羥丙基甲基纖維素 純化水 藥片 如上述所製備之含奥美普拉唑片粒 硝基曱嘧唑乙醇 澱粉羥乙酸鈉 Aerosil® 月桂基硫酸鈉 聚比酮（PolyVid〇ne) K90 微晶狀纖維素 純化水 十八基反丁烯二酸鈉 藥片f覆_^液（用於1〇公斤 羥丙基甲基纖維素 聚乙烯乙二醇6000 二氧化鈦 純水 過氧化氬 懸浮製層係於流體床裝置上進行。將奥美普拉唑鎂由含 有落解的黏舍劑之水懸浮液中噴至糖球粒種上。這些糖球 粒種之大小是在〇.25至〇·35毫米的範園内。 口’ 將製好的核心物質覆上分離層的步驟，是用含有滑石及 -27- ς纸垠尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2.97公釐） ----------•裝------1Τ------# (請先ώ讀背面之注意事項再填寫本頁) 933克 4000 克 500克 25克 20克 253.1克 1181 克 2278 克 66.5 克 250克 62.5 克 62.5 克 21?5 克 0.75 克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474825 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -28 五、發明説明（25 ) 硬脂酸鎂之羥丙基纖維素溶液，於流體床裝置上邊行。再， 將含有甲基丙烯酸共聚物、單一及二甘油酯、三乙基擰檬 酸酯及聚水梨酸酯之腸衣層，在流體床裝置中噴至覆有分 離層之片粒上。同樣在流體床裝置中，以羥丙基甲基纖維 素溶液塗覆腸衣層覆片粒。用篩分法將全覆層片粒進行分 類。 把月桂基硫酸鈉及聚比酮K 9 〇溶於純化水中以形成粒化 液體。乾混合硝基甲嘧唑乙醇、澱粉羥乙酸鈉及Aer〇sil® ’於所形成的粉末混合物中加入粒化液體後，將聚集物進 行禮混合。將溼聚集物在蒸氣烘箱中於5 〇下乾燥，所得 粒子於震盪粉碎器中通過1毫米篩進行磨碎。 將含全覆層之腸衣覆層片粒、製好的粒子、微晶狀纖維 素及十八基反丁烯二酸鈉混合，並用裝有8 5χ 17毫米卵 形穿孔器之旋轉製藥片機將其壓縮成藥片。每個藥片中所 含的奥美普拉唑之量約爲2 0毫克，’而硝基甲嘧唑乙醇之量 則約400毫克。製藥片速設定爲5〇rpm而穿孔力之上限則 設爲20仟牛頓。所測得的藥片硬度爲15〇_164牛頓。 最後將獲得之藥片以習用的藥片塗覆層包覆。 實例2 ： 含有奥美拉普唑及卡來力菌素之多重單元藥劑（每批量 爲10,000個藥片） 藥片 含有全覆層之腸衣覆層片粒978克（其製造與組 1所述） Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210χ2.97公楚） ϋ ! 訂- — * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474825 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2500 克 3000 克 350克 40克 12.5 克 384.8 3463 克 105克 250克 62.5 克 62_5 克 2125 克 0.75 克 五、發明説明（26 卡來力菌素 微晶狀纖維素 澱粉羥乙酸鈉 Aerosil® 月桂基硫酸納 聚比酮K 9 0 純化水 硬脂酸鎂 星-片I星^基斤之藥对、 羥丙基曱基纖維素 聚乙烯乙二醇6000 二氧化鈦 純化水 過氧化氫 ’ 將月桂基硫酸鋼與聚比酮K90溶&純化的*中以形成粒 化液體。再將卡來力菌素、微晶狀纖維素、殿粉輕乙酸納 及Aer〇S1l®乾混合後，於所得粉末混合物中加入粒化液體 ，澄混合該聚集物。於蒸氣烘箱中乾燥此溼聚集物後，在 震盪粉碎機中將製好的粒子通過1毫米篩磨碎。 混合含有全覆層之腸衣覆層片粒、製好的粒子及硬脂酸 鎂後，如實例1所述方法將其壓縮成藥片。每個藥片中之 奥美普拉唑量約爲20毫克，而卡來力菌素則約有25〇毫克 。製藥片速設定爲50 rpm而穿孔力之上限則設爲1 4仟牛頓 。所測得之藥片硬度爲178-1 89牛頓。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X2.97公釐） ------^---------.-- 訂· I— I— (請先Μ·讀背面之注意事項再填寫本頁) 4V4825 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 :——--—___ —___________ 五、發明説明（27) 最後將獲得的藥片以習用之藥片塗覆層包覆。、 - _實例3 ： 含有奥美普拉峻及卡力力菌素之多重單元藥劑（每批量 ι〇,οοο個藥片）： 藥片 含有全覆層之腸衣覆層片粒 978克 (其製造與組成如實例1 ) 卡來力菌素 5000 克 微晶狀纖維素 2500 克 澱粉羥乙酸鈉 350克 Aerosil® r 40克 月桂基硫酸鈉 25克 聚比酮K 9 0 361.9 克 純化水 ， ’、 3257 克 硬脂酸鎂 ' 91.7 克 藥片塗覆溶液（用於10公斤之藥片） 輕丙基甲基纖維素 250克 聚乙烯乙二醇6000 62.5 克 二氧化鈦 62.5 克 純化水 2125 克 過氧化氫 0.75 克 如實例2所述方法製造抗菌粒子。混合含有全覆層之腸 衣覆層片粒、製好的粒子及硬脂酸鎂後，用裝有1〇χ21毫 米卵形穿孔器之旋轉製藥片機將其壓縮成藥片。每個藥片 _-30-__ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公菱） ^^1· n In i I l^K ....... n^i - -I - - - - 1 _ I * i、l-eJ、-. i 1 II mu ---- I m - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474825 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28) 中奥美普拉岐的量約爲2 0毫克而卡來力菌素則約爲5 0 0亳-克。製藥片速設定爲50 rpm，穿孔力之上限則設爲2 0仟牛 頓。所測得之藥片硬度爲105-128牛頓。 將所得的藥片以習用的藥片塗覆層包覆。 實例4 : 含有硝基曱嘧唑乙醇及卡來力菌素之多重單元藥劑（每 批量爲2,500個藥片）： 核心物質 奥美普拉峻鎂 15.00公斤 糖球粒種 15.00公斤 羥丙基甲基纖維素 2.25公斤 純化水 40.25公斤 分離層 核心物質（如上述） > 15.00公斤 羥丙基纖維素 1.5公斤 滑石 2.57公斤 硬脂酸鎂 0.21公斤 純化水 3 0.00公斤 腸衣層 以分離層（如上述）包覆之片粒 18.00公斤 甲基丙烯酸共聚物（3 0 %懸浮液） 3 0.00公斤 三乙基檸檬酸酯 2.7公斤 單一及二甘油酯（N F ) 0.49公斤 聚山梨酸酯8 0 0.05公斤 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------^----•衣-----，—訂----^----·1 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474825 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 32- 五、發明説明（29 ) 純化水 19.00公斤 藥片 腸衣覆層片粒（如上述） 246克 卡來力菌素 625克 硝基甲嘧唑乙醇 1000 克 微晶狀纖維素 375克 澱粉經乙酸鈉 125克 Aerosil® 10克 月桂基硫酸鋼 8克 聚比酮K 9 0 117.8克 純化水 1060 克 十八基反丁烯二酸鈉 48.2 克 懸浮製層係於流體床裝置上埠行。將奥美普拉唑由含有 溶解的黏合劑之水懸浮液中噴至糖球粒種上。 將製好的核心物質於流體床裝置¥，以含滑石及硬脂酸 鎂之羥丙基纖維素溶液覆上分離層。再將含有甲基丙烯酸 共聚物、單—及二甘油n乙基檸檬酸醋及聚山梨酸酉旨 之腸衣層，在流體裝置中噴至覆有分離層之片粒上。用篩 分法分類腸衣覆層片粒。 將月桂基硫酸鈉及聚比酮K 9 〇溶於純化水中以形粒化液 體。乾混合卡來力菌素、硝基甲嘧唑乙醇、微晶狀纖維: 、澱粉羥乙酸鈉及Aerosil，於所形成的粉末混合物中加' 粒化液體後，將聚集物進行溼混合。於蒸氣烘箱中乾 聚集物後，所得粒子於震盪粉碎器中通過1毫米『L k 延彳亍磨 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) M規格（2歐297公鳌） ------^-----^ I、訂- ~ * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474825 A7 B7 五、發明説明（30 ) 碎。 將腸衣覆層片粒、製好的粒子及十人基反丁烯二酸鋼混 口，如只例3般將其壓縮爲藥片。每個藥片中的奥美普拉 唑之量約爲20毫克’硝基甲嘧唑乙醇約4〇〇毫克，而卡來 力菌素則有25〇毫克。製藥片速設定爲5〇啊而穿孔力之 上限則設爲24仟牛頓。所測得之藥片硬度爲i3(M42牛镇 〇 實例5 ： 含有拉索普拉錢卡來力菌素之多重單元藥 爲1，000個藥片）： 4 V节Μ里 r------1------ -* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 核心物質 拉索普拉峻 糖球粒種 羥丙基甲基纖維素 ’ 純化水 分離層 核心物質（如上述） 羥丙基纖維素 滑石 硬脂酸鎂 純化水 腸衣層 以分離層（如上述）包覆之片粒 甲基丙烯酸共聚物（3 〇 〇/0懸浮液） 400克 4〇〇克 80克 1200 克 400克 40克 69克 6克 8〇〇克 400克 667克 -訂r -33 良纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 474825 A7 B7 五、發明説明（31 ) 三乙基檸檬酸酯 單一及二甘油酯（NF) 聚山梨酸酯8 0 純化水 藥片 腸衣覆層片粒（如上述） 卡來力菌素 微晶狀纖維素 澱粉經乙酸鈉 Aerosil® 月桂基硫酸鈉 聚比酮K 9 0 純化水 硬脂酸鎂 60)克 10克 1克 391克 89.8 克 250克 300克 35克 4克 1.25 克 45.2 克 406.8 克 10.1 克 ------^-----^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 懸浮製層係於流體床裝置上進行、。將拉索普拉*由含有 溶解的黏合劑之水懸浮液中噴至糖球粒種上：如實例 述万法，製造覆有分離層之片粒與腸衣層；而依實例2方 法製造抗菌粒子。 混合腸衣覆層片粒、製好的粒子及硬脂酸鎂後，用裝有 8_5x 17毫米卵形穿孔器之旋轉製藥片機將其壓縮成藥片 。。每個藥片中拉索普拉唑之量約爲20毫克而卡來力菌 則約爲250毫克。穿孔力之上限設定爲5·8仟 ^ 、一 1干頓。所剛得 t樂片硬度爲63牛頓。 -34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 f 474825 A7 B7 五、發明説明（32 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例6_ ： 含有（S )-奥美普拉唑鎂鹽與硝基甲嘧唑乙 素之多重單元藥劑（每批量爲2〇〇個藥片）： 核心物質 (S )-奥美普拉唑鎂鹽 糖球粒種 羥丙基甲基纖維素 聚山梨酸酯8 0 純化水 分離層 核心物質（如上述） 羥丙基纖維素 滑石 硬脂酸鎂 純化水 腸衣層 以分離層（如上述）包覆之片粒 甲基丙烯酸共聚物（3 〇 %懸浮液乂 三乙基檸檬酸酯 單一及二甘油酯（NF) 聚山梨酸酯8 0 純化水 醇及卡來力菌 120克 150克 18克 2_4克 562克 200克 30克 51.4 克 4.3克 600克 250克 3 3 3.7 克 30克 5克 0.5束 196克 ---------------ί1τ<------φ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474825 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（33 ) 硝基甲嘧唑乙醇及卡來力菌素粒子 卡來力菌素 3500 克 硝基甲喊唆乙醇 5600 克 微晶狀纖維素 1400 克 澱粉羥乙酸鈉 700克 Aerosil® 56克 聚比酮K 9 0 511克 純化水 4600 克 藥片 包含（S)-奥美普拉唑鎂鹽 25.5 克 (如上述）之片粒 含卡來力菌素及硝基甲嘧唑乙醇 168.1 克 (如上述）之粒子 微晶狀纖維素 40克 十八基反丁晞二酸鋼 4_7克 藥片塗覆溶液（用於10公斤之藥片） 羥丙基曱基纖維素 250克 聚乙烯乙二醇6000 62.5 克 二氧化鈥 62_5 克 純化水 2125 克 過氧化氫 0.75 克 懸浮製層係於流體床裝置上進行。將（S )-奥美普拉唑鎂 鹽由含有溶解的黏合劑及聚山梨酸酯8 0之水懸浮液中噴至 糖球粒種上。糖球粒種之大小介於0.25至0.3 5毫米間。 _-36-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ------------^衣-----1 — 訂------- * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474825 A7 _______B7 五、發明説明（34 ) 將製好的核心物質於流體床裝置中.，以含滑石友硬脂酸_,· 鎂之羥丙基纖維素溶液覆上分離層。再將含有甲基丙烯酸 共1物、早一及—甘油醋、三乙基檸檬酸醋及聚山梨酸酉旨 之腸衣層，在流體床裝置中噴至覆有分離層之片粒上。用 篩分法分類腸衣覆層片粒。 將聚比酮K 9 0溶於純化水中以形成粒化液體。乾混合卡 來力菌素、硝基甲嘧唑乙醇、微晶狀纖維素、澱粉羥乙酸 鈉及Aerosil®，於所形成的粉末混合物中加入粒化液體後 ，將聚集物進行溼混合。於蒸氣烘箱中乾燥溼聚集物後， 所得粒子於震盪粉碎器中通過i毫米篩進行磨碎。 將腸衣覆層片粒、製好的粒子，、微晶狀纖維素及硬脂酸 ，此合，將其於裝有10X21毫米卵形穿孔器之製藥片機上 壓縮爲藥片。每個藥片中的（S)-奥美普拉唑之量約爲20毫 士，硝基甲嘧唑乙醇約400毫克而卡來力菌素則约有25〇 毫克。以Schlexmiger裝置測試所得、之藥片硬度爲14〇_15〇 牛頓。 將所得之藥片以習用的藥片塗覆層包覆。 下表1中列示經壓縮藥片之抗酸性測試結果。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ______ oy 本紙張尺^^ 474825 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（35) 實例編號 抗酸性 _(%), n=3 1 95 2 99 3 91 4 92 5 90 6 93 實例7 ： 含有奥美普拉唑鎂、卡力力菌素及硝基甲嘧唑乙醇之腸 衣覆層藥片（每批量1，〇〇〇個藥片）： 藥片 奥美普拉唑鎂 20克 卡來力菌素 250克 靖基曱喊唑乙醇 400克 微晶狀纖維素 15 0克 澱粉羥乙酸鈉 5 0克

Aerosil® 4 克 月桂基硫酸鈉 3.2克 聚比酮K90 50克 純化水 45 0克 十八基反丁烯二酸鈉 18克 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------9%.-----^ —訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474825 A7 B7 五、發明説明（36 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 分離層溶液（用於1〇公斤藥片、 羥丙基甲基纖維素 過氧化氫（3 0 % ) 純化水 腸衣層溶液（用於10公斤藥片) 甲基丙烯酸共聚物懸浮液（3 0 % ) 聚乙烯乙二醇400 二氧化鈦 純化水 將月桂基疏納及聚比酮K 9 〇浴;yyt儿不甲以γ 、 Τ Α形成粒化 液也。乾混合奥美普拉唑鎂、卡來力菌素、硝基甲嘧唑已 醇、微晶狀纖維素、澱粉羥乙酸鈉及Aer〇sil®，於所带成 的粉末混合物中加入粒化液體後，將聚集物進行溼混^。 於蒸氣烘箱中乾燥溼聚集物後，、所得粒子於震盪粉碎器中 通過1毫米篩進行磨碎。 將製好的粒子及十八基反丁烯二酸鈉混合，將其於裝有 8—5x〜19毫米卵形穿孔器之旋轉製藥片機上壓縮爲藥片。 每個藥片中的奥美普拉唑之量約爲2〇毫克，卡來力菌素爲 250耄克，而硝基甲嘧唑乙醇則有約4〇〇毫克。 最後將獲得之藥片覆以分離層及腸衣藥片塗覆声。 實例8 ： 口有拉索普唑及卡力力菌素之腸衣覆層藥片批 1，000個藥片）： 里 3〇〇克 〇·〇〇3克 27〇〇 克 2450 克 8〇克 100克 I960 克 溶於純化水中以带 广請先pff讀背希之泣意#項真填寫本ts ir -39- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨GX297公釐） 474825 發明説明（37 藥片 經濟部中夬榡準局員工消f合作.社印製 拉索普拉唑 卡來力菌素 20克 微晶狀纖維素 25〇克 澱粉羥乙酸鈉 15〇克 Aerosil® 50克 月桂基硫酸鈉 4克 聚比酮K 9 0 3.2克 純化水 50克 十八基反丁晞二酸鈉 45〇克 分離層溶液（用於10公斤藥片、 18克 羥丙基甲基纖維素 過氧化氫（3 0 % ) 300克 純化水 0.003 克 藥片塗覆溶液（用於10公斤之華片^ 27〇〇 克 羥丙基甲基纖維素（3 〇%) 聚乙烯乙二醇400 2450 克 二氧化鈦 8〇克 純化水 1〇〇克 將月桂基硫酸鈉及聚比酮Κ 9 0湓於幼化 196〇 克 y\c τ+> . “ 液體。乾混合拉索普拉唑、卡來力菌素、微晶狀纖纟粒化 澱粉羥乙酸鈉及Aer〇sll®，於所形成的粉末混合物省素、 粒化液體後，將聚集物進行溼混合。於蒸氣烘^中中知入 聚集物後，所得粒子於震盪粉碎器中通過i毫米篩2 -40- ^纸張尺度適用t國國家揉準（CNS ) A4規格（2〗〇X297公釐） Γ請先螞讀背面之注意事項再填寫本頁) .丁 、-"- | - - 1 - - I I · - ---- I · 4 /4825 、發明説明（38 ) 碎。 . ， 舲製好的粒子及十八基反丁烯二酸鈉混合，將其於裝有 = Χ」9毫米印形穿孔器之旋轉製藥片機上壓縮爲藥片。 每個藥片中的拉索普拉唑之量爲2〇 有25〇毫克。 无而卡來力菌素則 最後將所得藥片覆以分離層及腸衣 tMl_： 果片塗覆層。 之膠囊配方 ------------ (請先έ讀背面之泣意事項存填寫本買) 包含奥美普拉嗅及稍基曱υ密峻乙醇 核心物皙 奥美普拉嗅鎂 糖球粒種 羥丙基甲基纖維素 純化水 分離層 核心物質（如上述） 羥丙基纖維素 滑石 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 10.00公斤 10.00公斤 1.5公斤 29·65公斤 2〇·〇〇公斤 2_00公斤 3-43公斤 〇·29公斤 4〇·0〇公斤 24.00公斤 4〇·0〇公斤 3.6公斤 〇. 6公斤 硬脂酸鎂 純化水 腸衣層 以分離層（如上述）包覆之片粒 甲基丙晞酸共聚物（3 〇 %懸浮液） 三乙基檸檬酸醋 單一及二甘油酯（NF) -41 本紙張又度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨〇'〆297公釐） 474825 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（39 ) 聚山梨酸酯8 0 0.06公斤 純化水 24.45公斤 硝基甲嘧唑乙醇赶早 確基甲峻乙醇 5000 克 聚比酮Κ 90 62.6 克 純化水 562.9 克 將聚比_ K 9 0溶於純化水中以形成粒化液體。將該液體 加入硝基甲。密峻乙醇後，將聚集物溼混合。於蒸氣烘箱中 乾燥澄聚集物後，所得粒子於震盪粉碎器中通過1毫米篩 進行磨碎。 膠囊 确基甲嘧唑乙醇粒子（如上述） 1250.8克 衣覆層片粒（如上述） 1 .毫克/膠囊 (如實例4之方法製造） 硬脂酸鎂 24.8克 將硝基甲嘧唑乙醇粒子與硬脂酸鎂混合，再將製好的粒 子與腸衣覆層片粒填入膠囊（大小爲〇 )，此係利用—裝有 粉末配藥單元及片粒填充機之膠囊填充機器進行。每個膠 囊中的奥美普拉唑之量爲2 〇毫克，而硝基甲嘧唑乙醇則爲 400 ¾克。膝囊填充速設定爲61 rpm。 實例1 0 ： 包含奥美普拉唑及卡來力菌素之膠囊。 核心物質 奥美普拉嗅鎂 15·00公斤 _____-42-____ 本紙張^度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210 X 297公釐Ί ^ -- I 訂 (請先"·讀背面之注意事項再填寫本頁) 474825 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 15.00 公斤 2.25公斤 44.00公斤 3 0.00公斤 3.00公斤 5.14公斤 0.43公斤 60.00公斤 750克 322.5 克 96_8 克 16.1 克 1.61 克 631.4 克 22.5 克 427:5 克 5000 克 2064 克 50克 以形成粒化液體。將該液體 (請先跸讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（40 ) 糖球粒種 羥丙基甲基纖維素 純化水 分離層 核心物質（如上述） 羥丙基纖維素 滑石 硬脂酸鎂 純化水 腸衣層 以分離層（如上述）包覆之片粒 甲基丙晞酸共聚物 三乙基檸檬酸酯 單一及二甘油酯（NF) 聚山梨酸酯8 0 純化水 全覆層 羥丙基甲基纖維素 純化水 卡來力菌素粒子 卡來力菌素 乙醇（9 9.5 %ι) 月桂基硫酸鈉 將月桂基硫酸鈉溶於乙醇中 _-43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474825 1500 克 75克. 31.5 克 96.7毫克/膠囊 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1805 克 90.3 克 2670 克 9 1 . 3 克 96.7毫克/膠囊 Α7 Β7 五、發明説明（41 ) 加入卡來力菌素後，溼混合聚集物。於蒸氣烘箱中乾燥溼-聚集物後，所得粒子於震盪粉碎器中通過1毫米篩進行磨 碎〇 卡來力菌素粒子（如上述） 羥丙基纖維素（L - Η P C ) 硬脂酸鎂 覆有全覆層之片粒 (如上述且如實例1方法製造） 將卡來力菌素與L - Η P C及硬脂酸鎂混合，並如實例8所 述將其填入大小爲〇〇之膠囊。考個膠囊中奥美普拉唑之量 爲20毫克而卡來力菌素爲500毫克。 實例1 1 : 、 包含奥美普拉唑、卡來力菌素及硝基甲嘧唑乙醇之膠囊 配方。 膠囊 卡來力菌素粒子 (製造及組成如實例9所述） 羥丙基纖維素（L - Η P C ) 硝基甲密峻乙醇 硬脂酸鎂 覆有全覆層之片粒 (製造及组成如實例1所述） 將卡來力菌素與硝基甲ρ密咬乙醇、L-HPC及硬脂酸鎂混 44 - 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) Μ規格（21〇χ 297公釐） ^ '訂 AWT \請先閲~讀背面之注意事項再填寫本頁) 474825 A7 B7 五、發明説明（42 ) 合，填入大小爲0 0之膠囊（如實例8 )。每個膠囊中奥美夺-拉唑之量爲20毫克，硝基甲嘧唑乙醇爲400毫克，而卡來 力菌素之量則爲250毫克。 實例1 2 ： 包含拉索普拉嗤與卡來力菌素之藥劑，其以粒.子形式填 入膠囊。 核心物質 拉索普拉峻鎂 400克 糖球粒種 400克 羥丙基曱基纖維素 80克 純化水 1200 克 分離層 核心物質（如上述） 400克 羥丙基纖維素 40克 滑石 69克 硬脂酸鎂 6克 純化水 800克 腸衣層 以分離層（如上述）包覆之片粒 400克 甲基丙烯酸共聚物（3 0 %懸浮液） 667克 三乙基檸檬酸酯 60克 單一及二甘油酯（N F ) 10克 聚山梨酸酯8 0 1克 純化水 391克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _-45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 474825 A7 B7 五、發明説明（43 卡來力菌素fe ·? 卡來力菌素 > 二 5〇〇〇克 乙醇（99.5%) 兄 2064 ^ 月桂基硫酸納 5〇克 將月桂基硫酸鈉溶於乙醇中以形成粒化液體。將謗、、 加入卡來力菌素後，潘混合其聚集物。於蒸氣烘 滢聚集物後，所得粒子於震盪粉碎器中通過c紐 磨碎。 衣師進行 膠囊 15〇〇 克 75克 3 1.5 克 94毫克/膠囊 卡來力菌素粒子（如上述） 羥丙基纖維素（L - Η P C ) 硬脂酸鎂 腸衣覆層片粒. (如上述且如實例5之方法製造） 將卡來力菌素與L — HPC及硬脂鲮鎂混合，填入大小爲 0 〇之膠囊（如實例8所述）。每個膠囊中拉普拉唑之量爲2 '〇 毫克而卡來力菌素爲500毫克。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上述實例中’最佳的本發明實施模式是實例3、4及6之 '組合物藥劑形式。 前述的組合物中所用的腸衣覆層片粒及其它中間產物亦 可以下述實例之方法製備。 實例1 3 ： 以擠製/團球化的方式製備腸衣覆層片粒。 -46- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 474825 A7 B7 五、發明説明（44 ) 核心物質 奥美普拉唑鎂 甘露糖醇 微晶狀纖維素 經丙基纖維素 月桂基硫酸鋼 純化水 分離層 核心物質（如上述） 羥丙基纖維素 純化水 腸衣層 以分離層（如上述）包覆之片粒 甲基丙缔酸共聚物 三乙基檸檬酸酯 單一及二甘油酯（N F ) 聚山梨酸酯8 0 純化水 600克 1000 克 300克 100克 6克 802克 4〇〇克 48克 960克 2〇〇克 1〇〇克 30克 5克 0.5克 3〇9克 、(請先踭讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將月桂基硫酸鈉溶於純化水中以形成粒化液體。乾混名 奥美普拉唑鎂、甘露糖醇、微晶狀纖維素、羥丙基纖維^ ，於所形成的粉末混合物中加入粒化液體後，將聚集物3 行澄混合。. 將溼聚集物送入裝有大小爲0.5毫米之篩的擠製機後，卞 團球化裝置中的摩擦板上將擠出物團球化。把核心物質4 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） *i Is- · 474825 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（45 流體床乾燥器内乾燥並分類。用羥丙基甲基纖維.素/水溶— 液’將製好的核心物質於流體床裝置中覆上分離層。 將腸衣層施用至覆有得自甲基丙烯酸共聚物（其係以加 入單-及—甘油酯/聚山梨酸酯分散液之三乙基檸檬酸酯 塑化者）之分離層的片粒上。再將片粒於流體床装置中乾 燥。 實例1 4 ： 以粉末製造腸衣覆層片粒。 核心物質 奥美普拉唑鎂 1500 克 糖球粒種 1500 克 羥丙基甲基纖維素 420克 Aerosil® 8克 純化水 4230 克 分離層 核心物質（如上述） 500克 羥丙基纖維素 40克 滑石 67克 硬脂酸鎂 6克 純化水 800克 腸衣層 以分離層（如上述）包覆之片粒 500克 甲基丙烯酸共聚物 200克 三乙基檸檬酸酯 60克 -48 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2丨〇><297公釐） A7 五、發明説明（46 B7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 純化水 、 392 克和奥美红嗅緩、部分羥丙基甲基纖維素及Aerosil®乾 展合以形成粉主 ，、β、八禾。當噴上羥丙基甲基纖維素溶液（6〇、w/w 時’以及粉末於離心式流體化之粒子塗覆機 (0.25·0.40毫米）覆層。 ^子 將製好的核心物質乾燥並於離心式流體化之粒予 中覆上分離層1流體床裝置來進行腸衣覆層。覆機 實例1 5 ： 以二氧化碎粒種製備腸衣覆層片粒。 核心物質 奥美普拉唑鎂 二氧化矽 羥丙基甲基纖維素 月桂基硫酸鈉 純化水 分離層 核心物質（如上述） 羥丙基曱基纖維素 純化水 腸衣層 以分離層（如上述）包覆之片粒 甲基丙烯酸共聚物 聚乙烯乙二醇400 單一及二甘油酯（NF) 8.00 ^ η. 8.00公斤 1.41公斤 0.0 8公彳 28.00公斤 10.00公斤 0 · 8〇公斤 10.00.公斤 300 124克 25克 克 (請先咏讀背面之注意事項再填寫本頁) if -49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

、發明説明（47 Α7 Β7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 聚山梨酸酯8 〇 純化水 … 463克 心浮氣層係於流體床裝置上進行。將奥美普拉唑鎂由含 有岭解的黏合劑及表面活性成分之水懸浮液 矽粒種上。 τ n王—乳化 將製好的核心物質於流體床裝置中， 液覆上分離層。再將含有甲基丙稀：丙基纖維素溶 油酉旨、聚乙缔乙二醇彻及聚山梨酸騎聚，單-及二甘 裝置中哈曰<1衣層，在流f# a Y噴至覆有分離層之片粒上。 你胤把i#n_£ ： 製備腸衣覆層片粒。 以分離層包覆之片粒 (其製造及組成如實例13所述） 甲基丙烯酸共聚物 聚乙烯乙二醇4〇〇 單—及二甘油酯（NF) 聚山梨酸酯8 0 純化水 1 7 ： 製備腸衣覆層片粒。曼衣層 以分離層包覆之片粒 (其製造及組成如實例1 ) i克 463克 500克 250克 75克 12.5 克 1.2克 490克 500克 V請先I讀背面之注意事項再填寫本頁) i 訂- -50- 本纸張尺歧财_家縣（ 474825 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（48 ) 羥丙基甲基纖維素酞酸酯 250克 十六醇 50克 乙醇（9 5 % ) 1000 克 丙酮 2500 克 實例1 8 : 製備腸衣覆層片粒。 核心物質 奥美普拉竣 225克 甘露糖醇 1425 克 羥丙基纖維素 60克 微晶狀纖維素 40克 無水乳糖 80克 月桂基硫酸鈉 5克 磚酸氫二納二水合物 8克 純化水 350克 分離層 核心物質（如上述） 300克 羥丙基纖維素 30克 滑石 51克 硬脂酸鎂 4克 腸衣層 以分離層（如1上述）包覆之片粒 300克 甲基丙烯酸共聚物 140克 三乙基檸檬酸酯 42克 -請先系讀背面之注意事項再填寫本頁) -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 474825 Μ Β7 五、發明説明（49 單一及二甘油酯（NF) 7克 聚山梨酸酯8 0 0.7克 將用於製造核心物質之乾成分於混合器中充分混合，加 入粒化液體後，揉合混合物並粒化至一適當稠度。將溼聚 集物壓入擠製機之篩，其粒子再於團球器中轉換爲球狀。 將製好的核心物質覆以分離層，並如前面實例所述製出腸 衣層。 活性物質之製備： 實例中所用的奥美普拉唑鎂是根據WO/SE94/00680所述 方法製造的，奥美普拉唑是依EP-A1 0005 129所揭示方法製 備，而奥美普拉唑之鹽類的厚一鏡像異構物則是如 WO/SE94/00509所述方法製造而得者。這些文獻在此全部 併爲本發明之參考文獻。 請 先 讀 背 1¾ 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 攀 52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆29?公釐）

Claims (1)

1. ^851〇〇5 82號專利申請案 又申請專利範圍修正太r叫车Q月） A8 B8 C8 D8 修正 -本年月EJ 補无 89. 9.2 ί 穴、申請專利範圍 1’種口服醫藥調配物，其包含對酸敏感之質子幫浦抑制 劑及至少一種抗菌化物與視情況選用的醫藥上可接受之 賦形劑，其特徵在於該調配物係為一多重單元錠劑調配 物，其包含與抗菌粒子共同壓縮入藥片之呈個別腸衣覆 層片粒狀的對酸敏感之質子幫浦抑制劑，藉由包覆於個 別片粒之腸衣層的機械性質，使得片粒與抗菌粒子及視 情況選用的醫藥上可接受賦形劑共同製成片劑時，不致 顯著影響個別腸衣覆層片粒之抗酸性。 2·根據申叩專利範圍第1項之調配物，其中該調配物包含 一對酸敏感之賀子幫浦抑制劑及二種抗菌化合物。 3·根據令請專利範圍第丨項之調配物，其中質子幫浦抑制 劑為奥美普拉唑（〇mepraz〇le)或其單一鏡像異構物或其 鹼性鹽類。 4. 根據申請專利範園第1項之調配物，其中質子幫浦抑制 劑為（S )-奥美普拉唑之鎂鹽。 5. 根據申請專利範圍第1項之調配物，其中質子幫浦抑制 劑為拉索普拉嗅（lans〇praz〇le)。 經濟部中央梯準局男工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 6. 根據申請專利範圍第3 - 5項中任一項之調配物，其中抗 菌化物為卡來力菌素（clarithromycin)及/或硝基甲p密峻 乙醇（metronidazole)。 7’根據申s青專利範圍第3 - 5項中任一項之調配物，其中抗 菌化物為經胺苄青徽素（amoxicilHn)及/或卡來力菌素或 硝基甲P密峻乙醇。 8.根據申請專利範圍第1項之調配物，其中質子幫浦抑制 -1 - 本紙張尺度適财關家制t ( CNS )从胁（21()><297公爱) ' "—

   、申請專利範圍 其中腸衣覆層片粒 其中該藥片為可分 劑 < 量係在1〇_8〇毫克之範圍内，而抗菌化物之量係在 100-900毫克之範圍内。 9.根據申請專利範圍第1項之調配物.，其中質子f浦抑制 知】之量係在2〇_4〇毫克之範圍内，而抗菌化物之量係在 250-650毫克之範圍内。 據申叫專利|&圍第1項之調配物’其中該調配物係含 有二分離層’各層包含不同的活性物質之錠劑調配物。 L根據申請專利範圍第1項之調配物，其中個別腸衣覆層 片粒於其壓縮入多重單元片狀調配物的過程中，其抗酸 性之減少不超過i %。 2.根據申請專利範圍第1項之調配物，其中個別片粒之腸 衣中包含經塑形之腸衣層物質。 13.^申請專利範圍第1項之調配物，其中個別的腸衣覆 ^^杠進一步經包含醫藥上可接受賦形劑之全覆層包 14·根據申請專利範圍第1項之調配物 含有經質子幫浦抑制劑覆層之粒種 15. 根據申請專利範圍第1項之調配物 割者。 16. :據申請專利範圍第丨5項之調配物， 性液體中可分散為個別腸衣#M /、中W去片於水 π,—種製備於多重單： = 片粒之懸浮液。 浦抑制劑與-或多種尸Μ 中包含對酸敏感之質子幫 特徵友 粒— ^化物之固定調配物的方法，立 万』Η幫浦抑制劑係以個別腸衣覆層片粒的形 請 先 閣 讀 背 Φ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 4 对 ( 21 Ox297-^¾ )

   申請專利範 21備，再將此等片粒與製好的抗菌粒子及視情況選用 墨·， j接觉的藥片賦形劑混合，然後將該乾混合物 j知為多重單元藥片，同時卻不會對包覆在個別腸衣覆 61片粒上的腸衣層之抗酸性造成顯 18.根摅由 、T 專利範圍第1項之調配物，其係用於治療與卷 Μ旋掉菌（Helicobacter)感染有關之病症。 根據申凊專利範圍第1 8項之調配物，其中該病症係與 幽門卷旋桿菌感染有關之胃病。 ’根據申請專利範圍第1項之調配物，其係用於製備可治 療哺乳類及人類中與卷旋桿菌感染有關病症之藥劑。 艮據申睛專利範圍第2 〇項之調配物，其中該病症為與 幽門卷旋桿菌感染有關之胃病。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I -I , ·_· 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4· ( 21〇X297公釐）