HRP960032A2 - New oral pharmaceutical dosage form - Google Patents

New oral pharmaceutical dosage form Download PDF

Info

Publication number
HRP960032A2
HRP960032A2 HR9500422-2A HRP960032A HRP960032A2 HR P960032 A2 HRP960032 A2 HR P960032A2 HR P960032 A HRP960032 A HR P960032A HR P960032 A2 HRP960032 A2 HR P960032A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
dosage form
granules
tablet
enteric coating
proton pump
Prior art date
Application number
HR9500422-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Helene Depui
Adam Rosinski
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of HRP960032A2 publication Critical patent/HRP960032A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

Prikazani izum se odnosi na nove oralne farmaceutske preparate, posebice za primjenu u liječenja poremećaja izazvanih Holicobacterijskom infekcijom. Prikazani preparati obuhvaćaju jedan inhibitor protonske pumpe osjetljiv na kiseline u kombinaciji s jednim ili više protubakterijskih spojeva u novom čvrstom jediničnom doznom obliku, posebice u obliku tableta. Uz to, prikazani izum se odnosi na postupak za proizvodnju takvih preparata i primjenu takvih preparata u medicini, naročito u liječenju infekcija izazvanih Helicobacter pylori.
Povezanost između gastrointestinalnih poremećaja i infekcija Helicobacter pylori, koju je izolirao 1983 Warren (Warren JR Lancet 1983; 1.1273) danas je u potpunosti potvrđena. Predloženo je više različitih terapija za liječenje H. pylori infekcija. Većina ovih terapija obuhvaća različite kombinacije protubakterijskih spojeva. Neke od tih terapija također sadrže jedan spoj bizmuta, vidjeti, na primjer, WO 89/03229 (Borody). Druge kombinirane terapije sadrže neki inhibitor protonske pumpe i jedan ili više protubakterijskih spojeva, na primjer kombinirani režim omeprazola i amoksicilina, koje su odobrile nadležne institucije za donošenje propisa, na primjer, u Velikoj Britaniji i švedskoj za liječenje H. pylori infekcija. Različite terapije s tri lijeka, na primjer omeprazol, klaritromicin i amoksicilin, ili druge protubakterijske supstancije, nedavno su prikazane na 10 Svjetskom kongresu za gastroenterologiju u listopadu 1994. Neke od objavljenih patentnih prijava iz ovog područja su, na primjer :
WO 93/00237, Astra Aktiebolaget, koja prikazuje kombinaciju jedne supstancije s inhibitornim djelovanjem na izlučivanje želučanog soka koja povećava unutarželučani pH, i jednog protubakterijskog spoja. Predložena kombinacija je posebno pogodna u liječenju H. pylori infekcija.
WO 92/03135, Smithkline & French Laboratories, koja prikazuje jednu kombinaciju benzimidazola i jednog anti Helicobacter agensa, na primjer pantoprazol u kombinaciji s amoksicilinom i/ili metroindazolom.
U predloženih terapija s više lijekova, svaka pojedinačna aktivna supstancija se daje posebno, u različitim doznim oblicima, od kojih svaki sadrži samo jednu jedinu aktivnu supstanciju. Poznato je da je pacijentovo pozitivno reagiranje glavni činilac za dobivanje dobrih rezultata kod liječenja lijekovima, posebice kod liječenja H. pylori infekcija. Davanje dvije, tri ili čak više različitih tableta nije pogodno niti zadovoljavajuće da bi se ostvarili najoptimalniji rezultati. Prikazani izum sada daje nove oralne dozne oblike koji sadrže dvije ili više aktivnih supstancija u jednom čvrstom spojnom doznom obliku, poželjno tableti.
Poznato je da su inhibitori protonske pumpe podložni degradaciji/transformaciji u kiselim i u neutralnim sredinama. U odnosu na svojstva stabilnosti, očito je da ona od aktivne supstancije koja je inhibitor protonske pumpe mora biti zaštićena od dodira s kiselim želučanim sokom jednim slojem enteričke obloge, kao i drugi inhibitori protonske pumpe opisani u poznatom stanju tehnike, vidjeti, na primjer, US - A - 4,786,505 (AB Hassle).
Ima problema za proizvodnju čvrstog jediničnog oblika koji sadrži prilično veliku količinu aktivne supstancije. Različite aktivne supstancije u istom preparatu stvaraju druge probleme. Pripremanje višespojnog (višejediničnog) doznog oblika u obliku tablete stvara posebne probleme kada se zrnca obložena enteričkim slojem, koja sadrže inhibitore protonske pumpe osjetljive na kiseline kao aktivnu tvar, sabiju u tablete. Ako sloj enteričke obloge ne izdrži komprimiranje zrnaca u tabletu, osjetljiva aktivna supstancija će biti razorena nakon uzimanja prodiranjem kiselog želučanog soka, tj. otpornost na kiselinu sloja enteričke obloge zrnaca neće biti dovoljna u tabletama poslije komprimiranja.
Prikazani izum osigurava oralne, čvrste dozne oblike, tj. višespojne dozne oblike u tabletama, tablete sa slojem enteričke obloge, višeslojne tablete ili kapsulu punjenu više nego jednim farmaceutskim aktivnim spojem. Aktivni spojevi koji se nalaze su, poželjno, jedan inhibitor protonske pumpe osjetljiv na kiselinu i jedna ili više protubakterijskih supstancija. Ovi novi dozni oblici pojednostavljuju režim i poboljšavaju pozitivno reagiranje pacijenata.
Na priloženim crtežima,
slika 1 prikazuje poprečni presjek jednog više spojnog doznog oblika koji obuhvaća jedan inhibitor protonske pumpe osjetljiv na kiseline u obliku zrnaca (1) obloženih enteričkim slojem, pomiješanih s protubakterijskim granulama (2). Tableta je pokrivena vanjskim slojem (7),
slika 2 prikazuje poprečni presjek tablete s dva posebna sloja, od kojih jedan sloj sadrži zrnca, obložena enteriekom oblogom, inhibitora (1) protonske pumpe osjetljivog na kiseline, pomiješana s neutralnim dodacima (3), dok drugi sloj sadrži protubakterijski spoj, ili spoj (2), pri čemu je tableta pokrivena vanjskim slojem (7),
slika 3 prikazuje poprečni presjek tablete obložene enteričkim slojem, koja sadrži neki inhibitor protonske pumpe osjetljiv na kiseline, pomiješan s jednim ili više protubakterijskih spojeva (4), i
slika 4 prikazuje tabletu obloženu enteričkim slojem, koja se sastoji od dva posebna sloja, pri čemu jedan sloj sadrži inhibitor (5) protonske pumpe osjetljiv na kiseline, dok drugi sloj sadrži protubakterijski spoj (spojeve) (6).
Jedan je cilj prikazanog izuma ostvariti oralni, višespojni dozni oblik u obliku tablete, koji sadrži jedan inhibitor protonske pumpe osjetljiv na kiseline, u obliku jedinica pojedinačno obloženih slojem enteričke obloge, zajedno s jednim ili više protubakterijskih spojeva u obliku praška ili granula, komprimiran u tabletu. Sloj, ili slojevi, enteričke obloge, koji pokriva pojedinačne jedinice inhibitora protonske pumpe ima takva svojstva, da komprimiranje jedinica u jednu tabletu ne utječe značajnije na otpornost na kiselinu jedinica pojedinačno prevučenih enteričkom oblogom. Uz to, višespojni dozni oblik u obliku tablete osigurava dobru stabilnost aktivne supstancije tijekom dugotrajnog skladištenja. Alternativno pripremljena tableta ima odvojene slojeve, od kojih je jedan sloj načinjen u obliku komprimiranih jedinica obloženih enteričkom oblogom koje sadrže inhibitor protonske pumpe, dok drugi sloj sadrži protubakterijski spoj ili spojeve.
Novi čvrsti dozni oblik je preporučljivo u obliku višespojnog doznog oblika u obliku tablete, koji sadrži jedinice pokrivene enteričkom oblogom jedne od aktivnih supstancija koja je osjetljiva na kiseline, tj. inhibitora protonske pumpe, i granule druge aktivne supstancije, ili supstancija, tj. protubakterijske granule, kako je prikazano na slikama 1 i 2. Alternativno, različiti aktivni spojevi mogu biti temeljno pomiješani i komprimirani u konvencionalnu tabletu koja je prevučena enteričkom oblogom, kako je prikazano na slikama 3 i 4. Kao slijedeća alternativa, različite aktivne supstancije se miješaju na suho i pune u kapsulu. Kod ovog preparata je inhibitor protonske pumpe osjetljiv na kiseline u obliku jedinica (1) pokrivenih enteričkom oblogom.
Drugi je cilj izuma ostvariti preparat u obliku tablete koja sadrži jedan inhibitor protonske pumpe osjetljiv na kiseline, pomiješan s jednom ili više protubakterijskih supstancija, i komprimiran u tabletu, koja je tableta prevučena enteričkom oblogom. Alternativno, jezgra pripremljene tablete ima odvojene slojeve, od kojih svaki sadrži različite supstancije. Jedan od slojeva sadrži inhibitor protonske pumpe osjetljiv na kiseline, dok drugi sloj sadrži, odnosno drugi slojevi sadrže, protubakterijsku supstanciju, odnosno supstancije. Poslije toga se pripremljena tableta prevlači enteričkim slojem.
Slijedeći cilj izuma je ostvariti dozni oblik koji se može dijeliti, kao što je djeljiva tableta.
Još je jedan cilj izuma ostvariti višespojni dozni oblik u obliku tablete koji je djeljiv i kojim se lako rukuje. Višespojni dozni oblik u obliku tablete može se disperzirati u nekoj vodenoj tekućini i može se davati pacijentima s poremećajem gutanja i u pedijatriji. Takva suspenzija disperziranih jedinica / zrnaca odgovarajuće veličine može se koristiti za oralno davanje a također i za davanje kroz cijev koja se kroz nos spusta u želudac.
Prikazani izum, dalje, daje preparat u obliku kapsule koja sadrži inhibitor protonske pumpe osjetljiv na kiseline u obliku zrnaca prekrivenih enteričkom oblogom, pomiješanih s jednim ili više protubakterijskih spojeva u obliku granula ili zrnaca.
Protubakterijske komponente mogu biti formulirane u obliku formulacija za trenutno ispuštanje, zadržano ispuštanje ili produženo ispuštanje. Alternativno, komponente se mogu formulirati u šumeću formulaciju.
Novi čvrsti jedinični dozni oblik sadrži kao aktivne supstancije jedan inhibitor protonske pumpe osjetljiv na kiseline i jedan ili više protubakterijskih spojeva. Razne aktivne komponente koje se koriste u doznom obliku definirane su u slijedećem tekstu.
Aktivne supstancije
Inhibitori protonske pumpe su, na primjer, spojevi opće formule I
[image]
gdje
N u benzimidazolnoj formuli znači da jedan od ugljikovih atoma supstituiran s R6 - R9 može eventualno biti zamijenjen atomom dušika bez bilo kojeg supstituenta;
R1, R2, i R3 su isti ili različiti, birani od vodika, alkila, alkoksi, eventualno supstituiranog fluorom, alkiltio, alkilalkoksi , dialkilamino, piperidino, morfolino, halogena, fenila i fenilalkoksi;
R4 i R5 su isti ili različiti i biraju se od vodika, alkila i aralkila;
R6 je vodik, halogen, trifluormetil, alkil i alkoksi ;
R6 - R9 su isti ili različiti, a biraju se od vodika, alkila, alkoksi, halogena, haloalkoksi, alkilkarbonila, alkoksikarbonila, oksozolila, trifluoralkila, ili susjedne grupe R6 - R9 stvaraju prstenaste strukture koje se mogu dalje supstituirati;
R10 je vodik ili s R3 tvori jedan alkilenski prsten, a
R11 i R12 su isti ili različiti a biraju se od vodika, halogena ili alkila ili alkil grupa alkoksi grupa i njihovih kombinacija koje mogu biti račvasti ili pravi C1 - C9 nizovi ili sadrže ciklične alkilne grupe, na primjer cikloalkilalkil.
Primjeri inhibitora protonske pumpe prema formuli I su:
[image]
[image]
[image]
Inhibitori protonske pumpe koji se koriste u doznim oblicima prema izumu mogu se koristiti u neutralnom obliku ili u obliku neke alkalne soli kao, na primjer, Mg2+, Ca2+, Na+, K+ ili Li+ soli, preporučljivo Mg2+ soli. Tamo gdje je to primjenljivo, navedeni spojevi se mogu koristiti u racemskom obliku ili u obliku jednog njihovog u biti čistog enantiomera, ili alkalnih soli pojedinačnih enantiomera.
Pogodni inhibitori protonske pumpe prikazani su, na primjer, u EP- A1- 0005129, EP - A1 - 174 726, EP - A1 -166287, GB 2 163 747 i WO90/06925, WO91/19711 i WO94/27988.
Mnogi protubakterijski spojevi mogu se koristiti u kombinaciji s pogodniom inhibitorom protonske pume u čvrstom jediničnom doznom obliku prema ovom izumu. Ovi protubakterijski spojevi obuhvaćaju, na primjer, nitromidazolske antibiotike, tetraciokline, peniciline, cefalosporine, karbopeneme, aminoglikozide, makrolidne antibiotike, linkozamidne antibiotike, 4 - hinolone, rifamicine i nitrofurantoin. Dalje su navedeni primjeri takvih protubakterijskih spojeva: ampicilin, amoksicilin, benzilpenicilin, fenoksimetilpenicilin, bakampicilin, pivampicilin, karbenicilin, kloksacilin, ciklacilin, dikloksacilin, meticilin, oksacilin, piperacilin, tikarcilin, flukloksacilin, cefuroksim, cefetamet, cefetram, cefiksim, vefoksitin, ceftazidim, ceftizoksim, latamoksef, cefoperazon, ceftriason, cefulodin, cefotaksim, cefaleksin, cefaklor, cefadroksil, cefalotin, cefazolin, cefpodoksim, ceftibuten, aztreonam, tigemonem, eritromicin, diritromicin, roksitromicin, azitromocin, klaritromicin, klindamicin, paldimicin, linkomicin, vankomicin, spktinomicin, tobramicin, paromomicin, metronidazol, tinidazol, ornidazol, amifloksacin, cinoksacin, cipofloksacin, difloksacin, enoksacin, fleroksacin, norfloksacin, ofloksacin, temafloksacin, doksiciklin, minociklin, tetraciklin, klortetraciklin, oksitetraciklin, metaciklin, rolitetraciklin, nitrofurantoin, nalidiksična kiselina, gentamicin, rifampicin, amikacin, netilmicin, imipenem, cilastatin, kloramfenikol, furazolidon, nifuroksazid, sulfadiazin, sulfametaoksazol, bizmut subsalicilat, koloidni bizmut subcitrat, gramicidin, mecilinam, kloksihin, klorheksidin, diklorbenzilalkohol, metil - 2 - pentilfenol. Aktivni antibakterijski agensi mogu biti u standardnim oblicima, ili se mogu koristiti kao soli, hidrati, esteri, itd. Može se koristiti neka kombinacija dva ili više od naprijed navedenih lijekova da bi se, na primjer, svela na minimum opasnosti od razvijanja otpornosti. Preporučljivi protubakterijski spojevi za novi čvrsti dozni oblik su klaritromicin, eritromicin, roksitromicin, azitromicin , amoksicilin, metronidazol, tinidazol, i tetraciklin. Klaritromicin i metronidazol, sami ili u kombinaciji, posebno su pogodni.
Preporučljivi višespojni dozni oblik u obliku tablete, koji sadrži jedan inhibitor protonske pumpe u obliku racemata, alkalne soli ili nekog od njegovih pojedinačnih enantiomera, i jedan ili više protubakterijskih spojeva, naznačen je na slijedeći način. Pojedinačne jedinice prevučene enteričkim oblogom (perlice, granule ili zrnca) koje sadrže inhibitor protonske pumpe osjetljiv na kiseline i, eventualno, alkalno reagirajuće supstancije, miješaju se s protubakterijskim spojevem (ili spojevima) i uobičajenim dodacima za tablete. Preporučljivo je da su antibakterijski spoj (ili spojevi) i dadaci za tabletu u obliku granula. Suha smjesa jedinica prekrivenih enteričkim slojem, protubakterijske granule i eventualni dodatci za tablete komprimiraju se u višespojne (više jedinične) dozne oblike u obliku tableta. Pod izrazom “pojedinačne jedinice” podrazumjevaju se perlice, granule ili zrnca, koje će se u slijedećem tekstu nazivati granule inhibitora protonske pumpe.
Proces sabijanja (komprimiranja) za stvaranje višespojnog (više jediničnog) doznog oblika u obliku tablete, ne smije značajnije utjecati na otpornost na kiseline granula prevučenih enteričkim slojem. Drugim riječima, mehaničke osobine kao što su savitljivost i tvrdoća kao i debljina sloja (ili slojeva) enteričke obloge, moraju osigurati da zahtjevi za proizvode s enteričkom oblogom navedeni u Farmakopeji SAD budu ostvareni, u mjeri da se otpornost na kiseline ne smanji više za 10 % tijekom komprimiranja granula u tablete.
Otpornost na kiselinu je definirana kao količina inhibitora protonske pumpe u tabletama ili granulama nakon izlaganja simuliranoj želučanoj tekućini USP (Farmakopea SAD) ili 0,1 M HCL (vod.) u odnosu na tablete i granule koje nisu izlagane. Ispitivanje se obavlja na slijedeći način. Pojedinačne tablete ili granule se izlažu simuliranom želučanom fluidu na temperaturi od 37° C. Tablete se naglo izlažu i ispuštaju granule prevučene enteričkom oblogom u medij. Poslije dva sata se granule prevučene enteričkom oblogom vade i analiziraju u pogledu sadržaja inhibitora protonske pumpe, koristeći visokokvalitetnu kromatografiju s tekućinom (HPLC).
Druge specifične komponente korištene u čvrstim jediničnim doznim oblicima prema ovom izumu definirane su u slijedećem tekstu.
Materijal jezgre - za granule prevučene enteričkom oblogom koje sadrže inhibitor protonske pumpe
Materijal jezgre za pojedinačne granule obložene enteričkom oblogom može se stvarati na razne načine. Zrnca obložena ihibitorom protonske pumpe osjetljivim na kiseline, eventualno pomiješana s alkalnim supstancijama, mogu se koristiti kao materijal jezgre za daljnju obradu.
Zrnca koja će se obložiti ihibitorom protonske pumpe osjetljivim na kiselinu mogu biti zrnca neotopiva u vodi koja sadrži različite okside, celuloze, organske polimere i druge materijale, same ili u smjesama, ili zrnca otopijiva u vodi koja sadrže različite neorganske soli, šećere, šećerne kuglice, i druge materijale, same ili u smjesama. Zrnca mogu dalje sadržati inhibitor protonske pumpe u obliku kristala, aglomerata, komprimata i sl. Veličina zrnca nije bitna za prikazani izum i može se kretati između približno 0,2 i 2 mm. Zrnca obložena inhibitorom protonske pumpe proizvedena su oblaganjem pomoću praska ili pomoću otopine/suspenzije koristeći, na primjer, opremu za granuliranje ili za nanošenje obloge raspršivanjem.
Prije oblaganja zrnaca, inhibitor protonske pumpe se može miješati s drugim komponentama. Te komponente mogu biti sredstva za povezivanje, površinske aktivne tvari, punioci, sredstva za razlaganje, alkalni aditivi ili drugi farmaceutski prihvatljivi sastojci, sami ili u smjesama. Sredstva za povezivanje su, na primjer, celuloze kao što je hidroksipropil metilceluloza (HPMC), hidroksipropil celuloza (HPC), karboksimetilcelulozni natrij, polivinil pirolidon (PVP), šećer ili škrob ili druge farmaceutski prihvatljive supstancije s kohezivnim svojstvima. Pogodna površinska aktivna sredstva se nalaze u grupama farmaceutski prihvatljivih neionskih ili ionskih površinski aktivnih sredstava kao što je, na primjer, natrijev lauril sulfat.
Alternativno, inhibitor protonske pumpe se može, eventualno pomiješan s alkalnim spojevima, i dalje pomiješan s odgovarajućim sastojcima formulirati u materijal jezgre. Ovi materijali za jezgru mogu se izrađivati istiskivanjem uz stvaranje sitnih kuglica, valjanjem ili komprimiranjem, koristeći uobičajenu procesnu opremu. Veličina stvorenog materijala jezgre je približno između 0,1 i 4 mm, poželjno između 0,1 i 2 mm. Proizveden materijal jezgre može se dalje obložiti slijedećim sastojcima koji sadrže inhibitor protonske pumpe i/ili koristiti za daljnju obradu.
Inhibitor protonske pumpe se miješa s farmaceutskim sastojcima da bi se dobila željena svojstva za rukovanje i obradu, kao i pogodna koncentracija supstancije u konačnoj smjesi. Mogu se koristiti farmaceutski sastojci, kao što su punioci, sredstva za povezivanje, maziva, sredstva za razlaganje, površinski aktivna sredstva i drugi farmaceutski prihvatljivi aditivi.
Inhibitor protonske pumpe se također može miješati s nekom alkalnom, farmaceutski prihvatljivom, supstancijom (ili supstancijama). Te se supstancije mogu birati između slijedećih supstancija, premda nisu ograničene samo na njih, kao što su natrijeve, kalijeve, kalcijeve, magnezijeve i aluminijske soli fosforne kiseline, ugljične kiseline, limunske kiseline ili drugih pogodnih slabih neorganskih ili organskih kiselina; koprecipitat aluminijevog hidroksida / natrijev bi karbonat; supstancije koje se normalno koriste u preparatima za neutraliziranje kiseline, kao što su hidroksidi aluminija, kalcija i magnezija; magnezijev oksid ili složene supstancije kao što su, na primjer, Al2O3. 6MgO.CO2. 12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3 4H2O), MgO Al2O3 2SiO2 nH2O ili slični spojevi; organske pH-puferske supstancije kao što su trihidroksi - metilaminometan, osnovne amino kiseline i njihove soli, ili druge slične, farmaceutski prihvatljive pH- puferske supstancije.
Alternativno, spomenuti materijal jezgre može se pripremati koristeći tehniku sušenja raspršivanjem ili zamrzavanja raspršivanjem.
Slojevi enteričke obloge
Prije nanošenja sloja (slojeva) enteričke obloge na materijal jezgre u obliku pojedinačnih granula, te se granule mogu, ako se želi, obložiti jednim pregradnim slojem (ili slojevima) koji sadrže farmaceutske dodatke, koji eventualno obuhvaćaju alkalne spojeve kao što su, na primjer, pH - puferski spojevi. Taj pregradni sloj (ili slojevi) razdvaja materijal jezgre od vanjskog sloja (ili slojeva) koji predstavlja (ili predstavljaju) enteričku oblogu.
Pregradni sloj (ili slojevi) može se nanijeti na materijal jezgre postupcima oblaganja ili nanošenja slojeva u odgovarajućoj opremi kao što su lonci za oblaganje, granulatori za oblaganje, ili u uređajima s fluidiziranim slojem koristeći vodu i/ili organska otapala u procesu nanošenja obloge. Alternativno, pregradni sloj (slojevi) može se nanijeti na materijal jezgre koristeći tehniku oblaganja pomoću praha. Materijal za pregradne slojeve su farmaceutski prihvatljivi spojevi kao što su, na primjer, šećer, polietilen glikol polivinilpirolidon, polivinil alkohol, polivinil acetat, hidroksipropil celuloza, metilceluloza, etilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, karboksimetilcelulozni natrij i druga, koja se koriste sama ili u smjesi. U pregradni sloj (slojeve) mogu se uključiti aditivi kao što su plastifikatori, sredstva za bojanje, pigmenti, punioci, sredstva protiv sljepljivanja i antistatički agensi, kao što su, na primjer, magnezijev stearat, titanov dioksid, talk, a mogu se i drugi aditivi uključiti u pregradni sloj (slojeve).
Kada se neobavezni pregradni sloj (slojevi) nanose na materijal jezgre, on može imati promjenljivu debljinu. Maksimalna debljina neobaveznog pregradnog sloja (slojeva) normalno je ograničena samo uvjetima obrade. Pregradni sloj (slojevi) može služiti kao difuziona pregrada i može djelovati kao pH puferska zona. pH puferska svojstva pregradnog sloja (slojeva) mogu se dalje ojačati unošenjem u sloj (slojeve) supstancije birane iz grupe spojeva koji se obično koriste kod oblikovanja za neutraliziranje kiselina, kao što su, na primjer, magnezijev oksid, hidroksid ili karbonat, aluminijev ili kalcijev hidroksid, karbonat ili silikat, kompozitni spojevi aluminija i magnezija kao što su, na primjer, Al2O3. 6MgO.CO2. 12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3 4H2O), MgO Al2O3 2SiO2 nH2O koprecipitaz aluminijevig hidroksid/natrijevog bikarbonata, ili slični spojevi ili druge farmaceutski prihvatljive pH puferske spojeve, kao što su, na primjer natrijeve, kalijeve, kalcijeve, magnezijeve i aluminijeve soli fosforne kiseline, ugljične kiseline, limunove kiseline ili drugih pogodnih slabih neorganskih ili organskih kiselina, uključujući osnovne amino kiseline i njihove soli.
Može se dodati talk ili drugi spojevi da bi se povećala debljina sloja (slojeva) i time ojačala difuzna pregrada. Po želji nanijeti pregradni sloj (slojevi) nije bitan za izum, međutim, pregradni sloj (slojevi) može poboljšati kemijsku stabilnost aktivne supstancije i/ili fizička svojstva novog višejediničnog doznog oblika u tabletama.
Alternativno, pregradni sloj može biti stvoren na licu mjesta reagiranjem između polimernog sloja enteričke obloge nanijetog na materijal jezgre i nekog alkalno reagirajućeg spoja u materijalu jezgre. Na taj način, stvoren pregradni sloj sadrži jednu u vodi topljivu sol stvorenu između polimernog sloja (ili slojeva) enteričke obloge i alkalno reagirajućeg spoja koji je u stanju stvoriti sol.
Jedan ili više slojeva enteričke obloge nanose se na materijal jezgre ili na materijal jezgre pokriven pregradnim slojem (slojevima), koristeći odgovarajuću tehniku oblaganja. Materijal za sloj enteričke obloge može biti dispergiran ili otopljen, bilo u vodi, bilo u pogodnim organskim otapalima. Kao polimer za sloj enteričke obloge mogu se uzeti sami ili u kombinaciji, jedan ili više, od slijedećih: na primjer otopine ili disperzije kopolimera metakrilne kiseline, polimer celuloznog acetat ftalata, ftalat hidroksipropil metilceluloze, sukcinat acetata hidroksipropil metilceluloze, polivinil acetat ftalata, trimelitat acetata celuloze, karboksimetiletilceluloza, šelak ili drugi pogodni polimer (polimeri) za sloj enteričke obloge.
Slojevi enteričke obloge sadrže farmaceutski prihvatljive plastifikatore da bi se dobila željena mehanička svojstva, kao što je savitljivost i tvrdoća slojeva enteričke obloge. Takvi plastifikatori su, premda nisu na njih ograničeni, triacetin, esteri limunove kiseline, esteri ftalne kiseline, dibutil sebakat, cetil alkohol, polietilen glikoli, polisorbati ili drugi plastifikatori.
Količina plastifikatora je optimizirana za svaku formulu sloja enteričke obloge, u odnosu na izabrani polimer (polimere) sloja enteričke obloge, izabrani (izabrane) plastifikator i nanijeta količine tog (tih) polimera, na način da su mehanička svojstva, tj. savitljivost i tvrdoća sloja (slojeva) enteričke obloge, izražena, na primjer, kao tvrdoća po Vikersu, podešena tako, da se otpornost na kiselinu granula pokrivenih slojem (slojevima) enteričke obloge ne smanjuje značajnije tijekom komprimiranja granula u tablete. Količina plastifikatora je obično veća od 10 % mas. od polimera iz sloja enteričke obloge, poželjno 15 - 50 % a najpoželjnije 20 - 50 %. U sloj (slojeve) enteričke obloge mogu se uključiti i aditivi kao što su sredstva za dispegiranje, za bojanje, pigmenti, polimeri, na primjer, poli (etilakrilat, metilmetakrilat), sredstva protiv sljepljivanja i protiv pjenušanja. Mogu se dodati drugi spojevi da bi se povećala debljina sloja i smanjila difuzija kiselih želučanih sokova u materijal osjetljiv na kiselinu.
Da bi se zaštitila supstancija osjetljiva na kiselinu, inhibitor protonske pumpe, i ostvarila prihvatljiva otpornost na kiselinu višespojnog doznog oblika u tabletama prema izumu, sloj (slojevi) enteričke obloge ima debljinu od približno najmanje 10 m, poželjno 20 m. Maksimalna debljina nanijetog sloja (slojeva) enteričke obloge je normalno ograničena samo uvjetima obrade.
Vanjski sloj
Granule pokrivene slojem (slojevima) enteričke obloge mogu biti pokrivene i jednim, ili više njih, vanjskim slojem. Vanjski sloj (slojevi) može se nanijeti na granule obložene slojem enteričke obloge postupcima oblaganja ili nanošenja slojeva u odgovarajućoj opremi kao što su lonci za oblaganje, granulatori za oblaganje, ili u uređajima s fluidiziranim slojem koristeći vodu i/ili organska otapala u postupku nanošenja obloge. Materijali za vanjske slojeve su farmaceutski prihvatljivi spojevi kao što su, na primjer, šećer, polietilen glikol, polivinilpirolidon, polivinil alkohol, polivinil acetat, hidroksipropil celuloza, metilceluloza, etilceluloza hidroksipropil metilceluloza, karboksimetilcelulozni natrij i drugi, koji se koriste sami ili u smjesi. U vanjski sloj (slojeve) mogu se uključiti aditivi kao što su plastifikatori, sredstva za bojanje, pigmenti, punioci, sredstva protiv sljepljivanja i antistatički agensi, kao što su, na primjer, magnezijev stearat, titan dioksid, talk, a mogu se i drugi aditivi uključiti u vanjski sloj (slojeve). Ovaj vanjski sloj može, dalje, spriječiti moguću aglomeraciju obloženih granula, zatim da zaštiti enteričku oblogu od pucanja u tijeku postupka komprimiranja i da ubrza postupak stvaranja tableta. Maksimalna debljina nanijetog vanjskog sloja (slojeva) normalno je ograničena samo uvjetima obrade.
Naprijed opisan vanjski sloj može se isto tako koristiti kao sloj za oblaganje tablete da bi se dobile tablete lijepog izgleda.
Protubakterijske granule
Aktivna supstancija u obliku jednoga ili više protubakterijskih spojeva miješa se na suho s neaktivnim dodacima pa se smjesa namoči tekućinom za granuliranje. Vlažna masa se suši poželjno tako da pri sušenju gubi manje od 3 % mas. Poslije toga se suha masa melje na veličinu pogodnu za granule, koje su manje od 4 mm, a preporučljivo manje od 1 mm. Pogodni neaktivni dodaci za protubakterijske granule su, na primjer, natrijev škrobni glikolat, kukuruzni škrob, umreženi polivinil pirolidon, nisko supstituirana hidroksipropilceluloza, mikrokristalna celuloza, i bezvodni koloidni silicijev dioksid (Aerosil). Suha smjesa koja sadrži protubakterijski spoj (spojeve) miješa se s pogodnom tekućinom za granuliranje koja sadrži, na primjer, polivinil pirolidon, hidroksipropilcelulozu, i eventualno sredstvo za močenje, kao što je natrijev lauril sulfat otopljen u pročišćenoj vodi. Pogodna sredstva za podmazivanje za proces izrade tableta su, na primjer, natrijev stearil fumarat, magnezijev stearat i talk.
Višespojne (više jedinične) tablete
Granule sa slojem enteričke obloge koje sadrže inhibitore protonske pumpe miješaju se s granulama koje sadrže antibakterijske spojeve i sastojke za tablete. Suha smjesa se komprimira u višespojni dozni oblik u tabletama. Komprimirana tableta se eventualno obloži sredstvom (sredstvima) za stvaranje jednog tankog sloja, kako bi se ostvarila glatka površina tablete i još više povećala stabilnost tablete tijekom pakiranja i transporta. Takav sloj za oblaganje tablete može sadržati aditive kao što su sredstva protiv sljepljivanja, sredstva za bojanje, pigmenti ili drugi aditivi, da bi se ostvarile tablete koje lijepo i zgledaju.
Granule s enteričkom oblogom, sa ili bez vanjskog sloja, i protubakterijske granule miješaju se s dodacima za tablete kao što su punioci, sredstva za povezivanje, sredstva za razlaganje, maziva i drugi farmaceutski prihvatljivi aditivi i komprimiraju u tablete.
Količina granula sa slojem enteričke obloge sačinjava manje od 75 % mas. od ukupne mase tablete, a poželjno manje od 60 %. Biranje manjih tableta sa slojem enteričke obloge u oblikovanju prema prikazanom izumu, broj granula u svakoj tableti može biti velik, što čini tabletu djeljivom uz održanu točnost doziranja. Veća količina granula koje sadrže protubakterijske spojeve može smanjiti količinu granula prevučenih enteričkom oblogom u višespojnom doznom obliku u obliku tableta.
Na taj način se oblikovanje prema izumu sastoji od granula prekrivenih enteričkom oblogom koje sadrže aktivnu supstanciju u obliku inhibitora protonske pumpe, eventualno pomiješanog s alkalno reagirajućim spojem (spojevima), sabijenim u tablete zajedno s granulama koje sadrže protubakterijski spoj (spojeve) i eventualno dodacima za tablete. Dodavanje nekog alkalnog materijala inhibitoru protonske pumpe nije potrebno, ali takva supstancija može povećati stabilnost inhibitora protonske pumpe ili neki od alkalno regirajućih spojeva može na licu mjesta reagirati s materijalom enteričke obloge stvarajući pregradni sloj. Enterički sloj (ili slojevi) čini granulu doznog oblika neotopljivom u kiseloj sredini, ali omogućava razlaganje/otapanje u skoro neutralnoj do alkalne sredine kao što su, na primjer, tekućine koje se nalaze na početnom kraju tankog crijeva, mjesta gdje se želi otapanje. Protubakterijska supstancija (ili supstancije) može se ispustiti u želucu. Granule sa slojem enteričke obloge mogu se dalje pokriti jednim vanjskim slojem prije nego što se prevedu u višespojni dozni oblik u tabletama, i mogu također sadržavati jedan ili više pregradnih slojeva koji eventualno sadrže alkalnu supstanciju ili supstancije.
Postupak
Postupak za proizvodnju doznog oblika predstavlja slijedeći oblik izuma. Nakon oblikovanja granula nanošenjem inhibitora protonske pumpe na zrnca raspršivanjem ili oblaganjem, ili istiskivanjem sa izradom malih kuglica, ili granuliranjem , na primjer rotorskom granulacijom homogenih granula, granule se, ako se želi, pokrivaju pregradnim slojem (ili slojevima) a onda enteričkim slojem (ili slojevima), ili se pregradni sloj oblikuje spontano na licu mjesta između nekog alkalnog materijala jezgre i materijala za izradu enteričke obloge. Oblaganje se obavlja kako je opisano naprijed i u slijedećim primjerima. Pripravljanje granula koje sadrže protubakterijski spoj (ili spojeve) također je opisano naprijed i u primjercima. Farmaceutski postupci mogu biti, što je poželjno, potpuno na bazi vode.
Granule prevučene enteričkom oblogom, sa ili bez vanjskog sloja, miješaju se s pripravljenim granulama protubakterijske supstancije, dodacima za tablete i drugim farmaceutski prihvatljivim aditivima i komprimiraju se u tablete. Tableta može biti u obliku dvoslojne tablete, pri čemu jedan sloj sadržava granule prevučene enteričkom oblogom, eventualno pomiješane sa neaktivnim dodacima, dok drugi sloj sadržava pripravljene granule protubakterijske supstancije (ili supstancija).
Alternativno, različite aktivne supstancije u obliku prašaka mogu se temeljno pomiješati na suho zajedno sa dodacima za tablete, namakati i komprimirati u uobičajene tablete prije nanošenja neobaveznog pregradnog sloja i sloja enteričke obloge. Tableta može biti u obliku dvoslojne tablete prevučene enteričkom oblogom, pri čemu jedan sloj sadržava jednu od aktivnih supstancija, dok drugi sadržava drugu aktivnu supstanciju (ili druge aktivne supstancije). Kao slijedeća alternativa, inhibitor protonske pumpe u obliku granula prevučenih enteričkom oblogom može se staviti u kapsulu zajedno sa protubakterijskom supstancijom (ili supstancijama) u obliku granula, eventualno pomiješano s farmaceutskim dodacima.
Primjena preparata
Dozni oblici prema izumu naročito su pogodni za liječenje H. pylori infekcija. Oni se daju jednom do nekoliko puta dnevno, poželjno jednom do dva puta dnevno. Tipična dnevna doza aktivne tvari je promjenjiva i ovisi o raznim činiocima, kao što su individualne potrebe pacijenta, način davanja i bolest. Općenito uzevši, svaki će dozni oblik sadržavati 0,1 - 200 mg inhibitora protonske pumpe i 0,1 mg-1,2 g protubakterijskog spoja (jednog ili više). Preporučljivo je da svaki dozni oblik sadrži 1 - 80 mg inhibitora protonske pumpe i 100 - 900 mg antibakterijskog spoja (jednog ili više), a još preporučljivije, 20 - 40 mg inhibitora protonske pumpe i 250 - 650 mg protubakterijskog spoja (jednog ili više).
Preparat prema prikazanom izumu pogodan je također i za disperziranje u nekoj vodenoj tekućini neutralne ili vrlo malo kisele pH - vrijednost prije nego što se oralno unese kroz cijev koja se kroz nos spušta u želudac.
Izum će biti detaljnije prikazan u slijedećim primjerima.
PRIMJERI
Primjer 1
Višejedinični dozni oblik koji sadrži omeprazol i metronidazol (količina izrade 10 000 tableta)
Materijal jezgre
[image] [image]
Nanošenje sloja pomoću suspenzije izvodi se u uređaju s fluidiziranim slojem. Magnezijev omeprazol se nanosi na šećerna zrnca iz vodene suspenzije koja sadrže otopljeno sredstvo za povezivanje. Veličina šećernih zrnaca je u opsegu od 0,25 do 0,35 mm.
Pripravljeni materijal jezgre je pokriven pregradnim slojem u uređaju s fluidiziranim slojem otopinom hidroksipropil celuloze koji sadrži talk i magnezijev stearat. Sloj enteričke obloge, koji se sastoji od kopolimera metakrilne kiseline, mono- i diglicerida, trietil citrata i polisorbata, nanosi se prskanjem na granule pokrivene pregradnim slojem u jednom uređaju sa fluidiziranim slojem, granule prevučene enteričkom oblogom oblažu se otopinom hidroksipropil metilceluloze. Granule prevučene enteričkom oblogom razvrstavaju se sijanjem.
Natrijev lauril sulfat i polividon K90 se otapaju u pročišćenoj vodi da bi stvorili tekućinu za granuliranje. Metronidazol, natrijev škrobni glikolat i AerosilR miješaju se na suho. Tekućina za granuliranje dodaje se smjesi praška i masa se miješa vlažna. Vlažna masa se suši u parnoj peći na 50 °C. Pripremljeni materijal se usitnjava kroz sito s rupicama promjera 1 mm u vibracionom mlinu.
Granule prevučene enteričkom oblogom i sa vanjskim slojem, pripremljene protubakterijske granule, mikrokristalna celuloza i natrijev stearil fumarat miješaju se i komprimiraju u tablete koristeći rotirajući uređaj za izradu tableta, opremljen ovalnim alatima veličine 8,5 x 17 mm. Količina omeprazola u svakoj tableti je približno 20 mg, a količina metronidazola je približno 400 mg. Brzina uređaja za izradu tableta je podešena na 50 min-1, a sila gornjeg alata je podešena na 20 kN. Mjerena tvrdoća tableta je 150 -164 N.
Dobivene su tablete prevučene uobičajenim vanjskim slojem za tablete.
Primjer 2
Više jedinični dozni oblik koji sadrži omeprazol i klaritromicin (količina izrade 10 000 tableta)
[image]
Natrijev lauril sulfat i polividon K90 se otapaju u pročišćenoj voodi da bi stvorili tekućinu za granuliranje. Metronidazol, natrijev škrobni glikolat i AerosilR miješaju se na suho. Vlažna masa se suši u parnoj peći. Pripremljeni materijal se sitni kroz sito s rupicama promjera 1 mm u vibracionom mlinu.
Granule prevučene enteričkom oblogom i s vanjskim slojem, pripremljene protubakterijske granule i magnezijev stearat miješaju se i komprimiraju u tablete kao u primjeru 1. Količina omeprazola u svakoj tableti je približno 20 mg, a količina klaritromicina je približno 250 mg. Brzina uređaja za izradu tableta je podešena na 50 min-1, a sila gornjeg alata je podešena na 14 kN. Mjerena tvrdoća tableta je 178 - 189 N.
Dobivene su tablete prevučene uobičajenim vanjskim slojem za tablete.
Primjer 3
Višejedinični dozni oblik koji sadrži omeprazol i klaritromicin (količina izrade 10 000 tableta)
Tablete
[image]
Otopina za oblaganje tableta (za 10 kg tableta)
[image]
Protubakterijske granule su proizvedene kao u primjeru 2. Granule prevučene enteričkom oblogom i s vanjskim slojem, pripremeljene prtubakterijske granule i magnezijev stearat se miješaju i komprimiraju u tablete koristeći rotirajući uređaj za izradu tableta opremljen ovalnim alatima veličine 10 x 21 mm. Količina omeprazola u svakoj tableti je približno 20 mg, a količina klaritromicina je približno 500 mg. Brzina uređaja za izradu tableta je podešena na 50 min-1, a sila gornjeg alata je podešena na 20 kN. Mjerena tvrdoća tableta je 105 - 128 N.
Dobivene su tablete prevučene uobičajenim vanjskim slojem za tablete.
Primjer 4
Višejedinični dozni oblik koji sadrži magnezijev omeprazol, metronidazol i klaritromicin (količina izrade 2 500 tableta)
Materijal jezgre
[image]
Pregradni sloj
[image]
Sloj enteričke obloge
[image]
Tablete
[image]
Nanošenje sloja pomoću suspenzije izvodi se u uređaju s fluidiziranim slojem. Magnezijev omeprazol se nanosi raspršivanjem na šećerna zrnca iz vodene suspenzije koja sadržava otopljeno sredstvo za povezivanje.
Pripravljeni materijal jezgre je pokriven pregradnim slojem u uređaju s fluidiziranim slojem otopinom hidroksipropil celuloze koja sadrži talk i magnezijev stearat. Sloj eneteričke obloge, koji se sastoji od kopolimera metakrilne kiseline, mono- i diglicerida, trietil citrata i polisorbata, prska na granule pokrivene pregradnim slojem u jednom uređaju s fluidiziranim slojem. Granule prevučene enteričkom oblogom razvrstavaju se sijanjem.
Natrijev lauril sulfat i polividon K90 se otapaju u pročišćenoj vodi da bi stvorili tekućinu za granuliranje. Klaritromicin, metronidazol, natrijev škrobni glikolat i AerosilR miješaju se na suho. Tekućina za granuliranje dodaje se smjesi praška i masa se miješa vlažna. Vlažna masa se suši u parnoj peći. Pripremljeni materijal se sitni kroz sito s rupicama promjera 1 mm u vibracionom mlinu.
Granule prevučene enteričkom oblogom, pripremljene protubakterijske granule i natrijev stearil fumarat pomiješani su i komprimirani kao u primjeru 3. Količina omeprazola u svakoj tableti je približno 20 mg, količina metronidazola je 400 mg a količina klaritromicina je 250 mg. Uređaj za izradu tableta podešen je na 50 min-1 a sila gornjeg alata podešena je na 24 kN. Mjerena tvrdoća tableta je 130 - 142 N.
Primjer 5
Višejedinični dozni oblik koji sadrži lansoprazol i klaritromicin (količina izrade 1000 tableta)
Materijal jezgre
[image]
Pregradni sloj
[image]
Sloj enteričke obloge
[image]
Tablete
[image]
Nanošenje sloja pomoću suspenzije izvodi se u uređaju s fluidiziranim slojem. Lansoprazol se nanosi raspršivanjem na šećerna zrnca iz vodene suspenzije koja sadrži otopljeno sredstvo za povezivanje u vodenoj otopini. Granule pokrivene pregradnim slojem i slojem enteričke obloge načinjene su kao u primjeru 1. Protubakterijske granule proizvedene su kao u primjeru 2.
Granule prevučene enteričkom oblogom, pripremljene pretubakterijske granule i magnezijev stearat pomiješani su i komprimirani u tablete koristeći rotirajući uređaj za izradu tableta opremljen ovalnim alatima veličine 8,5 x 17 mm. Količina lansoprazola u svakoj tableti je približno 20 mg, a količina klaritromicina je približno 250 mg. Sila gornjeg alata je 5,8 kN, a mjerena količina tvrdoće tableta je 63 N.
Primjer 6
Višejedinični dozni oblik koji sadrži magnezijevu sol (s) -omeprazola, metronidazol, i klaritromicin (količina izrade 200 tableta)
Materijal jezgre
[image]
Pregradni sloj
[image]
Sloj enteričke obloge
[image]
Granule metronidazola i klaritromicina
[image]
Tablete
[image]
Otopina za oblaganje tableta(za 10 kg tableta)
[image]
Nanošenje sloja pomoću suspenzije izvodi se u uređaju s fluidiziranim slojem. Magnezijeva sol (s) - omeprazola se nanosi raspršivanjem na šećerna zrnca iz vodene suspenzije koja sadrži otopljeno sredstvo za povezivanje i polisorbat 80. Veličina šećernih zrnaca je u opsegu od 0,25 do 0,35 mm
Pripremljeni materijal jezgre je pokriven pregradnim slojem u uređaju s fluidiziranim slojem otopinom hidroksipropil celuloze koji sadrži talk i magnezijev stearat. Sloj enteričke obloge, koji se sastoji od kopolimera metakrilne kiseline, mono- i diglicerida, trietil citrata i polisorbata, prska se na granule pokrivene pregradnim slojem u jednom uređaju s fluidiziranim slojem. Granule prevučene enterickom oblogom razvrstavaju se sijanjem.
Polividon K90 se otapa u pročišćenoj vodi da bi se stvorila tekućina za granuliranje. Klaritromicin, metronidazol, mikrokristalna celuloza, natrijev škrobni glikolat i AerosilR miješaju se na suho. Tekućina za granuliranje dodaje se smjesi praška i masa se miješa vlažna. Vlažna masa se suši u parnoj peći. Pripremljeni materijal se sitni kroz sito s rupicama promjera 1 mm u vibracionom mlinu.
Granule prevučene enteričkom oblogom, pripremljene protubakterijske granule, mikrokristalna celuloza i magnezijev stearat pomiješani su i komprimirani u tablete u uređaju za izradu tableta opremljenom ovalnim alatima veličine 10 x 21 mm. Količina (s) - omeprazola je približno 20 mg, količina metronidazola je približno 400 mg a količina klaritromicina je približno 250 mg. Tvrdoća tableta ispitana jednim Schleuniger aparatom bila je 140 - 150 N.
Dobivene su tablete prevučene uobičajenim vanjskim slojem za tablete.
Rezultati ispitivanja otpornosti na kiselinu komprimiranih tableta prikazani su u slijedećoj tablici 1.
Tablica 1
[image]
Primjer 7
Tableta prevučena enteričkom oblogom koji sadrži magnezij omeprazol, klaritromicin i metronidazol (količina izrade 1000 tableta)
Tablete
[image]
Otopina za pregradni sloj (za 10 kg tableta)
[image]
Otopina za sloj enteričke obloge (za 10 kg tableta)
[image]
Natrij lauril sulfat i polividon K90 se otapaju u pročišćenoj vodi da bi oblikovali tekućinu za granuliranje. Magnezij omeprazol, klaritromicin, metronidazol, mekrokristalna celuloza, natrij škrobni glikolat i AerosilR miješaju se na suho. Tekućina za granuliranje dodaje se smjesi praška i masa se miješa vlažna. Vlažna masa se suši u parnoj peci. Pripravljeni materijal se sitni kroz sito sa rupicama promjera 1 mm u vibracionom mlinu.
Pripremljene protubakterijske granule i natrijev stearil fumarat pomiješani su i komprimirani u tablete koristeći rotacioni uređaj za izradu tableta opremljenu ovalnim alatima dimenzija 8,5 x 19 mm. Količina omeprazola u svakoj tableti je 20 mg, količina metronidazola je 400 mg a količina klaritromicina je 250 mg.
Dobivene su tablete prevučene uobičajenim vanjskim slojem za tablete.
Primjer 8
Tableta prevučena enteričkom oblogom koja sadrži lansoprazol i klaritromicin (količina izrade 1000 tableta)
Tablete
[image]
Otopina za pregradni sloj (za 10 kg tableta)
[image]
Otopi na za sloj enteričke obloge (za 10 kg tableta)
[image]
Natrijev lauril sulfat i polividon K90 se otapaju u pročišćenoj vodi da bi oblikovali tekućinu za granuliranje. Lansoprazol, klaritromicin, mekrokristalna celuloza, natrij škrobni glikolat i AerosilR miješaju se na suho. Tekućina za granuliranje se dodaje smjesi praška i masa se miješa vlažna. Vlažna masa se suši u parnoj peci. Pripravljeni materijal se sitni kroz sito sa rupicama promjera 1 mm u vibracionom mlinu.
Pripravljene protubakterijske granule i natrij stearil fumarat pomiješani su i komprimirani u tablete koristeći rotacioni uređaj za izradu tableta opremljen ovalnim alatima dimenzija 8,5 x 19 mm. Količina lansoprazola u svakoj tableti je 20 mg, količina klaritromicina je 250 mg.
Dobivene su tablete prevučene uobičajenim vanjskim slojem za tablete.
Primjer 9
Oblikovanje u obliku kapsula koje sadrže omeprazol i metronidazol
Materijal jezgre
[image]
Pregradni sloj
[image]
Sloj enteričke obloge
[image]
Granule metronidazola
[image]
Polividon K90 se otapa u pročišćenoj vodi da bi oblikovao tekućinu za granuliranje. Tekućina za granuliranje se dodaje metranidazolu i masa se miješa vlažna. Vlažna masa se suši u parnoj peci. Pripremljeni materijal se sitni kroz sito sa rupicama promjera 1 mm u vibracionom mlinu.
Kapsule
[image]
Granule metronidazola se miješaju s magnezijevim stearatom. Ove granule i granule prevučene enteričkim slojem pune se u kapsule, veličine 0, koristeći mašinu za punjenje kapsula opremljenu dozatorom za prah i uređajem za punjenje granula. Količina omeprazola u svakoj kapsuli je 20 mg, a količina metronidazola je 400 mg. Brzina mašine za punjenje kapsula podešena je na 61 min-1.
Primjer 10
Oblikovanje u obliku kapsula koje sadrže omeprazol i klaritromicin
Materijal jezgre
[image]
Pregradni sloj
[image]
Sloj enteričke obloge
[image]
Vanjski sloj
[image]
Granule klaritromicina
[image]
Natrijev lauril sulfat se otapa u etanolu da bi oblikovao tekućinu za granuliranje. Tekućina za granuliranje dodaje se klaritromicinu i masa se miješa vlažna. Vlažna masa se suši u parnoj peći. Pripravljeni materijal se sitni kroz sito sa rupicama promjera 1 mm u vibracionom mlinu.
Kapsule
[image]
Granule klaritromicina se miješaju sa L-HPC i s magnezijevim stearatom i pune se u kapsule, veličine 00 kao u primjeru 8. Količina omeprazola u svakoj kapsuli je 20 mg, a količna klaritromicina je 500 mg.
Primjer 11
Oblikovanje u obliku kapsule koja sadrži omeprazol, klaritromicin i metronidazol.
Kapsule
[image]
Granule klaritromicina se miješaju sa metronidazolom, L-HPC i s magnezijevim stearatom. Kapsula veličine 00 puni se kao u primjeru 8. Količina omeprazola u svakoj kapsuli je 20 mg, količina metronidazola je 400 mg a količina klaritromicina je 250 mg.
Primjer 12
Dozni oblik koji sadrži lansoprazol i klaritromicin, punjene u kapsule u obliku granula
Materijal jezgre
[image]
Pregradni sloj
[image]
Sloj enteričke obloge
[image]
Granule klaritromicina
[image]
Natrijev lauril sulfat se otapa u etanolu da bi oblikovao tekućinu za granuliranje. Tekućina za granuliranje dodaje se klaritromicinu i masa se miješa vlažna. Vlažna masa se suši u parnoj peći. Pripravljeni materijal se sitni kroz sito s rupicama promjera 1 mm u vibracionom mlinu.
Kapsule
[image]
Granule klaritromicina se miješaju sa L - HPC i sa magnezijevim stearatom pa se kapsule veličine 00 pune kao u primjeru 8. Količina omeprazola u svakoj kapsuli je 20 mg a količina klaritromicina je 500 mg.
Najbolji način za izvođenje izuma su dozni oblici sastava opisanih u Primjerima 3, 4 i 6.
Granule prekrivene enteričkim slojem i drugi međuproizvodi korišteni u naprijed opisanim sastavcima, mogu se pripravljati i na načine opisane u slijedećim primjerima.
Primjer 13
Pripravljanje granula prekrivenih enteričkim oblogom istiskivanjem / oblikovanjem malih kuglica
Materijal jezgre
[image]
Pregradni sloj
[image]
Sloj enteričke obloge
[image]
Natrijev lauril sulfat je otopljen u pročišćenoj vodi da bi se oblikovala tekućina za granuliranje. Magnezij omeprazol, manitol, mikrokristalna celuloza i hidroksipropil celuloza pomiješaju se na suho. Praškastoj smjesi je dodana tekućina za granuliranje i masa se pretvara u vlažnu smjesu.
Vlažna smjesa se propušta kroz stroj za istiskivanje s mrežicama veličine otvora od 0,5 mm. Istisnuti materijal se pretvara u sitne kuglice na frikcionoj ploči u jednom uređaju za stvaranje sitnih kuglica. Materijal jezgre se suši u sušilici s fluidiziranim slojem i razvrstava. Pripremljeni materijal jezgre se pokriva pregradnim slojem u jednom uređaju fluidiziranim slojem otopinom hidroksipropil metilceluloza/voda.
Sloj enteričke obloge se nanosi na granule s pregradnim slojem iz vodene disperzije kopolimera metakrilne kiseline plastificiran trietil citratom, kojoj je dodana disperzija mono- i digliceridi/polisorbat. Granule se suše u jednom uređaju s fluidiziranim slojem
Primjer 14
Materijal jezgre
[image]
Pregradni sloj
[image]
Sloj enteričke obloge
[image]
Magnezijev omeprazol, dio hidroksipropil metilceluloze i AerosilR se miješaju na suho da bi se dobila smjesa u prahu, čvrsta zrnca šećera (0,25 - 0,35 mm) oblažu se praškom u centrifugalnom granulatoru s fluidiziranim slojem uz prskanje otopine hidroksipropil metilceluloze (6% mas.).
Pripremljeni materijal jezgre se suši i pokriva pregradnim slojem u jednom centrifugalnom granulatoru za oblaganje s fluidiziranim slojem. Jedan uređaj s fluidiziranim slojem koristi se za nanošenje enteričke obloge.
Primjer 15
Materijal jezgre
[image]
Pregradni sloj
[image]
Sloj enteričke obloge
[image]
Nanošenje obloge pomoću suspenzije izvodi se u jednom uređaju s fluidiziranim slojem. Magnezijev omeprazol se nanosi raspršivanjem na zrnca silicijevog dioksida iz vodene suspenzije koja sadrži otopljeno sredstvo za povezivanje i neko površinsko aktivno sredstvo.
Pripremljeni materijal jezgre se pokriva pregradnim slojem u jednom uređaju s fluidiziranim slojem koristeći jednu otopinu hidroksipropil metilceluloze. Materijal sloja enteričke obloge, koja se sastoji od kopolimera metakrilne kiseline, mono- i diglicerida, polietilen glikola 400 i polisorbata, nanosi se raspršivanjem na granule pokrivene pregradnim slojem u jednom uređaju s fluidiziranim slojem.
Primjer 16
Sloj enteričke obloge
[image]
Primjer 17
[image]
Primjer 18
Pripremanje granula prevučenih enteričkom oblogom
Materijal jezgre
[image]
Pregradni sloj
[image]
Sloj enteričke obloge
[image]
Suhi sastojci za izradu materijala jezgre dobro se promiješaju u mješalici. Dodaje se tekućina za granuliranje i smjesa se mijesi i granulira do odgovarajuće konzistencije. Vlažna masa se protiskuje kroz rešetku uređaja za istiskivanje i granule se pretvaraju u sferni oblik jednim uređajem za takvo oblikovanje. Materijal jezgre se suši u uređaju s fluidiziranim slojem i razvrstava u opseg pogodnih veličina čestica, na primjer 5 - 1,0 mm. Pripremljeni materijal jezgre se pokriva pregradnim slojem i slojem enteričke obloge kako je opisano u prije navedenim primjerima.
Pripremanje aktivne supstancije
Magnezijev omeprazol korišten u primjerima proizveden je prema postupku opisanom u WO/SE94/00680, omeprazol je proizveden prema postupku prikazanom u EP - A1 0005129, a pojedinačni enantiomeri soli omeprazola proizvedeni su kako je opisano u WO/SE94/00509. Ovi su dokumenti ovdje uključeni u cjelini kao literatura.

Claims (30)

1. Oralni farmaceutski dozni oblik koji sadrži jedan inhibitor protonske pumpe osjetljiv na kiseline s najmanje jednim protubakterijskim spojem i eventualno farmaceutski prihvatljivim dodacima, naznačen time, što je dozni oblik u obliku čvrstog jediničnog doznog oblika koji sadrži najmanje dvije farmaceutski aktivne komponente.
2. Dozni oblik prema zahtjevu 1, naznačen time, što je dozni oblik oblikovan u obliku tablete.
3. Dozni oblik prema zahtjevu 1, naznačen time, što je dozni oblik oblikovanje u obliku kapsule.
4. Dozni oblik prema zahtjevu 1, naznačen time, što dozni oblik obuhvaća jedan inhibitor protonske pumpe osjetljiv na kiseline i dva protubakterijska spoja.
5. Dozni oblik prema zahtjevu 1, naznačen time što je inhibitor protonske pumpe omeprazol ili njegovi pojedinačni enantiomeri ili njihova alkalna sol.
6. Dozni oblik prema zahtjevu 1, naznačen time, što je inhibitor protonske pumpe magnezijeva sol (s) - omeprazola.
7. Dozni oblik prema zahtjevu 1, naznačen time, što je inhibitor protonske pumpe lansoprazol.
8. Dozni oblik prema bilo kojem od zahtjeva, naznačen time, što je protubakterijski spoj klaritromicin i/ili metronidazol.
9. Dozni oblik prema bilo kojem od zahtjeva od 5 do 7, naznačen time, što je protubakterijski spoj amoksicilin i/ili klaritromicin ili metronidazol.
10. Dozni oblik prema zahtjevu 1, naznačen time, što je količina inhibitora protonske pumpe u opsegu od 10 - 80 mg, a količina protubakterijskog spoja (jednog ili više) u opsegu od 100 - 900 mg.
11. Dozni oblik prema zahtjevu 1, naznačen time, što je količina inhibitora protonske pumpe u opsegu od 20 - 40 mg a količina protubakterijskog spoja (jednog ili više) u opsegu od 250 - 650 mg.
12. Dozni oblik u obliku tableta prema zahtjevu 1, naznačen time, što se dozni oblik sastoji od dva posebna sloja, od kojih svaki sadrži različitu aktivnu supstanciju (ili supstancije).
13. Dozni oblik u obliku tableta prema zahtjevu 2, naznačen time, što je oblikovanje tablete jedan višejedinični dozni oblik u obliku tablete koji sadrži inhibitor protonske pumpe osjetljiv na kiseline u obliku granula pojedinačno prevučenih enteričkom oblogom, komprimiranih zajedno sa protubakterijskim granulama u tabletu, pri čemu sloj enteričke obloge koji pokriva pojedinačne granule ima takova mehanička svojstva, da komprimiranje u tablete tih granula zajedno sa protubakterijskim granulama i eventualno farmaceutski prihvatljivim dodacima, ne utječe značajnije na otpornost na kiselinu granula pojedinačno prevučenih enteričkom oblogom.
14. Dozni oblik u obliku tableta prema zahtjevu 13, naznačen time, što je otpornost na kiselinu granula pojedinačno prevučenih enteričkom oblogom u skladu sa zahtjevima za proizvode prevučene enteričkom oblogom definiranim u Farmakopei USA.
15. Dozni oblik u obliku tableta prema zahtjevu 13, naznačen time, što otpornost na kiselinu granula pojedinačno prevučenih enteričkom oblogom ne smanjuje za više od 10 % tijekom komprimiranja pojedinačnih granula u višejedinični dozni oblik u obliku tableta.
16. Dozni oblik u obliku tableta prema zahtjevu 13, naznačen time, što enterička obloga pojedinačnih granula sadrži neki plastificirani materijal sloja enteričke obloge.
17. Dozni oblik u obliku tableta prema zahtjevu 13, naznačen time, što su granule pojedinačno prekrivene enteričkom oblogom dalje pokrivene jednim vanjskim slojem koji sadrži farmaceutski prihvatljive sastojke.
18. Dozni oblik u obliku tableta prema zahtjevu 13. naznačen time, što se granula prevučena enteričkom oblogom sastoji od jednog zrnca obloženog inhibitorom pumpe.
19. Dozni oblik u obliku tableta prema zahtjevu 13, naznačen time, što je tableta djeljiva.
20. Dozni oblik u obliku tableta prema zahtjevu 19, naznačen time, što se tableta može disperzirati u suspenziju granula pojedinačno pokrivenih enteričkom oblogom u nekoj vodenoj tekućini.
21. Dozni oblik u obliku tableta prema zahtjevu 2, naznačen time, što tableta prevučena enteričkom oblogom, eventualno s jednim pregradnim slojem između sloja enteričke obloge i tablete, sadrži najmanje dvije različite farmaceutski aktivne supstancije međusobno pomiješane.
22. Postupak za proizvodnju čvrstog doznog oblika koji sadrži jedan inhibitor protonske pumpe i jedan ili više protubakterijskih spojeva u jednoj kapsuli, naznačen time što je inhibitor protonske pumpe pripremljen u obliku granula pojedinačno prevučenih enteričkom oblogom i te se granule pune u jednu kapsulu zajedno s protubakterijskim spojem (spojevima), eventualno pomiješanim s farmaceutski prihvatljivim dodacima.
23. Postupak za proizvodnju čvrstog doznog oblika koji sadrži jedan inhibitor protonske pumpe i jedan ili više protubakterijskih spojeva u jednoj kapsuli, naznačen time što je inhibitor protonske pumpe pripremljen u obliku granula pojedinačno prevučenih enteričkom oblogom, i te se granule pune u jednu kapsulu zajedno s protubakterijskim spojem (spojevima) eventualno pomiješanim s farmaceutski prihvatljivim dodacima, poslije čega se suha smjesa komprimira u višejediničnu tabletu bez izazivanja neke značajnije promjene otpornosti na kiselinu sloja enteričke obloge koji pokriva granule pojedinačno prevučene enteričkom oblogom.
24. Postupak za proizvodnju čvrstog doznog oblika koji sadrži jedan inhibitor protonske pumpe i jedan ili više protubakterijskih spojeva u jednoj tableti prevučenoj enteričkom oblogom, naznačen time, što je inhibitor protonske pumpe pomiješan protubakterijskim spojem (spojevima), eventualno pomiješan s farmaceutski prihvatljivim dodacima, poslije čega se suha smjesa komprimira u tabletu, koja se tableta pokriva jednim slijem a eventualno se nanosi jedan pregradni sloj na tabletu prije sloja enteričke obloge.
25. Dozni oblik prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 21, za primjenu kod liječenja poremećaja povezanih s Holicobacter infekcijama kod sisavaca i čovjeka.
26. Dozni oblik prema zahtjevu 25, naznačen time, što je poremećaj gastrički poremećaj povezan s Holicobacter pylori infekcijama.
27. Postupak za liječenje poremećaja povezanih s Holicobacter infekcijama kod sisavaca i čovjeka, naznačen time, davanjem domaćinu kojem je to potrebno jedne terapeutski djelotvorne doze višejediničnog doznog oblika u obliku tableta prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 21.
28. Postupak prema zahtjevu 27, naznačen time, što je poremećaj gastrički poremećaj povezan s Holicobacter pylori infekcijama.
29. Primjena dozne jedinice prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 21 za proizvodnju lijekova za liječenje poremećaja povezanih s Holicobacter infekcijama kod sisavaca i čovjeka.
30. Primjena doznog oblika prema zahtjevu 29, naznačen time, što je poremećaj gastrički poremećaj povezan s Helicobacter pylori infekcijama.
HR9500422-2A 1995-02-06 1996-01-23 New oral pharmaceutical dosage form HRP960032A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9500422A SE9500422D0 (sv) 1995-02-06 1995-02-06 New oral pharmaceutical dosage forms
US46477595A 1995-06-07 1995-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP960032A2 true HRP960032A2 (en) 1997-10-31

Family

ID=26662219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR9500422-2A HRP960032A2 (en) 1995-02-06 1996-01-23 New oral pharmaceutical dosage form

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6136344A (hr)
EP (1) EP0754061B1 (hr)
JP (1) JP3699122B2 (hr)
CN (1) CN1098104C (hr)
AR (1) AR002275A1 (hr)
AT (1) ATE219377T1 (hr)
AU (1) AU689372B2 (hr)
BR (1) BR9605111A (hr)
CA (1) CA2186039C (hr)
CZ (1) CZ293196A3 (hr)
DE (1) DE69621885T2 (hr)
DK (1) DK0754061T3 (hr)
EE (1) EE9600118A (hr)
ES (1) ES2176436T3 (hr)
FI (1) FI119174B (hr)
HR (1) HRP960032A2 (hr)
HU (1) HUP9603064A2 (hr)
IL (1) IL117041A (hr)
IS (1) IS4360A (hr)
MA (1) MA23801A1 (hr)
MX (1) MX9604354A (hr)
NO (1) NO316865B1 (hr)
NZ (1) NZ301408A (hr)
PL (1) PL316684A1 (hr)
PT (1) PT754061E (hr)
SE (1) SE9500422D0 (hr)
SK (1) SK126096A3 (hr)
TR (1) TR199600786T1 (hr)
TW (1) TW474825B (hr)
WO (1) WO1996024375A1 (hr)
ZA (1) ZA96365B (hr)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9702000D0 (sv) * 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
NZ502642A (en) 1997-07-03 2002-06-28 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
SI9700186B (sl) * 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
AU8354498A (en) * 1997-08-25 1999-03-16 Procter & Gamble Company, The Combined preparations for treating upper gastrointestinal tract distress
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
HUP0100043A2 (hu) * 1997-12-08 2001-08-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Savérzékeny hatóanyagot tartalmazó új gyógyszerforma
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
PT1121103E (pt) * 1998-05-18 2007-02-28 Takeda Pharmaceutical Comprimidos de desintegração oral compreendendo um benzimidazole
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
ATE481090T1 (de) 1998-07-28 2010-10-15 Takeda Pharmaceutical Leicht zerfallende feste zubereitung
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
DE19850445A1 (de) * 1998-11-02 2000-05-04 Falk Pharma Gmbh Arzneimittel zur topischen Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
CA2362930C (en) * 1999-02-26 2010-10-05 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
FR2793688B1 (fr) * 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
EP1133987A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-19 Ian Whitcroft Treatment of inflammatory dermatoses with combinations of erythromycin or clarythromycin, metronidazole and a hydrogen pump inhibitor
CA2413923A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Andrew Ilchyshyn Treatment of inflammatory dermatoses comprising erythromycin or clarythromycin metronidazole and a gastrointestinal hydrogen pump inhibitor
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
SI20720A (sl) * 2000-11-20 2002-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov farmacevtski pripravek v obliki celuloznih kapsul uporaben za derivate benzimidazola
FR2821745B1 (fr) * 2001-03-09 2004-07-02 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules et granules enrobes au gout masque
JP4993652B2 (ja) * 2004-03-31 2012-08-08 リンテック株式会社 経口投与剤
US8268333B2 (en) 2001-04-24 2012-09-18 Lintec Corporation Orally administered agent and an orally administered agent/supporting substrate complex
US20040156903A1 (en) * 2002-05-22 2004-08-12 Abrams Andrew L.. Metering and packaging of controlled release medication
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
DE60124895D1 (de) * 2001-07-26 2007-01-11 Ethypharm Sa Umgehüllte Allylamine oder Benzylamine enthaltende Granulate, Verfahren zur Herstellung und in der Mundhöhle dispergierbare Tabletten enthaltend die umgehüllten Granulate
WO2003063927A2 (en) * 2001-11-16 2003-08-07 Eisai Co. Ltd Compositions and methods to treat gastrointestinal disorders
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
AU2002343199A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-12 J.B. Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Formulations of erythromycin derivatives with improved bioavailability
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
JP4634144B2 (ja) 2002-08-01 2011-02-16 ニコックス エスエー ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法
US6852238B2 (en) * 2002-08-29 2005-02-08 Steller Technology Company Layered tablet water treatment compositions and method of use
US7309444B2 (en) * 2002-08-29 2007-12-18 Stellar Technology Company Layered tablet water treatment compositions and method of use
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
US9107804B2 (en) * 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20070065513A1 (en) * 2003-10-31 2007-03-22 Avi Avramoff Stable lansoprazole formulation
JP2005298471A (ja) * 2004-03-17 2005-10-27 Lintec Corp 薬剤の製造方法
JP2005289867A (ja) * 2004-03-31 2005-10-20 Lintec Corp 経口投与剤
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
EP1753405A4 (en) * 2004-06-10 2008-09-17 Glatt Air Tech Inc SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL PREPARATION
WO2006030297A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Ranbaxy Laboratories Limited Taste masked granules comprising clarithromycin, hydrocolloids and a coating
CN100393304C (zh) * 2005-02-28 2008-06-11 上海艾力斯医药科技有限公司 一种包含酸不稳定药物的微细颗粒及其制剂
US7981908B2 (en) * 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7803817B2 (en) * 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
CN100431526C (zh) * 2005-11-07 2008-11-12 上海艾力斯医药科技有限公司 一种酸敏感型药物的快速崩解片剂
EP1803450A1 (en) 2006-01-03 2007-07-04 Ferrer Internacional, S.A. Pharmaceutical compositions for the eradication of helicobacter pylori
EP2012756A4 (en) * 2006-04-20 2013-01-23 Inventia Healthcare Private Ltd MULTI-UNIT COMPOSITIONS
CA2654402A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Adel Penhasi Multiple unit pharmaceutical formulation
RU2467747C2 (ru) * 2006-07-25 2012-11-27 Векта Лтд. Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi
BRPI0714915A2 (pt) * 2006-07-28 2013-05-28 Reddys Lab Ltd Dr composiÇço farmacÊuticas; formas de dosagem farmacÊutica; e processo para o preparo de uma composiÇço farmacÊutica
RU2006132127A (ru) * 2006-09-06 2008-03-20 Государственное Учреждение Научный Центр Здоровьядетей Российской Академии Медицинских Наук (Гу Нцзд Рамн) (Ru) Применение нифуроксазида в качестве компонента комбинированной лекарственной терапии заболеваний, ассоциированных с helicobacter pylori, и способ лечения, направленный на эрадикацию возбудителя
AU2007317561A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
US20090087483A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Sison Raymundo A Oral dosage combination pharmaceutical packaging
US8439033B2 (en) 2007-10-09 2013-05-14 Microdose Therapeutx, Inc. Inhalation device
EP2204178A4 (en) * 2007-10-29 2010-11-24 Kyowa Chem Ind Co Ltd LAXATIVE AGENT
CA2713197C (en) * 2008-01-25 2016-10-04 Duo-Ge Combinations of oral medicaments bonded by a wrapping
FR2926724B1 (fr) * 2008-01-25 2010-06-18 Duo Ge Nouvelle forme pharmaceutique orale.
FR2926723B1 (fr) * 2008-01-25 2010-06-18 Duo Ge Associations pharmaceutiques orales.
JP2011512416A (ja) 2008-02-20 2011-04-21 ザ・キュレイターズ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ミズーリ オメプラゾール及びランソプラゾールの組合せと緩衝剤を含んでなる組成物とそれを使用する方法
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
WO2010018593A2 (en) * 2008-07-03 2010-02-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
EA201290026A1 (ru) 2009-06-25 2012-07-30 Астразенека Аб Способ лечения пациента, имеющего риск развития язвы, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (nsaid)
TWI589313B (zh) 2010-01-05 2017-07-01 麥可朵斯斯若波特公司 醫藥遞送封裝及吸入器
IT1400415B1 (it) * 2010-05-26 2013-05-31 Over S R L Composizioni per il trattamento della infezione da helicobacter pylori.
WO2012075015A2 (en) * 2010-11-29 2012-06-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral metronidazole pharmaceutical compositions
EP2601947A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
CN104519888A (zh) 2011-12-28 2015-04-15 波曾公司 用于递送奥美拉唑和乙酰水杨酸的改良组合物和方法
NZ711754A (en) * 2013-02-13 2020-05-29 Redhill Biopharma Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of helicobacter pylori
US20170182070A1 (en) 2014-10-08 2017-06-29 Mayne Pharma International Pty Ltd. Controlled Release Doxycycline
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US10137111B2 (en) 2016-08-11 2018-11-27 Adamis Pharmaceuticals Corporation Drug compositions comprising an anti-parasitic and proton pump inhibitor
EP3720844A4 (en) 2017-12-08 2021-08-11 Adamis Pharmaceuticals Corporation MEDICINAL COMPOSITIONS
US11878011B2 (en) 2020-05-07 2024-01-23 Redhill Biopharma Ltd. Method for eradicating Helicobacter pylori infection in patients regardless of body mass index

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS5535031A (en) * 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
JPS5598120A (en) * 1979-01-16 1980-07-25 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of drug having enteric coating
FR2471186A1 (fr) * 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4340582A (en) * 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
US4377568A (en) * 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
JPS5973529A (ja) * 1982-10-12 1984-04-25 Sankyo Co Ltd 被覆固形製剤の製造法
US4525339A (en) * 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
US4518433A (en) * 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
GB2132887A (en) * 1982-11-15 1984-07-18 Procter & Gamble Enteric-coated anti-inflammatory compositions
US4556552A (en) * 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
JPH0759499B2 (ja) * 1984-02-10 1995-06-28 ベンツォン ファーマ エイ／エス 拡散被覆された複合単位服用剤
US4568560A (en) * 1984-03-16 1986-02-04 Warner-Lambert Company Encapsulated fragrances and flavors and process therefor
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
DE3887353T2 (de) * 1987-10-12 1994-05-05 Exomed Australia Pty Ltd Behandlungsverfahren für magen-darm-krankheiten.
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
US5026559A (en) * 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
CA2083606C (en) * 1990-06-20 2001-08-21 Arne Elof Brandstrom Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
SE9002206D0 (sv) * 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
GB9018603D0 (en) * 1990-08-24 1990-10-10 Smith Kline French Lab Compositions
US5128140A (en) * 1991-01-14 1992-07-07 The Procter & Gamble Company Swallowable pharmaceutical compositions
JP3142919B2 (ja) * 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 セルロース誘導体ラテックス及びその製法
US5160742A (en) * 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
TW276996B (hr) * 1992-04-24 1996-06-01 Astra Ab
NZ253999A (en) * 1992-08-05 1996-07-26 Faulding F H & Co Ltd Pelletised substained release medicament
US5330759A (en) * 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US5424447A (en) * 1993-07-07 1995-06-13 The Medical College Of Wisconsin Research Foundation, Inc. Heme binding compounds and use thereof
EP0995447A1 (en) * 1993-09-09 2000-04-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Formulation comprising antibacterial substance and antiulcer substance
JP3017906B2 (ja) * 1993-10-08 2000-03-13 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング剤分散液
JP3710473B2 (ja) * 1993-10-12 2005-10-26 三菱ウェルファーマ株式会社 腸溶性顆粒含有錠剤
GB2285989A (en) * 1994-01-28 1995-08-02 Merck Frosst Canada Inc Aqueous formulations for enteric coatings
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
ES2100142T3 (es) * 1994-07-08 2002-03-01 Astrazeneca Ab Forma de dosificacion en tabletas i constituida por unidades multiples.

Also Published As

Publication number Publication date
AR002275A1 (es) 1998-03-11
NZ301408A (en) 1998-07-28
CN1148344A (zh) 1997-04-23
ES2176436T3 (es) 2002-12-01
NO964212L (no) 1996-10-04
EP0754061A1 (en) 1997-01-22
WO1996024375A1 (en) 1996-08-15
AU4682296A (en) 1996-08-27
SK126096A3 (en) 1997-05-07
EE9600118A (et) 1997-04-15
FI119174B (fi) 2008-08-29
ZA96365B (en) 1996-08-06
HUP9603064A2 (en) 1997-08-28
NO316865B1 (no) 2004-06-07
IL117041A (en) 2000-07-16
CA2186039A1 (en) 1996-08-15
CA2186039C (en) 2005-06-07
MX9604354A (es) 1997-06-28
PL316684A1 (en) 1997-02-03
US6136344A (en) 2000-10-24
TR199600786T1 (tr) 1997-03-21
EP0754061B1 (en) 2002-06-19
SE9500422D0 (sv) 1995-02-06
NO964212D0 (no) 1996-10-04
JP3699122B2 (ja) 2005-09-28
FI963984A (fi) 1996-10-04
DE69621885D1 (de) 2002-07-25
IL117041A0 (en) 1996-06-18
BR9605111A (pt) 1997-10-07
CN1098104C (zh) 2003-01-08
DK0754061T3 (da) 2002-08-26
FI963984A0 (fi) 1996-10-04
DE69621885T2 (de) 2003-01-02
ATE219377T1 (de) 2002-07-15
IS4360A (is) 1996-09-17
MA23801A1 (fr) 1996-10-01
CZ293196A3 (en) 1997-11-12
TW474825B (en) 2002-02-01
PT754061E (pt) 2002-11-29
AU689372B2 (en) 1998-03-26
JPH09511767A (ja) 1997-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP960032A2 (en) New oral pharmaceutical dosage form
CA2213996C (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate
MXPA96004354A (en) New form of pharmaceutical dosage or
AU775995B2 (en) Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
AU751066B2 (en) Novel administration form comprising an acid-labile active compound
JP4638964B2 (ja) プロトンポンプ阻害剤およびｎｓａｉｄからなる経口用医薬剤形
AU695966B2 (en) Multiple unit tableted dosage form I
EP1341524B1 (en) Pharmaceutical preparation in the form of a paste comprising an acid-labile active ingredient
JP2001526213A (ja) 経口医薬パルス放出剤形
EP0981335A1 (en) An enteric coated oral dosage form comprising sodium amoxycillin
EP1105105B1 (en) Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazoles
EP1341523B1 (en) Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labile active ingredient
CA2533292C (en) Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2533178C (en) Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2535398C (en) Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2533358A1 (en) Antibiotic product, use and formulation thereof
KR100399524B1 (ko) 신규경구제약학상제형
CA2538064C (en) Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2535780A1 (en) Antibiotic product, use and formulation thereof
CZ20002122A3 (cs) Léková forma

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 19990123

Year of fee payment: 4

ODBC Application rejected