CZ20002122A3 - Léková forma - Google Patents

Abstract

Nová léková forma určená pro účinné sloučeniny labilní v kyselém prostředí. Tato léková forma není potažena enterosolventními vrstvami a je vhodná pro orální podávání.

Description

Léková forma

Oblast techniky

Předkládaný vynález spadá do oblasti farmaceutické technologie a popisuje novou lékovou formu obsahující účinnou sloučeninu labilní v kyselém prostředí, zvláště inhibitor protonové pumpy labilní v kyselém prostředí. Nová léková forma je vhodná pro orální podávání. Vynález se dále také týká způsobu výroby lékové formy a přípravků, které mohou být pro výrobu lékové formy použity.

Dosavadní stav techniky

Obecně známý způsob je potahování orálních lékových forem, například tablet nebo pelet s obsahem aktivní sloučeniny labilní v kyselém prostředí enterosolventním povlakem, který se rychle rozpouští v alkalickém prostředí střeva po průchodu žaludkem.

Příkladem takových účinných sloučenin labilních v kyselém prostředí jsou inhibitory protonové pumpy (H⁺/K⁺ inhibitory ATPázy) labilní v kyselém prostředí, zvláště pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1 Hbenzimidazoly, které se popisují například v EP-A-0 005 129, EP-A0 166 287, EP-A-0 174 726 a EP-A-0 268 956. Z hlediska jejich inhibičního působení na H⁺/K⁺ ATPázu mají velkou důležitost při léčení onemocnění vznikajících v důsledku zvýšené sekrece žaludeční kyseliny. Příklady v současné době dostupných sloučenin z této skupiny jsou 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylsu Ifi nyl]-1 H-benzimidazol (omeprazol), 5-difluormethoxy-225 [(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)-methylsulfinyl]-1 H-benzimidazol pantoprazol), 2-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl)-methylsulfinyl]-1 H-benzimidazol (lansoprazol) a 2-{[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1 H-benzimidazol (rabeprazol).

• ·· ·· ·· ·· ·· ··· · · · · · · · · · • ·· ···· · · · ·

- 2 Pro silný sklon k rozkladu v neutrálním prostředí a zvláště v kyselém prostředí a vytváření silně zbarvených rozkladných produktů je také nezbytné v případě orálních lékových forem chránit účinné sloučeniny před působením kyselin a vlhkosti a rozkladem způsobeným nežádoucí interakcí s farmaceutickými pomocnými látkami. V případě pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1 H-benzimidazolů, které jsou v kyselém prostředí vysoce labilní, je navíc nezbytné jejich zpracování do jader tablet nebo pelet ve formě alkalických solí, například sodných solí, nebo společně s alkalickými látkami. Protože látky připadající v úvahu pro enterosolventní povlaky jsou látky s volnými karboxylovými skupinami, vzniká problém, že enterosolventní povlak se začíná rozpouštět nebo se dokonce rozpustí v důsledku přítomnosti alkalického prostředí uvnitř lékové formy a volné karboxylové skupiny podporují rozklad účinných sloučenin. Je proto nezbytné vytvořit mezi enterosolventním povlakem a alkalickým jádrem tablety nebo peletou izolační mezivrstvu (podkladový povlak, subcoating). V EP-A-0 244 380 se navrhuje potahovat jádra s obsahem účinné sloučeniny spolu s alkalickými sloučeninami nebo ve formě alkalické soli ještě před nanesením enterosolventní vrstvy alespoň jednou vrstvou nekyselých inertních farmaceuticky přijatelných látek, které jsou rozpustné ve vodě nebo se ve vodě rychle rozpadají. Mezivrstva nebo mezivrstvy působí jako oblasti s pufračními’ účinky, ve kterých mohou reagovat vodíkové ionty difundující zvnějšku s hydroxylovými ionty difundujícími z alkalického jádra. Pro zvýšení pufrační kapacity mezivrstvy se navrhuje do mezivrstvy nebo mezivrstev přidávat pufrační látky. V praxi je možno tímto způsobem získat farmaceutické prostředky, které jsou do určité míry stabilní. Pro zabránění nevhodným změnám zbarvení, ke kterým může docházet i v případě pouze mírného rozkladu, jsou však nezbytné relativně silné mezivrstvy. Navíc je nutno při výrobě vyvinout značné úsilí pro zabránění přístupu stopám vlhkosti.

• · · 0 0 ·· ·· ·· • 00 0 · · · 0 · · · ·

00 00 00 000· ·· ··· ·· 00« · 0 ·

000 0000 0000

000 00 00 00 00 00

- 3 V EP-A-0 519 365 se popisuje formulace pro účinnou sloučeninu pantoprazol na principu alkalického jádra potaženého mezivrstvou rozpustnou ve vodě a enterosolventní vrstvou, ve které se dosahuje zlepšené stability použitím polyvinylpyrrolidonu a/nebo hydroxypropylmethylcelulózy jako pojivá alkalického jádra.

V EP-A-0 342 522 se popisuje formulace pro benzimidazoly citlivé vůči působení kyselin, ve které je umístěna mezi alkalickým jádrem a enterosolventním povlakem mezivrstva, která je složena z filmotvorného materiálu pouze mírně rozpustného ve vodě, jako je ío ethylcelulóza nebo polyvinylacetát, a jemnozrnného anorganického nebo organického materiálu mírně rozpustného ve vodě suspendovaného v této vrstvě, jako je například oxid hořečnatý, oxid křemičitý nebo estery sacharózy s mastnými kyselinami.

EP-A-0 277 741 popisuje kulovitá zrna nebo granule s jádrem potaženým nastřikovaným práškem, která obsahují hydroxypropylcelulózu s nízkým stupněm substituce a benzimidazolovou sloučeninu s protivředovými účinky. Tato zrna mohou být potažena enterosolventním prostředkem.

Dokumenty WO 96/01623, WO 96/01624 a WO 96/01625 popisují lékovou formu pro inhibitory H⁺/K⁺ATPázy labilní v kyselém prostředí, ve které je slisována účinná sloučenina ve formě pelet spolu s pomocnými tabletovacími látkami do formy tablety. Pelety obsahují jádra s obsahem inhibitoru H⁺/K⁺ ATPázy labilního v kyselém prostředí spolu s alkalickými sloučeninami nebo ve formě alkalické soli. Jádra těchto pelet jsou potažena jednou nebo více vrstvami, přičemž alespoň jedna vrstva má neterosolventní vlastnosti. Enterosolventní vrstva může být v tomto případě mechanicky vytvořena tak, že při slisování na tablety není nepříznivě ovlivněna odolnost vůči kyselinám. Uvádí se, že příprava jader pelet se může provádět rozprašovacím způsobem sušení.

• ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · ·· · • ·· · · ·· · · · «

- 4 ··· ···· ···· ····· ·· · · ·· ··

WO 97/25030 popisuje zpracování výše uvedených pelet pro získání šumivé tablety.

Jak ukazuje uvedený dosavadní stav techniky, výroba orálních lékových forem pro účinné sloučeniny labilní v kyselém prostředí vyžaduje technicky složité postupy.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových orálních lékových forem pro účinné sloučeniny labilní v kyselém ío prostředí, ve kterých nemusí být účinná sloučenina labilní v kyselém prostředí chráněna enterosolventním povlakem a které mohou být vyrobeny bez větších technických komplikací.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že tohoto předmětu může být dosaženo lékovou formou, která obsahuje větší počet individuálních jednotek účinné sloučeniny.

Předkládaný vynález se týká lékové formy pro orální podávání, která obsahuje účinnou sloučeninu labilní v kyselém prostředí a farmaceutické pomocné látky, přičemž pomocné látky nejsou vhodné pro vytvoření enterosolventních vrstev. Účinná sloučenina je v orální lékové formě s výhodou přítomna ve formě většího počtu individuálních jednotek účinné sloučeniny.

Další provedení vynálezu jsou zřejmá z patentových nároků.

Větší počet individuálních jednotek účinné sloučeniny ve smyslu vynálezu je větší počet individuálních jednotek (vícenásobných individuálních jednotek), ve kterých je přítomna alespoň jedna částice účinné látky. V individuálních jednotkách je účinná sloučenina s výhodou obklopena směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho polymeru, alespoň jedním mastným alkoholem nebo směsí alespoň • · · · · · · ·· • · · · · · · · · * · • ·· · · ·· · · ·

- 5 ····· · · ·· ·· jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho polymeru a/nebo alespoň jednoho sterolu.

Dalším předmětem vynálezu je orální léková forma pro účinné sloučeniny labilní v kyselém prostředí obsahující alespoň jednu farmaceutickou pomocnou látku a větší množství individuálních jednotek účinné sloučeniny, přičemž účinná sloučenina labilní v kyselém prostředí v individuálních jednotkách účinné sloučeniny je obklopena směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho polymeru alespoň jedním mastným alkoholem nebo směsí alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho polymeru a/nebo alespoň jednoho sterolu.

Výhodným provedením vynálezu je léková forma pro orální podávání pro účinné sloučeniny labilní v kyselém prostředí obsahující alespoň jednu farmaceutickou pomocnou látku a větší počet individuálních jednotek účinné sloučeniny, přičemž účinná sloučenina labilní v kyselém prostředí v individuálních jednotkách účinné sloučeniny je obklopena směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho polymeru.

Další provedení vynálezu je jednotka účinné sloučeniny obsahující účinnou sloučeninu labilní v kyselém prostředí, kde účinná sloučenina labilní v kyselém prostředí je obklopena směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho polymeru, alespoň jedním mastným alkoholem nebo směsí alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho polymeru a/nebo alespoň jednoho sterolu.

Velikost částic individuálních jednotek je s výhodou menší než

200 pm, s výhodou menší než 100 pm. Velikost částic je s výhodou v rozmezí od 2 pm do 50 pm, zvláště výhodně v rozmezí od 4 pm do 20 pm.

Účinné sloučeniny labilní v kyselém prostředí ve smyslu předkládaného vynálezu jsou zvláště inhibitory protonové pumpy labilní v kyselém prostředí.

·· «·

Inhibitory protonové pumpy labilní v kyselém prostředí (inhibitory H⁺/K⁺ ATPázy), které je možno v souvislosti s předkládaným vynálezem uvést, jsou zvláště substituované pyridin-2-methylsulfinyl-1 H-benzimidazoly, popisované například v EP-A-0 005 129, EP-A₅ 0 166 287, EP-A-0 174 726, EP-A-0 184 322, EP-A-0 261 478 a EP-A0 268 956. S výhodou je možno na tomto místě uvést 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1 H-benzimidazol (omeprazol), 5-difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)-methylsuIfinyl]-1 H-benzimidazol (pantoprazol), 2-[3-methyl-4-(2,2,2io -trifluorethoxy)-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1 H-benzimidazol (lansoprazol) a 2-{[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yIjmethyIsulfinyl}-1 H-benzimidazol (rabeprazol).

Další inhibitory protonové pumpy labilní v kyselém prostředí, například substituované fenylmethylsulfinyl-1 H-benzimidazoly, cykloheptapyridin-9-ylsulfinyl-1 H-benzimidazoly nebo pyridin-2-ylmethylsulfinylthienoimidazoly se popisují v DE-A-35 31 487, EP-A0 434 999 nebo EP-A-0 234 485. Je možno například uvést 2-[2-(N-isobutyl-N-methylamino)benzylsulfinyl]benzimidazol (lemiprazol) a 2-(4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-ylsulfinyl)20 -1 H-benzimidazol (nepaprazol).

Inhibitory protonové pumpy labilní v kyselém prostředí jsou chirální sloučeniny. Termín inhibitor protonové pumpy labilní v kyselém prostředí zahrnuje také čisté enantiomery inhibitorů protonové pumpy labilních v kyselém prostředí a jejích směsí v jakémkoliv mísicím poměru včetně racemátů. Enantiomerně čisté inhibitory protonové pumpy labilní v kyselém prostředí se popisují například ve WO 92/08716. Jako příklad může být uveden esomeprazol.

Inhibitory protonové pumpy labilní v kyselém prostředí jsou přítomny jako taklové nebo s výhodou ve formě svých solí s bázemi.

3o Příklady solí s bázemi mohou být soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté. V případě potřeby mohou být soli inhibitorů protonové •· 4· ·· ·· ·· • · *· · * ·· · • · · · · · ···· ··· ·· · · · · · « pumpy labilních v kyselém prostředí s bázemi přítomny také ve formě hydrátu. Takový hydrát soli inhibitoru protonové pumpy labilního v kyselém prostředí s bází se popisuje například ve WO 91/19710.

Zvláště výhodné inhibitory protonové pumpy labilní v kyselém prostředí jsou například sodná sůl pantoprazolu a seskvihydrát sodné soli pantoprazolu (sodná sůl pantoprazolu x 1,5 H2O).

Sterolem je s výhodou fytosterol nebo zoosterol. Jako příklady fytosterolů je možno uvést ergosterol, stigmasterol, sitosterol, brassikasterol a kampesterol. Zoosteroly, které mohou být uvedeny jako příklad jsou cholesterol a lanosterol. V případě potřeby mohou být také přítomny směsi sterolů.

Polymerem je s výhodou polymer s nekyselými skupinami. Jako příklady je možno uvést polymery jako polyvidon (např. Kollidon 17, 30 a 90 od firmy BASF), vinylpyrrolidon/vinylacetátový kopolymer a polyvinylacetát. Dále je možno uvést ethery celulózy jako je například methylcelulóza, ethylcelulóza (Ethocel) a hydroxypropylmethylcelulóza a estery celulózy (např. acetátftalát celulózy). V případě potřeby mohou být také přítomny směsi polymerů.

Mastný alkohol je s výhodou přímý, nasycený nebo nenasycený primární alkohol s 10 až 30 atomy uhlíku. Mastné alkoholy mohou být například cetylalkohol, myristylalkohol nebo stearylalkohol. V případě potřeby mohou být také přítomny směsi mastných alkoholů.

Množství (v procentech hmotnostních) účinné sloučeniny v individuální jednotce účinné sloučeniny je s výhodou 1 až 90 % hmotnostních. V případě jednotek, ve kterých je přítomna alespoň jedna částice účinné látky, obklopených směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho polymeru, jsou množství sterolu a polymeru v každém případě s výhodou 5 až 80 % hmotnostních. Množství účinné sloučeniny je s výhodou 10 až 50 % hmotnostních, množství sterolu je

10 až 40 % hmotnostních a množství polymeru je 10 až 50 % hmotnostních.

• ·· · · · · ·· ·· • · · · · · · ·· · · · · • ·· tt · ·· · · · ·

- 8 •tttttttt ·· ·· ·· ·♦

V případě jednotek, ve kterých je přítomna alespoň jedna částice účinné látky, obklopených alespoň jedním mastným alkoholem, je s výhodou množství přítomné účinné sloučeniny 2 až 70 % hmotnostních a množství mastného alkoholu 30 až 98 % hmotnostních.

V případě jednotek, ve kterých je přítomna alespoň jedna částice účinné látky, obklopených alespoň jedním mastným alkoholem a alespoň jedním sterolem je množství účinné sloučeniny s výhodou 2 až 70 % hmotnostních, množství mastného alkoholu je 20 až 90 % w hmotnostních a množství sterolu je 8 až 50 % hmotnostních.

V případě jednotek, ve kterých je přítomna alespoň jedna částice účinné sloučeniny, obklopených alespoň jedním alkoholem a alespoň jedním polymerem je s výhodou množství účinné sloučeniny 10 až 60 % hmotnostních, množství mastného alkoholu je 10 až 50 % hmotnostních a množství polymeru je 10 až 40 % hmotnostních.

V případě jednotek, ve kterých je přítomna alespoň jedna částice účinné sloučeniny obklopená alespoň jedním mastným alkoholem, alespoň jedním polymerem a alespoň jedním sterolem, je s výhodou množství účinné složky 2 až 70 % hmotnostních, množství

2o mastného alkoholu je 20 až 85 % hmotnostních, množství polymeru je 2 až 25 % hmotnostních a množství sterolu je 10 až 50 % hmotnostních.

Odborník v oboru může na základě svých zkušeností zvolit nejvhodnější steroly a polymery v závislosti na přítomné účinné sloučenině.

Individuální jednotky účinné sloučeniny mohou být připraveny například rozprašovacím ztužováním (spray-congealing, spray solidification) nebo s výhodou rozprašovacím sušením. Pro výrobu individuálních jednotek účinné sloučeniny, ve kterých je účinná

3o sloučenina obklopena směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho polymeru se s výhodou používá rozprašovacího způsobu ♦ φφ φφ φφ φφ ·«

ΦΦΦ · · · * Φ · · 9 Φ φ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ

- 9 ΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ sušení. Rozprašovací sušení se provádí z vhodného rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly pro rozprašovací sušení jsou s výhodou rozpouštědla, ve kterých se rozpouště sterol a polymer, přičemž účinná sloučenina je v nich nerozpustná. Vhodnými rozpouštědly mohou také být směsi rozpouštědel.

Jestliže se jako účinná sloučenina používá inhibitor protonové pumpy labilní v kyselém prostředí, zvláště substituovaný pyridin-2ylmethylsulfinyl-1 H-benzimidazol, vhodná rozpouštědla jsou například uhlovodíky, chlorované uhlovodíky a ethylacetát. Uhlovodíky mohou io být například přímé nebo rozvětvené alkany nebo alternativně cykloalkany. Příklady přímých alkanů jsou pentan, hexan a heptan. Příklady rozvětvených alkanů použitelných v rámci předkládaného vynálezu jsou 2-methylpentan a 3-methylpentan. Příklady cykloalkanů jsou cyklohexan a cyklopentan. V případě potřeby mohou být také použity směsi uhlovodíků jako je například petrolether. Jako chlorované uhlovodíky mohou být uvedeny chloroform a zvláště dichlormethan.

Odborník v oboru může na základě svých znalostí z hlediska rozprašovacího sušení a v případě potřeby pomocí běžných testů určit nejvhodnější steroly, polymery a rozpouštědla pro příslušnou účinnou látku.

Pro rozprašovací sušení jsou sterol a polymer rozpuštěny ve vhodném rozpouštědle a účinná sloučenina je v nich suspendována. V případě potřeby může být také nejprve suspendována účinná sloučenina a potom může být rozpuštěn sterol a polymer. Získaná suspenze se potom rozprašuje v rozprašovací sušárně.

Rozprašovací sušení se provádí známým způsobem. Podrobný popis tohoto způsobu je uveden například v K. Masters, Spray Drying Handbook, 5. vydání 1991 a J. Broadhead, S. K. Edmond Ronan, C. T.

Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceutical, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992). Princip rozprašovacího sušení spočívá v rozbití φ φφ φφ φφ *♦ ··

ΦΦ Φ Φ φφ«· Φ · · ♦

Φ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ • φ φφφ ΦΦ φφφ φφ ·

ΦΦΦ ΦΦΦΦ «Φφφ

ΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ· Φ·

- 10 roztoku nebo suspenze produktu určených k usušení na jemné kapičky a jejich sušení v proudu horkého plynu. Pevné složky zbylé po odpaření rozpouštědla se oddělí od proudu plynu pomocí cyklonu a/nebo filtrační jednotky.

Vhodnými sušicími plyny jsou zvláště vzduch a s výhodou dusík.

Teplota vstupního plynu závisí na rozpouštědle.

Dalším předmětem vynálezu je prostředek obsahující účinnou látku labilní v kyselém prostředí, alespoň jeden sterol a alespoň jeden polymer, připravitelný rozprašovacím sušením suspenze účinné látky labilní v kyselém prostředí v roztoku sterolu a polymeru ve vhodném rozpouštědle.

Rozprašovací ztužování se s výhodou používá pro výrobu individuálních jednotek účinné sloučeniny, ve kterých je účinná sloučenina obklopena alespoň jedním alkoholem mastné kyseliny nebo směsí alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho polymeru a/nebo alespoň jednoho sterolu.

Pro rozprašovací ztužování se rozpustí mastný alkohol a v případě potřeby polymer a/nebo sterol za získání homogenního roztoku. Účinná sloučenina se potom suspenduje v roztoku. Získaná suspenze se pak rozprašuje ve vhodné rozprašovací sušárně.

Rozprašovací ztužování se provádí známým způsobem. Podrobný popis tohoto způsobu je možno nalézt například v P. B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984).

Dalším předmětem vynálezu je přípravek obsahující účinnou 25 sloučeninu labilní v kyselém prostředí, alespoň jeden mastný alkohol nebo směs alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho polymeru a/nebo sterolu získatelný rozprašovacím ztužováním suspenze sloučeniny labilní v kyselém prostředí v roztoku v případě potřeby polymeru a/nebo sterolu v mastném alkoholu.

- 11 9 «9 99 99 99 ··

99 99*9 9999 • 99 99 99 9 9 9 9 • 9 999 99 999 *9 ·

99999 99 99 99 99

Velikost částic účinné sloučeniny používaná při rozprašovacím sušení nebo rozprašovacím ztužování je s výhodou menší než 100 pm, s výhodou menší než 40 pm. Velikost částic je s výhodou v rozmezí od 1 do 20 pm, zvláště výhodně v rozmezí od 3 do 15 pm. Tato velikost částic účinné sloučeniny může být například získána mletím účinné sloučeniny ve vhodném mlýnu.

Individuální jednotky účinné sloučeniny, které se označují dále také jako přípravky mohou potom sloužit jako základ pro výrobu orálních lékových forem podle vynálezu. Příklady orálních lékových ío forem podle vynálezu, na které mohou být přípravky zpracovány, jsou roztoky, suspenze, emulze, gely, tablety, šumivé tablety, prášky v sáčcích, potahované tablety nebo kapsle. Odborník v oboru může na základě svých odborných znalostí určit, které pomocné látky jsou vhodné pro požadovanou lékovou formu. Lékové formy je překvapivě možné podávat s enterosolventním povlakem a tak dosáhnout při orálním podávání terapeutického působení.

Lékové formy podle vynálezu obsahují účinnou sloučeninu labilní v kyselém prostředí v dávce běžné pro léčení příslušného onemocnění. Orální lékové formy podle vynálezu obsahující inhibitory protonové pumpy labilní v kyselém prostředí jsou vhodné pro léčení a prevenci všech onemocnění, u kterých je vhodné použití pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazolů. Orální lékové formy podle předkládaného vynálezu mohou být použity zvláště při léčení onemocnění žaludku. Orální lékové formy podle vynálezu tedy obsahují mezi 1 a 500 mg, s výhodou mezi 5 a 60 mg inhibitoru protonové pumpy labilního v kyselém prostředí. Jako příklady je možno uvést tablety nebo kapsle obsahující 10, 20, 40 nebo 50 mg seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu. Denní dávka (např. 40 mg účinné sloučeniny) může být v tomto případě podána ve formě jedné dávky nebo několika dávek pomocí orálních lékových forem podle vynálezu.

- 12 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

000 00 00 00 00 00

Orální lékové formy obsahující sloučeniny labilní v kyselém prostředí podle vynálezu mohou být také kombinovány s jinými účinnými sloučeninami, buď v pevné nebo volné kombinaci. Pevná kombinace se v tomto smyslu týká lékové formy, ve které jsou všechny účinné sloučeniny přítomny v jediné dávkovači jednotce. Volná kombinace se v této souvislosti týká lékové formy, ve které jsou účinné sloučeniny přítomny v oddělených dávkovačích jednotkách. Zde je možno v souvislosti s orálními lékovými formami obsahujícími inhibitory protonové pumpy labilní v kyselém prostředí uvést kombinaci ío s antimikrobiálně účinnými sloučeninami nebo NSAID (nesteroidními protizánětlivými léčivy). Je možno zvláště uvést kombinaci s antimikrobiálně účinnými látkami použitelnými pro potlačení bakterií

Helicobacter pylori (H. pylori).

Příklady vhodných antimikrobiálně účinných složek (působících proti Helicobacter pylori) jsou uvedeny v evropské patentové přihlášce EP-A-282131. Mezi tyto účinné složky patří například soli vizmutu (jako je subcitrát vizmutu nebo subsalicylát vizmutu), sulfonamidy, nitrofurany (jako je nitrofurazon, nitrofurantoin nebo furazolidon), metronidazol, tinidazol, nimorazol nebo antibiotika. Příklady antibiotik použitelných v tomto případě jsou, uspořádány podle jednotlivých tříd účinné složky: aminoglykosidy jako gentamycin, neomycin, kanamycin, amikacin nebo streptomycin; makrolidy jako je erythromycin, azithromycin, klarithromycin, klindamycin nebo rifampicin; peniciliny, jako je penicilín G, penicilín V, ampicilin, mezlocilin nebo amoxicilin;

polypeptidy, jako je bacitracin nebo polymyxin; tetracykliny, jako tetracyklin, chlortetracyklin, oxytetracyklin, minocyklin nebo doxycyklin; karbapenemy, jako imipenem, loracarbef, meropenem nebo panipenem; cefalosporiny, jako cefalexin, cefoxitin, cefuroximaxetil, cefotaxim, cefpodoximproxetil, cefaclor, cefadroxil nebo cefalothin;

inhibitory gyrázy jako ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin nebo pefloxacin; nebo další rozdílná antibiotika jako je chloramfenikol.

Zvláště cenné v této souvislosti jsou také kombinace většího počtu

fl fl·	• fl	• fl	• fl	« ·
flfl * ·	•	«	* fl	•	•	•	fl
• ··	•	•	• ·	*	fl	•	fl
							•
• · ·	•	•	• ·	fl	fl	•	•
♦ ·· ·«	• fl		• fl		• fl	« fl

antimikrobiálně účinných složek, například kombinace soli vizmutu a/nebo tetracyklinu s metronidazolem, nebo kombinace amoxicilinu nebo clarithromycinu s metronidazolem a amoxicilinu s clarithromycinem.

Za zmínku stojí v této souvislosti zvláště podávání inhibitoru protonové pumpy spolu s větším počtem antimikrobiálně účinných složek, například s kombinací solí vizmutu a/nebo tetracyklinu s metronidazolem nebo s kombinací amoxicilinu nebo clarithromycinu s metronidazolem.

Příprava lékových forem podle předkládaného vynálezu se popisuje na následujících příkladech. Příklady slouží pro ilustraci vynálezu, aniž by jej měly omezovat.

Příklady provedení vynálezu is Výroba přípravků rozprašovacím sušením

Příklad 1

7,0 g cholesterolu a 5,0 g Ethocelu se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu. V roztoku se suspenduje 5,0 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu. Suspenze se suší rozprašovacím způsobem v laboratorní rozprašovací sušárně (Buchi Mini Spray Dryer B191). Podmínky sušení jsou následující: sušicí plyn dusík, teplota vstupu 51 °C; výkon čerpadla 10 %. Získá se bílý, volně sypký prášek.

Příklad 2

5 g cholesterolu a 5,0 g Kollidonu 17 se rozpustí v 80 ml dichlormethanu. V roztoku se suspenduje 5,0 g hořečnaté soli omeprazolu. Suspenze se suší rozprašovacím způsobem v laboratorní rozprašovací sušárně (Buchi Mini Spray Dryer B191). Podmínky « ♦· ·« *· «« *· •« · · « · » « · ♦ * * φ »· * ♦ ·· »«·· ·· · · · · · · · · « · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 99 99

- 14 sušení jsou následující: sušicí plyn dusík, teplota vstupu 51 °C; výkon čerpadla 10 %. Získá se bílý, volně sypký prášek.

Příklad 3

5,0 g cholesterolu a 8,0 g polyvidonu 17 PF se rozpustí v 60 ml dichlormethanu. V roztoku se suspenduje 5,0 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu. Suspenze se suší rozprašovacím způsobem v laboratorní rozprašovací sušárně (Bůchi Mini Spray Dryer B191). Podmínky sušení jsou následující: sušicí plyn dusík, teplota vstupu ío 52 °C; výkon čerpadla 12 %. Získá se bílý, volně sypký prášek.

Příklad 4

5,0 g cholesterolu, 8,0 g polyvidonu 17 PF a 2,0 g ethylcelulózy se rozpustí v 60 ml dichlormethanu. V roztoku se suspenduje 5,0 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu. Suspenze se suší rozprašovacím způsobem v laboratorní rozprašovací sušárně (Bůchi Mini Spray Dryer B191). Podmínky sušení jsou následující: sušicí plyn dusík, teplota vstupu 52 °C; výkon čerpadla 11 %. Získá se bílý, volně sypký prášek.

Příklad 5

5,0 g β-sitosterolu, 8,0 g polyvidonu 17 PF a 1,0 g ethylcelulózy se rozpustí v 60 ml dichlormethanu. V roztoku se suspenduje 5,0 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu. Suspenze se suší rozprašovacím způsobem v laboratorní rozprašovací sušárně (Bůchi Mini Spray Dryer B191). Podmínky sušení jsou následující: sušicí plyn dusík, teplota vstupu 52 °C; výkon čerpadla 12 %. Získá se bílý, volně sypký prášek.

• 99 99 99 99 99 • 9 « 9 9999 9999

9* »9 99 >999

999 99 999 99 9

999 9999 9 999

999 99 99 ·* 99 99

- 15 Přípravky získané podle příkladů 1 až 4 mají velikost částic v rozmezí 10 až 40 pm. Změnou podmínek rozprašování je možné získat například větší nebo menší částice.

Výroba přípravků rozprašovacím ztužováním

Příklad 6

100 g cetylalkoholu se zahřívá na 65 °C. Pomalu se přidá 50 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu. Směs se míchá až do získání homogenní suspenze a potom se rozprašuje tryskou v rozprašovací ío sušárně.

Příklad 7 g stearylalkoholu a 10 g ethylcelulózy se zahřívá na 70 °C a míchá se až do dosažení čirého roztoku. Přidá se 40 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu a směs se zamíchá. Homogenní suspenze se rozprašováním v rozprašovací sušárně ztužuje.

Výroba lékových forem

Příklad A (granule)

134,7 g mannitolu, 30 g Kollidonu 30 a 20 g xanthanu se za sucha smísí. Směs se granuluje s vodou v granulátoru s fluidním ložem. Získají se granule s velikostí částic 0,8 až 1,5 mm, které se smíchají s přípravkem (15,3 g) získaným podle příkladu 1. Takto získaná směs se plní do sáčků nebo se lisuje na tablety - v případě potřeby spolu s dalšími pomocnými tabletovacími látkami - v oboru známým způsobem.

Příklad B

- 16 ·· » « ·· ·· φ» φ φ φ · • φ φφ • · · φ φφ φφ φφ φφ φ φ · φ φ φ φ · φ φ φ φ * φ φ · • Φ φφ

Množství odpovídající 22,6 mg seskvíhydrátu sodné soli pantoprazolu, práškového přípravku popsaného v příkladu 5, se smíchá ve vhodných množstvích s laktózou. Tato směs se podle potřeby aromatizuje a plní do malých sáčků s obsahem jednotlivých dávek. Obsah malých sáčků se pro získání suspenze pro orální podávání disperguje ve sklenici vodovodní vody a zamíchá.

Příklad C

Množství odpovídající 45,2 mg seskvíhydrátu sodné soli ío pantoprazolu, práškového přípravku popsaného v příkladu 1, se smíchá s vhodným množstvím laktózy. Tato směs se smíchá se směsí kyseliny citrónové a uhličitanu sodného. Po přidání vhodného maziva (například stearylfumarátu sodného) a vhodné příchuti se směs přímo (bez další granulace) lisuje na šumivé tablety. Pro získání suspenze určené k vypití se tableta vhodí do sklenice vody.

Příklad D

Množství odpovídající 45,2 mg seskvíhydrátu sodné soli pantoprazolu, práškového přípravku popsaného v příkladu 4 se smíchá s vhodným množstvím mikronizované laktózy (fast flowing lactose) pro zlepšení tokových vlastností prášku. Tato směs se plní do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti s vhodnými látkami pro souběžné léčení jako jsou antibiotika (např. amoxicilin pro potlačení Helicobacter pylori) nebo látky NSAID (nesteroidní protizánětlivá léčiva) ve vhodných dávkovačích formách.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Léková forma pro orální podávání účinných sloučenin labilních 5 v kyselém prostředí, vyznačující se tím, ž e obsahuje účinnou sloučeninu labilní v kyselém prostředí a farmaceutické pomocné látky, přičemž tyto pomocné látky nejsou vhodné pro vytvoření enterosolventních vrstev.

   ío
2. 2. Léková forma pro orální podávání podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná sloučenina je přítomna ve formě většího počtu individuálních jednotek účinné sloučeniny, kde tyto jednotky mají velikost částic menší než 200 pm.
3. 3. Léková forma pro orální podávání podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná sloučenina je přítomna ve formě většího počtu individuálních jednotek účinné sloučeniny, kde tyto jednotky mají velikost částic menší než

   20 100 pm.
4. 4. Léková forma pro orální podávání podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná sloučenina je přítomna ve formě většího počtu individuálních jednotek účinné

   25 sloučeniny, kde tyto jednotky mají velikost částic v rozmezí od

   4 do 20 pm.
5. 5. Léková forma pro orální podávání sloučenin labilních v kyselém prostředí, obsahující farmaceutické pomocné látky a větší

   - 18 « ·· ·· ·· ·· ♦ · ·· · · · · · · · · · · • ·» · * ·· · · · · • · » · · · * · · » · · « • · · tt·· ···· ··· tt ·· ·· 19 ·* počet individuálních jednotek účinné sloučeniny, vyznačující se tím, že účinná sloučenina labilní v kyselém prostředí přítomná v individuálních jednotkách účinné sloučeniny je obklopena směsí alespoň jednoho sterolu

   5 a alespoň jednoho polymeru, alespoň jedním mastným alkoholem nebo směsí alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho polymeru a/nebo alespoň jedním sterolem.
6. 6. Léková forma pro orální podávání podle nároku 5, ío vyznačující se tím, že účinná sloučenina labilní v kyselém prostředí v individuálních jednotkách účinné sloučeniny je obklopena směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho polymeru.

   15
7. 7. Léková forma podle některého z nároků 1 a 5, vyznačující se tím, že účinnou sloučeninou labilní v kyselém prostředí je inhibitor protonové pumpy labilní v kyselém prostředí.

   20
8. 8. Léková forma podle některého z nároků 1 a 5, vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy labilním v kyselém prostředí je pantoprazol, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol nebo rabeprazol.

   25
9. 9. Léková forma podle některého z nároků 1 a 5, vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy labilním v kyselém prostředí je seskvihydrát sodné soli pantoprazolu.

   • ·« • « 4· ·· • 4 * · * 4 4 * • • • • • ·♦ 4 » • « • 4 • • • · · • • • < • • • • • «4 4* 4« • 4 • · 4 ·
10. 10. Léková forma podle nároku 5, vyznačující se tím, že sterolem je cholesterol, lanosterol, ergosterol, stigmasterol, sitosterol, brassikasterol, kampesterol nebo jejich směsi.
11. 11. Léková forma podle nároku 5, vyznačující se tím, že polymerem je polyvidon, kopolymer vinylpyrrolidon/vinylacetát, polyvinylacetát, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, ester celulózy nebo jejich w směsi.
12. 12. Léková forma podle nároku 5, vyznačující se tím, že mastným alkoholem je cetylalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol nebo jejich směsi.
13. 13. Použití jednotky účinné sloučeniny obsahující účinnou sloučeninu labilní v kyselém prostředí, přičemž účinná sloučenina labilní v kyselém prostředí je obklopena směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho polymeru, alespoň

    20 jedním mastným alkoholem nebo směsí alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jedním polymerem a/nebo alespoň jedním sterolem pro výrobu lékové formy pro orální podávání.

    25 14. Způsob výroby lékové formy pro orální podávání podle některého z nároků 1a 5, vyznačující se tím, že se přípravky obsahující účinnou sloučeninu labilní v kyselém prostředí, přičemž tato účinná sloučenina labilní v kyselém prostředí je obklopena směsí alespoň jednoho

    3o sterolu a alespoň jednoho polymeru, alespoň jedním mastným

    • 99 tf 99 99 • 9 • 9 · 9 • • • 9 9 • * • • ·· • • 91 9 • 9 • • 9 9 9 9 9 • 9 9 • • 9 • 99 99 9· »9 » 9 99

    alkoholem nebo směsí alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho polymeru a/nebo alespoň jednoho sterolu, míchají s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami.