JP4634144B2 - ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、2002年8月1日提出の米国特許出願第60/399,715号の優先権を主張する。
本発明は、新規ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤化合物およびその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤化合物と、任意で、一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、一酸化窒素の内因的合成を刺激する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物および/または少なくとも1つの治療剤を含む新規組成物を記載する。本発明はまた、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤化合物と、一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、一酸化窒素の内因的合成を刺激するまたは一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物および/または少なくとも1つの治療剤を含む新規組成物を提供する。本発明はまた、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤化合物と、任意で、少なくとも1つの一酸化窒素ドナーおよび/または少なくとも1つの治療剤を含む新規キットを提供する。本発明はまた、消化管障害を治療する方法、潰瘍治癒を促進する方法、潰瘍の再発を減少させる方法、プロトンポンプ阻害の胃保護特性、抗ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)特性または制酸特性を改善する方法、非ステロイド性抗炎症化合物の使用に関連する消化管毒性を減少または軽減する方法、細菌感染症および/またはウイルス感染症を治療する方法を提供する。
プロトンポンプは、壁細胞の頂端膜に存在し、酵素アデノシン三リン酸(H+, K+)-ATPaseによって刺激されると、胃に酸を分泌する働きをする。プロトンポンプ阻害剤は、消化管障害を管理する際に使用される抗分泌性化合物のクラスである。それらは、胃壁細胞の分泌表面において(H+, K+)-ATPase酵素系を特異的に阻害することによって胃酸分泌を抑制する。
本発明は、少なくとも二酸化窒素基(NO2)で置換されている(すなわち、ニトロソ化)プロトンポンプ阻害剤である新規化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する。プロトンポンプ阻害剤は、例えば、オメプラゾール、パントプラゾール、パニプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、ランソプラゾール、チモプラゾール、テナトプラゾール、ジスルプラゾール、エソメプラゾール、RO 18-5362およびIY 81149を含む、例えば、置換ベンズイミダゾールおよび置換アザベンズイミダゾールであってもよい。プロトンポンプ阻害剤は、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)および/または窒素などの1つ以上の部位を介してニトロソ化されてもよい。本発明はまた、薬学的に許容される担体中に本明細書に記載する新規化合物を含む組成物も提供する。
本明細書において使用する以下の用語は、特に示さない限り、以下の意味を持つと理解される。
式中、
AはS(O)oであり、
W1は、-C-R87R87'、-CHまたは窒素であり、
W2は、
であり、
JはCHまたは窒素であり、
oは0〜2の整数であり、
R1は、水素、アルコキシ基、低級アルキル基またはアルキルチオ基であり、
R2は、水素、ハロゲン、アルコキシ基、低級アルキル基、アルキルチオ基、ハロアルコキシ基、アルコキシアルキル基、-R87R87'、-OXもしくは-SXであるか、またはR2とR3は、それらが結合する炭素原子と一体として、シクロアルキル環、アリール基もしくは複素環を形成するが、ただしR2はW2においてOXもしくは-SXでなければならず、
R3およびR11は、各々独立に、水素、アルコキシ基、低級アルキル基もしくはアルキルチオ基であるか、またはR3およびR11はそれらが結合している炭素鎖と一体として、シクロアルキル環、アリール基もしくは複素環を形成し、
R32およびR47は、各々独立に、水素、アルキル基、ハロ基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アリール基、複素環基、-R87R87'、-OXもしくは-CO2R12であるか、またはR32およびR47は一体として、
(式中、
R86は、酸素またはN=O-R87であり、
R87およびR87'は、各々独立に、水素、低級アルキル基、D1もしくはXであるか、またはR87およびR87'はそれらが結合している窒素と一体として、複素環を形成する)であり、
R10は水素であるか、またはR10およびR1はそれらが結合している炭素鎖と一体として、シクロアルキル環を形成し、
R12は低級アルキル基またはXであるが、ただしXを規定するときYは酸素または硫黄(-S-)でなければならず、
D1は、
(i)-C(R6R6')-T-C(O)-X、
(ii)-C(O)-X、
(iii)-S(O)2-X、
(iv)-C(R6R6')-T-S(O)2-X、
(v)-C(R6R6')-X、または
(vi)無機陽イオンであり、
R6およびR6'は、各々独立に、水素、低級アルキル基、アリール基であり、
Xは、
(1)-Y-(CR4R4')p-T-(CR4R4')p-ONO2、
(2)-Y-(CR4R4')p-ONO2、
(3)
(式中、Tはオルト、メタまたはパラである)、
(4)
(5)-Y-(CR4R4')p-V-B-T-(CR4R4')p-ONO2、
(6)-Y-(CR4R4')p-T-C(O)-(CR4R4')o-(CH2)- ONO2、
(7)-Y-(CR4R4')p-C(Z)- (CH2)q-T-(CR4R4')q-(CH2)- ONO2、
(8)-Y-(CR4R4')p-T-(CH2)q-V-(CR4R4')q-(CH2)- ONO2、
(9)-Y-(CR4R4')p-V-(CH2)q-V-(CR4R4')q-(CH2)- ONO2、
(10)-Y-(CR4R4')o-(W)q-(CR4R4')o-(CH2)- ONO2、
(11)-NRj-O-(CH2)o-V-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(12)-NRj-O-(CH2)o-(W)q-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(13)-O-NRj-(CH2)o-(W)q-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(14)-Y-(CH2)o-(W)q-(CH2)o-V-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(15)-Y-(CR4R4')p-V-(CH2)o-(W)q-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(16)-O-NRj-(CH2)o-V-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(17)-Y-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-V-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(18)-Y-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(W)q-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(19)-Y- (CR4R4')p-T-(CR4R4')p-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(20)-Y-(CR4R4')q-C(Z)-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(21)-Y-(CR4R4')p-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(22)-Y-(CR4R4')q-P(O)MM'、
(23)-Y-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(24)-Y-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-T-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(25)-Y-(CR4R4')q-(W)'q-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(26)-Y-(CR4R4')q-V-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(27)-Y-(CR4R4')p-(T)o-(W)q-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(28)-Y-(CR4R4')p-(W)q-(T)o-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(29)-Y-(CR4R4')q-C(Z)-V-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(30)-Y-(CR4R4')o-C(R4)(ONO2)-(CR4R4')q-(T)o-(W)q-(T)o-(CR4R4')o-R5、
(31)-Y-(CR4R4')o-V-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(32)-Y-(CR4R4')q-C(Z)-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(33)-Y-(CR4R4')p-V-(CR4R4')p-(CH2)-ONO2、
(34)-Y-(CR4R4')p-V-(CH2)q-(T)o-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(35)-Y-(CR4R4')p-(T)o-Q'-(T)o-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(36)-Y-(CR4R4')q-C(Z)-(CR4R4')q-V-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(37)-Y-(CR4R4')q-C(Z)-(CR4R4')q-(W)q-(CR4R4')o -Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(38)-NRj-O-(CH2)o-V-(CR4R4')o-Q'-(CH2)-ONO2、
(39)-NRj-O-(CH2)o-(W)q-(CR4R4')o-Q'-(CH2)-ONO2、
(40)-O-NRj-(CH2)o-(W)q-(CR4R4')o-Q'-(CH2)-ONO2、
(41)-O-NRj-(CH2)o-V-(CR4R4')o-Q'-(CH2)-ONO2、
(42)-NRj-NRj-(CR4R4')p-(W)q-(T)o-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、または
(43)-Y-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-ONO2、または
(44)-Y-(CR4R4')o-V-(CR4R4')o-Q-(CR4R4')o-ONO2であり、
R4およびR4'は、各々独立に、水素、低級アルキル基、-OH、-CH2OH、-ONO2、 -NO2もしくは-CH2ONO2であるか、またはR4およびR4'は、それらが結合している炭素原子と一体として、シクロアルキル基もしくは複素環であり、
Vは、-C(O)-T-、-T-C(O)-、-T-C(O)-TまたはT-C(O)-C(O)-Tであり、
Wは共有結合またはカルボニル基であり、
Tは、各々独立に、酸素、(S(O)o)oまたはNRjであり、
Rjは、水素、アルキル基、アリール基、複素環、アルキルカルボニル基、アルキルアリール基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、スルホンアミド基、N-アルキルスルホンアミド基、N,N-ジアリールスルホンアミド基、N-アリールスルホンアミド基、N-アルキル-N-アリールスルホンアミド基、カルボキサミド基またはヒドロキシル基であり、
pは、各々独立に、1〜6の整数であり、
qは、各々独立に、1〜3の整数であり、
Yは、酸素、硫黄(-S-)、NRjまたは共有結合であり、
Bは、フェニルまたは(CH2)oであり、
Q'は、シクロアルキル基、複素環またはアリール基であり、
Zは、(=O)、(=N-OR5)、(=N-NR5R'5) または(=CR5R'5)であり、
MおよびM'は、各々独立に、-O-H3N+-(CR4R'4)q-CH2ONO2または-T-(CR4R'4)o-CH2ONO2であり、
R5およびR5'は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボン酸エステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキサミド基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、シクロアルキル基または複素環であり、
oは本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(I)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならず、
式(I)の化合物についてはさらに、
D1がC(R6R6')-T-C(O)-Xである場合には、Tは酸素であり、R6およびR6'は、各々独立に、水素もしくは低級アルキル基であり、Xは式Iであり、R4およびR4'は共に水素であり、Tが酸素である場合には、Yは酸素、NRjまたは共有結合であることができず、
D1が-C(R6R6')-Xである場合には、R6およびR6'は、各々独立に、水素または低級アルキル基であり、Xは式2であり、R4およびR4'は共に水素であり、Yは共有結合または酸素であることができず、
式(I)の化合物は、ACS登録番号384339-54-2、384339-53-1、326850-42-4、302543-91-5または301669-76-1でない。これらの化合物は、各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第02/00166号、国際公開公報第01/12584号、国際公開公報第00/61541号および国際公開公報第00/61537号に開示されている。
式中、
Rxは水素または
であり、
Ryは水素または
であり、
R8は、低級アルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルアリール基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アルキルアリール基またはXであり、
R9は、各々独立に、水素、低級アルキル基、アルキルチオ基、ハロゲン、シアノ基、アルカノイル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、-NR87X、-OXまたは-CO2R12であり、
R71は、水素、低級アルキル基、アルコキシ基または-OXであり、
dは1〜5の整数であり、
o、J、X、D1、R12、R87、R87'およびoは本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(II)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
式中、
R13およびR14は、各々独立に、水素、低級アルキル基、アルコキシアルキル基もしくは低級アルキル-OXであるか、またはR13およびR14はそれらが結合している炭素原子と一体として、シクロアルキル基もしくはアリール基を形成し、
R17は水素または低級アルキル基であり、
Y3は、
(式中、
R15は水素または低級アルキル基であり、
R16は水素、ハロゲンまたは低級アルキル基であり、
R63は低級アルキル基またはフェニル基であり、
A1、A2およびA3は5-または6-員環の単環式芳香環の他のサブユニットを含み、A1、A2およびA3は、各々独立に、
(i)CRo(式中、Roは、各々独立に、水素または-OXである)、
(ii)N-Rp(式中、Rpは、各々独立に、環を芳香性にするための隣接環原子との共有結合、水素またはXである)、
(iii)硫黄原子、
(iv)酸素原子、または
(v)Ba=Bb(式中、BaおよびBbは、各々独立に、窒素原子またはCRo(式中、Roは、各々、水素または-OXである)である)であり、
D1およびXは本明細書に定義されるとおりである)であるが、ただし式(III)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
式中、
R18およびR19は、各々独立に、水素、低級アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、アルコキシ基、-OX、-NR20R21、-O(O)CR20、-O(O)COR20、-O(O)CNR20R21、-N(R20)C(O)R21、-N(R20)C(O)NR20R21もしくは-N(R20)C(O)OR21であるか、またはR18およびR19はそれらが結合している炭素と一体として、任意で、水素、低級アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、アルコキシ基、-OD1、-NR20R21、-O(O)CR20、-O(O)COR20、-O(O)CNR20R21、-N(R20)C(O)R21、-N(R20)C(O)NR20R21もしくは-N(R20)C(O)OR21からなる群から選択される最高4つの置換基で置換されている複素環またはフェニル環を形成し、
R20およびR21は、各々独立に、水素、低級アルキル基、アリール基、低級アルキルアリール基またはXであり、
X4は、-C(=R86)R22、複素環、-NR20R21、ハロゲン、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、シクロアルコキシ基、複素環アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アリールアルキルスルホニル基、アリールアルキルスルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環スルフィニル基であり、
R22は、水素、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルキルアリール基、複素環、-O-複素環またはアルキル複素環であり、
D1、R86およびXは本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(IV)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
式中、
X15は、
(式中、
R23は、水素、ジアルキルアミノ基、-NR87R87'または複素環である)であり、
R24は水素またはハロゲンであり、
R25は水素、-OXまたは低級アルキル-OXであり、
R27は、各々独立に、水素またはアルコキシ基であり、
R28、R29およびR30は、各々独立に、水素、低級アルキル基、ジアルキルアミノ基、複素環または低級アルキル-OXであり、
R31は、水素、ジアルキルアミノ基またはアルコキシ基であり、
R33は、水素または低級アルキル基であり、
gは、0〜1の整数であり、
R87、R87'、Xおよびdは本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(V)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
式中、
A4、A5およびA6は、各々独立に、硫黄またはCR34であるが、ただしA4、A5またはA6の少なくとも1つは硫黄原子であり、残りの2つはCR34であり、
R34は、各々独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル基、複素環、低級アルキル-OX、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-アルキルカルバモイル、エステル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシオキシ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニルまたはスルホンアミドであり、
R35およびR36は、各々独立に、水素もしくは低級アルキル基であるか、またはR35およびR36はそれらが結合している炭素鎖と一体として、シクロアルキル環を形成し、
R26は、
(式中、
X6は窒素であり、Y6はCR37であるか、または
X6はCR37であり、Y6は窒素であり、
R37は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基、アリールアルコキシ基、複素環またはアリールオキシであり、
Z6は-NR38R39、SR40またはアリールアルコキシ基であり、
R38およびR39は、各々独立に、水素、低級アルキル基、アリール基、アルキルアリール基もしくはシクロアルキルであるか、またはR38およびR39はそれらが結合している窒素と一体として、複素環を形成し、
R40は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、アルキルアリール基、アルケニル基またはハロアルキル基であり、
R41、R42、R43およびR44は、各々独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシアリール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、シアノ基、B1-OX、B1-SX、-B1-NR20R21、-B1-O(O)CR20、-B1-O(O)CNR20R21、-B1-N(R20)C(O)R21または-B1-N (R20)S(O)2R21であり、
R45およびR46は、各々独立に、水素、低級アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、
B1は-C-NR87R87'または窒素である)であり、
D1、A、X、R20、R21、R87およびR87'は本明細書に定義されるとおりである)
であるが、ただし式(VI)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
式中、
R60は、低級アルキル基、アリール基、ハロアルキル基、低級アルキル-OXまたは複素環であり、
A7は、酸素、-CH=CH-もしくは-ND1であり、
X7は、水素もしくはハロゲンであり、
Z7は、-CH2ODもしくは-NDD1であり、
Dは水素、-NO2もしくはD1であり、
Y7は、
であるか、またはX7、A7およびY7は、それらが結合している炭素原子と一体として、
(式中、
R61は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、-OXまたは-NHC(O)O-低級アルキルであり、
R62は、水素、ハロゲンまたは低級アルキル基である)であり、
D1およびXは本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(VII)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
式中、D1およびDは本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(VIII)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
式中、R98およびR99は一体として、
であり、
D1およびR87は本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(IX)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
式中、
R100は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルコキシ基またはハロアルキル基であり、
D1は本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(X)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
式中、R100、DおよびD1は本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(XI)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
式中、R100、JおよびD1は本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(XII)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
式中、R1、R2、AおよびD1は本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(XIII)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
(式中、
Y'は酸素または硫黄であり、
T'は酸素、硫黄またはNR6であり、
X5は酸素、(S(O)o)oまたはNR6であり、
R7は低級アルキル基またはアリール基であり、
R8は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アリール基、-NO2、-CH2-ONO2または-CH2-OHであり、
n'およびm'は、各々独立に、0〜10の整数であり、
R6およびoは本明細書において規定するとおりであるが、
ただし、Xの式8では、Y'およびX5は酸素であることができない)である。
2-(ニトロオキシ)エチル2-(((3-メチル4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2 ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート、
3-(ニトロオキシ)プロピル2-(((3-メチル4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート、
5-(ニトロオキシ)ペンチル2-(((3-メチル4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート、
3-(ニトロオキシ)-2-((ニトロオキシ)メチル)プロピル 2-(((3-メチル4- (2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート、
6-(ニトロオキシ)ヘキシル2-(((3-メチル4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート
および薬学的に許容される塩である。
(i)HS(C(Rc)(Rf))mSNO、
(ii)ONS(C(Re)(Rf))mRe、または
(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H
(式中、mは2〜20の整数であり、ReおよびRfは、各出現時において独立に、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、尿素、ニトロ、-T-Q'もしくは-(C(Rg)(Rh))k-T-Q'であるか、またはReおよびRfは、一緒になって、オキソ、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、オキシム、ヒドラゾンまたは架橋シクロアルキル基であり、Q'は-NOまたは-NO2であり、Tは独立に、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Ri-(式中、oは0〜2の整数であり、Raは孤立電子対、水素、またはアルキル基であり、Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q')(Rg)(Rh)または-(N2O2-)-・M+(式中、M+は有機または無機陽イオンである)であるが、ただしRiが-CH2-C(T-Q')(Rg)(Rh)または-(N2O2-)・M+である場合には、「-T-Q'」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基またはアリール基であってもよい)であり、RgおよびRhは、各出現時において独立にReである。
以下の限定するものではない実施例は、本発明をさらに記載し、それによって当業者は本発明を製造および使用することができる。
1a. 2-(ニトロオキシ)エタン-1-オール
2-ブロモエタノール(5.18g、41 mmol)および硝酸銀(21.25g、125 mmol)の混合物をアセトニトリル(100 mL)中で室温において22時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥させた。残渣をジエチルエーテル(100 mL)に取り、飽和NaCl水溶液(100 mL)で処理し、5分間撹拌した。ろ過後、有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮し、真空下で乾燥して表題の化合物(3.12g、収率71%)を無色の油状物質として得た。
ホスゲン(1.9 M、74 mL、140 mmol)のトルエン溶液を実施例1aの生成物(2.98g、27.8 mmol)に添加した。混合物を室温において18時間撹拌し、反応中に生成した塩化水素を気泡管を介して放出した。窒素気流を連続して溶液の底部に導入し、未反応のホスゲンを除去し、破壊のためにNaOH水溶液で遮断した。ホスゲンを含有しない混合物を回転式留去で濃縮し、最後の少量のトルエンを真空乾燥で除去して、表題の化合物(4.32 g、収率91%)を黄色の液体として得た。
0℃において撹拌中のランソプラゾール(1.69g、4.57 mmol)のTHF(50 mL)溶液に水素化ナトリウム(95%、0.127 g、5.02 mmol)を少量ずつ添加した。10分後、実施例1bの生成物(0.864 g、5.48 mmol)を滴下した。混合物を0〜3℃において窒素雰囲気下で、ランソプラゾールが消費されたことをTLCが示した55分までの間撹拌した。混合物を酢酸エチルに取り、食塩水(3回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトパッドでろ過し、回転式留去で濃縮した。粗生成物を1:1ジクロロメタン:ヘキサンで結晶化(3×)で精製して、表題の化合物(1.43 g、収率62%)を黄色の固体として得た。
2a. 3-(ニトロオキシ)プロパン-1-オール
3-ブロモプロパノール(3.56g、25.6 mmol)および硝酸銀(13.1g、77 mmol)の混合物をアセトニトリル(50 mL)中で室温において61時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣をジエチルエーテル(150 mL)に懸濁させ、飽和NaCl水溶液(150 mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。ろ過後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、真空下乾燥し、表題の化合物(2.05 g、収率66%)を油状物質として得た。
ホスゲン(1.9 M、26 mL、50 mmol)のトルエン溶液を実施例2aの生成物(2.00 g、16.5 mmol)に添加し、得られた溶液を室温において24時間撹拌した。窒素気流を連続して溶液の底部に導入し、未反応のホスゲンを除去し、破壊のためにNaOH水溶液で遮断した。ホスゲンを含有しない混合物を回転式留去で濃縮し、最後の少量のトルエンを真空乾燥で除去して、表題の化合物(2.20 g、収率73%)を液体として得た。
0℃において撹拌中のランソプラゾール(2.58 g、6.98 mmol)のTHF(100 mL)溶液に水素化ナトリウム(95%、0.195 g、7.7 mmol)を少量ずつ添加した。15分後、実施例2bの生成物(1.41 g、7.68 mmol)を滴下した。混合物を0〜3℃において窒素雰囲気下で、ランソプラゾールが消費されたことをTLCが示した90分までの間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水(3回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトパッドでろ過し、回転式留去で濃縮した。粗生成物を1:1ジクロロメタン:ヘキサンから2度の結晶化で精製して、表題の化合物(2.56 g、収率71%)を明るい黄色の固体として得た。
3a. 5-(ニトロオキシ)ペンタン-1-オール
5-ブロモ-1-ペンタノール(4.90 gおよび29.3 mmol)および硝酸銀(14.9g、88 mmol)の混合物をアセトニトリル(120 mL)中で室温において41時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣をジエチルエーテル(150 mL)に懸濁させ、飽和NaCl水溶液(150 mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。ろ過後、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、真空下乾燥し、表題の化合物(3.10 g、収率71%)を油状物質として得た。
ホスゲン(1.9 M、25 mL、48 mmol)のトルエン溶液を実施例3aの生成物(2.08 g、13.9 mmol)に添加し、得られた溶液を室温において15時間撹拌すると、少量のプロトンNMR分析で判断したとき、出発物質のアルコールは完全に変換された。窒素気流を連続して溶液の底部に導入し、未反応のホスゲンを除去し、破壊のためにNaOH水溶液で遮断した。ホスゲンを含有しない混合物を回転式留去で濃縮し、最後の少量のトルエンを真空乾燥で除去して、表題の化合物(2.56 g、収率87%)を液体として得た。
0℃において撹拌中のランソプラゾール(3.69g、10 mmol)のTHF(100 mL)溶液に水素化ナトリウム(95%、0.278 g、11 mmol)を少量ずつ添加した。15分後、実施例3bの生成物(2.54 g、12 mmol)を滴下した。混合物を0〜3℃において窒素雰囲気下で、ランソプラゾールが消費されたことをTLCが示した3時間までの間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水(3回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトパッドでろ過し、回転式留去で濃縮した。粗生成物の固体をジクロロメタン:ヘキサンで結晶化することによって最初に油状のゴム状物質(4.63 g)を得た。しかし、このゴム状物質を1:3アセトン/ヘキサンで再結晶することにより、表題の化合物(4.41 g、収率81%)をオフ-ホワイトの針状物質として得た。mp 109〜110℃(アセトン/ヘキサン)。
4a. 3-(ニトロオキシ)-2-((ニトロオキシ)メチル)プロパン-1-オール
0℃において撹拌しながら、硝酸(3.00 mL、63 mmol)を無水酢酸(9 mL)に添加した。15分後、2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール(3.00 g、28.3 mmol)のTHF(50 mL)スラリーを添加し、撹拌を20分間継続した(混合物は反応中均一になった)。混合物を酢酸エチルで希釈し、2MのNa2CO3水溶液で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転式留去で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc:ヘキサンの1:5から1:0濃度勾配で溶出)により表題の化合物(極性の弱い成分、無色の液体、1.22 g、収率22%)および2-((ニトロオキシ)メチル)プロパン-1,3-ジオール(極性の強い成分、無色の液体、1.36 g、収率32%)を得た。表題の化合物のデータ:
ホスゲン(1.9 M、9.3 mL、17.6 mmol)のトルエン溶液を実施例4aの生成物(1.15 g、5.85 mmol)のTHF(10 mL)溶液に添加した。得られた溶液を室温において15時間撹拌すると、少量のプロトンNMR分析で判断したとき、出発物質のアルコールはわずか26%が対応するクロロホルメートに変換された。反応を完了させるために、追加のホスゲン(1.9 M、20 mL)を導入し、混合物を41時間撹拌した。窒素気流を連続して溶液の底部に導入し、未反応のホスゲンを除去し、破壊のためにNaOH水溶液で遮断した。ホスゲンを含有しない混合物を回転式留去で75℃において濃縮して乾燥した。濃縮の終了時に、残渣は急速に黒化し、特徴づけを行わないで以降の反応のために即座に使用した。
5a. 6-(ニトロオキシ)ヘキサン-1-オール
表題の化合物は文献の方法(Kawashima, Y.、Ikemoto, T.、Horiguchi, A.、Hayashi, M.、Matsumoto, K.、Kawarasaki, K.、Yamazaki, R.、Okuyama, S.、Hatayama, K. J. Med. Chem. 1993, 36, 815-819)により、無色の液体(2.49 g、収率57%)として製造した。
ホスゲン(1.9 M、19 mL、36 mmol)のトルエン溶液を実施例5aの生成物(1.91 g、11.7 mmol)に添加した。得られた溶液を室温において21時間撹拌すると、少量のプロトンNMR分析で判断したとき、出発物質のアルコールは完全に変換された。窒素気流を連続して溶液の底部に導入し、未反応のホスゲンを除去し、破壊のためにNaOH水溶液で遮断した。ホスゲンを含有しない混合物を回転式留去で濃縮し、最後の少量のトルエンを真空乾燥で除去して、表題の化合物(2.51 g、収率95%)をわずかに黄色の液体として得た。
0℃において撹拌中のランソプラゾール(2.95g、8.00 mmol)のTHF(80 mL)溶液に水素化ナトリウム(95%、0.227 g、9.00 mmol)を少量ずつ添加した。5分後、実施例5bの生成物(2.26 g、10.0 mmol)をTHF(10 mL)を用いて添加した。混合物を0〜3℃において窒素雰囲気下で、ランソプラゾールが消費されたことをTLCが示した3時間までの間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水(3回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転式留去で濃縮した。残渣を1:2アセトン:ヘキサンで撹拌しながら結晶化することにより精製して、表題の化合物(3.98 g、収率89%)をわずかに黄色のプリズム状物質として得た。mp 83〜85℃(アセトン/ヘキサン)。
Claims (3)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
(式中、
AはS(O)oであり、
W1は、窒素であり、
W2は、
であり、
JはCHであり、
oは整数1であり、
R1は、炭素原子数1〜6のアルキル基であり、
R2は、炭素原子数1〜6のハロアルコキシ基であり、
R3、R10、R11、R32、及びR47は、各々水素であり、
D1は、−C(O)−Xであり、
Xは、−Y−(CR4R4’)p−ONO2 であり、
R4およびR4’は、各々独立に、水素、炭素原子数1〜6のアルキル基、−OH、−CH2OH、−ONO2、−NO2もしくは−CH2ONO2であり、
pは、各々独立に、1〜6の整数であり、
Yは、酸素である。)。 - 式(I)の化合物がニトロソ化ランソプラゾールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 2−(ニトロオキシ)エチル2−(((3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート、
3−(ニトロオキシ)プロピル2−(((3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート、
5−(ニトロオキシ)ペンチル2−(((3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート、
3−(ニトロオキシ)−2−((ニトロオキシ)メチル)プロピル2−(((3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート、および
6−(ニトロオキシ)ヘキシル2−(((3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレートからなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
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