DE60215203T2

DE60215203T2 - VERWENDUNG VON AMINOMETHYL CHROMANEN ZUR BEHANDLUNG DER NEBENWIRKUNGEN VON NEUROLEPTIkA

Info

Publication number: DE60215203T2
Application number: DE60215203T
Authority: DE
Inventors: Gerd Bartoszyk; Hermann Russ; Christoph Seyfried; Henning Böttcher; Heinz-Hermann Bokel; Uschi Schmid-Grossmann
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2001-09-12
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2007-10-18
Anticipated expiration: 2022-08-10
Also published as: MXPA04002304A; PT1425008E; EP1425008A1; DK1425008T3; SI1425008T1; DE60215203D1; HUP0401317A2; CA2458628A1; CN1555259A; US20040235920A1; ES2272771T3; RU2004111284A; KR20040043175A; HUP0401317A3; MY130522A; AU2002331220B2; EP1425008B1; RU2320336C2; JP2005522410A; KR100886185B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Aminomethylchromanen der Formel I
wobei
R¹ Wasserstoff bedeutet,
R² Wasserstoff, Hydroxyl oder einen Rest der Formel -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂ oder -CH₂C(CH₃)₂-Cl bedeutet, oder
R¹ und R² zusammen einen Rest der Formel
bilden,
R³ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder den folgenden Rest bedeutet, der als o-Benzolsulphimidyl bezeichnet wird:
und
n aus 1, 2, 3, 4 oder 5 ausgewählt ist,
und ihrer optischen Isomere und pharmazeutisch unbedenklichen Salze, insbesondere von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]-amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Miedikamenten bei extrapyramidalen Bewegungsstörungen und/oder für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung extrapyramidaler Symptome (EPS), die durch Neuroleptika induziert werden.
EP-A-0 352 613, EP-A-0 540 914 und EP-A-0 749 970 beschreiben Aminomethylchroman-Derivate, die zur Prophylaxe, Neuroprotektion und Behandlung der Bildung von Hirninfarkten (zerebraler Apoplexie), wie Schlaganfall und Hirnischämie, geeignet sind.
Die therapeutische Wirksamkeit der in diesem Dokument beschriebenen Verbindungen ist unbekannt.
Das Prinzip der Herstellung der Aminomethylchromane, die erfindungsgemäß verwendet werden sollen, ist in EP-A-0 352 613, EP-A-0 540 914 und EP-A-0 749 970 offenbart.
In diesen Zusammenhang bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel I
wobei
R¹ Wasserstoff bedeutet,
R² Wasserstoff, Hydroxyl oder einen Rest der Formel -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂ oder -CH₂C(CH₃)₂-Cl bedeutet, oder
R¹ und R² zusammen einen Rest der Formel
bilden,
R³ für o-Benzolsulphimidyl steht,
n = 3 oder 4;
und Aminomethylchromane der allgemeinen Formel I
wobei
R¹ Wasserstoff bedeutet,
R² Wasserstoff, Hydroxyl oder einen Rest der Formel -OCH₃ oder -OCH(CN₃)₂ bedeutet, oder
R¹ und R² zusammen einen Rest der Formel
bilden,
n = 1 und
R³ für Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht.
Eine besonders bevorzugte Verbindung, (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid, ist aus EP-A-0 352 613, Beispiel 92, bekannt. Die Verbindung, auf die hierin Bezug genommen wird, ist im Patent als 5-HT_1A-Rezeptoragonist beschrieben. Daher ist die Verwendung von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Kontrolle der Folgen von Hirninfarkt (Apoplexia cerebri), wie Schlaganfall und Hirnischämie, zur Prophylaxe und Kontrolle zerebraler Störungen, wie z. B Migräne, zur Behandlung von Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, sexuellen Dysfunktionen, die durch das zentrale Nervensystem ausgelöst werden, von Schlaf- und Essstörungen offenbart.
Erfindungsgemäß können die Aminomethylchroman-Verbindungen der Formel I in verschiedenen stereoisomeren Formen vorhanden sein, d.h. in Form ihrer (+)- oder (-)-Enantiomere oder als eine Mischung dieser Enan tiomere (Racemate). Für die Trennung der Racemate in die enantiomeren Formen wird auf die relevante, bekannte Fachliteratur verwiesen.
Erfindungsgemäß können auch die physiologisch unbedenklichen Salze verwendet werden. Physiologisch unbedenkliche Salze der substituierten 2-Aminomethylchromane der Formel I können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, sein. Besonders bevorzugte Salze sind zum Beispiel diejenigen mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphtalinsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Aufgabe der Erfindung ist, neuartige Anwendungen für substituierte Aminomethylchromane der Formel I, insbesondere für (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid und seine physiologisch unbedenklichen Salze, bereitzustellen.
Es wurde gefunden, dass die substituierten Aminomethylchromane der Formel I, insbesondere (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid, oder physiologisch unbedenkliche Salze ferner therapeutische Wirksamkeit gegen extrapyramidale Bewegungsstörungen besitzen, wie dyskinetisches, choreatisches oder dystonisches Syndrom, Tremor, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Ballismus, Myoklonus, Restless-Legs-Syndrom oder Wilson-Krankheit, ebenso wie gegen extrapyramidale motorische Störungen [gleichbedeutend mit extrapyramidalen Symptomen (EPS)], die durch Neuroleptika induziert werden.
Zusätzlich hat man gefunden, dass die die substituierten Aminomethylchromane der Formel I, insbesondere (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzo pyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid, oder physiologisch unbedenkliche Salze therapeutische Wirksamkeit gegen Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten bei extrapyramidalen Bewegungsstörungen, insbesondere gegen dopaminomimetische Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten bei der idiopathischen Parkinson-Krankheit oder Parkinson Syndromen, besitzen.
Es wurde gefunden, dass (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder physiologisch unbedenkliche Salze eine außergewöhnliche Stärke bei der Umkehrung der Katalepsie besitzen. Extrapyramidale motorische Nebenwirkungen z. B. bei Nagetieren werden anhand der Fähigkeit eines Arzneimittels gemessen, Katalepsie hervorzurufen. Katalepsie ist als der Zustand definiert, in dem ein Tier für lange Zeit in einer ungewöhnlichen (unphysiologischen, "unbequemen") Haltung verbleibt (z. B.: M. E. Stanley und S. D. Glick, Neuropharmacology, 1996; 15: 393–394; C. J. E. Niemegeers und P. Janssen, Life Sci., 1979, 201–2216). Wenn zum Beispiel eine Hinterpfote einer Ratte auf ein erhöhtes Niveau gesetzt wird, z. B. auf eine 3 cm über dem Boden erhöhte Plattform, zieht eine normale Ratte die Hinterpfote sofort von der Plattform zurück auf den Boden. Eine kataleptische Ratte verbleibt sogar minutenlang in dieser unnatürlichen Haltung.
Vorteilhafte Wirkungen auf das extrapyramidale motorische System sind bereits zuvor für andere Arzneimittel mit 5-HT_1A-Agonistenwirkung beschrieben worden. Zum Beispiel zeigt Buspiron, von Natur aus ein Anxiolytikum, mäßige antidyskinetische Eigenschaften bei Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson (B. Kleedorfer et al., J. Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991, 54: 376–377; V. Bonifati et al., Clin Neuropharmacol, 1994, 17: 73–82). Der hauptsächliche Wirkmechanismus erfolgt offensichtlich über eine Stimulation der 5-HT_1A-Rezeptoren des Raphe-Substantianigra- und des Raphe-Area-striata-Wegs.
Bei Ratten beträgt der orale ED₅₀-Wert (d. h. die berechnete Dosis zur Aufhebung von Katalepsie um 50%) für (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H- benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid 0,6 mg/kg, was unerwarteterweise 30–100 Mal stärker ist als andere 5-HT_1A-Agonisten, wie Ipsapiron (ED₅₀ 23 mg/kg), Buspiron (ED₅₀ 30 mg/kg), Gepiron (ED₅₀ 16 mg/kg) oder Tandosiron (ED₅₀ 60mg/kg).
Daher betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von substituierten Aminomethylchromanen der Formel I
wobei
R¹ Wasserstoff bedeutet,
R² Wasserstoff, Hydroxyl oder einen Rest der Formel -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂ oder -CH₂C(CH₃)₂-Cl bedeutet, oder
R¹ und R² zusammen einen Rest der Formel
bilden,
R³ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder den folgenden Rest bedeutet, der als o-Benzolsulphimidyl bezeichnet wird:
und
n aus 1, 2, 3, 4 oder 5 ausgewählt ist,
und ihrer optischen Isomere und pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon.
Daher betrifft die Erfindung die Verwendung von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-2H)-on-1,1-dioxid oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen.
Ein bevorzugtes Salz von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-2H)-on-1,1-dioxid ist (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid.
Daher betrifft die Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen, wobei das pharmakologisch unbedenkliche Salz (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid ist.
Zusätzlich betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung aus (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-2H)-on-1,1-dioxid oder einem seiner biologisch verträglichen Salze enthält, zur Behandlung extrapyramidalen Bewegungsstörungen, die durch Neuroleptika induziert werden.
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz, das zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen, insbesondere zur Behandlung von dyskinetischen, choreatischen oder dystonischen Syndromen, extrapyramidalen motorischen Nebenwirkungen von Neuroleptika, Tremor, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Ballismus, Myoklonus, Restless-Legs-Syndrom oder Wilson-Krankheit und/oder zur Behandlung von Nebenwirkungen bei der idiopathischen Parkinson-Krankheit oder Parkinson-Syndromen geeignet ist, einschließlich der nachstehend definierten medizinischen Zusammensetzungen, wird vorzugsweise in Dosen von 0,01 bis 100 mg, bevorzugt zwischen etwa 0,1 und 10 mg, verabreicht. Die Zusammensetzung kann in täglichen Dosen verabreicht werden. Die spezifische Dosis für jeden Patienten hängt von den verschiedenartigsten Faktoren ab, z. B. von der Wirksamkeit der spezifischen eingesetzten Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von den Ernährungsgewohnheiten, vom Zeitpunkt und Weg der Verabreichung, von der Ausscheidungsrate, der Wirkstoffkombination und der Schwere der jeweiligen Erkrankung, auf welche die Behandlung abzielt. Obwohl orale Verabreichung bevorzugt wird, können auch parenterale Verabreichungswege (z. B. intravenöse oder transdermale) genutzt werden.
Anti-Parkinson-Medikamente sind herkömmliche Medikamente, wie L-Dopa (Lävodopa) und L-Dopa in Kombination mit Benserazid oder Carbidopa, Dopaminagonisten, wie Bromcriptin, Apomorphin, Cabergolin, Pramipexol, Ropinirol, Pergolid, Dihydro-α-ergocriptin oder Lisurid und alle Medikamente, die über die Stimulation von Dopaminrezeptoren wirken, Inhibitoren der Catechol-O-methyltransferase (COMT), wie Entacapon oder Tolcapon, Inhibitoren der Monoaminoxidase (MAO), wie Selegilin, und Antagonisten von N-Methyl-D-aspartat- (NMDA-) Rezeptoren, wie Amantadin oder Budipin.
Nebenwirkungen dieser Anti-Parkinson-Medikamente sind alle Arten von Dyskinesien, wie choreatische, dystonische, ballistische und myoklonische Dyskinesien, ebenso wie motorische (Reaktions-) Fluktuationen oder psychotische Zustände.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von substituierten Aminomethylchromanen der Formel I
wobei
R¹ Wasserstoff bedeutet,
R² Wasserstoff, Hydroxyl oder einen Rest der Formel -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂ oder -CH₂C(CH₃)₂-Cl bedeutet, oder
R¹ und R² zusammen einen Rest der Formel
bilden,
R³ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder den folgenden Rest bedeutet, der als o-Benzolsulphimidyl bezeichnet wird:
und
n aus 1, 2, 3, 4 oder 5 ausgewählt ist,
und ihrer optischen Isomere und pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten bei der idiopathischen Parkinson-Krankheit.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon.
Daher betrifft die Erfindung die Verwendung von (-)-(R)-2-{4-([3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten bei der idiopathischen Parkinson-Krankheit.
Die Behandlung von Nebenwirkungen herkömmlicher Anti-Parkinson-Medikamente, wie vorstehend beschrieben, wird an einer Modifikation des Parkinson-Javaneraffen-Tiermodells gemäß P. J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214–222 bestimmt. Affen werden durch wiederholte Injektionen von 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) parkinsonkrank gemacht. Die Parkinsonaffen werden chronisch mit der Standard-L-Dopa-Therapie gemäß P. J. Blanchet et al., Mov. Disord., 1998; 13: 798–802 behandelt. Eine Langzeitbehandlung mit L-Dopa löst extrapyramidale, motorische Nebenwirkungen und psychotische Zustände aus, die sowohl qualitativ als auch quantitativ durch die Abnormal Involuntary Movement Skala (P. J. Blanchet et al., Mov. Disord. 1998; 13: 798–802) für verschiedene Körperteile (Gesicht, Hals, Rumpf, jede Gliedmaße) und durch Bewertung der psychotischen Zustände durch Beobachten der Aufmerksamkeit, Reaktionsfähigkeit und Mobilität des Affen untersucht werden. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid verringerte insgesamt die choreiformen Dyskinesien und die dystonischen Dyskinesien sowie die psychotischen Zustände.
Eine übliche Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Nebenwirkungen bei der Parkinson-Krankheit wird nachstehend beschrieben. 40 Patienten beiderlei Geschlechts mit fortgeschrittener idiopathischen Parkinson-Krankheit, erschwert durch "Peak-Dose"-Dyskinesie, nehmen an einer Doppelblind-Studie teil. Die hauptsächlichen Einschlusskriterien sind ein Hoehn & Yahr-Stadium ≥ 2,5 (Lit.: Hoehn H. M. et al, Neurology 1967; 17: 427–442), ein Alter von 40–75 Jahre, eine Symptomdauer von mindestens 5 Jahren und eine Behandlungsdauer mit L-Dopa von mindestens 3 Jahren. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid oder Placebo wird als "Zusatz" zur herkömmlichen Parkinson-Behandlung, die während der gesamten Studie unverändert beibehalten wird, verabreicht. Die Dosis der Blindmedikation wird über einen Zeitraum von 3 Wochen in einem Bereich von 2,5 bis 10 mg b.i.d. titriert. Dann wird die Medikation über 3 Wochen konstant gehalten. Vor dem Beginn der Titration und am Ende des Behandlungszeitraums füllen die Patienten in Intervallen von 30 min über 48 Stunden eine Tagebuchkarte aus. Die Tagebuchkarte unterscheidet 5 verschiedene Zustände: (1) "an" ohne Dyskinesie, (2) "an" mit beschwerlicher Dyskinesie, (3) "an" mit nicht beschwerlicher Dyskinesie, (4) "aus"-Zeit und (5) Schlafenszeit. (Hauser RA et al., Clin. Neuropharmacol., 2000, 23, 75–81). Die hauptsächliche Ergebnisvariable des Protokolls ist die Veränderung der "an"-Zeit mit störender Dyskinesie. Die statistische Analyse der Tagebuchdaten zeigt eine signifikante Verringerung der "an"-Zeit mit störender Dyskinesie unter Behandlung mit (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]-amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid, während die "an"-Zeit ohne Dyskinesie signifikant zunimmt. Die anderen Parameter sind unverändert.
Ein bevorzugtes Salz von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid ist (-)-(R)-2-[4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid.
Daher betrifft die Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten bei der idiopathischen Parkinson-Krankheit, wobei das pharmakologisch unbedenkliche Salz (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid ist.
Zusätzlich betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung aus (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem seiner biologisch verträglichen Salze enthält, zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten bei der idiopathischen Parkinson-Krankheit.
Der limitierende Faktor der Parkinson-Behandlung mit L-Dopa und/oder Dopaminagonisten ist häufig das Auftreten von Psychose oder Dyskinesie und anderen motorischen Fluktuationen.
Es wurde gefunden, dass (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon die Anti-Parkinson-Wirkung der vorstehend definierten Anti-Parkinson-Medikamente verstärkt, ohne extrapyramidale Nebenwirkungen auszulösen.
Daher eröffnet nun die Zusatztherapie mit (-)-(R)-2-{4-[(3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem physiologisch unbedenklichem Salz davon, insbesondere mit (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]-butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid, die Möglichkeit, die Dosen von L-Dopa und/oder Dopaminagonisten und/oder allen anderen vorstehend definierten Anti-Parkinson-Medikamenten zu erhöhen, um Perioden unzureichender Beweglichkeit ("aus"-Phasen) entgegenzuwirken, ohne die vorstehend erwähnten Nebenwirkungen hervorzurufen. Dies stellt einen vollständig neuen Ansatz bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit dar, der zu einem signifikanten Vorteil für die Patienten führt.
Folglich betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoffe (i) (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]-amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiolo gisch unbedenkliches Salz davon und (ii) mindestens ein Anti-Parkinson-Medikament in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Arzneistoffträgern enthält.
Insbesondere betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoffe (i) (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid und (ii) L-Dopa oder L-Dopa in Kombination mit Benserazid oder Carbidopa in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Arzneistoffträgern enthält.
Folglich variieren daher die Verhältnisse der jeweiligen Mengen von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem seiner physiologisch unbedenklichen Salze und der herkömmlichen Anti-Parkinson-Medikamente. Bevorzugt reicht das Gewichtsverhältnis von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothia-zol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem seiner physiologisch unbedenklichen Salze zu dem herkömmlichen Anti-Parkinson-Medikament von 1:1 bis 1:100, vorzugsweise von 1:10 zu 1:90 und noch besser von 1:40 zu 1:60.
Erfindungsgemäß soll der Begriff "medizinische Kombination" sich entweder auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie vorstehend definiert, bei der die zwei Wirkstoffe oder Verbindungen die wesentlichen Bestandteile der gleichen Zusammensetzung sind, oder auf ein Kit mit zwei getrennten Zusammensetzungen beziehen, von denen die erste (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Salze als einzigen Wirkstoff und die zweite mindestens ein Anti-Parkinson-Medikament als Wirkstoff umfasst.
Wenn die medizinische Kombination in Form eines Kits vorliegt, erfolgt die Verabreichung der zwei Zusammensetzungen, die dieses Kit ausmachen, obwohl sie getrennt ausgeführt worden sind, bei einer Kombinationstherapie gleichzeitig. Es ist bevorzugt, (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid in Form des Monohydrochlorids zu verwenden.
Nebenwirkungen der vorstehend definierten Anti-Parkinson-Medikamente sind außerdem insbesondere bei Parkinson-Syndromen bekannt.
Parkinson-Syndrome sind z. B. multiple systemische Atrophien (MSA), das Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom (= progressive supranukleäre Lateralisparese, kortikobasale Degeneration, olivo-ponto-zerebellare Atrophie oder Shy-Drager-Syndrom.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von substituierten Aminomethylchromanen der Formel I
wobei
R¹ Wasserstoff bedeutet,
R² Wasserstoff, Hydroxyl oder einen Rest der Formel -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂ oder -CH₂C(CH₃)₂-Cl bedeutet, oder
R¹ und R² zusammen einen Rest der Formel
bilden,
R³ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder den folgenden Rest bedeutet, der als o-Benzolsulphimidyl bezeichnet wird:
und
n aus 1, 2, 3, 4 oder 5 ausgewählt ist,
und ihrer optischen Isomere und pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten bei Parkinson-Syndromen.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon.
Daher betrifft die Erfindung die Verwendung von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem pharmakologisch unbedenklichen Salz für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten bei Parkinson-Syndromen.
Ein übliches Tiermodell ist die reserpinisierte Ratte oder Maus (z. B. M. S. Starr und B. S. Starr, J. Neural Transm. – Park. Dis. Dement. Sect., 1994; 7: 133–142; M. Gossel et al., J. Neural Transm. – Park. Dis. Dement. Sect., 1995; 10: 27–39; N. R. Hughes et al., Mov. Disord., 1998; 13: 228–233). Reserpin kann Monoamine stark verarmen und führt bei beiden Spezies zu beinahe vollständiger Akinesie. 24 Std. nach der Applikation fällt auf, dass die zurückgelegte Distanz und die aktive Zeit nahezu Null sind, wie mithilfe herkömmlicher Aktivitätsmessgeräte gemessen. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon verminderten die Akinesie dosisabhängig, d.h. es stellte die zurückgelegte Strecke und die aktive Zeit auf etwa das Niveau normaler Tiere wieder her.
Ein weiteres neueres Tiermodell ist der Ansatz der striato-nigralen Degeneration bei der Ratte nach G. K. Wenning et al., J. Neural Transm. Suppl., 1999; 55: 103–113. Die Ratten erhalten eine unilaterale Injektion von 6-Hydroxydopamin in das linke mediale Vorderhirnbündel, gefolgt von einer Injektion von Chinolinsäure in das ipsilaterale Corpus striatum, was nigro-stratiale Degeneration auslöst. Die Degeneration führt zu Drehverhalten nach Belastung mit Dopaminomimetika, wie Apomorphin oder Amphetamin. Das Drehverhalten wird durch einen automatischen Rekorder gemessen. Dem durch Apomorphin oder Amphetamin ausgelösten Drehverhalten wurde durch (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein pharmakologisch unbedenkliches Salz davon dosisabhängig entgegengewirkt.
Die multiple systemische Atrophie (MSA) ist auf ausgedehnte Neurodegeneration im extrapyramidalen und autonomen Nervensystem zurückzuführen, die zu einem akinetischen Parkinson-Syndrom mit vegetativen Störungen führt. Im Gegensatz zur idiopathischen Parkinson-Krankheit ist die Dichte der zentralen Dopaminrezeptoren deutlich verringert, und daher reagieren MSA-Patienten schlecht auf dopaminerge Arzneimittel. Da (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon hauptsächlich über Serotoninrezeptoren im extrapyramidalen System wirken, sind sie in der Lage, die motorische Leistungsfähigkeit bei diesen ansonsten größtenteils unbehandelbaren Patienten zu verbessern.
Eine übliche Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei MSA-Patienten beinhaltet 30 Patienten beiderlei Geschlechts mit einer Symptomdauer von mindestens 5 Jahren und einer signifikanten Verringerung der zentralen Dopaminrezeptoren im Positronen-Emissions-Tomographie-(PET-) Scan. Das Studiendesign ist ähnlich wie vorstehend für die Parkinson-Krankheit beschrieben. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]-butyl}-1,2-benzoiso thiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid oder Placebo wird als Zusatz zur herkömmlichen Behandlung titriert (Dosisbereich von 1 bis 20 mg t.i.d.). Nach einer 3-wöchigen doppelblinden Phase zur Dosisermittlung, während der die individuelle Dosis für jeden Patienten auf Basis der Verträglichkeit und der Wirksamkeit ermittelt wird, wird die Dosis weitere 3 Wochen lang unverändert beibehalten. Vor dem Beginn der Titration und am Ende des Behandlungszeitraums wird eine vollständige UPDRS-Untersuchung bei jedem Patienten durchgeführt (erste Ergebnismessung). Die statistische Analyse der UPDRS zeigt eine signifikante klinische Verbesserung der Parkinsonsymptome unter der Behandlung mit (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]-amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid.
Ein bevorzugtes Salz von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid ist (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid.
Daher betrifft die Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten bei Parkinson-Syndromen, bei dem das pharmakologisch unbedenkliche Salz (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]-amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid ist.
Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung aus (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem seiner biologisch verträglichen Salze enthält, zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten bei Parkinson-Syndromen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von substituierten Aminomethylchromanen der Formel I
wobei
R¹ Wasserstoff bedeutet,
R² Wasserstoff, Hydroxyl oder einen Rest der Formel -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂ oder -CH₂C(CH₃)₂-Cl bedeutet, oder
R¹ und R² zusammen einen Rest der Formel
bilden,
R³ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder den folgenden Rest bedeutet, der als o-Benzolsulphimidyl bezeichnet wird:
und
n aus 1, 2, 3, 4 oder 5 ausgewählt ist,
und ihrer optischen Isomere und pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von dyskinetischen und/oder choreatischen Syndromen.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon.
Daher betrifft die Erfindung die Verwendung von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on- 1,1-dioxid oder einem pharmakologisch unbedenklichen Salz für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von dyskinetischen und/oder choreatischen Syndromen.
Dyskinetische und/oder choreatische Syndrome sind z. B. die Huntington-Krankheit, Chorea minor oder Schwangerschaftschorea. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon sind insbesondere zur Behandlung der Huntington-Krankheit geeignet.
Ein übliches Tiermodell ist das systemische 3-Nitropropionsäure-(3-NP-) Modell bei Ratten nach C. V. Borlongan et al., Brain Res., 1995; 697: 254–257. Die Ratten werden mit Injektionen des selektiven Striatum-Neurotoxins 3-NP i.p. an jedem vierten Tag behandelt (C. V. Borlongan et al., Brain Res. Protocols, 1997; 1: 253–257). Nach zwei Injektionen von 3-NP zeigen die Ratten nächtliche Hyperaktivität, die Symptome der frühen Huntington-Krankheit widerspiegelt, wohingegen Ratten, die mit vier Injektionen von 3-NP behandelt werden, nächtliche Akinesie (Hypoaktivität) zeigen, die Symptome der späten Huntington-Krankheit widerspiegelt. Die nächtliche Aktivität wird in herkömmlichen Aktivitätskäfigen mithilfe von Infrarotstrahlen automatisch gemessen. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon verringerten sowohl die nächtliche Hyperaktivität als auch die Akinesie.
Eine übliche Studie zur Feststellung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Chorea, bewusste motorische Leistung und funktionelle Behinderung bei Patienten mit Huntington-Krankheit beinhaltet 32 genetisch diagnostizierte Patienten. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid oder Placebo wird als Zusatz zur herkömmlichen Behandlung verabreicht, die während der gesamten Studie unverändert beibehalten wird. Die Dosis der Blindmedikation wird über einen Zeitraum von 3 Wochen in einem Bereich von 2,5 bis 20 mg b.i.d. titiriert. Dann wird die Medikation über 1 Woche konstant gehalten. In der Woche vor und am letzten Tag des Versuchs werden Untersuchungen durchgeführt. Die Chorea wird unter Verwendung der Abnormal Involuntary Movement Skala (AIMS, W. Guy, in: ECDEU assessment manual. Rockville MD: US dept. of health, education and welfare, 1976: 534–537), der Unified Huntington's Disease Rating Skala (UHDRS, Huntington study group, 1996, Movement Disord, 11: 136–42), und durch Beurteilung von Videoaufnahmen bewertet. Die bewusste motorische Leistung wird unter Verwendung der UHDRS Motor Skala beurteilt. Patienten und ihre Partner füllen einen Fragebogen in Bezug auf funktionelle Behinderung aus. Die statistische Analyse zeigen eine erhebliche Verbesserung der bewussten und unbewussten motorischen Leistung bei Huntington-Patienten unter Behandlung mit (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem physiologisch unbedenklichen Salz davon.
Ein bevorzugtes Salz von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid ist (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid.
Daher betrifft die Erfindung die Verwendung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von dyskinetischen und/oder choreatischen Syndromen, insbesondere zur Behandlung von Huntington-Krankheit, bei dem das pharmakologisch unbedenkliche Salz (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid ist.
Zusätzlich betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung aus (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3- (2H)-on-1,1-dioxid oder einem seiner biologisch verträglichen Salze enthält, zur Behandlung von dyskinetischen und/oder choreatischen Syndromen.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von substituierten Aminomethylchromanen der Formel I
wobei
R¹ Wasserstoff bedeutet,
R² Wasserstoff, Hydroxyl oder einen Rest der Formel -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂ oder -CH₂C(CH₃)₂-Cl bedeutet, oder
R¹ und R² zusammen einen Rest der Formel
bilden,
R³ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder den folgenden Rest bedeutet, der als o-Benzolsulphimidyl bezeichnet wird:
und
n aus 1, 2, 3, 4 oder 5 ausgewählt ist,
und ihrer optischen Isomere und pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von dystonischen Syndromen.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon.
Daher betrifft die Erfindung die Verwendung von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem pharmakologisch unbedenklichen Salz für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von dystonischen Syndromen.
Dystonische Syndrome sind z. B. spasmatischer Torticollis, Schreibkrampf, Blepharospasmus, Meige-Syndrom oder dopasensitive Dystonie. (-)-(R)-2-{4-[(3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon ist ganz besonders zur Behandlung von spasmatischem Torticollis und/oder Blepharospasmus geeignet.
Ein übliches Tiermodell ist die dystonische Hamstermutante nach A. Richter und W. Löscher, Prog. Neurobiol. 1998; 54: 633–677. Bei diesem genetisch dystonischen Hamster werden dystonsiche Anfälle provoziert, indem man das Tier aus seinem gewohnten Käfig entnimmt und auf eine Waage setzt. Das dystonische Syndrom besteht aus einer Folge anomaler Bewegungen, und die Schwere der einzelnen Symptome wird anhand eines Bewertungssystems bewertet. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein pharmakologisch unbedenkliches Salz davon verringert die Schwere der dystonischen Symptome dosisabhängig.
Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Erfindungen bei dystonischen Syndromen zu zeigen, wird eine placebokontrollierte Doppelblindstudie an Patienten mit zervikaler Dystonie (spasmodischem Torticollis) durchgeführt, die keine Injektionen von Botulinustoxin vertragen. (-)-(R)-2-{4-[(3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid wird, wie vorstehend beschrieben, im Bereich von 2,5 mg bis 20 mg b.i.d. tiriert. Die Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Skala (TWSTRS, C. L. Comella et al., 1997, Movement Disord. 12: 570–575) wird als erste Ergebnismessung verwendet. Eine sig nifikante Verbesserung der TWSTRS-Bewertungen wird bei Patienten festgestellt, die mit (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]-amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem seiner pharmakologisch unbedenklichen Salze behandelt wurden.
Ein bevorzugtes Salz von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid ist (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid.
Daher betrifft die Erfindung die Verwendung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von dystonischen Syndromen, insbesondere von spasmatischem Torticollis und/oder Blepharospasmus, wobei das pharmakologisch unbedenkliche Salz (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid ist.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die mindestens einer Verbindung aus (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem seiner biologisch verträglichen Salze enthält, zur Behandlung von dystonischen Syndromen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Aminomethylchromanen der Formel I
wobei
R¹ Wasserstoff bedeutet,
R² Wasserstoff, Hydroxyl oder einen Rest der Formel -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂ oder -CH₂C(CH₃)₂-Cl bedeutet, oder
R¹ und R² zusammen einen Rest der Formel
bilden,
R³ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder den folgenden Rest bedeutet, der als o-Benzolsulphimidyl bezeichnet wird:
und
n aus 1, 2, 3, 4 oder 5 ausgewählt ist,
und ihrer optischen Isomere und pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen, die durch Neuroleptika induziert werden.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon.
Daher betrifft die Erfindung die Verwendung von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem pharmakologisch unbedenklichen Salz für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen, die durch Neuroleptika induziert werden.
Extrapyramidale motorische Störungen, die durch Neuroleptika induziert werden, sind z. B. frühe Dyskinesie, Dystonie, Akathisie, Parkinsonoid, insbesondere Bradykinesie, oder tardive Dyskinesie.
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkli ches Salz davon sind insbesondere zur Behandlung von Akathisie und/oder tardiver Dyskinesie und/oder Parkinsonoid geeignet.
Ein übliches Tiermodell ist die neuroleptikainduzierte Muskelstarre bei Ratten nach S. Wolfarth et al., Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209–212. Ratten werden mit dem herkömmlichen neuroleptischen Medikament Haloperidol belastet, das den Muskeltonus erhöht. Der Mukeltonus wird als Widerstand gegenüber passiver Beugung und Streckung der hinteren Gliedmaße elektromechanisch gemessen. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein pharmakologisch unbedenkliches Salz davon verringerte den durch Haloperidol erhöhten Muskeltonus.
Ein weiteres übliches Tiermodell ist der durch Neuroleptika sensibilisierte Affe nach D. E. Casey, Psychopharmacology, 1996; 124: 134–140. Affen, die wiederholt mit herkömmlichen Neuroleptika behandelt wurden, reagieren hochempfindlich auf eine nachfolgende Belastungsdosis von neuroleptischen Medikamenten. Wenn die Affen belastet werden, zeigen sie sofort extrapyramidale motorische Nebenwirkungen, wie Dystonie, Dyskinesien, Akathisie und Bradykinesie, die durch ein Bewertungssystem beurteilt werden. Das herkömmliche neuroleptische Medikament Haloperidol wird als Belastung verabreicht. Wenn die vorstehend erwähnten extrapyramidalen motorischen Nebenwirkungen auftreten, wird (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon verabreicht; (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]-amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid vermindert dosisabhängig die extrapyramidalen motorischen Nebenwirkungen.
Tardive Dyskinesie ist eine übliche Nebenwirkung einer Langzeitbehandlung mit Neuroleptika. Eine übliche Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der tardiven Dyskinesie wird nachstehend beschrieben. Es wurden 32 schizophrene (DSM- 111-R) stationäre Patienten mit einem Alter von 25–60 Jahre in stabil antipsychotischer Langzeitbehandlung (Dauer von mindestens 5 Jahren), in die Studie aufgenommen. (-)-(R)-2-{4-[(3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid oder Placebo wird als Zusatz zur antipsychotischen Behandlung verabreicht, die während der gesamten Untersuchung konstant gehalten wird. Die Dosis der Blindmedikation wird über einen Zeitraum von 3 Wochen in einem Bereich von 1 bis 20 mg t.i.d. titriert. Dann wird die Medikation für 2 Wochen unter Doppelblindbedingungen aufrechterhalten. Nach einer 2-wöchigen Auswaschungsphase werden die Testmedikamente überkreuzt. Untersuchungen der tardiven Dyskinesie anhand der Abnormal Involuntary Movement Skala (AIMS, siehe vorstehend) und der extrapyramidalen Parkinson-Nebenwirkungen (UPDRS, siehe vorstehend) wurden vor und nach der Behandlung vorgenommen. Die AIMS-Bewertungen waren während der Behandlung mit (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid signifikant niedriger als während des Placebozeitraums.
Ein bevorzugtes Salz von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid ist (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid.
Daher betrifft die Erfindung die Verwendung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen, die durch Neuroleptika induziert werden, insbesondere von Akathisie und/oder tardiver Dyskinesie, wobei das pharmakologisch unbedenkliche Salz (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid ist.
Zusätzlich betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung aus (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3- (2H)-on-1,1-dioxid oder einem seiner biokompatiblen Salze enthält, zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen, die durch Neuroleptika induziert werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Aminomethylchromanen der Formel I
wobei
R¹ Wasserstoff bedeutet,
R² Wasserstoff, Hydroxyl oder einen Rest der Formel -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂ oder -CH₂C(CH₃)₂-Cl bedeutet, oder
R¹ und R² zusammen einen Rest der Formel
bilden,
R³ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder den folgenden Rest bedeutet, der als o-Benzolsulphimidyl bezeichnet wird:
und
n aus 1, 2, 3, 4 oder 5 ausgewählt ist,
und ihrer optischen Isomere und pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Ballismus, Myoklonus, Restless-Legs-Syndrom und Wilson-Krankheit besteht.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon.
Daher betrifft die Erfindung die Verwendung von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem pharmakologisch unbedenklichen Salz für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Ballismus, Myoklonus, Restless-Legs-Syndrom und Wilson-Krankheit besteht.
Ein übliches Tiermodell für Myoklonus ist der durch eine akute Hypoxie-Episode ausgelöste Myoklonus nach D. D. Truong et al., Mov. Disord., 1994; 9: 201–206). Bei diesem Modell des posthypoxischen Myoklonus werden Ratten einem 8-minütigen Herzstillstand ausgesetzt und anschließend wiederbelebt. Myoklonische Reflexe treten spontan auf, können aber auch durch auditive Stimulation provoziert werden, die sich während der auf den Herzstillstand folgenden Tage verschlechtern. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder eines seiner pharmakologisch unbedenklichen Salze vermindern dosisabhängig die Anzahl der spontanen oder auditiv hervorgerufenen myoklonischen Reflexe.
Ein bevorzugtes Salz von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid ist (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid.
Daher betrifft die Erfindung die Verwendung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Ballismus, Myoklonus, Restless-Legs-Syndrom und Wilson-Krankheit besteht, wobei das pharmakologisch unbedenkliche Salz (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid ist.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung aus (-)-(R)-2-{4-([3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem seiner biologisch verträglichen Salze enthält, zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Ballismus, Myoklonus, Restless-Legs-Syndrom und Wilson-Krankheit besteht.
Die extrapyramidalen Bewegungsstörungen, wie das Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom (= progressive supranukleäre Lateralisparese), kortikobasale Degeneration, olivo-ponto-zerebellare Atrophie, Shy-Drager-Syndrom, Chorea minor, Schwangerschaftschorea, Schreibkrampf, Blepharospasmus, Meige-Syndrom, dopasensitive Dystonie, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Ballismus, Myoklonus, Restless-Legs-Syndrom und Wilson-Krankheit, sind nicht häufig genug, dass regelrechte Doppelblindversuche durchgeführt werden. Jedoch ist der medizinische Bedarf auf diesem Gebiet dringend, da bisher keine ausreichenden Therapien verfügbar sind. Daher sind informationsoffene Beobachtungen bei einigen ausgewählten Patienten ein angemessenes Verfahren, um die Wirksamkeit von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem physiologisch unbedenklichen Salz davon zu demonstrieren.
Alle pharmazeutischen Zubereitungen, die zur Behandlung der extrapyramidalen Bewegungsstörungen und/oder zur Behandlung der Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten bei extrapyramidalen Bewegungsstörungen verwendet werden, einschließlich der medizinischen Kombination, können als Pharmazeutika in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden vorzugsweise parenteral oder noch besser oral verabreicht, obwohl die anderen Verabreichungswege, wie zum Beispiel rektale Verabreichung, nicht ausgeschlossen sind.
Geeignete Arzneistoffträger sind organische oder anorganische Substanzen, die für die enterale (z. B orale), parenterale oder topische Verabreichung geeignet sind und die nicht mit (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid und/oder einem seiner biologisch verträglichen Salze reagieren, zum Beispiel Wasser, Pflanzenöle, Benzylalkohole, Alkenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenwasserstoffe, wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk und Vaseline. Formen, die zur oralen Verabreichung verwendet werden, sind insbesondere Tabletten, Pillen, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Flüssigkeiten oder Tropfen, Formen zur rektalen Verabreichung sind insbesondere Zäpfchen, Formen zur parenteralen Verabreichung sind insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, außerdem Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, und Formen zur topischen Verabreichung sind Transdermalpflaster, Salben, Cremes oder Puder. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid und/oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate zum Beispiel für die Herstellung injizierbarer Produkte verwendet werden. Die vorstehend erwähnten Zubereitungen können in sterilisierter Form vorliegen und/oder Hilfsstoffe, wie Gleitmittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren und/oder Benetzungsmittel, Emulgatoren, Salze zur Modifizierung des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Farbstoffe, Aromastoffe und/oder Wirkstoffe, z. B ein oder mehrere Vitamine, umfassen.
Die Zubereitungen können, wenn gewünscht, so ausgeführt sein, dass sie eine langsame Abgabe von (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)- methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem biologisch verträglichen Salz davon gestatten.
Die nachstehenden Beispiele beziehen sich auf pharmazeutische Produkte:
Beispiel A: Ampullen
Eine Lösung von 100 g (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem physiologisch unbedenklichen Salz davon und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat in 3 l zweifach destilliertem Wasser wird mit 2 N Salzsäure auf einen pH von 6,5 eingestellt, sterilfiltriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 5 mg des Wirkstoffs.
Beispiel B: Zäpfchen
Ein Gemisch von 20 g (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem physiologisch unbedenklichen Salz davon wird mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter geschmolzen, und das Gemisch wird in Gießformen gegossen und zum Abkühlen stehengelassen. Jedes Zäpfchen enthält 20 mg des Wirkstoffs.
Beispiel C: Lösung
Eine Lösung wird aus 1 g (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem physiologisch unbedenklichen Salz davon, 9,38 g NaH₂PO₄ 2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄ 12 H₂O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser hergestellt. Der pH wird auf 6,8 eingestellt, die Lösung auf 1 l aufgefüllt und durch Bestrahlung sterilisiert. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
500 mg (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon werden mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen gemischt.
Beispiel E-1: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem physiologisch unbedenklichen Salz davon, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird auf die übliche Weise derart tablettiert, dass jede Tablette 10 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel E-2: Tabletten
Ein Gemisch von 100 g (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid, 1 kg L-Dopa, 250 g Benserazid, 4 kg Lactose, 1,6 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird auf die übliche Weise derart tablettiert, dass jede Tablette 5 mg (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-Monohydrochlorid, 50 mg L-Dopa und 12, 5 mg Benserazid enthält.
Beispiel F: Filmtabletten
Ein Gemisch wird analog zu Beispiel E tablettiert, und die Tabletten werden anschließend auf die übliche Weise mit einem Überzug aus Sacharose, Kartoffelstärke, Talk, Traganth und Farbstoff umhüllt.
Beispiel G: Kapseln
2 kg (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon werden auf die übliche Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder einem physiologisch unbedenklichem Salz davon in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird sterilfiltriert, in Ampullen gefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril versschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg des Wirkstoffs.
Beispiel 1: Spray zur Inhalation
14 g (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes davon werden in 10 l isotonischer NaCl-Lösung gelöst und die Lösung wird in kommerziell erhältliche Pumpsprühbehälter gefüllt. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

Verwendung von substituierten Aminomethylchromanen der Formel I
wobei R¹ Wasserstoff bedeutet, R² Wasserstoff, Hydroxyl oder einen Rest der Formel -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂ oder -CH₂C(CH₃)₂-Cl bedeutet, oder R¹ und R² zusammen einen Rest der Formel
bilden, R³ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder den folgenden Rest bedeutet, der als o-Benzolsulphimidyl bezeichnet wird:
und n aus 1, 2, 3, 4 oder 5 ausgewählt ist, und ihrer optischen Isomere und pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten bei der idiopathischen Parkinson-Krankheit.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Nebenwirkungen der Anti-Parkinson-Medikamente bei der idiopathischen Parkinson-Krankheit motorische Fluktuationen sind.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Nebenwirkungen der Anti-Parkinson-Medikamente bei der idiopathischen Parkinson-Krankheit Dyskinesien sind.
Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Dyskinesie behandlungsassoziierte Dyskinesie bei der Parkinson-Krankheit ist.
Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Dyskinesie lävodopa-induzierte Dyskinesie bei der Parkinson-Krankheit ist.
Verwendung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Anti-Parkinson-Medikament aus einer Gruppe, bestehend aus L-Dopa (Lävodopa), L-Dopa in Kombination mit Benserazid oder Carbidopa, Dopamin-Agonisten, wie Bromcriptin, Apomorphin, Cabergolin, Pramipexol, Ropinirol, Pergolid, Dihydro-α-ergocriptin oder Lisurid zuzüglich sämtlicher Medikamente, die über eine Stimulation der Dopaminrezeptoren, Inhibitoren der Catechol-O-methyltransferase (COMT), wie Entacapon oder Tolcapon, Inhibitoren der Monoaminoxidase (MAO), wie Selegilin, und Antagonisten von N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptoren, wie Amantadin oder Budipin, wirken, ausgewählt ist
Verwendung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Anti-Parkinson-Medikament L-Dopa ist.
Verwendung substituierter Aminomethylchromane der Formel I
wobei R¹ Wasserstoff bedeutet, R² Wasserstoff, Hydroxyl oder einen Rest der Formel -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂ oder -CH₂C(CH₃)₂-Cl bedeutet, oder R¹ und R² zusammen einen Rest der Formel
bilden, R³ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder den folgenden Rest bedeutet, der als o-Benzolsulphimidyl bezeichnet wird:
und n aus 1, 2, 3, 4 oder 5 ausgewählt ist, und ihrer optischen Isomere und pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nebenwirkungen von Anti-Parkinson-Medikamenten bei Parkinson-Syndromen.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung der Formel I (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon ist.
Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Anti-Parkinson-Medikament aus der Gruppe, bestehend aus L- Dopa (Lävodopa), L-Dopa in Kombination mit Benserazid oder Carbidopa, Dopamin-Agonisten, wie Bromcriptin, Apomorphin, Cabergolin, Pramipexol, Ropinirol, Pergolid, Dihydro-α-ergocriptin oder Lisurid zuzüglich sämtlicher Medikamente, die über eine Stimulation der Dopaminrezeptoren, Inhibitoren der Catechol-O-methyltransferase (COMT), wie Entacapon oder Tolcapon, Inhibitoren der Monoaminoxidase (MAO), wie Selegilin, und Antagonisten von N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptoren, wie Amantadin oder Budipin, wirken, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Anti-Parkinson-Medikament L-Dopa ist.
Verwendung substituierter Aminomethylchromane der Formel I
wobei R¹ Wasserstoff bedeutet, R² Wasserstoff, Hydroxyl oder einen Rest der Formel -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂ oder -CH₂C(CH₃)₂-Cl bedeutet, oder R¹ und R² zusammen einen Rest der Formel
bilden, R³ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder den folgenden Rest bedeutet, der als o-Benzolsulphimidyl bezeichnet wird:
und n aus 1, 2, 3, 4 oder 5 ausgewählt ist, und ihrer optischen Isomere und pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen, die durch Neuroleptika induziert werden.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Verbindung der Formel I (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon ist.
Verwendung nach Anspruch 13 oder 14, wobei das durch Neuroleptika induzierte extrapyramidale Symptom tardive Dyskinesie ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff (i) eine Verbindung der Formel I
wobei R¹ Wasserstoff bedeutet, R²Wasserstoff, Hydroxyl oder einen Rest der Formel -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂ oder -CH₂C(CN₃)₂-Cl bedeutet, oder R¹ und R² zusammen einen Rest der Formel
bilden, R³ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder den folgenden Rest bedeutet, der als o-Benzolsulphimidyl bezeichnet wird:
und n aus 1, 2, 3, 4 oder 5 ausgewählt ist, oder eines ihrer optischen Isomere oder pharmazeutisch unbedenklichen Salze, und (ii) mindestens ein Anti-Parkinson-Medikament, in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern.
Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei das Wirkstoff ist (i) (-)-(R)-2-{4-[[3,4-Dihydro-2H-benzopyran-2-yl)-methyl]amino]butyl}-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon, und (ii) mindestens ein Anti-Parkinson-Medikament, in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 16 oder 17, wobei mindestens ein übliches Anti-Parkinson-Medikament aus der Gruppe, bestehend aus L-Dopa (Lävodopa), L-Dopa in Kombination mit Benserazid oder Carbidopa, Dopamin-Agonisten, wie Bromcriptin, Apomorphin, Cabergolin, Pramipexol, Ropinirol, Pergolid, Dihydro-α-ergocriptin oder Lisurid zuzüglich sämtlicher Medikamente, die über eine Stimulation der Dopaminrezeptoren, Inhibitoren der Catechol-O-methyltransferase (COMT), wie Entacapon oder Tolcapon, Inhibitoren der Monoaminoxidase (MAO), wie Selegilin und Antagonisten von N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptoren, wie Amantadin oder Budipin, wirken, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 16 bis 18, wobei (i) das Wirkstoff in der Form seines Monohydrochlorids vorliegt, und (ii) das übliche Anti-Parkinson-Medikament L-Dopa ist.