PL207146B1

PL207146B1 - Zastosowanie podstawionych aminometylochromanów w terapii ubocznych efektów działania leków stosowanych w idiopatycznej chorobie Parkinsona lub chorobie Parkinsona w przypadku zespołu Parkinsona i/lub w leczeniu pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number: PL207146B1
Application number: PL369827A
Authority: PL
Inventors: Gerd Bartoszyk; Hermann Russ; Christoph Seyfried; Henning Böttcher; Heinz-Hermann Bokel; Uschi Schmid-Grossmann
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2001-09-12
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2010-11-30
Also published as: PT1425008E; WO2003022269A1; CY1105868T1; KR100886185B1; KR20040043175A; EP1425008A1; AR036509A1; JP2005522410A; ES2272771T3; RU2004111284A; CN1303996C; HUP0401317A3; DK1425008T3; DE60215203T2; PL369827A1; AU2002331220B2; RU2320336C2; ZA200402774B; MXPA04002304A; ATE341322T1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie podstawionych aminometylochromanów o wzorze I, w którym

R¹ oznacza wodór,

R² oznacza wodór, grupę hydroksylową lub rodnik o wzorze -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 lub -CH2C(CH3)2-CI, lub

R¹ i R² tworzą razem rodnik o wzorze A,

R³ oznacza grupę cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową, lub rodnik o wzorze B oznaczony jako grupa o-benzenosulfimidylowa, oraz n jest wybrane spoś ród 1, 2, 3, 4, lub 5, oraz ich izomerów optycznych oraz farmaceutycznie tolerowanych soli, szczególnie 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, do wytwarzania leku mającego zastosowanie w leczeniu ubocznych efektów leków stosowanych w idiopatycznej chorobie Parkinsona lub chorobie Parkinsona w przypadku zespołu Parkinsona i/lub w leczeniu pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki.

W opisach patentowych EP-A-0 352 613, EP-A-0 540 914 oraz EP-A-0 749 970 opisano pochodne aminometylochromanów, które są odpowiednie do profilaktyki, neuroprotekcji oraz terapii tworzących się zawałów mózgowych (apopleksji mózgowej) takich jak udar oraz niedokrwienie mózgowe.

Sposób otrzymywania aminometylochromanów, które mają zastosowanie według wynalazku, został ujawniony w opisach patentowych EP-A-0 352 613, EP-A-0 540 914 oraz EP-A-0 749 970.

Korzystnymi związkami według wynalazku są te o ogólnym wzorze I, w którym

R¹ oznacza wodór,

R¹ i R² tworzą razem rodnik o wzorze A,

R³ oznacza grupę o-benzenosulfimidylową, n = 3 lub 4;

oraz aminometylochromany o ogólnym wzorze I, w którym

R¹ oznacza wodór,

R² oznacza wodór, grupę hydroksylową lub rodnik o wzorze -OCH3, lub -OCH(CH3)2, lub

R¹ i R² tworzą razem rodnik o wzorze A, n = 1 a

R³ oznacza grupę cykloheksylową lub cykloheptylową.

Szczególnie korzystny związek, 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu, znany jest z opisu patentowego EP-A-0 352 613, przykład 92. Związek, o którym mowa, jest opisany w tym patencie jako agonista receptora 5-HT1A. Ujawniono zatem zastosowanie 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli do wytwarzania leku do profilaktyki oraz kontroli następstw zawału mózgowego (apopleksji mózgowej) takich jak udar czy niedokrwienie mózgowe, do profilaktyki i kontroli zaburzeń mózgowych na przykład migreny, leczenia stanów lękowych, napięcia i depresji, zaburzenia czynności seksualnych wywołanych przez centralny układ nerwowy, zaburzeń snu lub wchłaniania pożywienia.

Związki aminometylochromanów o wzorze I mogą występować w różnych formach stereoizomerycznych, na przykład w postaci ich enancjomerów (+) lub (-) lub jako mieszanina tych enancjomerów (racemat). W celu rozdzielenia racematów na formy enancjomeryczne należy się odnieść do odpowiedniej znanej literatury specjalistycznej.

Do zastosowań farmaceutycznych można również wykorzystać fizjologicznie tolerowane sole. Fizjologicznie tolerowanymi solami podstawionych 2-aminometylochromanów o wzorze I mogą być sole związków z odpowiednimi organicznymi lub nieorganicznymi kwasami, szczególnie z kwasami mineralnymi, kwasami karboksylowymi oraz kwasami sulfonowymi. Szczególnie korzystnymi solami są na przykład te z kwasem solnym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem etanosulfonowym, kwasem toluenosulfonowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem naftalenodisulfonowym, kwasem octowym, kwasem propionowym,

PL 207 146 B1 kwasem mlekowym, kwasem winowym, kwasem cytrynowym, kwasem fumarowym, kwasem maleinowym lub kwasem benzoesowym.

Celem wynalazku było dostarczenie nowych zastosowań podstawionych aminometylochromanów o wzorze I, szczególnie 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu oraz jego fizjologicznie tolerowanych soli.

Odkryto, że podstawione aminometylochromany o wzorze I, szczególnie 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub fizjologicznie tolerowane sole także wywierają efekt terapeutyczny przeciwko pozapiramidalnym zaburzeniom ruchu takim jak zaburzenia ruchów dowolnych, pląsawica, drgawki, zespół Gilles de la Tourette'a, balizm, drgawki kloniczne mięśni, zespół niespokojnych nóg lub choroba Wilsona, jak również przeciwko pozapiramidalnym zaburzeniom motoryki [synonim pozapiramidalnych objawów -EPS] wywołanych przez neuroleptyki.

Ponadto odkryto, że podstawione aminometylochromany o wzorze I, szczególnie 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub fizjologicznie tolerowane sole wywołują efekt terapeutyczny przeciwko efektom ubocznym leków stosowanych w chorobie Parkinsona w pozapiramidalnych zaburzeniach ruchu, szczególnie przeciwko dopaminomimetycznym efektom ubocznym leków stosowanych w chorobie Parkinsona w przypadku idiopatycznej choroby Parkinsona lub objawów parkinsonizmu.

Odkryto, że 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylolamino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub fizjologicznie tolerowane sole wykazują nadzwyczajnie silne działanie w przypadku odwracalnej katalepsji. Pozapiramidalne motoryczne efekty uboczne na przykł ad u gryzoni wyznacza się poprzez zdolność leku do wywołania katalepsji. Jako katalepsję określa się stan, w którym zwierzę bez przerwy pozostaje w nietypowej (niefizjologicznej, „niewygodnej”) pozycji przez długi czas (np. M.E. Stanley i S.D. Glick, Neuropharmacology, 1996; 15: 393-394; C.J.E. Niemegeers i P. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216). Na przykład jeśli tylna kończyna szczura zostanie umieszczona na podwyższonym poziomie, na przykład na powierzchni podniesionej 3 cm powyżej właściwego poziomu, zdrowy szczur niezwłocznie wycofa tylną kończynę z tej powierzchni na poziom właściwy. Szczur chory na katalepsję pozostanie w takiej nienaturalnej pozycji nawet przez kilka minut.

Korzystne działania na pozapiramidalny układ ruchowy zostały uprzednio opisane w przypadku innych leków o działaniu agonistycznym na receptor 5-HT1A. Na przykład buspiron, który jest z natury lekiem anksjolitycznym, wykazuje pośrednie właściwości antydyskinetyczne u pacjentów z zawansowaną chorobą Parkinsona (B. Kleedorfer et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991, 54: 376-377; V. Bonifati et al., Clin Neuropharmacol, 1994, 17: 73-82). Główny mechanizm działania przebiega oczywiście poprzez pobudzenie receptorów 5-HT1A ścieżki nigro-stratialnej.

U szczurów wartość ED50 w przypadku podania doustnego (tzn. wyliczona dawka w celu odwrócenia katalepsji w 50% przypadków) dla monochlorowodorku 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu wynosi 0.6 mg/kg, i jest niespodziewanie 30-100 razy silniejsza niż w przypadku innych agonistów 5-HT1A takich jak ipsapiron (ED50 23 mg/kg), buspiron (ED50 30 mg/kg), gepiron (ED50 16 mg/kg) lub tandoziron (ED50 60 mg/kg).

Zatem istotą wynalazku jest zastosowanie podstawionych aminometylochromanów o wzorze I, w którym

R¹ oznacza wodór,

R¹ i R² tworzą razem rodnik o wzorze A,

R³ oznacza grupę cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową, lub rodnik o wzorze B oznaczony jako grupa o-benzenosulfimidylowa, oraz n jest wybrane spoś ród 1, 2, 3, 4, lub 5, oraz ich izomerów optycznych oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli, do wytwarzania leku mającego zastosowanie w terapii ubocznych efektów działania leków stosowanych w idiopatycznej chorobie Parkinsona bądź chorobie Parkinsona w przypadku zespołu Parkinsona, przy czym rzeczone efekty uboczne obejmują dyskinezy, zespoły dyskinetyczne i/lub pląsawicze, takie jak choroba Huntingtona, pląsawica, pląsawica ciężarnych, zespoły dystoniczne i drgawki miokloniczne.

PL 207 146 B1

Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze I jest 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowana sól.

Korzystną solą 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu jest monochlorowodorek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu.

1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowana sól, mający zastosowanie w leczeniu pozapiramidalnych zaburzeń ruchu, szczególnie w leczeniu zespołów zaburzeń ruchów dowolnych, pląsawicy lub zespołu dytonicznego, drgawek, zespołu Gilles de la Tourette'a, balizmu, drgawek klonicznych mięśni, zespołu niespokojnych nóg lub choroby Wilsona i/lub w leczeniu efektów ubocznych w przypadku idiopatycznej choroby Parkinsona lub objawów parkinsonizmu, w tym kompozycje farmaceutyczne jak określono poniżej, podawane są korzystnie w dawkach od 0.01 do 100 mg, a zwłaszcza pomiędzy około 0.1 a 10 mg. Kompozycje taką można podawać w dawkach dziennych. Konkretna dawka w przypadku każdego pacjenta zależy od wszystkich czynników, na przykład od aktywności danego zastosowanego związku, od wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu i drogi podania, od współczynnika wydalania, farmaceutycznych interakcji połączonych substancji oraz od stopnia choroby której terapia dotyczy. Korzystne jest podania doustne, ale można także wykorzystać parenteralne drogi podania (na przykład dożylnie lub podskórnie (iniekcje)).

Rzeczone dyskinezy mogą być dyskinezami powiązanymi z leczeniem choroby Parkinsona, bądź dyskinezami indukowanymi zastosowaniem lewodopy w chorobie Parkinsona.

Rzeczone leki stosowane w chorobie Parkinsona są konwencjonalne lekami takimi jak l-dopa (lewodopa) oraz lewodopa w połączeniu z benserazydem lub karbidopą, agoniści dopaminy takie jak bromokryptyna, apomorfina, kabergolina, pramipeksol, ropinirol, pergolid, dihydro-a-ergokryptyna, lub lisurid, inhibitory transferazy katecholo-O-metylowej (COMT) takie jak entakapon czy tolkapon, inhibitory oksydazy monoaminowej (MAO) takie jak selegilina oraz antagoniści receptorów N-metylo-Daspartazy (NMDA) takie jak amantadyna czy budypina, a zwłaszcza lewodopa.

Leczenie efektów ubocznych konwencjonalnych leków stosowanych w chorobie Parkinsona takich jak te wymienione powyżej, określa się na zmodyfikowanym modelu zwierzęcym małpy z rodziny Cynomolgus chorej na parkinsonizm według P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222. Małpy utrzymywano w stanie choroby Parkinsona poprzez powtarzalne podawanie iniekcji z 1-metylo4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyną (MPTP). Małpy cierpiące na parkinsonizm były stale leczone standardową terapią z lewodopa według P.J. Blanchet et al., Mov. Disord., 1998; 13: 798-802. Długoterminowe podawanie lewodopy wywoływało pozapiramidalne efekty uboczne związane z motoryką oraz stany psychotyczne, które były analizowane zarówno jakościowo jak i ilościowo z wykorzystaniem Skali Nienaturalnego Mimowolnego Ruchu (P.J. Blanchet et al., Mov. Disord. 1998; 13: 798-802) dla różnych części ciała (twarz, szyja, tułów, wszystkie kończyny) oraz poprzez ustalenie wartości stanów psychotycznych poprzez obserwację stanu skupienia, reaktywności i ruchliwości małpy. 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu redukuje przede wszystkim dyskinezy pląsawiczopodobne oraz dyskinezy dystoniczne jak również stany psychotyczne.

Typowe badanie w celu prześledzenia wydajności związków według wynalazku pod kątem efektów ubocznych w chorobie Parkinsona wygląda następująco. 40 pacjentów obojga płci o zaawansowanej chorobie Parkinsona z komplikacjami związanymi z efektem dyskinezy po „piku dawki” w podwójnie ślepej próbie. Główne kryteria włączania są następujące poziom Hoehn & Yahr > 2.5 (lit.: Hoehin H.M. et al., Neurology 1967; 427-442), wiek 40-75, występowanie symptomu przez przynajmniej 5 lat oraz kuracja lewodopą przez przynajmniej 3 lata. Monochlorowodorek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub placebo jest podawane jako dodatkowy lek do konwencjonalnej terapii choroby Parkinsona, która jest utrzymywana bez zmian przez cały okres badania. Dawka leku stosowanego w ślepej próbie była miareczkowana przez okres 3 tygodni w zakresie od 2.5 do 10 mg dwa razy dziennie. Następnie dawkę leku utrzymywano bez zmian przez 3 tygodnie. Przed rozpoczęciem miareczkowania i na koniec okresu leczenia pacjenci wypełniali dzienne karty co 30 min przez 48 godzin. Dzienna karta wyróżniała 5 różnych stanów: (1) „włączenie” bez dyskinezy, (2) „włączenie” z uciążliwą dyskinezą, (3) „włączenie” z nieuciążliwą dyskinezą, (4) „wyłączenie”, oraz (5) czas snu (Hauser RA et al., Clin. Neuropharmacol., 2000, 23, 75-81). Główną ujawnioną zmienną z protokołu jest zmiana w parametrze

PL 207 146 B1 „włączenie” z uciążliwą dyskinezą. Statystyczna analiza codziennych danych wykazała znaczące obniżenie czasu „włączenia” z uciążliwą dyskinezą po leczeniu monochlorowodorkiem 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu podczas gdy czas „włączenia” bez dyskinezy znacząco wzrósł. Pozostałe parametry nie zmieniły się.

Czynnikiem ograniczającym leczenie choroby Parkinsona lewodopą i/lub agonistami dopaminy często jest pojawienie się psychozy lub dyskinezy oraz innych zaburzeń ruchu.

Odkryto, że 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowana sól zwiększają efekt terapeutyczny leków stosowanych w chorobie Parkinsona jak opisano powyżej bez wywoływania pozapiramidalnych efektów ubocznych.

Stąd wspomagana terapia 1,1-dwutlenkiem (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowaną solą, zwłaszcza monochlorowodorkiem 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu, umożliwia zwiększenie dawek lewodopy i/lub agonistów dopaminy i/lub innych leków stosowanych w chorobie Parkinsona jak określono powyżej w celu przeciwdziałania okresom niewystarczającej ruchliwości (fazy „bez działania”) bez prowokowania powyżej wymienionych efektów ubocznych. Przedstawia to całkowicie nowe podejście w leczeniu choroby Parkinsona przynosząc znaczące korzyści pacjentom.

Ponadto istotą wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca przynajmniej jeden lek stosowany w chorobie Parkinsona, charakteryzująca się tym, że zawiera jako aktywne składniki główne (i) związek o wzorze I, w którym

R¹ oznacza wodór,

R² oznacza wodór, grupę hydroksylową albo rodnik o wzorze -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 albo -CH2C(CH3)2-Cl, lub

R¹ i R² tworzą razem rodnik o wzorze A,

R³ oznacza grupę cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową, lub rodnik o wzorze B oznaczony jako grupa o-benzenosulfimidylowa, oraz n jest wybrane spoś ród 1, 2, 3, 4, albo 5, albo jeden z jego izomerów optycznych lub farmaceutycznie tolerowanych soli, oraz (ii) przynajmniej jeden lek stosowany w chorobie Parkinsona wybrany z grupy obejmującej lewodopę, lewodopę w połączeniu z benserazydem lub karbidopą, agonistów dopaminy takich jak bromokryptyna, apomorfina, kabergolina, pramipeksol, ropinirol, pergolid, dihydro-a-ergokryptyna lub lisurid, inhibitory transferazy katecholo-O-metylowej (COMT) takie jak entakapon czy tolkapon, inhibitory oksydazy monoaminowej (MAO) takie jak selegilina oraz antagonistów receptorów N-metylo-D-aspartazy (NMDA) takich jak amantadyna czy budypina, w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie tolerowanych rozcieńczalników.

Korzystnie kompozycja zawiera (i) aktywny składnik główny 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu albo jego fizjologicznie tolerowana sól, oraz (ii) przynajmniej jeden lek stosowany w chorobie Parkinsona, w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie tolerowanych rozcieńczalników.

Szczególnie korzystnie aktywny składnik główny (i) występuje w postaci monochlorowodorku a konwencjonalnym lekiem stosowanym w chorobie Parkinsona (ii) jest lewodopa.

Ubocznymi efektami działania rzeczonych leków stosowanych w chorobie Parkinsona są wszelkiego typu dyskinezy, takie jak dyskineza pląsawicza, dystoniczna, balizmowa oraz miokloniczna, jak również zaburzenia ruchu (odpowiedzi) czy stany psychotyczne.

Proporcje odpowiednich ilości 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli i konwencjonalnego leku mającego zastosowanie w chorobie Parkinsona różnią się w zależności od oczekiwanego efektu. Korzystnie stosunek wagowy 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jednej z jego fizjologicznie tolerowanej soli do konwencjonalnego leku mającego zastosowanie w chorobie Parkinsona waha się od 1:1 do 1:100, korzystnie od 1:10 do 1:90 a zwłaszcza od 1:40 do 1:60.

Efekty uboczne leków stosowanych w chorobie Parkinsona jak określono powyżej występują ponadto szczególnie w zespole Parkinsona.

PL 207 146 B1

Zespołami Parkinsona są na przykład wieloukładowe atrofie (ang. multiple system atrophies MSA), zespół Steele-Richardsona-Olszewskiego (= postępujące porażenie nadjądrowe), degeneracja podstawno-korowa, oliwkowo-mostowa atrofia mózgu, lub zespół „Shy Drager”.

Typowym modelem zwierzęcym jest szczur lub mysz, któremu podaje się rezerpinę (na przykład M.S. Starr i B.S. Starr, J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1994; 7: 133-142; M.Gossel et al., J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect, 1995; 10: 27-39; N.R. Hughes et al., Mov. Disord., 1998; 13: 228-233). Rezerpina silnie wypiera monoaminy i powoduje prawie całkowitą akinezję u obu gatunków. Po 24 godzinach po podaniu odległość przemieszczania oraz czas aktywności wynosi prawie zero, jeśli wyznacza się je poprzez konwencjonalne pomiary aktywności. 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego farmaceutycznie tolerowana sól w sposób zależny od dawki redukują akinezję, na przykład przywracając odległość przemieszczania oraz czas aktywności do poziomu zbliżonego do poziomu u normalnych zwierząt.

Inny bardziej współczesny model bazuje na zwyrodnieniu stratio-nigralnym u szczura według G.K. Wenning et al., J. Neural Transm. Suppl., 1999; 55: 103-113. Szczury otrzymują jednostronną iniekcję 6-hydroksydopaminy do lewej wiązki przyśrodkowego przodomózgowia, a następnie iniekcję kwasu chinolinowego do warstwy prążkowia po tej samej stronie co powoduje zwyrodnienie nigrostratialne. Zwyrodnienie to skutkuje zmiennym zachowaniem na pobudzenie wywołane dopaminomimetykami takimi jak apomorfina lub amfetamina. Zmienne zachowanie mierzone było z zastosowaniem automatycznego rejestratora. Zmienne zachowanie wywołane przez apomorfinę lub amfetaminę zależało od dawki, a 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu oraz jego farmaceutycznie tolerowana sól działały antagonistycznie.

Wieloukładowa atrofia (MSA) spowodowana jest rozprzestrzeniającym się zwyrodnieniem nerwów w pozapiramidalnym i autonomicznym układzie nerwowym, co prowadzi do akinetycznego zespołu Parkinsona z wegetatywnymi zaburzeniami. W przeciwieństwie do idiopatycznej choroby Parkinsona gęstość centralnych receptorów dopaminowych jest wyraźnie zmniejszona i dlatego pacjenci cierpiący na MSA słabo reagują na leki dopaminergiczne. Ponieważ 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego farmaceutycznie tolerowana sól działają głównie poprzez receptory serotoninowe w układzie pozapiramidalnym, są one zdolne do polepszenia aktywności ruchowej u tych pacjentów, których w większości nie poddaje się terapii.

Typowe badanie w celu prześledzenia efektywności związków według wynalazku u pacjentów chorych na MSA obejmuje 30 pacjentów obojga płci z objawami trwającymi przez przynajmniej 5 lat oraz znaczącą redukcją centralnych receptorów dopaminowych w badaniu tomografią emisji pozytonów (PET). Opracowane badanie jest podobne do badania opisanego powyżej w przypadku choroby Parkinsona. Monochlorowodorek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub placebo podlega miareczkowaniu jako dodatkowy lek włączony do konwencjonalnego leczenia (zakres dawki od 1 do 20 mg dwa razy dziennie). Po podwójnie ślepej fazie poszukiwania dawki trwającej przez 3 tygodnie podczas których została zidentyfikowana indywidualna dawka dla każdego pacjenta na podstawie zdolności do tolerowania oraz efektywności, dawka pozostaje niezmieniona przez 3 tygodnie. Przed początkiem okresu miareczkowania oraz na końcu okresu miareczkowania u każdego pacjenta przeprowadza się pełną ocenę UPDRS (główny pomiar wyjściowy). Statystyczna analiza UPDRS wykazuje znaczące kliniczne polepszenie się objawów parkinsonizmu po leczeniu monochlorowodorkiem 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu.

1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowana sól są szczególnie użyteczne w leczeniu choroby Huntingtona.

Typowym modelem zwierzęcym jest model ogólnoustrojowy, w którym wykorzystuje się 3-nitropropionowy kwas podawany szczurom według C.V. Borlongan et al., Brain Res., 1995; 697: 254257. Szczurom podawano iniekcje z selektywną neurotoksyną prążkowia 3-NP dootrzewnowo co cztery dni (C.V. Borlongan et al., Brain Res. Protocols, 1997; 1: 253-257). Po dwóch wstrzyknięciach 3-NP, szczury wykazywały objawy odzwierciedlające nadaktywność nocną we wczesnej chorobie Huntingtona, podczas gdy szczury po podaniu czterech wstrzyknięć 3-NP wykazywały nocną akinezję (hipoaktywność) odzwierciedlającą objawy późnej choroby Huntingtona.

PL 207 146 B1

Nocna aktywność zostaje automatycznie zmierzona w konwencjonalnych klatkach do wyznaczania aktywności przez wiązki podczerwieni. 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego farmaceutycznie tolerowana sól redukują zarówno nocną nadaktywność jak i akinezję.

Typowe badanie w celu wyznaczenia efektywności tych związków według wynalazku pod kątem działania na pląsawice, zależną od woli funkcję motoryczną oraz upośledzenie czynnościowe u pacjentów z chorobą Huntingtona obejmuje 32 pacjentów, u których wykryto chorobę metodami genetycznymi. Monochlorowodorek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub placebo są podawane jako lek włączony do konwencjonalnego leczenia, które nie zmienia się przez cały okres badania. Podczas ślepej próby dawka leku zostaje wyznaczona przez okres 3 tygodnia w zakresie od 2.5 do 20 mg dwa razy dziennie. Następnie dawka pozostaje niezmieniona przez 1 tydzień. Ocena przeprowadzana jest tydzień przed próbą oraz ostatniego dnia próby. Pląsawica jest oceniania z zastosowaniem skali nietypowych samowolnych ruchów (AIMS, W Guy, w: ECDEU assessment maual. Rockville MD: US dept. of health, education and welfare, 1976: 534-537), jednolitą skalę oceny choroby Huntingtona (UHDRS, Huntington study group, 1996, Movement Disord, 11: 136-42), oraz oceną nagrań wideo. Zależna od woli czynność motoryczna jest oceniana z użyciem skali motoryki UHDRS. Pacjenci oraz ich partnerzy wypełniają kwestionariusz dotyczący upośledzenia funkcjonalnego. Statystyczna analiza UPDRS wykazuje znaczące polepszenie się objawów zależnej od woli i samowolnej czynności motorycznej u pacjentów z chorobą Huntingtona po leczeniu 1,1-dwutlenkiem (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowaną solą.

Typowym modelem zwierzęcym jest zmutowany chomik chory na dystonię według A. Richter i W. Loscher, Prog. Neurobiol. 1998; 54: 633-677. U takich chomików z genetycznie wywołaną dystonią ataki dystoniczne są wywoływane poprzez wyjęcie zwierzęcia z klatki, i umiejscowienie go na równoważni. Na zespół dystoniczny składa się sekwencja nietypowych ruchów, a stopień ciężkości pojedynczych objawów ocenia się poprzez punktację. 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego farmaceutycznie tolerowana sól w sposób zależny od dawki redukują stopień ciężkości objawów dystonicznych.

W celu określenia skuteczności związków według wynalazku w zespołach dystonicznych przeprowadzono kontrolowane badania kliniczne metodą podwójnie ślepej próby w porównaniu z placebo u pacjentów z szyjną dystonią (kręcz szyjny kurczowy), którzy nie tolerują iniekcji z toksyną jadu kiełbasianego. Dawka monochlorowodorku 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu została wyznaczona jak opisano powyżej w zakresie od 2.5 do 20 mg dwa razy dziennie. Jako pierwszorzędowy pomiar wyjściowy zastosowano skalę oceny kręczu szyjnego kurczowego „Toronto western” (ang. Toronto western spasmodic torticollis rating scale) (TWSTRS, C.L. Comella et al., 1997, Movement Disord, 12: 570-575). Zanotowano znaczące polepszenie się punktacji skali TWSTRS u pacjentów leczonych 1,1-dwutlenkiem (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowaną solą.

Wynalazek ujawnia także zastosowanie do wytwarzania leku mającego zastosowanie do leczenia zespołów dystonicznych, w szczególności w leczeniu kręczu szyjnego kurczliwego i/lub kurczu powiek, w którym farmakologicznie tolerowaną solą jest monochlorowodorek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu.

Wynalazek ujawnia też zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej przynajmniej jeden związek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jedną z jego biologicznie zgodnych soli do leczenia zespołów dystonicznych.

Istotą wynalazku jest również zastosowanie podstawionych aminometylochromanów o wzorze I, w którym

R¹ oznacza wodór,

R² oznacza wodór, grupę hydroksylową lub rodnik o wzorze -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 lub

-CH2C(CH3)2-CI, lub

R¹ i R² tworzą razem rodnik o wzorze A,

PL 207 146 B1

R³ oznacza grupę cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową, lub rodnik o wzorze B oznaczony jako grupa o-benzenosulfimidylowa, oraz n jest wybrane spoś ród 1, 2, 3, 4, lub 5, oraz ich izomerów optycznych oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli, do wytwarzania leku mającego zastosowanie w leczeniu pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki.

Zatem istotą wynalazku jest zastosowanie 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli do wytwarzania leku mającego zastosowanie w leczeniu pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki.

Pozapiramidalnymi zaburzeniami ruchu wywołanymi przez neuroleptyki są na przykład wczesna dyskineza, dystonia, akatyzja, dyskineza parkinsonoidalna, w szczególności spowolnienie ruchowe, lub późna dyskineza.

1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowana sól są szczególnie użyteczne w leczeniu akatyzji i/lub późnej dyskinezy i/lub dyskinezy parkinsonoidainej.

Typowym modelem zwierzęcym jest model szczura ze sztywnością mięśni wywołaną neuroleptykami według S. Wolfarth et al., Arch. Pharmacol. 1992; 209-212. Szczurom podawano haloperidol konwencjonalny lek neuroleptyczny, który zwiększa napięcie mięśniowe. Napięcie mięśniowe jest zmierzone elektromechanicznie jako opór na bierne zgięcie i odgięcie tylnej kończyny. 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego farmaceutycznie tolerowana sól zmniejszają napięcie mięśniowe wywołane przez haloperidol.

Kolejnym typowym modelem zwierzęcym jest małpa uczulana na neuroleptyki według D.E. Casey, Psychopharmacology, 1996; 124: 134-140. Małpy leczone cyklicznie neuroleptykami są wysoce wrażliwe na kolejne podawane dawki leków neuroleptycznych. Po podaniu, małpy natychmiast wykazują ruchowe pozapiramidalne efekty uboczne takie jak dystonia, dyskinezy, akatyzja, oraz opóźnienie ruchowe, które ocenia się poprzez punktację. Jako czynnik wywołujący objawy stosuje się haloperidol - konwencjonalny lek neuroleptyczny. Kiedy wystąpią wcześniej wspomniane ruchowe pozapiramidalne efekty uboczne, podaje się 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól; 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu w sposób zależ ny od dawki redukuje pozapiramidalne ruchowe efekty uboczne.

Różna dyskineza jest częstym efektem ubocznym przy długoterminowej terapii neuroleptykami. Typowe badanie w celu wyznaczenia efektywności tych związków według wynalazku pod kątem działania późną dyskinezę opisano poniżej. Do badań włączono 32 chorych hospitalizowanych z schizofrenią (DSM-III-R) w wieku 25-60 lat będących na stałym długotrwałym leczeniu (trwającym przynajmniej pięć lat). Monochlorowodorek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub placebo są podawane jako lek włączony do leczenia antypsychotycznego, które pozostaje nie zmienione przez cały okres badania. Podczas ślepej próby dawka leku zostaje wyznaczona przez okres 3 tygodni w zakresie od 1 do 20 mg dwa razy dziennie. Następnie podaje się lek przez dwa tygodnie zachowując warunki podwójnie ślepej próby. Po okresie dwutygodniowej eliminacji leku następuje zamiana testowanych leków. Ocena późnej dyskinezy z zastosowaniem Skali Nietypowych Samowolnych Ruchów (AIMS, patrz wyżej) oraz parkinsonowych pozapiramidalnych efektów ubocznych (UPDRS, patrz wyżej) przeprowadzana jest przed i po leczeniu. Punktacje AIMS w trakcie leczenia monochlorowodorkiem 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu są znacząco niższe niż podczas podawania placebo.

Zatem istotą wynalazku jest zastosowanie do wytwarzania leku mającego zastosowanie do leczenia pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki, w szczególności akatyzji i/lub późnej dyskinezy, w którym farmakologicznie tolerowaną solą jest monochlorowodorek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu.

Ponadto istotą wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej przynajmniej jeden związek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]PL 207 146 B1 butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jedną z jego biologicznie zgodnych soli do leczenia pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki.

Pozapiramidalne zaburzenia ruchu, takie jak zespół Steele-Richardsona-Olszewskiego (= postępujące porażenie nadjądrowe), degeneracja podstawno-korowa, oliwkowo-mostowa atrofia mózgu, lub zespół „Shy Drager”, pląsawica mniejsza, pląsawica ciężarnych, kurcz pisarski, kurcz powiek, zespół Meigego, dystonia wrażliwa na dopę, zespół Gilles de la Tourette'a, balizm, drgawki kloniczne mięśni, zespół niespokojnych nóg lub choroba Wilsona nie występują wystarczająco często, aby przeprowadzić regularne próby podwójnie ślepe. Jednakże istnieje w tym zakresie medyczne zapotrzebowanie gdyż nadal brakuje skutecznych terapii.

Dlatego dostępne obserwacje w przypadku kilku wybranych pacjentów są wystarczającym sposobem wykazania skuteczności 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli.

Wszystkie preparaty farmaceutyczne stosowane w leczeniu pozapiramidalnych zaburzeń ruchu i/lub w leczeniu ubocznych efektów leków przeciwko chorobie Parkinsona w pozapiramidalnych zaburzeniach ruchu w tym lecznicze kombinacje można stosować jako farmaceutyki dla ludzi jak i w medycynie weterynaryjnej.

Kompozycje według wynalazku są korzystnie podawane parenteralnie, a zwłaszcza doustnie, choć nie wyłącza się innych dróg podania, na przykład takich jak podanie doodbytnicze.

Odpowiednimi rozcieńczalnikami są organiczne lub nieorganiczne substancje, które są odpowiednie do podawania dojelitowego (na przykład doustnie), parenteralnego lub miejscowego i takie, które nie reagują z 1,1-dwutlenkiem (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu i/lub z jedną z jego biologicznie zgodnych soli, na przykład woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole alkilenowe, glikole polietylenowe, trójoctany glicerolu, żelatyna, węglowodany takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Formami, które stosuje się do podawania doustnego są szczególnie, tabletki, pigułki, tabletki powlekane, kapsułki, proszki, granulaty, syropy, płyny lub krople, formy do podawania doodbytniczego to szczególnie czopki, formy do podawania parenteralnego to szczególnie roztwory, korzystnie roztwory olejowe lub wodne, ponadto zawiesiny emulsje lub implanty, a formy do podawania miejscowego to plastry transdermalne, maści, kremy lub proszki. 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu i/lub jego farmaceutycznie tolerowane sole mogą także być liofilizowane, a otrzymane liofilizaty stosowane na przykład do sporządzenia zastrzyków. Wymienione powyżej preparaty mogą występować w formie wysterylizowanej i/lub zawierać środki pomocnicze takie jak, środki poślizgowe, konserwanty, stabilizatory i/lub środki zwilżające, emulgatory, sole modyfikujące ciśnienie osmotyczne, substancje buforujące, barwniki, substancje smakowe i/lub inne aktywne składniki, na przykład jedną lub większą liczbę witamin.

Preparaty mogą, jeśli właściwe, być przeznaczone do powolnego uwalniania 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego biologicznie zgodnych soli.

Poniższe przykłady odnoszą się do produktów farmaceutycznych:

P r z y k ł a d A: Ampułki do wstrzyknięć

Roztwór 100 g 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego biologicznie zgodnej soli oraz 5 g wodorofosforanu disodu w 3 litrach podwójnie destylowanej wody doprowadzono do pH 6.5 2N kwasem solnym, wysterylizowano przez przesączenie, wypełniono ampułki, poddano liofilizacji w warunkach sterylnych i zakapslowano w postaci sterylnej. Każda ampułka zawiera 5 mg aktywnego składnika.

P r z y k ł a d B: Czopki

Mieszanina 20 g 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego biologicznie zgodnej soli stopiono z 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, mieszaninę wylano do form i pozostawiono do schłodzenia. Każdy czopek zawiera 20 mg czynnego składnika.

P r z y k ł a d C: Roztwór

Sporządzono roztwór z 1 g 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, 9.38 g NaH₂PO<2H₂O, 28.48 g Na₂HPO<12H₂O i 0.1 g chlorku benzalkonium w 940 ml podwójnie destylowanej wody. pH doprowadzono do 6.8, roztwór uzupełniono do 1 I i wysterylizowano przez promieniowanie. Roztwór może być stosowany w formie kropli do oczu.

PL 207 146 B1

P r z y k ł a d D: Maść

500 mg 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli zmieszano z 99.5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.

P r z y k ł a d E-1: Tabletki

Mieszaninę 1 kg 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, 4 kg laktozy, 1.2 kg skrobi ziemniaczanej, 0.2 kg talku i 0.1 kg stearynianu magnezu poddano tabletkowaniu znanym sposobem tak, że każda tabletka zawiera 10 mg aktywnego składnika.

P r z y k ł a d E-2: Tabletki

Mieszaninę 100 g monochlorowodorku 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu, 1 kg lewodopy, 250 g benserazydu, 4 kg laktozy, 1.6 kg skrobi ziemniaczanej, 0.2 kg talku i 0.1 kg stearynianu magnezu poddano tabletkowaniu znanym sposobem tak, że każda tabletka zawiera 5 mg monochlorowodorku 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu, 50 mg lewodopy, i 12.5 mg benserazydu.

P r z y k ł a d F: Tabletki powlekane

Mieszaninę poddano procesowi tabletkowania analogicznie jak w Przykładzie E, i tabletki były kolejno powlekane znanym sposobem otoczką z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantem i barwnikiem.

P r z y k ł a d G: Kapsułki kg 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli wypełniono twarde żelatynowe kapsułki znanym sposobem tak, że każda kapsułka zawiera 20 mg czynnego składnika.

P r z y k ł a d H: Ampułki

Roztwór 1 kg 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli w 60 I podwójnie destylowanej wody wyjałowiono przez sączenie, wypełniono nim ampułki, poddano procesowi liofilizacji w warunkach sterylnych i zamknięto ampułki w sterylnej postaci. Każda ampułka zawiera 10 mg aktywnego składnika.

P r z y k ł a d I: Roztwór do inhalacji g 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli rozpuszczono w 10 I izotonicznym roztworze NaCI, i roztworem tym wypełniono komercyjnie dostępne pojemniki z pompką. Roztwór może być rozpylany bezpośrednio do ust lub do nosa. Jedno rozpylenie (w przybliżeniu 0.1 ml) odpowiada dawce około 0.14 mg.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie podstawionych aminometylochromanów o wzorze I, w którym oznacza wodór, R¹ oznacza wodór,

R² oznacza wodór, grupę hydroksylową albo rodnik o wzorze -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 albo -CH2C(CH3)2-CI, lub

R¹ i R² tworzą razem rodnik o wzorze A,

R³ oznacza grupę cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową, lub rodnik o wzorze B oznaczony jako grupa o-benzenosulfimidylowa, oraz n jest wybrane spośród 1, 2, 3, 4, albo 5, oraz ich izomerów optycznych oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli, do wytwarzania leku mającego zastosowanie w terapii ubocznych efektów działania leków stosowanych w idiopatycznej chorobie Parkinsona lub chorobie Parkinsona w przypadku zespołu Parkinsona, przy czym rzeczone efekty uboczne obejmują dyskinezy, zespoły dyskinetyczne i/lub pląsawicze, takie jak choroba Huntingtona, pląsawica, pląsawica ciężarnych, zespoły dystoniczne i drgawki miokloniczne.

PL 207 146 B1
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, ż e zwią zkiem o wzorze I jest 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu albo jego fizjologicznie tolerowana sól.
3. Zastosowanie wedł ug zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, ż e rzeczonymi ubocznymi efektami działania leków stosowanych w idiopatycznej chorobie Parkinsona są zaburzenia ruchu.
4. Zastosowanie wedł ug zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, ż e rzeczonymi ubocznymi efektami działania leków stosowanych w idiopatycznej chorobie Parkinsona są dyskinezy.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że rzeczona dyskineza jest dyskinezą powiązaną z leczeniem choroby Parkinsona.
6. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że rzeczona dyskineza jest dyskinezą indukowaną zastosowaniem lewodopy w chorobie Parkinsona.
7. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-6, znamienne tym, że rzeczony lek stosowany w chorobie Parkinsona jest wybrany z grupy obejmującej lewodopę, lewodopę w połączeniu z benserazydem lub karbidopą, agonistów dopaminy takich jak bromokryptyna, apomorfina, kabergolina, pramipeksol, ropinirol, pergolid, dihydro-a-ergokryptyna lub lisurid, inhibitory transferazy katecholo-O-metylowej (COMT) takie jak entakapon czy tolkapon, inhibitory oksydazy monoaminowej (MAO) takie jak selegilina oraz antagonistów receptorów N-metylo-D-aspartazy (NMDA) takich jak amantadyna czy budypina.
8. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-7, znamienne tym, że rzeczonym lekiem stosowanym w chorobie Parkinsona jest lewodopa.
9. Zastosowanie podstawionych aminometylochromanów o wzorze I, w którym R¹ oznacza wodór,

R² oznacza wodór, grupę hydroksylową albo rodnik o wzorze -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 albo -CH2C(CH3)2-CI, lub

R¹ i R² tworzą razem rodnik o wzorze A,

R³ oznacza grupę cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową, lub rodnik o wzorze B oznaczony jako grupa o-benzenosulfimidylowa, oraz n jest wybrane spośród 1, 2, 3, 4, albo 5, oraz ich izomerów optycznych i farmaceutycznie tolerowanych soli, do wytwarzania leku stosowanego w leczeniu pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki, przy czym objawy te obejmują wczesną dyskinezę, dystonię, akatyzję, dyskinezę parkinsonoidalną, w szczególności spowolnienie ruchowe, lub późną dyskinezę.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że związkiem o wzorze I jest 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)onu albo jego fizjologicznie tolerowana sól.
11. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 10, znamienne tym, że rzeczonym objawem pozapiramidalnym wywoływanym przez neuroleptyki jest późna dyskineza.
12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca przynajmniej jeden lek stosowany w chorobie Parkinsona, znamienna tym, że zawiera jako aktywne składniki główne (i) związek o wzorze I, w którym

R¹ oznacza wodór,

R² oznacza wodór, grupę hydroksylową albo rodnik o wzorze -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 albo -CH2C(CH3)2-CI, lub

R¹ i R² tworzą razem rodnik o wzorze A,

R³ oznacza grupę cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową, lub rodnik o wzorze B oznaczony jako grupa o-benzenosulfimidylowa, oraz n jest wybrane spośród 1, 2, 3, 4, albo 5, albo jeden z jego izomerów optycznych lub farmaceutycznie tolerowanych soli, oraz (ii) przynajmniej jeden lek stosowany w chorobie Parkinsona wybrany z grupy obejmującej lewodopę, lewodopę w połączeniu z benserazydem lub karbidopą, agonistów dopaminy takich jak bromokryptyna, apomorfina, kabergolina, pramipeksol, ropinirol, pergolid, dihydro-a-ergokryptyna lub lisurid, inhibitory transferazy katecholo-O-metylowej (COMT) takie jak entakapon czy tolkapon, inhibitory oksydazy monoaminowej (MAO) takie jak selegilina oraz antagonistów receptorów N-metylo-D-aspartazy

PL 207 146 B1 (NMDA) takich jak amantadyna czy budypina, w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie tolerowanych rozcieńczalników.
13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że (i) aktywnym składnikiem głównym jest

1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu albo jego fizjologicznie tolerowana sól, oraz (ii) przynajmniej jeden lek stosowany w chorobie Parkinsona, w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie tolerowanych rozcieńczalników.
14. Kompozycja według zastrz. 12 albo 13, znamienna tym, że (i) aktywny składnik główny występuje w postaci monochlorowodorku oraz (ii) konwencjonalnym lekiem stosowanym w chorobie Parkinsona jest lewodopa.