PT1425008E - Utilização de aminometilcromanos substituidos no tratamento de efeitos secundarios de neurolepticos - Google Patents
Utilização de aminometilcromanos substituidos no tratamento de efeitos secundarios de neurolepticos Download PDFInfo
- Publication number
- PT1425008E PT1425008E PT02767352T PT02767352T PT1425008E PT 1425008 E PT1425008 E PT 1425008E PT 02767352 T PT02767352 T PT 02767352T PT 02767352 T PT02767352 T PT 02767352T PT 1425008 E PT1425008 E PT 1425008E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- formula
- dioxide
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1
DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE AMINOMETILCROMANOS SUBSTITUÍDOS NO TRATAMENTO DE EFEITOS SECUNDÁRIOS DE NEUROLÉPTICOS" A presente invenção refere-se à utilização de aminometilcromanos substituídos de fórmula I:
R3 * em que: R1 representa hidrogénio, R2 representa hidrogénio, hidroxilo ou um radical de fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 ou -CH2C (CH3) 2-Cl, ou R1 e R2 em conjunto formam um radical de fórmula:
R3 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou o radical seguinte, designado como o-benzenossulfimidilo:
e n é seleccionado entre 1, 2, 3, 4 ou 5, e seus isómeros ópticos e sais farmaceuticamente aceitáveis, em particular (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou respectivo sal fisiologicamente 2 aceitável, para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de efeitos adversos de fármacos anti-
Parkinsonianos em perturbações do movimento extrapiramidais e/ou para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de sintomas extrapiramidais (EPS) induzidos por neurolépticos.
As patentes EP-A-0 352 613, EP-A-0 540 914 e EP-A-0 749 970 descrevem derivados aminometilcromano que são adequados para a profilaxia, neuroprotecção e tratamento da formação de enfartes cerebrais (apoplexia cerebral), como acidente vascular cerebral e isquemia cerebral. A eficácia terapêutica dos compostos descritos neste documento é desconhecida. O princípio da preparação dos aminometilcromanos a serem utilizados de acordo com a invenção é revelado nos documentos EP-A-0 352 613, EP-A-0 540 914 e EP-A-0 749 970.
Compostos preferidos no contexto da invenção são os de fórmula geral I:
em que: R1 representa hidrogénio, R2 representa hidrogénio, hidroxilo ou um radical de fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 ou -CH2C (CH3) 2-Cl, ou R1 e R2 em conjunto formam um radical de fórmula: 3
R3 representa o-benzenossulfimidilo, n=3 ou 4; e aminometilcromanos de fórmula geral I:
I i em que: R1 representa hidrogénio, R2 representa hidrogénio, hidroxilo ou um radical de fórmula -OCH3 ou -OCH(CH3)2, ou R1 e R2 em conjunto formam um radical de fórmula:
n3c
H3C η = 1 e R3 representa ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo.
Um composto particularmente preferido, ( —) — (R)—2 — {4—[[3,4 — di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-l,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, é conhecido de EP-A-0 352 613, exemplo 92. 0 composto referido aqui é descrito na patente como agonista de receptores 5-HTiA. Em consequência, é revelada a utilização de ( —) — (R)—2—{4 — [[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2- 4 benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento destinado a profilaxia e controlo das sequelas de enfarte cerebral (apoplexia cerebri), como acidente vascular cerebral e isquemia cerebral, para profilaxia e controlo de perturbações cerebrais, por exemplo, enxaqueca, tratamento de ansiedade, tensão e estados de depressão, disfunções sexuais causadas pelo sistema nervoso central, perturbações do sono ou absorção de alimentos.
No contexto da presente invenção, os compostos aminometilcromano de fórmula I podem estar presentes em várias formas estereoisoméricas, isto é, na forma dos seus enantiómeros (+) ou (-), ou como uma mistura destes enantiómeros (racemato). Para a separação dos racematos nas formas enantioméricas refere-se a literatura especialista relevante e conhecida.
No contexto da presente invenção também podem empregar-se os sais fisiologicamente aceitáveis. Sais fisiologicamente aceitáveis dos 2-aminometilcromanos substituídos de fórmula I podem ser sais dos compostos de acordo com a invenção com ácidos orgânicos ou inorgânicos adequados, em particular ácidos minerais, ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos. Sais particularmente preferidos são, por exemplo, aqueles com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido naftalenodissulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico ou ácido benzóico. 5 A invenção teve por objectivo proporcionar utilizações novas para aminometilcromanos substituídos de fórmula I, em particular de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido e seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Verificou-se que os aminometilcromanos substituídos de fórmula I, em particular (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou sais fisiologicamente aceitáveis, também têm actividade terapêutica contra perturbações do movimento extrapiramidais, tais como síndromas discinética, coreica ou distónica, tremores, síndroma de Gilles de la Torette, balismo, mioclonia, síndroma das pernas inquietas ou doença de Wilson, bem como perturbações motoras extrapiramidais [sinónimo de sintomas extrapiramidais (EPS)] induzidas por neurolépticos.
Adicionalmente, verificou-se que aminometilcromanos substituídos de fórmula I, em particular ( —) — (R)—2—{4 — [[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}—1,2 — benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou sais fisiologicamente aceitáveis, têm actividade terapêutica contra efeitos adversos de fármacos anti-Parkinsonianos em perturbações do movimento extrapiramidais, em particular contra efeitos adversos dopamino-miméticos de fármacos anti-Parkinsonianos em doença de Parkinson idiopática ou síndromas de Parkinson.
Verificou-se que o (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou sais fisiologicamente aceitáveis, exerce uma potência extraordinária na reversão de 6 catalepsia. Efeitos secundários motores extrapiramidais, por exemplo, em roedores, são medidos pela capacidade de um fármaco para induzir catalepsia. A catalepsia é definida como um estado em que um animal continua a permanecer numa postura não natural ("desconfortável" não fisiológica) durante um longo periodo de tempo (por exemplo: M.E. Stanley e S.D. Glick, Neuropharmacology, 1996; L5: 393-394; C.J.E. Niemegeers e P. Janssen, Life Sei., 1979, 201-2216). Por exemplo, se uma pata traseira de um rato for colocada num nivel elevado, por exemplo, uma plataforma elevada 3 cm acima do nivel do chão, um rato normal retira imediatamente a pata traseira da plataforma para o nivel do chão. Um rato cataléptico permanece nesta postura não natural mesmo durante minutos.
Efeitos benéficos sobre o sistema motor extrapiramidal foram previamente descritos para outros fármacos com acção agonista de 5-HT1A. A buspirona, por exemplo, que é um fármaco ansiolitico por natureza, exibe propriedades anti-discinéticas moderadas em pacientes com Parkinson avançada (B. Kleedorfer et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1991, 54: 376-377; V. Bonifati et al., Clin.
Neuropharmacol., 1994, _17: 73-82). O principal mecanismo de acção é, obviamente, através de estimulação de receptores 5-HTia das vias da rafe nigral e rafe estriatal.
Em ratos, o valor ED50 oral (isto é, a dose calculada para inverter a catalepsia em 50%) para o monocloridrato de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]-butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido é 0,6 como mg/kg, o qual, inesperadamente, é 30-100 vezes mais potente em comparação com outros agonistas de 5-HTiA, 7 ipsapirona (ED50 23 mg/kg) , buspirona (ED50 30 mg/kg) , gepirona (ED50 16 mg/kg) ou tandospirona (ED5o 60 mg/kg) .
Em consequência, a presente invenção refere-se à utilização de aminometilcromanos substituidos de fórmula I:
<CH S¥> em que: R1 representa hidrogénio, R2 representa hidrogénio, hidroxilo ou um radical de fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 ou -CH2C (CH3) 2-Cl, ou R1 e R2 em conjunto formam um radical de fórmula:
R3 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou o radical seguinte, designado como o-benzenossulfimidilo:
e n é seleccionado entre 1, 2, 3, 4 ou 5, e seus isómeros ópticos e sais farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais. 8
Um composto particularmente preferido de fórmula I é (-)-(R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino] butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou respectivo sal fisiologicamente aceitável.
Em consequência, a invenção refere-se à utilização de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]-butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou um sal farmacologicamente aceitável para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais.
Um sal preferido do (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido é monocloridrato de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido.
Em consequência, a invenção refere-se à utilização para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais em que o sal farmacologicamente aceitável é monocloridrato de (—)—(R)—2— {4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido.
Adicionalmente, a invenção refere-se à utilização de uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto entre (-)-(R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il) metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou um dos seus sais biocompatíveis para o tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais induzidas por neurolépticos. 9 Ο ( —) — (R)—2—{4—[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il) metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou um sal fisiologicamente aceitável, útil para o tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais, em particular para o tratamento de sindromas discinética, coreica ou distónica, efeitos adversos motores extrapiramidais de neurolépticos, tremores, síndroma de Gilles de la Tourette, balismo, mioclonia, síndroma das pernas inquietas ou doença de Wilson e/ou útil para o tratamento de efeitos adversos em doença de Parkinson idiopática ou síndromas de Parkinson, incluindo composições medicinais como definidas abaixo, é preferivelmente administrado em doses desde 0,01 até 100 mg, preferencialmente entre aproximadamente 0,1 e 10 mg. A composição pode ser administrada em doses diárias. A dose específica para cada paciente depende de todo o tipo de factores, por exemplo, da actividade do composto específico empregue, da idade, peso do corpo, estado geral de saúde, do sexo, dieta, altura e via de administração, da taxa de excreção, combinação de substâncias farmacêuticas e da gravidade da perturbação particular à qual se refere a terapia. É preferida a administração oral, mas também podem utilizar-se vias de administração parentéricas (por exemplo, intravenosa ou transdérmica). Fármacos anti-Parkinsonianos são fármacos convencionais como 1-dopa (levodopa) e 1-dopa combinada com benserazida ou carbidopa, agonistas da dopamina, como bromocriptina, apomorfina, cabergolina, pramipexol, ropinirol, pergolida, di-hidro-a-ergocriptina ou lisuride, mais todos os fármacos que actuam via estimulação de receptores da dopamina, inibidores da catecol-O-metil-transferase (COMT), como entacapona ou tolcapona, inibidores da monoamina oxidase 10 (ΜΆΟ), como selegilina, e antagonistas de receptores do N-metil-D-aspartato (NMDA), como amantadina ou budipina.
Efeitos adversos desses fármacos anti-Parkinsonianos são todos os tipos de discinesias, como discinesia coreica, distónica, balística e mioclónica, bem como flutuações (das respostas) motoras ou estados psicóticos.
Em consequência, a presente invenção refere-se à utilização de aminometilcromanos substituídos de fórmula I:
em que: R1 representa hidrogénio, R2 representa hidrogénio, hidroxilo ou um radical de fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 ou -CH2C (CH3) 2-Cl, ou R1 e R2 em conjunto formam um radical de fórmula: H3C·
R3 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou o radical seguinte, designado como o-benzenossulfimidilo:
e n é seleccionado entre 1, 2, 3, 4 ou 5, 11 e seus isómeros ópticos e sais farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de efeitos adversos de fármacos anti-Parkinsonianos em doença de Parkinson idiopática.
Um composto particularmente preferido de fórmula I é (-)-(R)—2 — {4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]-butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-l,l-dióxido ou respectivo sal fisiologicamente aceitável.
Em consequência, a invenção refere-se à utilização de (-)-(R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]-butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou um sal farmacologicamente aceitável para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de efeitos adversos de fármacos anti-Parkinsonianos em doença de Parkinson idiopática. 0 tratamento de efeitos adversos de fármacos anti-Parkinsonianos convencionais como definidos acima é determinado numa modificação do modelo animal do macaco cynomolgus Parkinsoniano de acordo com P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222. Os macacos são tornados Parkinsonianos por injecções repetidas de 1-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP). Os macacos Parkinsonianos são cronicamente tratados com a terapia padrão de 1-dopa de acordo com P.J. Blanchet et al., Mov. Disord., 1998; 1_3: 798-802. O tratamento a longo prazo com 1-dopa induz efeitos secundários motores extrapiramidais e estados psicóticos que são avaliados, qualitativamente e quantitativamente, pela Escala de Movimento Involuntário Anormal (P.J. Blanchet et al., Mov. Disord., 1998; L3: 798-802) para diferentes partes do corpo (face, pescoço, 12 tronco, cada membro) e classificando os estados psicóticos observando a atenção, reactividade e mobilidade do macaco. 0 (—)—(R)—2—{4—[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil] amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1, 1-dióxido reduziu globalmente as discinesias coreiformes e discinesias distónicas, bem como os estados psicóticos.
Descreve-se a seguir um estudo tipico para investigar a eficácia dos compostos de acordo com a invenção quanto aos efeitos adversos em doença de Parkinson. Participam num estudo duplo cego 40 pacientes de qualquer sexo com doença de Parkinson idiopática avançada complicada por discinesia de "dose máxima". Os principais critérios de inclusão são fase de Hoehn & Yahr h 2,5 (literatura: Hoehn H.M. et ai., Neurology 1967; 1_7: 427-442), idades compreendidas entre
40-75 anos, duração dos sintomas de pelo menos 5 anos, uma duração do tratamento com 1-dopa de pelo menos 3 anos. Administra-se o monocloridrato de ( —) — (R)—2—{4—[[3,4—di — hidro-2H-benzo-pirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoiso-tiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou placebo como "aditivo" ao tratamento de Parkinson convencional, que é mantido inalterado durante todo o estudo. A dose de medicação cega é titulada, durante um período de 3 semanas, numa gama desde 2,5 até 10 mg duas vezes por dia. Em seguida, a medicação é mantida constante durante 3 semanas. Antes do início da titulação e no final do período de tratamento, os pacientes preenchem um formulário diário em intervalos de 30 minutos durante 48 horas. O formulário diário diferencia 5 estados diferentes: (1) "on" sem discinesia, (2) "on" com discinesia problemática, (3) "on" com discinesia não problemática, (4) tempo "off" e (5) tempo de sono (Hauser R.A. et ai., Clin. Neuropharmacol., 2000, 2_3, 75-81). A principal variável de resultado do protocolo é a alteração 13 do tempo "on" com discinesia problemática. A análise estatística dos dados diários demonstra uma redução significativa do tempo "on" com discinesia problemática sob tratamento com monocloridrato de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoiso-tiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ao passo que o tempo "on" sem discinesia aumenta significativamente. Os outros parâmetros não são alterados.
Um sal preferido do (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido é monocloridrato de (—)—(R)—2—{4— [[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido.
Em consequência, a invenção refere-se à utilização para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de efeitos adversos de fármacos anti-Parkinsonianos em doença de Parkinson idiopática em que o sal farmacologicamente aceitável é monocloridrato de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3- (2H)-ona-1,1-dióxido.
Adicionalmente, a invenção refere-se à utilização de uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto entre (—)—(R)—2—{4—[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il) metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou um dos seus sais biocompatíveis para o tratamento de efeitos adversos de fármacos anti-Parkinsonianos em doença de Parkinson idiopática. 14 0 factor limitador do tratamento de Parkinson com 1-dopa e/ou agonistas da dopamina é, muitas vezes, a ocorrência de psicose ou discinesia e outras flutuações motoras.
Verificou-se que o (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal fisiologicamente aceitável, intensifica o efeito anti-Parkinsoniano de fármacos anti-Parkinsonianos como definidos acima sem induzir efeitos secundários extrapiramidais.
Em consequência, a terapia aditiva com ( —) — (R)—2—{4—[[3, 4 — di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}—1,2 — benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal fisiologicamente aceitável, em particular de monocloridrato de ( —) — (R)—2—{4—[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil] amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, abre agora a possibilidade de aumentar as doses de 1-dopa e/ou agonistas da dopamina e/ou todos os outros fármacos anti-Parkinsonianos como definidos acima de modo a contrariar períodos de mobilidade insuficiente (fases "off") sem provocar os efeitos secundários acima mencionados. Isso representa uma abordagem inteiramente nova ao tratamento de doença de Parkinson, que conduz a um benefício significativo para os pacientes.
Assim, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo, como princípios activos, (i) (—) — (R)—2 —{4 — [[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino] butil}-l,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal fisiologicamente aceitável, e (ii) pelo menos um fármaco anti-Parkinsoniano, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 15
Particularmente, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo, como princípios activos, (i) monocloridrato de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzo-pirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido e (ii) 1-dopa ou 1-dopa combinada com benserazida ou carbidopa, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Assim, as razões entre as quantidades respectivas de (-)-(R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino] butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, e do fármaco anti-Parkinsoniano convencional variam quanto aos resultados. Preferivelmente, a razão de pesos entre (-)-(R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino] butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, e o fármaco anti-Parkinsoniano convencional varia desde 1:1 até 1:100, preferivelmente desde 1:10 até 1:90 e melhor ainda desde 1:40 até 1:60.
De acordo com a invenção, pretende-se que o termo "combinação medicinal" se refira quer a uma composição farmacêutica como definida acima, em que os dois princípios activos ou compostos são os constituintes essenciais da mesma composição, quer a um estojo compreendendo duas composições separadas, a primeira compreendendo (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, como único princípio activo, e a segunda compreendendo pelo menos um fármaco anti-Parkinsoniano como composto activo. 16
Quando a combinação medicinal está na forma de um estojo, a administração das duas composições que constituem este estojo, apesar de ser efectuada separadamente, é simultânea para uma terapia combinada. É preferido utilizar o (—)—(R)— 2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido na forma do monocloridrato.
Efeitos adversos de fármacos anti-Parkinsonianos como definidos acima são adicionalmente conhecidos em particular em sindromas de Parkinson. Síndromas de Parkinson são, por exemplo, atrofias de múltiplos sistemas (MSA), síndroma de Steele-Richardson-Olszewski (= paralisia supranuclear progressiva), degeneração corticobasal, atrofia ponte-olivo-cerebelar ou síndroma de Shy Drager.
Em consequência, a invenção refere-se à utilização de aminometilcromanos substituídos de fórmula I:
Rã em que: R1 representa hidrogénio, R2 representa hidrogénio, hidroxilo ou um radical de fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 ou -CH2C (CH3) 2-Cl, ou R1 e R2 em conjunto formam um radical de fórmula: 17 17
h3c
M„C v o R representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou o radical seguinte, designado como o-benzenossulfimidilo:
Q
e n é seleccionado entre 1, 2, 3, 4 ou 5, e seus isómeros ópticos e sais farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de efeitos adversos de fármacos anti-Parkinsonianos em síndromas de Parkinson.
Um composto particularmente preferido de fórmula I é (-)-(R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino] butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-l,l-dióxido ou respectivo sal fisiologicamente aceitável.
Em consequência, a invenção refere-se à utilização de (-)-(R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil] amino]-butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou um sal farmacologicamente aceitável para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de efeitos adversos de fármacos anti-Parkinsonianos em síndromas de Parkinson.
Um modelo animal típico é o rato ou ratinho reserpinizado (por exemplo, M.S. Starr e B.S. Starr, J. Neural Transm. -Park. Dis. Dement. Sect.r 1994; 1_: 133-142; M. Gossel et al., J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1995; 18 10: 27-39; N.R. Hughes et al., Mov. Disord., 1998; _1_3: 228-233) . A reserpina é um agente potente de depleção de monoaminas e produz acinesia quase completa em ambas as espécies. De forma predominante às 24 horas após a aplicação, a distância percorrida e o tempo de actividade são quase zero, medidos com medidores convencionais de actividade. O (-)-(R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, reduziu a acinesia de forma dependente da dose, isto é, restabeleceu a distância percorrida e o tempo de actividade para perto do nivel de animais normais.
Outro modelo animal mais recente é a abordagem de degeneração estriatonigral no rato de acordo com G.K. Wenning et al., J. Neural Transm. Suppl., 1999; 55_: 103- 113. Os ratos recebem uma injecção unilateral de 6-hidroxidopamina no feixe do cérebro anterior médio esquerdo, seguido de uma injecção de ácido quinolinico no corpo estriado ipsilateral, induzindo degeneração nigro- estriatal. A degeneração resulta em comportamento de rotação a uma provocação com dopamino-miméticos, como apomorfina ou anfetamina. 0 comportamento de rotação é medido com um registador automático. 0 comportamento de rotação induzido por apomorfina ou anfetamina foi antagonizado, de forma dependente da dose, pelo ( —) — (R)—2 — {4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável. A atrofia de múltiplos sistemas (MSA) deve-se a uma neurodegeneração expansiva do sistema nervoso extrapiramidal e autónomo, que conduz a uma sindroma 19
Parkinsoniana acinética com perturbações vegetativas. Em contraste com a doença de Parkinson idiopática, a densidade de receptores centrais da dopamina está acentuadamente decrescida e, em consequência, pacientes com MSA respondem fracamente a fármacos dopaminérgicos. Uma vez que o (-)-(R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]-butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, actua predominantemente via receptores da serotonina no sistema extrapiramidal, consegue melhorar o desempenho motor nestes pacientes que, de outro modo e maioritariamente, não poderiam ser tratados.
Um estudo típico para investigar a eficácia dos compostos de acordo com a invenção em pacientes com MSA abrange 30 pacientes de qualquer sexo com uma duração dos sintomas de pelo menos 5 anos e uma redução significativa de receptores centrais da dopamina em varrimento de tomografia por emissão de positrões (PET). A concepção do estudo é semelhante à descrita acima para doença de Parkinson. O monocloridrato de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H- benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou placebo é titulado como "aditivo" ao tratamento convencional (gama das doses 1 até 20 mg três vezes por dia). Depois de uma fase de 3 semanas de busca da dose duplo cego, durante a qual a dose individual é identificada para cada paciente com base na tolerabilidade e eficácia, a dose é mantida inalterada durante 3 semanas adicionais. Antes do inicio da titulação e no final do período de tratamento efectua-se em cada paciente uma avaliação por UPDRS completa (medida principal do resultado). A análise estatística da UPDRS demonstra uma melhoria clínica significativa dos sintomas de Parkinson 20 sob tratamento com monocloridrato de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoiso-tiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido.
Um sal preferido do (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido é monocloridrato de (—)—(R)—2—{4— [[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido.
Em consequência, a invenção refere-se à utilização para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de efeitos adversos de fármacos anti-Parkinsonianos em síndromas de Parkinson em que o sal farmacologicamente aceitável é monocloridrato de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido.
Adicionalmente, a invenção refere-se à utilização de uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto entre ( —) — (R)—2—{4—[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il) metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou um dos seus sais biocompatíveis para o tratamento de efeitos adversos de fármacos anti-Parkinsonianos em síndromas de Parkinson. A presente invenção refere-se suplementarmente à utilização de aminometilcromanos substituídos de fórmula I:
em que: 21 R1 representa hidrogénio, R2 representa hidrogénio, hidroxilo ou um radical de fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 ou -CH2C (CH3) 2-Cl, ou R1 e R2 em conjunto formam um radical de fórmula:
R3 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou o radical seguinte, designado como o-benzenossulfimidilo:
e n é seleccionado entre 1, 2, 3, 4 ou 5, e seus isómeros ópticos e sais farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de sindromas discinéticas e/ou coreicas.
Um composto particularmente preferido de fórmula I é (-)-(R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino] butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou respectivo sal fisiologicamente aceitável.
Em consequência, a invenção refere-se à utilização de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]-butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou um sal farmacologicamente aceitável para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de sindromas discinéticas e/ou coreicas.
Sindromas discinéticas e/ou coreicas são, por exemplo, doença de Huntington, coreia menor ou coreia da gravidez. 0 22 (-) -(R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]-amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal fisiologicamente aceitável, é particularmente útil para o tratamento de doença de Huntington.
Um modelo animal tipico é o modelo do ácido 3-nitropropiónico (3-NP) sistémico em ratos de acordo com C.V. Borlongan et ai., Brain Res.r 1995; 697: 254-257. Os ratos são tratados com injecções i.p. da neurotoxina estriatal selectiva 3-NP de quatro em quatro dias (C.V. Borlongan et ai., Brain Res. Protocols, 1997; 1: 253-257). Após duas injecções de 3-NP, os ratos exibem hiper-actividade nocturna que reflecte sintomas de doença de Huntington precoce, ao passo que ratos tratados com quatro injecções de 3-NP exibem acinesia (hipoactividade) nocturna que reflecte sintomas de doença de Huntington tardia. A actividade nocturna é automaticamente medida em gaiolas convencionais de actividade por feixes de infravermelhos. 0 (-)-(R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]-amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, reduziu tanto a hiperactividade nocturna como a acinesia.
Um ensaio tipico para estabelecer o efeito dos compostos de acordo com a invenção em coreia, desempenho motor voluntário e incapacidade funcional em pacientes com doença de Huntington abrange 32 pacientes diagnosticados geneticamente. 0 monocloridrato de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoiso-tiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou placebo é administrado como "aditivo" ao tratamento convencional, que é mantido inalterado durante todo o estudo. A dose de medicação cega 23
é titulada durante um período de 3 semanas, numa gama desde 2,5 até 20 mg duas vezes por dia. Em seguida, a medicação é mantida constante durante 1 semana. Fazem-se avaliações na semana antes e no último dia do ensaio. A coreia é pontuada utilizando a escala de movimento involuntário anormal (AIMS, W. Guy, em: "ECDEU assessment manual" Rockville MD: US dept. of health, education and welfare, 1976: 534-537), a escala de classificação de doença de Huntington unificada (UHDRS, Grupo de estudos de Huntington, 1996, Movement Disord., 1_1: 136-42) e avaliação de registos de vídeo. O desempenho motor voluntário é avaliado utilizando a escala motora de UHDRS. Os pacientes e seus parceiros completam um questionário relativo à incapacidade funcional. A análise estatística demonstra uma melhoria significativa do desempenho motor voluntário e involuntário em pacientes com Huntington sub tratamento com (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal fisiologicamente aceitável.
Um sal preferido do (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido é monocloridrato de ( —) — (R)—2—{4 — [[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-l,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido.
Em consequência, a invenção refere-se à utilização para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de síndromas discinéticas e/ou coreicas, em particular para o tratamento de doença de Huntington, em que o sal farmacologicamente aceitável é monocloridrato de (—)—(R)—2— {4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido. 24
Adicionalmente, a invenção refere-se à utilização de uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto entre (-)- (R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il) metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou um dos seus sais biocompativeis para o tratamento de síndromas discinéticas e/ou coreicas. A presente invenção refere-se à utilização de aminometilcromanos substituídos de fórmula I:
H N^(cH2r'R3 1 em que: R1 representa hidrogénio, de R2 representa hidrogénio, hidroxilo ou um radical fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 ou -CH2C (CH3) 2-Cl, ou R1 e R2 em conjunto formam um radical de fórmula:
R3 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou o radical seguinte, designado como o-benzenossulfimidilo:
O
A e n é seleccionado entre 1, 2, 3, 4 ou 5, e seus isómeros ópticos e sais farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de síndromas distónicas. 25
Um composto particularmente preferido de fórmula I é (-)-(R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]-butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou respectivo sal fisiologicamente aceitável.
Em consequência, a invenção refere-se à utilização de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]-amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou um sal farmacologicamente aceitável para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de síndromas distónicas. Síndromas distónicas são, por exemplo, torcicolos espasmódicos, cãibra dos escrivães, blefarospasmo, síndroma de Meige ou distonia sensível a dopa. 0 ( —) — (R)—2—{4—[[3,4 — di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzo-isotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal fisiologicamente aceitável, é particularmente útil para o tratamento de torcicolo espasmódico e/ou blefarospasmo.
Um modelo animal típico é o hamster distónico mutante de acordo com A. Richter e W. Lõscher, Prog. Neurobiol. 1998; 54: 633-677. Nestes hamsters geneticamente distónicos, os ataques distónicos são provocados retirando o animal da sua gaiola e colocando-o numa balança. A síndroma distónica consiste numa sequência de movimentos anormais, e a gravidade dos sintomas isolados é classificada por um sistema de pontuação. 0 (-) -(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H- benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, reduziu de forma dependente da dose a gravidade dos sintomas distónicos. 26
Para demonstrar a eficácia dos compostos de acordo com a invenção em síndromas distónicas, efectua-se um estudo duplo cego controlado por placebo em pacientes com distonia cervical (torcicolo espasmódico) que não toleram a injecção da toxina botulina. O monocloridrato de ( —) — (R)—2—{4—[[3,4 — di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzo-isotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido é titulado como descrito acima na gama desde 2,5 mg até 20 mg duas vezes por dia. Utiliza-se a escala de classificação do torcicolo espasmódico de Toronto "Western" (TWSTRS, C.L. Comella et al., 1997, Movement Disord., 12_: 570-575) como principal medida do resultado. Observa-se uma melhoria significativa das pontuações de TWSTRS para os pacientes tratados com (-)-(R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]-amino] butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um sal preferido do (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido é monocloridrato de (—)—(R)—2—{4— [[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido.
Em consequência, a invenção refere-se à utilização para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de síndromas distónicas, em particular de torcicolo espasmódico e/ou blefarospasmo, em que o sal farmacologicamente aceitável é monocloridrato de (—)—(R)—2— {4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido.
Adicionalmente, a invenção refere-se à utilização de uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto 27 entre (-) -(R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il) metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou um dos seus sais biocompatíveis para o tratamento de síndromas distónicas. A presente invenção refere-se à utilização de aminometilcromanos substituídos de fórmula I:
em que: R1 representa hidrogénio, R2 representa hidrogénio, hidroxilo ou um radical de fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 ou -CH2C (CH3) 2-Cl, ou R1 e R2 em conjunto formam um radical de fórmula: h3c.
HSC R3 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou o radical seguinte, designado como o-benzenossulfimidilo:
e n é seleccionado entre 1, 2, 3, 4 ou 5, e seus isómeros ópticos e sais farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de sintomas extrapiramidais induzidos por neurolépticos.
Um composto particularmente preferido de fórmula I é (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]- 28 butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-l,l-dióxido ou respectivo sal fisiologicamente aceitável.
Em consequência, a invenção refere-se à utilização de (-)-(R)-2-(4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]-amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou um sal farmacologicamente aceitável para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de sintomas extrapiramidais induzidos por neurolépticos.
Perturbações motoras extrapiramidais induzidas por neurolépticos são, por exemplo, discinesia precoce, distonia, acatisia, parkinsonóide, em particular bradicinesia, ou discinesia tardia. 0 (—)—(R)—2—{4—[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il) metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal fisiologicamente aceitável, é particularmente útil para o tratamento de acatisia e/ou discinesia tardia e/ou parkinsonóide.
Um modelo animal tipico é a rigidez muscular induzida por neurolépticos em ratos de acordo com S. Wolfarth et al., Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209-212. Os ratos são provocados com o fármaco neuroléptico convencional haloperidol, que reforça o tónus muscular. O tónus muscular é medido de forma electromecânica como a resistência à flexão e extensão passivas do membro traseiro. O (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, reduziu o tónus muscular intensificado pelo haloperidol. 29
Outro modelo animal típico é o macaco sensibilizado para neurolépticos de acordo com D.E. Casey, Psychopharmacology, 1996/ 124: 134-140. Os macacos tratados repetidamente com neurolépticos convencionais são altamente sensíveis a uma dose de provocação subsequente de fármacos neurolépticos. Quando provocados, os macacos exibem imediatamente efeitos secundários motores extrapiramidais, como distonia, discinesias, acatisia e bradicinesia, que são classificados com um sistema de pontuação. O fármaco neuroléptico convencional haloperidol é administrado como provocação. Quando ocorrem os efeitos secundários motores extrapiramidais mencionados antes, administra-se o (—)—(R)— 2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}- 1.2- benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável; o (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoiso-tiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido reduziu de forma dependente da dose os efeitos secundários motores extrapiramidais. A discinesia tardia é um efeito adverso comum do tratamento a longo prazo com neurolépticos. Descreve-se a seguir um estudo típico para investigar a eficácia dos compostos de acordo com a invenção em discinesia tardia. Entraram no estudo 32 pacientes internados esquizofrénicos (DSM-III-R) com idades compreendidas entre os 25 - 60 anos submetidos a tratamento anti-psicótico estável de longo prazo (duração de pelo menos 5 anos). O monocloridrato de (—)—(R)—2—{4— [[3,4-di-hidro-2H-benzo-pirano-2-il)metil] amino]butil}- 1.2- benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou placebo é administrado como "aditivo" ao tratamento anti-psicótico, que é mantido constante durante todo o estudo. A dose de medicação cega é titulada durante um período de 3 semanas, numa gama desde 1 até 20 mg três vezes por dia. Em seguida, 30 a medicação é mantida em condições de duplo cego durante 2 semanas. Após um período de ausência de medicação de 2 semanas, os fármacos de teste são cruzados. Fazem-se avaliações de discinesia tardia através da Escala de Movimento Involuntário Anormal (AIMS, ver acima) e de efeitos secundários extrapiramidais Parkinsonianos (UPDRS, ver acima) pré-tratamento e pós-tratamento. As pontuações de AIMS durante o tratamento com monocloridrato de (—)—(R)— 2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}- 1.2- benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-l,l-dióxido são significativamente mais baixas do que durante o período de placebo.
Um sal preferido do (-) -(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido é monocloridrato de (—)—(R)—2—{4— [[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil} -1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido.
Em consequência, a invenção refere-se à utilização para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de sintomas extrapiramidais induzidos por neurolépticos, em particular de acatisia e/ou discinesia tardia, em que o sal farmacologicamente aceitável é monocloridrato de (—)—(R)—2— {4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}- 1.2- benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido.
Adicionalmente, a invenção refere-se à utilização de uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto entre (—)—(R)—2—{4—[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il) metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou um dos seus sais biocompatíveis para o 31 tratamento de sintomas extrapiramidais induzidos por neurolépticos. A presente invenção refere-se à utilização de aminometilcromanos substituídos de fórmula I:
Rs em que: R1 representa hidrogénio, R2 representa hidrogénio, hidroxilo ou um radical de fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 ou -CH2C (CH3) 2-Cl, ou R1 e R2 em conjunto formam um radical de fórmula:
R3 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou o radical seguinte, designado como o-benzenossulfimidilo:
-—H
e n é seleccionado entre 1, 2, 3, 4 ou 5, e seus isómeros ópticos e sais farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais escolhidas do grupo que consiste em síndroma de Gilles de la Tourette, balismo, mioclonia, síndroma das pernas inquietas e doença de Wilson. 32
Um composto particularmente preferido de fórmula I é (-)-(R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino] butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou respectivo sal fisiologicamente aceitável.
Em consequência, a invenção refere-se à utilização de (-)-(R)—2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]-butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou um sal farmacologicamente aceitável para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento perturbações do movimento extrapiramidais escolhidas do grupo que consiste em sindroma de Gilles de la Tourette, balismo, mioclonia, sindroma das pernas inquietas e doença de Wilson.
Um modelo animal tipico de mioclonia é mioclonia induzida por um episódio hipóxico agudo de acordo com D.D. Truong et al., Mov. Disord., 1994; ^9: 201-206. Neste modelo de mioclonia pós-hipóxica, os ratos sofrem uma paragem cardiaca de 8 minutos e depois são ressuscitados. Ocorrem espontaneamente espasmos mioclónicos, mas também podem ser provocados por estimulação auditiva, piorando ao longo dos dias a seguir à paragem cardiaca. O (—)—(R)—2—{4—[[3,4—di— hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoiso-tiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou um dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, reduziu de forma dependente da dose o número de espasmos mioclónicos espontâneos e evocados por estimulação auditiva.
Um sal preferido do (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H- benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido é monocloridrato de (—)—(R)—2—{4— [[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido. 33
Em consequência, a invenção refere-se à utilização para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais escolhidas do grupo que consiste em sindroma de Gilles de la Tourette, balismo, mioclonia, sindroma das pernas inquietas e doença de Wilson, em que o sal farmacologicamente aceitável é monocloridrato de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzo-pirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H) -ona-1,1-dióxido.
Adicionalmente, a invenção refere-se à utilização de uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto entre (—)—(R)—2—{4—[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il) metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou um dos seus sais biocompativeis para o tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais escolhidas do grupo que consiste em sindroma de Gilles de la Tourette, balismo, mioclonia, sindroma das pernas inquietas e doença de Wilson.
As perturbações do movimento extrapiramidais tais como sindroma de Steele-Richardson-Olszewski (= paralisia supranuclear progressiva) , degeneração corticobasal, atrofia ponte-olivo-cerebelar, sindroma de Shy Drager, coreia menor, coreia da gravidez, cãibra dos escrivães, blefarospasmo, síndroma de Meige, distonia sensivel a dopa, sindroma de Gilles de la Tourette, balismo, mioclonia, síndroma das pernas inquietas e doença de Wilson não são suficientemente frequentes para se efectuarem ensaios duplos cegos regulares. No entanto, a necessidade médica nesta área é premente, uma vez que, até à data, não estão disponíveis terapias suficientes. Em consequência, observações abertas nalguns pacientes seleccionados são um 34 método adequado para demonstrar a eficácia do ( —) — (R)—2—{4 — [[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-l,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou respectivo sal fisiologicamente aceitável.
Todas as preparações farmacêuticas utilizadas para o tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais e/ou para o tratamento de efeitos adversos de fármacos anti-Parkinsonianos em perturbações do movimento extrapiramidais, incluindo a combinação medicinal, podem ser utilizadas como agentes farmacêuticos em medicina humana ou veterinária.
As composições da invenção são preferivelmente administradas parentericamente ou, melhor ainda, oralmente, apesar de não se excluírem outras vias de administração, por exemplo, como administração rectal.
Excipientes adequados são substâncias orgânicas ou inorgânicas que são adequadas para administração entérica (por exemplo, oral) , parentérica ou tópica e que não reagem com ( —) — (R)—2—{4—[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil] amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido e/ou um dos seus sais biocompatíveis, por exemplo, água, óleos vegetais, álcoois benzilicos, alquilenoglicóis, polietilenoglicóis, triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono, como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, vaselina. Formas que são utilizadas para administração oral são, em particular, pastilhas, comprimidos, pastilhas revestidas com açúcar, cápsulas, pós, grânulos, xaropes, liquidos ou gotas, formas para administração rectal são, em particular, supositórios, formas para administração parentérica são, em particular, 35 solventes, preferivelmente soluções oleosas ou aquosas, suplementarmente suspensões, emulsões ou implantes, e formas para administração tópica são emplastros transdérmicos, unguentos, cremes ou pós. 0 ( —) — (R)—2—{4 — [[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-l,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido e/ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser liofilizados, e os liofilizados resultantes podem ser utilizados, por exemplo, na preparação de produtos injectáveis. As preparações acima mencionadas podem estar em forma esterilizada e/ou compreender auxiliares tais como agentes deslizantes, conservantes, estabilizadores e/ou agentes humedecedores, emulsionantes, sais para modificar a pressão osmótica, substâncias-tampão, corantes, aromatizantes e/ou outros ingredientes activos, por exemplo, uma ou mais vitaminas. Se desejado, as preparações podem ser concebidas para proporcionar libertação lenta de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil] amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou respectivo sal biocompativel.
Os exemplos que se seguem referem-se a produtos farmacêuticos.
Exemplo A: Frascos
Uma solução de 100 g de (-)- (R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal fisiologicamente aceitável, e 5 g de hidrogenofosfato dissódico em 3 1 de água duplamente destilada é conduzida para pH 6,5 com ácido clorídrico 2 N, é esterilizada com filtração, com ela enchem-se frascos, é liofilizada em condições esterilizadas 36 e selada em forma esterilizada. Cada frasco compreende 5 mg de ingrediente activo.
Exemplo B: Supositórios
Uma mistura de 20 g de (-)-(R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal fisiologicamente aceitável, é fundida com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, a mistura é derramada em moldes e deixada arrefecer. Cada supositório compreende 20 mg de ingrediente activo.
Exemplo C: Solução
Prepara-se uma solução a partir de 1 g de (—)—(R)—2—{4— [[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}—l,2 — benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal fisiologicamente aceitável, 9,38 g de NaH2P04 - 2H20, 28,48 g de Na2HP04 · 12H20 e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 ml de água duplamente destilada. Ajusta-se o pH para 6,8 e perfaz-se a solução para 1 1, sendo esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser utilizada na forma de colírio.
Exemplo D: Unguento
Misturam-se 500 mg de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal fisiologicamente aceitável, com 99,5 g de vaselina em condições assépticas.
Exemplo E-l: Pastilhas
Uma mistura de 1 kg de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal fisiologicamente 37 aceitável, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é configurada em pastilhas da maneira habitual de modo que cada pastilha compreende 10 mg de ingrediente activo.
Exemplo E-2: Pastilhas
Uma mistura de 100 g de monocloridrato de (—) — (R)—2 —{4 — [[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-l,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, 1 kg de 1-dopa, 250 g de benserazida, 4 kg de lactose, 1,6 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é configurada em pastilhas da maneira habitual de modo que cada pastilha compreende 5 mg de monocloridrato de (—)—(R)— 2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, 50 mg de 1-dopa e 12,5 mg de benserazida.
Exemplo F: Pastilhas revestidas com açúcar
Uma mistura é configurada em pastilhas analogamente ao Exemplo E e as pastilhas são subsequentemente revestidas da maneira habitual com um revestimento de sucrose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.
Exemplo G: Cápsulas
Com 2 kg de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal fisiologicamente aceitável, enchem-se cápsulas de gelatina endurecida da maneira habitual de modo que cada cápsula compreende 2 0 mg do ingrediente activo. 38
Exemplo Η: Ampolas
Uma solução de 1 kg de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal fisiologicamente aceitável, em 60 1 de água duplamente destilada é esterilizada com filtração, com ela enchem-se ampolas, é liofilizada em condições esterilizadas e selada em forma esterilizada. Cada ampola compreende 10 mg de ingrediente activo.
Exemplo I: Pulverização para inalação
Dissolvem-se 14 g de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido, ou respectivo sal fisiologicamente aceitável, em 10 1 de solução de NaCl isotónica, e com a solução enchem-se recipientes de pulverização operados por bomba comercialmente disponíveis. A solução pode ser pulverizada na boca ou nariz. Uma actuação (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a uma dose de aproximadamente 0,14 mg.
Lisboa, 28 de Dezembro de 2006
Claims (19)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de aminometilcromanos substituídos de fórmula I:
em que: R1 representa hidrogénio, R1 representa hidrogénio, hidroxilo ou um radical de fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 ou -CH2C (CH3)
2-Cl, ou R1 e R1 em conjunto formam um radical de fórmula:
R2 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou o radical seguinte, designado como o-benzenossulfimidilo:
e n é seleccionado entre 1, 2, 3, 4 ou 5, e seus isómeros ópticos e sais farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de efeitos adversos de fármacos anti-Parkinsonianos em doença de Parkinson idiopática. 1 Utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que o 2 composto de fórmula I é (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H- 2 benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoiso-tiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou respectivo sal fisiologicamente aceitável.
3. Utilização de caracterizada por Parkinsonianos em flutuações motoras acordo com a Reivindicação 1 ou 2, os efeitos adversos de fármacos anti-doença de Parkinson idiopática serem
4. Utilização de acordo com caracterizada por os efeitos Parkinsonianos em doença de discinesias. a Reivindicação 1 ou 2, adversos de fármacos anti-Parkinson idiopática serem
5. Utilização de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada por a referida discinesia ser discinesia associada ao tratamento em doença de Parkinson.
6. Utilização de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada por a referida discinesia ser discinesia induzida por levodopa em doença de Parkinson.
7. Utilização de acordo com as Reivindicações 1-6, caracterizada por o referido fármaco anti-Parkinsoniano ser escolhido de um grupo que consiste em L-Dopa (levodopa), L-Dopa combinada com benserazida ou carbidopa, agonistas da dopamina, como bromocriptina, apomorfina, cabergolina, pramipexol, ropinirol, pergolida, di-hidro-a-ergocriptina ou lisuride, mais todos os fármacos que actuam via estimulação de receptores da dopamina, inibidores da catecol-O-metil-transferase (COMT), como entacapona ou tolcapona, inibidores da monoamina oxidase (MAO), como 3 selegilina, e antagonistas de receptores do N-metil aspartato (NMDA), como amantadina ou budipina.
8. Utilização de acordo com as Reivindicações 1 - caracterizada por o referido fármaco anti-Parkinsoniano L-Dopa.
9. Utilização de aminometilcromanos substituídos fórmula I: -D- 7, ser de
em que: R1 representa hidrogénio, de R2 representa hidrogénio, hidroxilo ou um radical fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 ou -CH2C (CH3) 2-Cl, ou R1 e R2 em conjunto formam um radical de fórmula:
ou R3 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo o radical seguinte, designado como o-benzenossulfimidilo
n é seleccionado entre 1, 2, 3, 4 ou 5, e seus isómeros ópticos e sais farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de 4 efeitos adversos de fármacos anti-Parkinsonianos em síndromas de Parkinson.
10. Utilização de acordo com a Reivindicação 9, em que o composto de fórmula I é (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoiso-tiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou respectivo sal fisiologicamente aceitável.
11. Utilização de acordo com as Reivindicações 9 ou 10, caracterizada por o referido fármaco anti-Parkinsoniano ser escolhido de um grupo que consiste em L-Dopa (levodopa), L-Dopa combinada com benserazida ou carbidopa, agonistas da dopamina, como bromocriptina, apomorfina, cabergolina, pramipexol, ropinirol, pergolida, di-hidro-a-ergocriptina ou lisuride, mais todos os fármacos que actuam via estimulação de receptores da dopamina, inibidores da catecol-O-metil-transferase (COMT), como entacapona ou tolcapona, inibidores da monoamina oxidase (MAO), como selegilina, e antagonistas de receptores do N-metil-D-aspartato (NMDA), como amantadina ou budipina.
12. Utilização de acordo com as Reivindicações 9 - 11, caracterizada por o referido fármaco anti-Parkinsoniano ser L-Dopa.
13. Utilização de aminometilcromanos substituídos de fórmula I:
em que: 5 R1 representa hidrogénio, R2 representa hidrogénio, hidroxilo ou um radical de fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 ou -CH2C (CH3) 2-Cl, ou R1 e R2 em conjunto formam um radical de fórmula:
R3 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou o radical seguinte, designado como o-benzenossulfimidilo:
e n é seleccionado entre 1, 2, 3, 4 ou 5, e seus isómeros ópticos e sais farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de sintomas extrapiramidais induzidos por neurolépticos.
14. Utilização de acordo com a Reivindicação 13, em que o composto de fórmula I é (-)-(R)— 2 —{4 —[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoiso-tiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou respectivo sal fisiologicamente aceitável.
15. Utilização de acordo com as Reivindicações 13 ou 14, em que o sintoma extrapiramidal induzido por neurolépticos é discinesia tardia.
16. Composição farmacêutica compreendendo, como princípios activos, (i) um composto de fórmula I: 6
em que: R1 representa hidrogénio, R2 representa hidrogénio, hidroxilo ou um radical de fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 ou -CH2C (CH3) 2-Cl, ou R1 e R2 em conjunto formam um radical de fórmula:
R3 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou o radical seguinte, designado como o-benzenossulfimidilo:
e n é seleccionado entre 1, 2, 3, 4 ou 5, ou um dos seus isómeros ópticos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, e (ii) pelo menos um fármaco anti-Parkinsoniano, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
17. Composição de acordo com a Reivindicação 16, em que (i) o principio activo é (-)-(R)-2-{4-[[3,4-di-hidro-2H-benzopirano-2-il)metil]amino]butil}-1,2-benzoiso-tiazolo-3-(2H)-ona-1,1-dióxido ou respectivo sal fisiologicamente aceitável, e (ii) pelo menos um fármaco anti-Parkinsoniano, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 7
18. Composição de acordo com as Reivindicações 16 ou 17, em que o pelo menos um fármaco anti-Parkinsoniano é escolhido de um grupo que consiste em L-Dopa (levodopa), L-Dopa combinada com benserazida ou carbidopa, agonistas da dopamina, como bromocriptina, apomorfina, cabergolina, pramipexol, ropinirol, pergolida, di-hidro-a-ergocriptina ou lisuride, mais todos os fármacos que actuam via estimulação de receptores da dopamina, inibidores da catecol-O-metil-transferase (COMT), como entacapona ou tolcapona, inibidores da monoamina oxidase (MAO), como selegilina, e antagonistas de receptores do N-metil-D-aspartato (NMDA), como amantadina ou budipina.
19. Composição de acordo com as Reivindicações 16 - 18, em que (i) o principio activo está na forma do seu monocloridrato e (ii) o fármaco anti-Parkinsoniano convencional é L-Dopa. Lisboa, 28 de Dezembro de 2006
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01121910 | 2001-09-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT1425008E true PT1425008E (pt) | 2007-01-31 |
Family
ID=8178618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT02767352T PT1425008E (pt) | 2001-09-12 | 2002-08-09 | Utilização de aminometilcromanos substituidos no tratamento de efeitos secundarios de neurolepticos |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040235920A1 (pt) |
| EP (1) | EP1425008B1 (pt) |
| JP (1) | JP2005522410A (pt) |
| KR (1) | KR100886185B1 (pt) |
| CN (1) | CN1303996C (pt) |
| AR (1) | AR036509A1 (pt) |
| AT (1) | ATE341322T1 (pt) |
| AU (1) | AU2002331220B2 (pt) |
| BR (1) | BR0212199A (pt) |
| CA (1) | CA2458628A1 (pt) |
| CY (1) | CY1105868T1 (pt) |
| DE (1) | DE60215203T2 (pt) |
| DK (1) | DK1425008T3 (pt) |
| ES (1) | ES2272771T3 (pt) |
| HU (1) | HUP0401317A3 (pt) |
| MX (1) | MXPA04002304A (pt) |
| MY (1) | MY130522A (pt) |
| PL (1) | PL207146B1 (pt) |
| PT (1) | PT1425008E (pt) |
| RU (1) | RU2320336C2 (pt) |
| SI (1) | SI1425008T1 (pt) |
| WO (1) | WO2003022269A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200402774B (pt) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004012659A2 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| CN103402514B (zh) * | 2010-10-15 | 2016-01-13 | 康特拉医药公司 | 用于治疗运动障碍的血清素受体激动剂组合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4983400A (en) * | 1986-06-16 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| SE9303274D0 (sv) | 1993-10-07 | 1993-10-07 | Astra Ab | Novel phenylethyl and phenylproplamines |
| IL125950A0 (en) * | 1997-09-05 | 1999-04-11 | Pfizer Prod Inc | Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy |
| DE19751949A1 (de) * | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration |
| DE10101917A1 (de) * | 2001-01-16 | 2002-07-18 | Bayer Ag | Verwendung von Chromanen |
-
2002
- 2002-08-09 US US10/489,249 patent/US20040235920A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-09 PL PL369827A patent/PL207146B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-08-09 RU RU2004111284/15A patent/RU2320336C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-09 HU HU0401317A patent/HUP0401317A3/hu unknown
- 2002-08-09 BR BR0212199-9A patent/BR0212199A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-09 EP EP02767352A patent/EP1425008B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-09 KR KR1020047001613A patent/KR100886185B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-09 SI SI200230456T patent/SI1425008T1/sl unknown
- 2002-08-09 CA CA002458628A patent/CA2458628A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-09 AU AU2002331220A patent/AU2002331220B2/en not_active Ceased
- 2002-08-09 PT PT02767352T patent/PT1425008E/pt unknown
- 2002-08-09 ES ES02767352T patent/ES2272771T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-09 MX MXPA04002304A patent/MXPA04002304A/es active IP Right Grant
- 2002-08-09 DE DE60215203T patent/DE60215203T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-09 AT AT02767352T patent/ATE341322T1/de active
- 2002-08-09 DK DK02767352T patent/DK1425008T3/da active
- 2002-08-09 WO PCT/EP2002/008912 patent/WO2003022269A1/en active IP Right Grant
- 2002-08-09 JP JP2003526398A patent/JP2005522410A/ja active Pending
- 2002-08-09 CN CNB028179285A patent/CN1303996C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-10 MY MYPI20023379A patent/MY130522A/en unknown
- 2002-09-11 AR ARP020103436A patent/AR036509A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-04-08 ZA ZA200402774A patent/ZA200402774B/en unknown
-
2006
- 2006-12-20 CY CY20061101826T patent/CY1105868T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003022269A1 (en) | 2003-03-20 |
| CY1105868T1 (el) | 2011-02-02 |
| KR100886185B1 (ko) | 2009-02-27 |
| KR20040043175A (ko) | 2004-05-22 |
| EP1425008A1 (en) | 2004-06-09 |
| AR036509A1 (es) | 2004-09-15 |
| JP2005522410A (ja) | 2005-07-28 |
| ES2272771T3 (es) | 2007-05-01 |
| RU2004111284A (ru) | 2005-05-10 |
| CN1303996C (zh) | 2007-03-14 |
| PL207146B1 (pl) | 2010-11-30 |
| HUP0401317A3 (en) | 2007-05-29 |
| DK1425008T3 (da) | 2007-01-15 |
| DE60215203T2 (de) | 2007-10-18 |
| PL369827A1 (en) | 2005-05-02 |
| AU2002331220B2 (en) | 2007-06-07 |
| RU2320336C2 (ru) | 2008-03-27 |
| ZA200402774B (en) | 2005-01-13 |
| MXPA04002304A (es) | 2004-06-29 |
| ATE341322T1 (de) | 2006-10-15 |
| CA2458628A1 (en) | 2003-03-20 |
| EP1425008B1 (en) | 2006-10-04 |
| DE60215203D1 (de) | 2006-11-16 |
| BR0212199A (pt) | 2004-10-05 |
| SI1425008T1 (sl) | 2007-02-28 |
| CN1555259A (zh) | 2004-12-15 |
| MY130522A (en) | 2007-06-29 |
| HUP0401317A2 (en) | 2004-10-28 |
| US20040235920A1 (en) | 2004-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR112013009004B1 (pt) | Uso de composição farmacêutica ou kit de partes compreendendo combinações de agonistas dereceptor de serotonina | |
| CA2839350A1 (en) | The use of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders | |
| PT759299E (pt) | Potenciacao da resposta de serotonina | |
| PT1408964E (pt) | Utilização de 2-5-(4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil-cromano e de seus sais fisiologicamente aceitáveis. | |
| ES2251460T3 (es) | Nuevo uso de (r)-(-)-2-(5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil)-cromano y sus sales fisiologicamente aceptables. | |
| BR112020004622A2 (pt) | pridopidina para tratamento de discinesias induzidas por droga | |
| CA2898279C (en) | Use of phenoxypropylamine compounds to treat sleep disorders | |
| PT1425008E (pt) | Utilização de aminometilcromanos substituidos no tratamento de efeitos secundarios de neurolepticos | |
| AU2001230222A1 (en) | Novel use of (R)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]- chromane and its physiologically acceptable salts | |
| AU2002331220A1 (en) | Novel use of substituted aminomethyl chromans for the treatment of movement disorder and of adverse effects induced by drugs administered to treat extrapyramidal movement disorders | |
| ZA200401592B (en) | Novel use of 2-[5- (4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl} -chromane and its physiologically acceptable salts |