MXPA04002304A

MXPA04002304A - Uso de aminometil cromanos sustituidos en el tratamiento de trastornos de movimiento.

Info

Publication number: MXPA04002304A
Application number: MXPA04002304A
Authority: MX
Inventors: Seyfried Christoph
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2001-09-12
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2004-06-29
Also published as: KR100886185B1; PT1425008E; CA2458628A1; EP1425008A1; CN1303996C; KR20040043175A; DK1425008T3; ES2272771T3; EP1425008B1; AR036509A1; DE60215203D1; US20040235920A1; AU2002331220B2; SI1425008T1; CY1105868T1; HUP0401317A3; BR0212199A; ATE341322T1; WO2003022269A1; RU2004111284A

Abstract

La presente invencion describe aminometil cromanos, uno de sus isomeros opticos o sales farmaceuticamente aceptables, usados para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de efectos adversos de farmacos anti-Parkinsonianos en los trastornos del movimiento extrapiramidales y/o para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de sintomas extrapiramidales (EPS) inducidos por neurolepticos. Un compuesto preferido es (-)-(R)-2-(4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)- metil]amino]butil} -l,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxido o una sal fisiologicamente aceptable del mismo.

Description

USO DE AMINOMETIL CROMANOS SUSTITUIDOS EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO.

DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con el uso de aminometil crómanos sustituidos de fórmula I donde R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmula -OCH3í -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -CH2C (CH3) 2-Cl , o R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula R3 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo siguiente radical designado como o-bencenosulfimidilo .- y n se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5, y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables, REF. : 153548 particularmente (-) -(R) -2-{ 4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino]butil}-l,2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los efectos adversos de los fármacos anti-Parkinsonianos en los trastornos de movilidad extrapiramidal y/o para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los síntomas extrapiramidales (EPS) inducidos por neurolépticos .

La EP-A-0 352 613, la EP-A-0 540 914 y la EP-A-0 749 970 describen derivados de aminometil cromano que son adecuados para la profilaxis, la neuroprotección y el tratamiento de la formación de infartos cerebrales (apoplejía cerebral) como por ejemplo, el accidente cerebral e isquemia cerebral. Se desconoce la eficacia terapéutica de los compuestos descritos en dichos documentos. El principio de la preparación de los aminometil crómanos que se ha de usar de acuerdo a la presente invención se divulga en las EP-A-0 352 613, EP-A-0 540 914 y EP-A-0 749 970. Los compuestos preferidos en el contexto de la invención son los de la fórmula general I donde i R representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -CH2C (CH3) 2-CI, o R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula R3 representa o-bencenosulfimidilo, n = 3 o 4; y aminometil crómanos de la fórmula general I donde R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmula -OCH3 o -OCH(CH3)2, o R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula n = 1 y R3 representa ciclohexilo o cicloheptilo. Un compuesto particularmente preferido, el (-) - (R) -2- { 4-[ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido se da a conocer en la ??-?-0 352 613, ejemplo 92. El compuesto referido en la presente se describe en esta patente como un agonista del receptor 5-????. Por lo tanto, se divulga y se conoce el uso del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1, 2 -benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para la profilaxis y el control de las secuelas del infarto cerebral (apoplejía cerebral) como por ejemplo, accidente cerebral e isquemia cerebral, para la profilaxis y el control de los trastornos cerebrales, como ser la migraña, el tratamiento de los estados de ansiedad, tensión y depresión, disfunciones sexuales causadas por el sistema nervioso central, para alteraciones del sueño o en la absorción de alimentos. En el contexto de la presente invención, los compuestos de aminometil cromano de fórmula I pueden estar presentes en diversas formas estereoisoméricas, es decir, en la forma de sus enantiómeros (+) o (-) , o como una mezcla de estos enantiómeros (racemato) . Para la separación de los racematos a las formas enantioméricas, se hace referencia a la literatura especializada conocidas por los entendidos en el tema. En el contexto de la presente invención, se pueden emplear también las sales fisiológicamente aceptables. Las sales fisiológicamente aceptables de los 2-aminometil crómanos sustituidos de fórmula I pueden ser sales de los compuestos de acuerdo con la invención con ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados, en particular ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Las sales particularmente preferidas son, por ejemplo, las con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalen-disulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico . La invención tiene el objetivo de proporcionar usos novedosos para los aminometil crómanos sustituidos de fórmula I, en particular del (-) - (R) -2- [4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2 -il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido y sus sales fisiológicamente aceptables.

Se ha descubierto que los aminometil crómanos sustituidos de fórmula I, en particular el (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) metil] amino] butil} -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido, o sus sales fisiológicamente aceptables, tienen también una actividad terapéutica contra los trastornos de movilidad extrapiramidal tales como síndromes discinéticos, coreáticos o distónicos, temblor, síndrome de Gilíes de la Tourette, balismo, mioclono, síndrome de las piernas inquietas o enfermedad de Wilson, como también alteraciones motoras extrapiramidales [síntomas extrapiramidales sinónimos (EPS) ] inducidas por neurolépticos . Adicionalmente se ha descubierto que los aminometil crómanos sustituidos de fórmula I, en particular el (-)-(R)-2- {4- [ [3 , -dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil} -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, o las sales fisiológicamente aceptables, poseen una actividad terapéutica contra los efectos adversos de los fármacos anti-Parkinsonianos en los trastornos de movilidad extrapiramidal , en particular contra los efectos adversos dopaminomiméticos de los fármacos anti-Parkinsonianos, en la enfermedad de Parkinson idiopática o los síndromes de Parkinson. Se ha descubierto que el (-) - (R) -2- {4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil} -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido, o las sales fisiológicamente aceptables, ejercen una extraordinaria potencia en cuanto a revertir la catalepsia. Se miden los efectos colaterales motores extrapiramidales en, por ejemplo, roedores, mediante la capacidad de un fármaco para inducir la catalepsia. Se define la catalepsia como un estado donde un animal continúa o permanece en una postura anormal ("incómoda" no fisiológica) por un tiempo largo (por ejemplo; .E. Stanley y S.D. Glick, Neuropharmacology, 1996; 15: 393-394; C.J.E. Niemegeers y P. Janssen, Life Sci . , 1979, 201-2216). Por ejemplo, si se coloca una pata trasera de una rata en un nivel elevado, por ejemplo, una plataforma elevada 3 cm sobre el nivel del piso, una rata normal inmediatamente retira la pata trasera de la plataforma al nivel del piso. Una rata cataléptica permanece en esta postura no natural incluso por minutos. Se han descrito previamente los efectos benéficos en el sistema motor extrapiramidal para otros fármacos con acción agonista 5-????. La buspirona, por ejemplo, que es un fármaco ansiolitico por naturaleza, presenta propiedades anti-discinéticas moderadas en pacientes con Parkinson avanzado (B. Kleedorfer et al., J. Neurol. Neurosurg Psychiatry, 1991, 54: 376-377; V. Bonifati et al., Clin Neuropharmacol, 1994, 17: 73-82). El principal mecanismo de acción es obviamente mediante estimulación de los receptores 5-???¾ de las vias nigroestratiales del rafe. En las ratas, el valor ED50 oral (es decir, la dosis calculada para revertir la catalepsia en un 50%) para el monoclorhidrato del (-) - (R) -2-{4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil) -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, es de 0.6 mg/kg, lo cual inesperadamente es 30 a 100 veces más potente en comparación con otros agonistas 5-???? tales como la ipsapirona (ED50 23 mg/kg)', la buspirona (ED50 30 mg/kg) , la gepirona (ED5D 16 mg/kg) o la tandosirona (ED50 60 mg/kg) . Por lo tanto, la presente invención está relacionada con el uso de aminometil crómanos sustituidos de fórmula I donde R representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -CH2C (CH3) 2~C1, o R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula 1 H C 1 R3 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o el siguiente radical designado como o-bencenosulfimidilo : y n se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5, y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de movilidad extrapiramidal . Un compuesto particularmente preferido de fórmula I es el (-) - (R) -2-{ - [ [3, -dihidro-2H-benzopiran-2-il)metil] mino]butil}-l, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Por lo tanto, la invención está relacionada con el uso del (-) - (R) -2-{4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il ) -metil] amino] butil } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido o una sal farmacológicamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de movilidad extrapiramidal . Una sal preferida del ( - ) - (R) -2- { - [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 -(2H) -on-1, 1-dióxido es el monoclorhidrato del (-)-(R)2-{4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil} -1 , 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido . Por consiguiente, la invención se refiere al uso para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de movilidad extrapiramidal en el cual la sal farmacológicamente aceptable es el monoclorhidrato del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido . En forma adicional, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto del ( - ) - (R) -2 - {4- [ (3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol- - (2H) -on-1 , 1-dióxido, o una de sus sales biocompatibles , para el tratamiento de los trastornos de movilidad extrapiramidal. El (-) - (R) -2-{4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable, útil para el tratamiento de los trastornos de movilidad extrapiramidal, en particular para el tratamiento de los síndromes discinéticos, coreáticos o distónicos, los efectos adversos motores extrapiramidales de neurolépticos, el temblor, el síndrome de Gilíes de la Tourette, el balismo, el mioclono, el síndrome de las piernas inquietas o la enfermedad de Wilson y/o útiles para el tratamiento de los efectos adversos en la enfermedad de Parkinson idiopática o . los síndromes de Parkinson, incluyendo composiciones medicinales según se definen más adelante, se administra preferentemente en dosis de 0.01 a 100 mg, de preferencia, entre aproximadamente 0.1 y 10 mg. Se puede administrar la composición en dosis diarias. La dosis específica para cada paciente depende de todo tipo de factores, por ejemplo, de la actividad del compuesto específico empleado, de la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, hora y vía de administración, de la velocidad de excreción, la combinación de sustancias farmacéuticas y de la gravedad del trastorno determinado con el cual está relacionada la terapia. Se prefiere la administración oral, pero también se pueden utilizar vías parenterales de administración (por ejemplo, intravenosa o transdérmica) . Los fármacos anti-Parkinsonianos son fármacos convencionales tales como la 1-dopa (levodopa) y la 1-dppa combinada con benserazida o carbidopa, los agonistas de dopamina como por ejemplo, la bromocriptina, apomorfina, cabergolina, pramipexol, ropinirol, pergolida, dihidro-a-ergocriptina o lisurida, más todos los fármacos que actúan mediante estimulación de los receptores de la dopamina, los inhibidores de la catecol-O-metil-transferasa (CO T) tales como entacapona o tolcapoma, los inhibidores de monoamiha oxidasa (MAO) como por ejemplo, selegilina y los antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) tales como amantadina o budipina. Los efectos adversos de dichos fármacos anti-Parkinsonianos son todo tipo de discinesias, tales como discinesia coreica, distónica, balística y mioclónica, como también fluctuaciones (de respuesta) motoras o estados psicóticos . Por lo tanto, la presente invención está relacionada con el uso de aminometil crómanos sustituidos de fórmula I en donde R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -CH2C(CH3) R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula R3 representa ciclopentno, ciclonexilo, cicloheptilo, o el siguiente radical designado como o-bencenosulfimidilo : y n se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5, y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los efectos adversos causados por los fármacos anti-Parkinsonianos en la enfermedad de Parkinson idiopática. Un compuesto particularmente preferido de fórmula I es el (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)~ metil] amino] util }-l, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Por lo tanto, la invención se relaciona con el uso del (-) - (R) -2-{4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] util }-l, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los efectos adversos causados por los fármacos anti-Parkinsonianos en la enfermedad de Parkinson idiopática. El tratamiento de los efectos adversos causados por los fármacos anti-Parkinsonianos convencionales según se definieron anteriormente es determinado en una modificación del ' modelo animal del mono cinomolgus parkinsoniano de acuerdo con P. J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222. Los monos se vuelven parkinsonianos mediante inyecciones repetidas de l~metil-4-fenil-l,2,3, 6-tetrahidropiridina (MPTP) . Se tratan los monos parkinsonianos en forma crónica con la terapia de 1-dopa estándar de acuerdo a P.J. Blanchet et al., Mov. Disord. , 1998; 13: 798-802. El tratamiento a largo plazo con 1-dopa induce efectos colaterales motores extrapiramidales y estados psicóticos que son evaluados tanto cualitativa como cuantitativamente mediante la Escala de Movimientos Involuntarios Anormales (P.J. Blanchet et al., Mov. Disord. 1998; 13: 798-802) para diferentes partes del cuerpo (cara, cuello, tronco, cada extremidad) y mediante la clasificación de los estados psicóticos mediante la observación de la atención, reactividad y movilidad del mono. El (-)-(R)-2-{4 [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido redujo las discinesias coreiformes en general y las discinesias distónicas como también los estados psicóticos. A continuación, se describe un estudio típico que se realiza para investigar la eficacia de los compuestos de acuerdo a la invención en lo que respecta a los efectos colaterales en la enfermedad de Parkinson. Cuarenta pacientes de cualquier sexo con enfermedad de Parkinson idiopática avanzada complicada por discinesia de "dosis peak" participan en un estudio doble-ciego. Los principales criterios de inclusión son la clasificación por estadios = 2.5 de Hoehn y Yahr (Lit.: H. M. Hoehn et al . , Neurology (Neurología) 1967; 17: 427-442), edad de 40 a 75 años, duración de los síntomas de por lo menos 5 años, y una duración de tratamiento con 1-dopa de al menos 3 años. Se administra monoclorhidrato del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzo-piran-2-il) -metil] amino] butil } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido o placebo como "agregado" al tratamiento convencional del Parkinson, que se mantiene sin cambios durante todo el estudio. La dosis de medicamento en-ciego es titulada durante un período de 3 semanas en un intervalo de 2.5 mg a 10 mg bid. Luego se mantiene constante el medicamento por 3 semanas . Antes de iniciar la titulación y al final del período de tratamiento, los pacientes llenan una tarjeta-diario en intervalos de 30 minutos durante 48 horas. El diario diferencia 5 estados diferentes: (1) "activo" sin discinesia, (2) "activo" con discinesia problemática, (3) "activo" con discinesia no problemática, (4) "no-activo" en tiempo, y (5) tiempo de sueño (R. ?. Hause et al.. Clin. Neuropharmacol . , 2000, 23, 75-81). La primera variable de resultado del protocolo es el cambio en el momento "activo" con discinesia problemática. El análisis estadístico de los datos del diario demuestra una reducción importante en el tiempo "activo" con discinesia problemática bajo tratamiento con monoclorhidrato del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 (2H) -??-1, 1-dióxido, en tanto que el tiempo "activo" sin discinesia experimenta un aumento importante. No se cambian los demás parámetros . Una sal preferida del (-) - (R) -2- {4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1, 1-dióxido, es el monoclorhidrato del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido . Por consiguiente, la invención se relaciona con el uso, para la elaboración de un medicamento, para el tratamiento de los efectos adversos de los fármacos anti-Parkinsonianos en la enfermedad de Parkinson idiopática en el cual la sal farmacológicamente aceptable es el monoclorhidrato del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , -dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1, 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido .

Adicionalmente , la invención se relacionada con el uso de una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4 -dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil) -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, o una de sus sales biocompatibles, para el tratamiento de los efectos adversos causados por los fármacos anti-Parkinsonianos en la enfermedad de Parkinson idiopática. El factor limitante del tratamiento del Parkinson con los agonistas de 1-dopa y/o dopamina es a menudo la incidencia de psicosis o discinesia y otras fluctuaciones motoras . Se ha descubierto que el (-) - (R) -2 - {4- [ [3, 4-dihidro-2H~ benzopiran-2-il) -metil] amino] butil }-l, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, aumenta el efecto anti-Parkinsoniano de los fármacos anti-Parkinsonianos según se definió anteriormente sin inducir efectos colaterales extrapiramidales . Por consiguiente, la terapia de adición con el (-)-(R)-2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil} -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en particular el monoclorhidrato del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2 -benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1, 1-dióxido, abre ahora la posibilidad de aumentar las dosis de agonistas de 1-dopa y/o dopamina y/o todos los demás fármacos anti-Paxkinsonianos , según se definió anteriormente, a fin de contrarrestar los períodos de motilidad insuficiente (fases "no-activas") sin provocar los efectos colaterales antes mencionados . Esto representa un enfoque totalmente novedoso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que conduce a un beneficio importante para los pacientes. Por consiguiente la invención está relacionada a una composición farmacéutica que comprende, como principios activos, (i) (-) - (R) -2-{4- [ [3 , -dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil} -1, 2 -benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y (ii) por lo menos un fármaco anti-Parkinsoniano, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Particularmente, la invención está relacionada con una composición farmacéutica que comprende, como principios activos, (i) monoclorhidrato del (-) - (R) -2 - {4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido, y (ii) 1-dopa o 1-dopa combinada con benserazida o carbidopa, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las proporciones de las cantidades respectivas de (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil} -1 , 2 -benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, y del fármaco anti-Parkinsoniano convencional varían, por lo tanto, consecuentemente . De preferencia, la relación de peso entre el (-)-(R)-2-{4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil }-l, 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, y el fármaco anti-Parkinsoniano convencional, fluctúa entre 1:1 y 1:100, preferentemente de 1:10 a 1:90 y mejor aún, entre 1:40 y 1:60. Otro tema de la presente invención es, adicionalmente, el uso del ( - ) - (R) -2 - (4 - [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] -amino] butil}-!, 2-benzoisotiazol-3- (2H) on-1, 1-dióxido, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en combinación con por lo menos un fármaco anti-Parkinsoniano, para la preparación de una combinación medicinal cuyo objetivo es aumentar el efecto anti-Parkinsoniano de dichos fármacos anti-Parkinsonianos . De acuerdo a la invención, el término "combinación medicinal"- se refiere, ya sea a una composición farmacéutica según se definió anteriormente, donde los dos principios o compuestos activos son los constituyentes esenciales de la misma composición, o bien a un kit que comprende dos composiciones separadas: la primera conteniendo (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil) -1,2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, como único principio activo, y la segunda comprende por lo menos un fármaco anti-Parkinsoniano como compuesto activo. Cuando la combinación medicinal se encuentra en la forma de kit, la administración de las dos composiciones que constituyen el kit, si bien se realizan en forma separada, es simultánea, para una terapia combinada. Se prefiere emplear el (-) - (R) -2-{4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil} -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido en la 'forma del monoclorhidrato . Los efectos adversos de los fármacos anti-Parkinsonianos según se definieron con anterioridad son también conocidos en particular en los síndromes de Parkinson. Los síndromes de Parkinson son, por ejemplo, las atrofias multisistémicas (AMS) , el síndrome de Steele-Richardson-Olszewski (= parálisis supranuclear progresiva) , degeneración córtico-basal, atrofia olivopontocerebelosa o síndrome de Shy-Drager. Por lo tanto, la invención se relaciona al uso de aminometil crómanos sustituidos de fórmula I donde representa hidrógeno, representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmul -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -CH2C(CH3)2-C1, o R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula R3 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o el siguiente radical designado como o-bencenosulfimidilo : y n se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5, y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los efectos adversos de los fármacos anti-Parkinsonianos en los síndromes de Parkinson. Un compuesto particularmente preferido de la fórmula I es el (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Por consiguiente, la invención está relacionada con el uso del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo,' para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los efectos adversos de los fármacos anti-Parkinsonianos en los síndromes de Parkinson. Un modelo animal típico es la rata o ratón reserpinizado (por ejemplo, M.S. Starr y B.S. Starr, J. Neural Transm. -Park. Dis. Dement . Sect . , 1994; 7: 133-142; M. Gossel et al., J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1995; 10: 27-39; N.R. Hughes et al., Mov. Disord. , 1998; 13: 228-233). La reserpina es un agente potente de agotamiento de monoaminas y produce una acinesia casi completa en ambas especies. Prominente 24 horas después de la aplicación, la distancia recorrida y el tiempo activo es casi cero según medido en medidores de actividad convencionales. El ( - ) - (R) -2 - {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran2-il) -raetil] amino] butil}-l, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, redujo la acinesia, según la dosis, es decir, restauró la distancia recorrida y el tiempo activo a alrededor del nivel de los animales normales . Otro modelo animal más reciente es el enfoque de degeneración estratio-nigral en la rata de acuerdo a G.K. enning et al., J. Neural . Transm. Suppl . , 1999; 55: 103-113. Las ratas reciben una inyección unilateral de 6-hidroxidopamina en el haz medial izquierdo anterior del cerebro seguida de una inyección de ácido quinolínico en el estriado ipsilateral lo cual induce la degeneración nigro-estriatal . La degeneración lleva a un cambio de comportamiento frente a la estimulación con dopaminomiméticos , como por ejemplo, apomorfina o anfetamina . El cambio en la conducta es medido por un registrador automático. El cambio en la conducta inducido por apomorfina o anfetamina fue antagonizado, en forma dependiente de la dosis, por el (-) - (R) -2- { 4- [ [3 , -dihidro-2H-benzopiran-2-il) metil] amino] butil } -1 , 2 -benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La atrofia multisistémica (AMS) se debe a una neuro-degeneración expansiva en el sistema nervioso extrapiramidal y autónomo que produce un síndrome de Parkinson acinético Con alteraciones vegetativas. En contraste con la enfermedad de Parkinson idiopática, la densidad de los receptores centrales de dopamina experimenta un marcado aumento y, por lo tanto, los pacientes con AMS responden de manera deficiente a los fármacos dopaminérgicos . Dado que el (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil }-l, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, actúan en forma predominante a través de los receptores de serotonina en el sistema extrapiramidal , éstos pueden mejorar el rendimiento motor en estos pacientes que de lo contrario no son en general tratables . Un estudio típico para investigar la eficacia de los compuestos de acuerdo con la invención en pacientes con AMS, abarca 30 pacientes de cualquier sexo con una duración de los síntomas de por lo menos 5 años y una reducción importante de los receptores centrales de dopamina en una exploración mediante una tomografía por emisión de positrones (TEP) . El diseño del estudio es similar al descrito con anterioridad para la enfermedad de Parkinson. Se titula el monoclorhidrato del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido, o el placebo, como un "agregado" al tratamiento convencional (intervalo de dosis de 1 a 20 mg tid) . Después de una fase de determinación de dosis doble-ciego de 3 semanas durante la cual se identifica la dosis individual para cada paciente sobre la base de la tolerabilidad y la eficacia, se mantiene la dosis invariable durante 3 semanas adicionales. Antes del inicio de la titulación y al final del período de tratamiento, se realiza una evaluación completa con la UPDRS (Escala unificada de evaluación de la enfermedad de Parkinson) en cada paciente (medición de los resultados primarios) . El análisis estadístico de la UPDRS demuestra una mejoría clínica importante de los síntomas de Parkinson bajo un tratamiento con monoclorhidrato del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil} -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido . Una sal preferida del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro~2H-benzopiran-2-il) -metil] amino]butil}-lf2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido es el monoclorhidrato del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il ) -metil] amino] butil} -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido. Por lo tanto, la invención está relacionada con el uso para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los efectos, adversos causados por los fármacos anti-Parkinsonianos en los síndromes de Parkinson en el cual la sal farmacológicamente aceptable es el monoclorhidrato del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil} -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido . En forma adicional, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto del (-) - (R) -2-{4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] util }-l, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, o una de sus sales biocompatibles, para el tratamiento de los efectos adversos de los fármacos anti-Parkinsonianos en los síndromes de Parkinson. La presente invención está relacionada, además, con el uso de aminometil crómanos sustituidos de la fórmula I donde R1 representa hidrógeno, R2- r-epresenta hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -CH2C(CH3)2-C1, o R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula R3 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o el siguiente radical designado como o-bencenosulfimidilo : n se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5, y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los síndromes discinéticos y/o coreáticos. Un compuesto particularmente preferido es el (-)-(R)-2-{4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil} -1,2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Por consiguiente, la invención está relacionada con el uso del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los síndromes discinéticos y/o coreáticos. Los síndromes discinéticos y/o coreáticos son por ejemplo, la enfermedad de Huntington, la corea menor o la corea del embarazo. El (-) - (R) -2- {4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1, 1-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, son particularmente útiles para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. Un modelo animal típico es el modelo de ácido 3-nitropropiónico sistémico (3-NP) en las ratas de acuerdo a C.V. Borlongan et al., Brain Res., 1995; 697: 254-257. Se tratan las ratas con inyecciones de la neurotoxina estriatal selectiva 3-NP i.p. cada cuarto día (C.V. Borlongan et al., Brain Res. Protocols, 1997; 1: 253-257). Después de dos inyecciones de 3-NP, las ratas presentan una hiperactividad nocturna que refleja los síntomas de la enfermedad de Huntington en sus inicios, en tanto que las ratas tratadas con cuatro inyecciones de 3-NP presentan acinesia nocturna (hipoactividad) que refleja los síntomas de la enfermedad de Huntington en su última etapa. Se mide la actividad nocturna en forma automática en jaulas de actividad convencionales mediante rayos infrarrojos. El ( - ) - (R) -2- {4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil.} -1 , 2 -benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, redujo tanto la hiperactividad nocturna como la acinesia . Una prueba típica para establecer el efecto de los compuestos de acuerdo a la invención en la corea, el rendimiento motor voluntario, y la discapacidad funcional en pacientes con la enfermedad de Huntington, abarca 32 pacientes genéticamente diagnosticados. Se administra el monoclorhidrato del (-) - (R) -2- (4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopix-an-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2 -benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido o el placebo como un "agregado" al tratamiento convencional, que se mantiene sin cambios durante todo el estudio. Se titula la dosis del medicamento en ciego durante un periodo de 3 semanas en un intervalo de 2.5 a 20 mg bid.

Luego se mantiene constante el medicamento por 1 semana. Se realizan evaluaciones en la semana anterior y en el último día del estudio. Se clasifica la corea mediante la escala de movimientos involuntarios anormales (AI S; W. Guy, en: Manual de evaluación ECDEU, Rockville MD: Ministerio de Salud, Educación y Bienestar de Estados Unidos, 1976: 534-537), la escala unificada clasificatoria de la enfermedad Huntington (UHDRS, grupo de estudio de Huntington, 1996, Movement Disord, 11: 136-42), y el análisis de grabaciones en video. Se determina el rendimiento motor voluntario mediante la escala motora UHDRS . Los pacientes y sus compañeros completan un cuestionario respecto a la discapacidad funcional. El análisis estadístico demuestra una mejoría importante del rendimiento motor voluntario e involuntario en los pacientes con la enfermedad de Huntington sometidos a tratamiento con (- ) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil) -l,2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Una sal preferida es el ( - ) - (R) -2 - {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido es el monoclorhidrato del (- ) - (R) -2- {4 - [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil }-l, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido. Por lo tanto, la invención está relacionada con el uso, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los síndromes discinéticos y/o coreáticos, en particular para el tratamiento de la enfermedad de Huntington, en el cual la sal farmacológicamente aceptable es el monoclorhidrato del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] mino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido .

En forma adicional, la invención está relacionada con el uso de una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil }-l, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, o una de sus sales biocompatibles , para el tratamiento de los síndromes discinéticos y/o coreáticos. La presente invención está relacionada con el uso de aminometil crómanos sustituidos de fórmula I donde R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmula -0CH3 , -0CH2CH: -OCH(CH3)2 o -CH2C(CH3)2-C1, o R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula R3 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o el siguiente radical designado como o-bencenosulfimidilo : y n se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5, y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los síndromes distónicos. Un compuesto particularmente preferido de la fórmula I es el (-)-(R)-2-{4-[[3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Por lo tanto, la invención está relacionada con el uso del (-) - (R) -2-{ - [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) metil] amino] -butil } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido o una sal farmacológicamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los síndromes distónicos. Los síndromes distónicos son por ejemplo, la tortícolis espasmódica, el calambre del escribiente, el blefarospasmo, el síndrome de Meige o la distonía dopasensible . El (-)-(R)- 2-{ 4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } - 1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, es particularmente útil para el tratamiento de la tortícolis espasmódica y/o el blefarospasmo .

Un modelo animal típico es el hámster distónico mutante de acuerdo a A. Richter y E. Lóscher, Prog. Neurobiol . 1998; 54: 633-677. En este hámster genéticamente distónico, los ataques distónicos son provocados tomando el animal de la jaula y colocándolo en una balanza. El síndrome distónico está compuesto por una secuencia de movimientos anormales, y se clasifica la gravedad de los síntomas individuales mediante un sistema de puntaje. El (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil} -1,2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, redujo, dependiendo de la dosis, la gravedad de los síntomas distónicos. Para demostrar la eficacia de los compuestos de acuerdo a la invención en los síndromes distónicos, se realiza un estudio controlado con placebo, doble-ciego, en pacientes con distonía cervical (tortícolis espasmódica) quienes no toleran la inyección de toxina botulínica. Se titula el monoclorhidrato del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzo piran-2-il) -metil] amino] butil }-l, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido según se describió anteriormente en el intervalo de 2.5 mg a 20 mg bid. Se usa la escala de clasificación de tortícolis espasmódica occidental de Toronto (TWSTRS, C.L. Cormella et al., 1997, Movement Disord, 12: 570575) como medición principal de los resultados. Se observó una mejoría importante en los puntajes de la TWSTRS en el caso de pacientes tratados con el (-) - ( ) -2- {4- [ [3 , -dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2 -benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables . Una sal preferida del ( - ) - (R) -2- (4 - [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido, es el monoclorhidrato del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2 -il) -metil] amino] butil } -1 , 2 -benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido . Por consiguiente, la invención está relacionada con el uso para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los síndromes distónicos, en particular la tortícolis espasmódica y/o el blefarospasmo, en el cual la sal farmacológicamente aceptable es el monoclorhidrato del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil} -1 , 2 -benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido . En forma adicional, la invención está relacionada con el uso de una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , -dihidro-2H-benzopiran-2 -il) -metil] mino] butil}-l, 2 -benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido, o una de sus sales biocompatibles, para el tratamiento de los síndromes distónicos. La presente invención está relacionada con el uso de aminometil crómanos sustituidos de fórmula I donde R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -CH2C (CH3) 2-CI, o R1 y R2 forman juntos un radical de la siguiente fórmula R3 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o el siguiente radical designado como o-bencenosulfimidilo : n se selecciona de 1, 2 , 3, 4 o 5, y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los síntomas extrapiramidales inducidos por neurolépticos . Un compuesto particularmente preferido de la fórmula I es el (-) - (R) -2-{4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil }-l, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Por lo tanto, la invención está relacionada con el uso del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] -butil } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido o una sal farmacológicamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento los síntomas extrapiramidales inducidos por neurolépticos . Las alteraciones motoras extrapiramidales inducidas por los neurolépticos son, por ejemplo, la discinesia prematura, distonía, acatisia, estados parkinsonoides , en particular bradiquinesia, o discinesia tardía. El (-) - (R) -2 - {4 - [ [3, 4 -dihidro-2H-benzopiran-2 -il ) -metil] amino] butil } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, son útiles en forma particular para el tratamiento de la acatisia y/o la discinesia tardía y/o los estados parkinsonoides. Un modelo animal típico es la rigidez muscular inducida por neurolépticos en ratas de acuerdo a S. Wolfarth et al., Aren. Pharmacol . 1992; 345: 209-212. Las ratas son estimuladas con el .fármaco neuroléptico convencional haloperidol que aumenta el tono muscular. Se mide el tono muscular en forma electromecánica como la resistencia a la flexión pasiva y la extensión de la extremidad trasera. El (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2 -benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, disminuyó el tono muscular aumentado por el haloperidol.

Otro modelo animal típico es el mono sensibilizado con neurolepticos de acuerdo a D.E. Casey, Psychopharmacology, 1996; 124: 134-140. Los monos tratados en forma repetida con neurolepticos convencionales son sumamente sensibles a una dosis de estimulación subsiguiente de fármacos neurolepticos. Cuando son estimulados, los monos muestran inmediatamente efectos colaterales motores extrapiramidales tales como distonía, discinesias, acatisia y bradiquinesia que se clasifican mediante un sistema de puntaje. Se administra el fármaco neuroléptico convencional haloperidol como estimulante. Cuando se presentan los efectos colaterales motores extrapiramidales antes mencionados, se administra el (-) - (R) -2-{4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil} -1 , 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el (-) - (R) -2- {4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido reduce, según la dosis, los efectos colaterales motores extrapiramidales . La discinesia tardía es un efecto adverso común del tratamiento a largo plazo con neurolépticos . A continuación, se describe un estudio típico para investigar la eficacia de los compuestos de acuerdo a la invención en la discinesia tardía. Treinta y dos pacientes hospitalizados esquizofrénicos (DSM-III-R) de entre 25 y 60 años de edad sometidos a un tratamiento antipsicótico estable a largo plazo (duración de por lo menos 5 años) participaron en el estudio. Se' administra el (-) - (R) -2- (4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido o el placebo como un "agregado" al tratamiento antipsicótico, que se mantiene constante durante todo el estudio. Se titula la dosis de medicamento en ciego durante un periodo de 3 semanas en un intervalo de 1 a 20 mg tid. Luego se mantiene el medicamento bajo condiciones de doble-ciego durante 2 semanas. Después de un periodo de lavado de 2 semanas, se cruzan los fármacos de prueba. Se llevan a cabo evaluaciones de la discinesia tardía mediante la Escala de Movimientos Involuntarios Anormales (AIMS, véase lo descrito anteriormente) y de los efectos colaterales extrapiramidales Parkinsonianos (UPDRS, véase lo descrito con anterioridad) antes y después del tratamiento. Los puntajes de la AIMS durante el tratamiento con monoclorhidrato del ( - ) - (R) -2- {4 [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido son considerablemente más bajos que durante el período de tratamiento con placebo. Una sal preferida del ( - ) - (R) -2 - {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il ) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 -(2H) -on-1 , 1-dióxido es el monoclorhidrato del (-) - (R) -2-{4-[ [3 , -dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil} -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido.

Por lo tanto, la invención está relacionada con el uso para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los síntomas extrapiramidales inducidos por neurolépticos, en particular la acatisia y/o discinesia tardía, en el cual la sal farmacológicamente aceptable es el mono-clorhidrato del (-) - (R) -2- {4- [ (3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido . En forma adicional, la invención está relacionada con el uso de una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto del ( -) - (R) -2- {4- [ [3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil} -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido, o una de sus sales biocompatibles , para el tratamiento de los síntomas extrapiramidales inducidos por neurolépticos. La presente invención está relacionada con el uso de aminometil crómanos sustituidos de fórmula I donde R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmula -0CH3', -OCH2CH3, -0CH(CH3)2 o -CH2C(CH3)2-C1, o R1 y R2 forman juntos un radical de la siguiente fórmula R3 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o el siguiente radical designado como o-bencenosulfimidilo : y n se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5, y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del temblor . Un compuesto particularmente preferido de la fórmula es el (-) - (R) -2-{ 4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2 il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Por lo tanto, la invención está relacionada con el uso del (-) - (R) -2-{4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] -butil }-l, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido o una sal farmacológicamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del temblor. El temblor incluye todos los tipos de temblores tales como temblor esencial, temblor fisiológico activado, temblor cerebeloso, temblor ortostático o temblor inducido por fármacos . El (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil] amino] butil } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, es particularmente útil para el tratamiento del temblor esencial y/o el temblor inducido por fármacos. Los modelos animales típicos utilizan ya sea animales mutantes genéticos o bien son modelos en los que el temblor es inducido por un agente farmacológico (para una reseña, consultar: H. Wilms et al., Mov. Disord. , 1999; 14: 557-571). Los modelos genéticos típicos en animales mutantes son el Síndrome de Campus en el cerdo Pietrain de acuerdo a A. Richter et al., (Exp. Neurology, 1995; 134: 205-213) o el ratón mutante Weaver de acuerdo a J.R. Simón y B. Ghetti (Mol. Neurobiol . , 1994; 9: 183-189). En el modelo de Síndrome de Campus, estos cerdos mutantes muestran un temblor de alta frecuencia cuando están de pie y durante el desplazamiento, pero no mientras están echados descansando. Se realiza la evaluación del temblor mediante registro acelerométrico . En el ratón mutante Weaver, la atrofia cerebelosa degenerativa se encuentra asociada al temblor, inestabilidad en el andar, e inclinación hacia los lados después de unos pocos pasos. La inestabilidad en el andar y las inclinaciones derivan en una actividad locomotora considerablemente reducida medida por la distancia recorrida y el tiempo ocupado en la ambulación en jaulas de cautividad convencionales. El (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1, 2 -benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables mejora el Síndrome de Campus en el cerdo Pietrain, es decir, redujo el temblor invalidante cuando estaban de pie y durante el desplazamiento, y aumentó la actividad locomotora en el ratón imitante Weaver. Un modelo animal típico para los temblores inducidos por fármacos es el temblor inducido por la oxotremorina (por ejemplo, H. Hallberg y 0. Almgren, Acta Physiol. Scand. , 1987; 129: 407-13; J.G. Clement y W.R. Dyck, J. Pharmacol . Meth., 1989; 22: 25-36). La oxotremorina induce el temblor, el cual se mide mediante una escala de clasificación. El (-)-(R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil} -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, inhibe los temblores inducidos por la oxotremorina. Una sal preferida del (-) - (R) -2- (4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1, 1-dióxido es el monoclorhidrato del (-) - (R) -2-{4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil}-l,2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido. Por consiguiente, la invención está relacionada con el uso para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los temblores, en particular los temblores esenciales y/o los temblores inducidos por fármacos, en el cual la sal farmacológicamente aceptable es el monoclorhidrato del (-)- ( ) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido .

En forma adicional, la invención está relacionada con el uso de una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H benzopiran-2-il ) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, o una de sus sales biocompatibles para el tratamiento del temblor. La presente invención está relacionada con el uso de aminometil crómanos sustituidos de fórmula I donde R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmula -0CH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -CH2C(CH3)2-C1, o R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula R3 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o el siguiente radical designado como o-bencenosulfimidilo : y n se selecciona de l, 2, 3, 4, o 5, y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticas aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de movilidad extrapiramidal seleccionados del grupo compuesto por el síndrome de Gilíes de la Tourette, el balismo, el mioclono, el síndrome de las piernas inquietas y la enfermedad de Wilson. Un compuesto particularmente preferido de la fórmula I es el ( - ) - (R) -2- {4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil }-l, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Por lo tanto, la invención está relacionada con el uso del (-) - (R) -2- {4- [ [3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) metil] amino] -butil) -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido o una sal farmacológicamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de movilidad extrapiramidal seleccionados del grupo compuesto por el síndrome de Gilíes de la Tourette, el balismo, el mioclono, el síndrome de las piernas inquietas y la enfermedad de Wilson. Un modelo animal típico para el mioclono es el mioclono inducido por un episodio hipóxico agudo de acuerdo a D.D. Truong et al., Mov. Disord, 1994; 9: 201-206). En este modelo de mioclono post-hipóxico, las ratas sufren un paro cardíaco durante 8 minutos y son resucitadas posteriormente. Los espasmos mioclónicos se presentan en forma espontánea, pero pueden ser provocadas por estimulación auditiva, también, empeorando durante los días posteriores al paro cardíaco. El (-) - ( ) -2-{4- [ [3,4~dihidro-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil} -1, 2 -benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1, 1-dióxido, o una de sus sales farmacológicamente aceptables reduce, según la dosis, el número de espasmos mioclónicos espontáneos y provocados en forma auditiva. Una sal preferida del (-) - (R) -2 - {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil }-l, 2~benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, es el monoclorhidrato del (- ) - (R) -2 - {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2~il) -metil] amino] butil} -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido . Por consiguiente, la invención está relacionada con el uso para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de movilidad extrapiramid l seleccionados del grupo compuesto por el síndrome de Gilíes de la Tourette, el balismo, el mioclono, el síndrome de las piernas inquietas y la enfermedad de Wilson, en el cual la sal farmacológicamente aceptable es el monoclorhidrato del (-)-(R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido . En forma adicional, la invención está relacionada con el uso de ana composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1, 2-benzoisotiazol-3 -(2H) -on-1, 1-dióxido, o una de sus sales biocompatibles, para el tratamiento de los trastornos de movilidad extrapiramidal seleccionados del grupo compuesto por el síndrome de Gilíes de la Tourette, el balismo,. el mioclono, el síndrome de las piernas inquietas y la enfermedad de Wilson. Los trastornos de movilidad extrapiramidal tales como el síndrome de Steele- ichardson-Olszewski (= parálisis supranuclear progresiva) , la degeneración córtico-basal , la atrofia olivopontocerebelosa, el síndrome de Shy-Drager, la corea menor, la corea del embarazo, el calambre del escribiente, el blefarospasmo, el síndrome de Meige, la distonía dopasensible, el síndrome de Gilíes de la Tourette, el balismo, el mioclono, el síndrome de las piernas inquietas y la enfermedad de Wilson no son lo suficientemente frecuentes como para efectuar pruebas doble-ciegas regulares. Sin embargo, la necesidad en este campo es urgente, porque no hay suficientes terapias disponibles hasta el momento. Por lo tanto, las observaciones de etiqueta abierta en algunos pacientes seleccionados constituyen un método adecuado para demostrar la eficacia del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2 -il) -metil] amino] butil } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Se pueden usar como productos farmacéuticos en la medicina · humana o veterinaria todas las preparaciones farmacéuticas empleadas para el tratamiento de los trastornos de movilidad extrapiramidal y/o para el tratamiento de los efectos adversos causados por los fármacos anti-Parkinsonianos en los trastornos de movilidad extrapiramidal, incluyendo la combinación medicinal . De preferencia, las composiciones de la invención se administran por vía parenteral, o mejor aún, en forma oral, si bien no se excluyen las demás vías de administración, por ejemplo, la administración rectal. Los excipientes adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas que son apropiadas para una administración enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica y que no reaccionan con el (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] -butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido y/o una de sus sales biocompatibles, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles , polietilenglicoles , triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos tales como la lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, gelatina de petróleo. Las formas que se usan para la administración oral son, en particular, tabletas, pastillas, tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, líquidos o gotas las formas para la administración rectal son, en particular, supositorios; las formas para la administración parenteral son, en particular, solventes, de preferencia, soluciones aceitosas o acuosas, además, suspensiones, emulsiones o implantes, y las formas de administración tópica son emplastos transdérmicos, ungüentos, cremas o polvos. Asimismo, se puede liofilizar el (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 -(2H) -on-1, 1-dióxido, y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y se pueden usar los liofilizados resultantes por ejemplo, para la preparación de productos inyectables. Las preparaciones antes mencionadas pueden estar en forma esterilizada y/o comprender productos auxiliares tales como agentes de escurrimiento, preservantes, estabilizadores y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, saborizantes y/u otros ingredientes activos, por ejemplo, una o más vitaminas . Se pueden diseñar las preparaciones, si se desea, para que proporcionen una liberación lenta del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2 -il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido o una sal biocompatible del mismo. Los ejemplos que aparecen a continuación están relacionados con productos farmacéuticos: EJEMPLO A: Viales Una solución de 100 g de (-) - (R) -2- {4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2 -il ) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-l, l-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y 5 g de hidrofosfato disódico en 3 L de agua bidestilada, se lleva a pH 6.5 con de ácido clorhídrico 2 N, se esteriliza en filtros, se llenan con ella los viales, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada vial contiene 5 mg del ingrediente activo. EJEMPLO B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de ( - ) - (R) -2 - {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2 -il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-l, l-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, con 100 g de lecitina de soya y 1,400 g de manteca de cacao, y se vierte la mezcla en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo. EJEMPLO C: Solución Se prepara una solución a partir de 1 g de ( - ) - (R) -2- { 4 - [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] mino) butil } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-l, l-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; 9.38 g de NaH2P04 ·2?20; 28.48 g de Na2HP0 · 12H20 y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. El pH se lleva a 6.8 y la solución se completa a 1 L y se esteriliza mediante radiación. Se puede emplear esta solución en forma de gotas para los ojos.

EJEMPLO D: Ungüento Se mezclan 500 mg de (-) - (R) -2- (4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 -(2H) -on-1, 1-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, con 99.5 g gelatina de petróleo bajo condiciones asépticas . EJEMPLO E-l: Tabletas Una mezcla de 1 kg de (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1 -dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; 4 kg de lactosa; 1.2 kg de almidón de papa; 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio; se forma en tabletas, en la manera usual, de tal modo que cada tableta contenga 10 mg del ingrediente activo. EJEMPLO E-2: Tabletas Una mezcla 100 g de monoclorhidrato del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino]butil} -1,2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido; 1 kg de 1-dopa; 250 g de benserazida; 4 kg de lactosa; 1.6 kg de almidón de papa; 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio; se forma en tabletas de la manera usual, de tal modo que cada tableta contenga 5 mg de monoclorhidrato del (-) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido ; 50 mg de 1-dopa y 12.5 mg de benserazida.

EJEMPLO F: Tabletas recubiertas con azúcar Se forma en tabletas una mezcla en forma análoga al Ejemplo E, y se recubren las tabletas posteriormente en la forma acostumbrada con un revestimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante. EJEMPLO G: Cápsulas Se llenan con 2 kg de (-)-(R)-2-{4-[[3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2 -benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1, 1-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, cápsulas de gelatina dura en la forma usual, de modo que cada cápsula contenga 20 mg del ingrediente activo. EJEMPLO H: Ampollas Una solución de 1 kg de ( - ) - (R) -2 - {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2 -il ) -metil] amino] butil } -1 , 2 -benzoisotiazol -3 -(2H) -on-1, 1-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en 60 1 de agua bidestilada, se esteriliza en filtro, se llena con ella ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de ingrediente activo. EJEMPLO I: Aerosol para inhalar Se disuelven 14 g de (- ) - (R) -2 - {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol -3 -(2H) -on-1, 1-dióxido, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en 10 1 de solución de NaCl isotónica y se llenan con la solución, recipientes aerosol operados por bombas, disponibles en el comercio. Se puede pulverizar la solución en la boca o la nariz. Una aplicación (aproximadamente 0.1 mi) corresponde a una dosis de alrededor de 0.14 mg. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de aminometil crómanos sustituidos de la siguiente fórmula I en donde R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -CH2C (CH3) 2-CI, o R1 y R2 forman juntos un radical de' fórmula
R3 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o el siguiente radical designado como o-bencenosulfimidilo : y n se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5, y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los efectos adversos causados por los fármacos anti-Parkinsonianos en la enfermedad de Parkinson idiopática. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula I es el (-) - (R) -2- { 4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil }-l, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. 3. El uso de aminometil crómanos sustituidos de fórmula en donde representa hidrógeno representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmul
-OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -CH2C (CH3) 2-CI, o R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula
R3 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o el siguiente radical designado como o-bencenosulfimidilo : y n se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5, y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los efectos adversos causados por los fármacos anti-Parkinsonianos en los síndromes de Parkinson. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde el compuesto de fórmula I es el (~) - (R) -2- { 4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. 5. El uso de aminometil crómanos sustituidos de la fórmula I en donde R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmula
-OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -CH2C (CH3) 2-CI, o R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula
R3 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o el siguiente radical designado como o-bencenosulfimidilo : y n se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5, y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los síndromes discinéticos y coreáticos. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula I es el (-) - (R) -2- { 4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] buril } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. 7. El uso de aminometil crómanos sustituidos de la fórmula I en donde representa hidróg representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmula
-OCH3 -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -CH2C (CH3) 2-CI, o R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula'
R3 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o el siguiente radical designado como o-bencenosulfimidilo : y n se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5, y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los síndromes distónicos. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula I es el (-) - (R) -2- { 4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2K) -on-1, 1-dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. 9. El uso de aminometil crómanos sustituidos de la fórmula I en donde R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmula
-OCH3, -OCH2CH3, -OCE(CH3)2 o -CH2C (CH3) 2-CI, o R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula
R3 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o el siguiente radical designado como o-bencenosulfimidilo : y n se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5, y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los sintomas extrapiramidales inducidos por neurolépticos . 10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el compuesto de fórmula I es el (-) - (R) -2-{ 4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il ) -metil] amino] butil } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. 11. El uso de aminometil crómanos sustituidos de la fórmula I en donde R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -CH2C (CH3) 2-CI, o R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula HC ^ R3 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo siguiente radical designado como o-bencenosulfimidilo : y n se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5, y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del temblor .
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el compuesto de fórmula I es el ( - ) - (R) -2- {4- [ [3 , 4-dihidro-2H-benzopiran-2 -il) -metil] amino] butil } -1 , 2-benzoisotiazol-3 - (2H) -on-1 , 1-dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
13. El uso de aminometil crómanos sustituidos de la fórmula I en donde representa hidrógeno representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmul 0C¾, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -CH2C(CH3) R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula R3 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o el siguiente radical designado como o-bencenosulfimidilo : y n se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5, y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de movilidad extrapiramidal , seleccionados del grupo compuesto por el síndrome de Gilíes de la Tourette, el balismo, el mioclono, el síndrome de las piernas inquietas y la enfermedad de Wilson.
14. El uso de conformidad con la reivindicación 13 , en donde el compuesto de fórmula I es el (-) - (R) -2-{4- [ [3,4-dihidro-2H-benzopiran-2 -il) -metil] amino] butil } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1, 1-dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
15. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, como principios activos, (i) un compuesto de fórmula I donde R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -CH2C (CH3) 2"C1, o R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula R3 representa ciclopenti±o, cxcionexno, cicloheptilo, o el siguiente radical designado como o-bencenosulfimidilo : y n se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5, y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables, y (ii) a lo menos un fármaco anti-Parkinsoniano, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
16. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque aumenta el efecto anti-Parkinsoniano del fármaco anti-Parkinsoniano.
17. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque (i) el principio activo es el (-) - (R) -2-{4- [ [3, 4-dihidro-2H-benzopiran-2-il) -metil] amino] butil } -1, 2-benzoisotiazol-3- (2H) -on-1 , 1-dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y (ii) por lo menos un fármaco anti-Parkinsoniano en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
18. Composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque (i) el principio activo se encuentra en la forma de su monoclorhidrato y (ii) el fármaco anti-Parkinsoniano convencional es 1-dopa.
19. Composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque (i) el principio activo se encuentra en la forma de su monoclorhidrato y (ii) el fármaco anti-Parkinsoniano convencional es 1-dopa combinada con benserazida.
20. Composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque (i) el principio activo se encuentra en la forma de su monoclorhidrato y (ii) el fármaco anti-Parkinsoniano convencional es 1-dopa combinada con carbidopa.
21. El uso de un compuesto de fórmula I en donde R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de la fórmula -OCH3, ~OCH2C¾, -OCH(CH3)2 o -CH2C(CH3)2-C1, o R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula R3 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o el siguiente radical designado como o-bencenosulfimidilo : y n se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5, o uno de sus isómeros ópticos o sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con por lo menos un fármaco anti-Parkinsoniano, para la preparación de una combinación medicinal cuyo objetivo es aumentar el efecto anti-Parkinsoniano de los fármacos anti-Parkinsonianos .