ES2272771T3 - Uso de aminometil cromanos sustituidos en el tratamiento de transtornos extrapirimidales del movimiento. - Google Patents
Uso de aminometil cromanos sustituidos en el tratamiento de transtornos extrapirimidales del movimiento. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de aminometil cromanos sustituidos de fórmula I en donde R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, hidroxilo o un radical de fórmula -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -CH2C(CH3)2-Cl, o R1 y R2 forman juntos un radical de fórmula R3 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o el siguiente radical, designado como o- bencenosulfimidilo: y n se elige entre 1, 2, 3, 4 o 5, y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de los efectos adversos de fármacos anti-Parkinsonianos en la enfermedad idiopática de Parkinson.
Description
Uso de aminometil cromanos sustituidos en el
tratamiento de trastornos extrapirimidales del movimiento.
La presente invención se refiere al uso de
aminometil cromanos sustituidos de fórmula I
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en
donde
R^{1} representa hidrógeno,
R^{2} representa hidrógeno, hidroxilo o un
radical de fórmula -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2} o
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}-
Cl, o
Cl, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un radical de
fórmula
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R^{3} representa ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo o el siguiente radical, designado como
o-bencenosulfimidilo:
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y
n se elige entre 1, 2, 3, 4 o 5,
y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente
aceptables, en particular
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de los efectos adversos de
fármacos anti-Parkinsonianos en trastornos
extrapiramidales del movimiento y/o en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de síntomas extrapiramidales (EPS)
inducidos por neurolépticos.
En EP-A-0 352
613, EP-A-0 540 914 y
EP-A-0 749 970 se describen
derivados de aminometil cromano que son adecuados para la
profilaxis, neuroprotección y tratamiento de formación de infartos
cerebrales (apoplejía cerebral), tales como embolia e isquemia
cerebral. La eficacia terapéutica de los compuestos descritos en
este documento es desconocida.
El principio de la preparación de los aminometil
cromanos a utilizar según la invención se describe en
EP-A-0 352 613,
EP-A-0 540 914 y
EP-A-0 749 970.
\newpage
Compuestos preferidos en el contexto de la
invención son aquellos de fórmula general I
en
donde
R^{1} representa hidrógeno,
R^{2} representa hidrógeno, hidroxilo o un
radical de fórmula -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2} o
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}-
Cl, o
Cl, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un radical de
fórmula
R^{3} representa
o-bencenosulfimidilo,
n = 3 o 4;
y aminometil cromanos de fórmula general I
en
donde
R^{1} representa hidrógeno,
R^{2} representa hidrógeno, hidroxilo o un
radical de fórmula -OCH_{3} o -OCH(CH_{3})_{2},
o
R^{1} y R^{2} forman juntos un radical de
fórmula
n = 1
y
R^{3} representa ciclohexilo o
cicloheptilo.
Un compuesto particularmente preferido,
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido,
ha sido dado a conocer en EP-A-0
352 613, ejemplo 92. El compuesto al que se hace aquí referencia se
describe en dicha patente como un agonista del receptor
5-HT_{1A}. Por tanto, se describe el uso de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación
de un medicamento para la profilaxis y control de las secuelas de
infarto cerebral (apoplexia cerebri), tal como embolia e isquemia
cerebral, para la profilaxis y control de trastornos cerebrales,
por ejemplo migraña, para el tratamiento de estados de ansiedad,
tensión y depresión, disfunciones sexuales causadas por el sistema
nervioso central, para perturbaciones del sueño o absorción de
alimento.
En el contexto de la presente invención, los
compuestos de aminometil cromano de fórmula I pueden estar presentes
en varias formas estereoisómeras, es decir, en forma de sus
enantiómeros (+) o (-) o como una mezcla de estos enantiómeros
(racemato). Para la separación de los racematos a las formas
enantiómeras, se remite aquí a la bibliografía especialista
conocida, relevante.
En el contexto de la presente invención, también
se pueden emplear las sales fisiológicamente aceptables. Las sales
fisiológicamente aceptables de los 2-aminometil
cromanos sustituidos de fórmula I pueden ser sales de los
compuestos según la invención con ácidos orgánicos o inorgánicos
adecuados, en particular ácidos minerales, ácidos carboxílicos o
ácidos sulfónicos. Sales particularmente preferidas son, por
ejemplo, aquellas con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
maleico o ácido benzoico.
El objeto de la invención consiste en
proporcionar nuevos usos de los aminometil cromanos sustituidos de
fórmula I, en particular de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
y sus sales fisiológicamente aceptables.
Se ha comprobado que los aminometil cromanos de
fórmula I, en particular
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o sus sales fisiológicamente aceptables tienen también actividad
terapéutica contra trastornos extrapiramidales del movimiento
tales como síndromes disquinéticos, coreicos o distónicos, temblor,
síndrome de Gilles de la Torette, balismo, mioclonus, síndrome de
piernas inquietas o enfermedad de Wilson, así como perturbaciones
motoras extrapiramidales [sinónimo: síntomas extrapiramidales (EPS)]
inducidos por neurolépticos.
Además, se ha comprobado que los aminometil
cromanos de fórmula I, en particular
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o sus sales fisiológicamente aceptables tienen actividad
terapéutica contra efectos adversos de los fármacos
anti-Parkinsonianos en trastornos extrapiramidales
del movimiento, en particular contra efectos dopaminomiméticos
adversos de fármacos anti-Parkinsonianos en la
enfermedad idiopática de Parkinson o síndromes de Parkinson.
Se ha comprobado que el
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o sus sales fisiológicamente aceptables ejercen una potencia
extraordinaria a la hora de revertir la catalepsia. Los efectos
secundarios motores extrapiramidales, por ejemplo en roedores, se
miden por la capacidad de un fármaco para inducir catalepsia. La
catalepsia se define como un estado en donde un animal permanece de
forma continua en una postura anormal ("incómoda" no
fisiológica) durante un tiempo prolongado (por ejemplo: M.E. Stanley
y S.D. Glick, Neuropharmacology 1996; 15: 393-394;
C.J.E. Niemegeers y P. Janssen, Life Sci., 1979,
201-2216). Por ejemplo, si se coloca una pata
trasera de una rata sobre un nivel elevado, por ejemplo una
plataforma elevada 3 cm por encima del nivel de suelo, una rata
normal retira de forma inmediata la pata trasera desde la
plataforma hasta el nivel del suelo. Una rata cataléptica permanece
en dicha postura no natural incluso durante minutos.
Con anterioridad se han descrito efectos
beneficiosos sobre el sistema motor extrapiramidal para otros
fármacos con actividad agonista de 5-HT_{1A}. La
buspirona, por ejemplo, que es un fármaco ansiolítico por
naturaleza, exhibe propiedades antidiscinéticas moderadas en
pacientes avanzados con Parkinson (B. Kleedorfer et al., J
Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991, 54: 376-377; V.
Bonifati et al., Clin Neuropharmacol, 1994, 17:
73-82). El principal mecanismo de acción es
evidentemente por medio de la estimulación de receptores
5-HT_{1A} de las vías rafe-migral
y rafe-estriada.
En ratas, el valor ED_{50} oral (es decir, la
dosis calculada para revertir la catalepsia en un 50%) para
monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
es de 0,6 mg/kg, por lo que de manera sorprendente es
30-100 veces más potente en comparación con otros
agonistas de 5-HT_{1A} tales como ipsapirona
(ED_{5} 23 mg/kg), buspirona (ED_{5} 30 mg/kg), gepirona
(ED_{50} 16 mg/kg) o tandosirona (ED_{50} 60 mg/kg).
Por tanto, la presente invención se refiere al
uso de aminometil cromanos sustituidos de fórmula I
en
donde
R^{1} representa hidrógeno,
R^{2} representa hidrógeno, hidroxilo o un
radical de fórmula -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2} o
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}-
Cl, o
Cl, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un radical de
fórmula
R^{3} representa ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo o el siguiente radical, designado como
o-bencenosulfimidilo:
y
n se elige entre 1, 2, 3, 4 o 5,
y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente
aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de trastornos extrapiramidales del movimiento.
Un compuesto particularmente preferido de
fórmula I es
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Por tanto, la invención se refiere al uso de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de trastornos extrapiramidales
del movimiento.
Una sal preferida de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
es el monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido.
Por tanto, la invención se refiere al uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
extrapiramidales del movimiento, en donde la sal farmacológicamente
aceptable es monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido.
Además, la invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto
de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido o una de sus sales biocompatibles para el tratamiento de trastornos extrapiramidales del movimiento, inducidos por neurolépticos.
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido o una de sus sales biocompatibles para el tratamiento de trastornos extrapiramidales del movimiento, inducidos por neurolépticos.
El
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, de utilidad para el
tratamiento de trastornos extrapiramidales del movimiento, en
particular para el tratamiento de síndromes disquinéticos, coreicos
o distónicos, efectos adversos motores extrapiramidales de
neurolépticos, temblor, síndrome de Gilles de la Tourette, balismo,
mioclonus, síndrome de piernas inquietas o enfermedad de Wilson y/o
de utilidad para el tratamiento de efectos adversos en enfermedad
idiopática de Parkinson o síndromes de Parkinson, incluyendo
composiciones medicinales como las definidas más adelante, se
administra preferentemente en dosis de 0,1 a 100 mg, con preferencia
entre 1 y 10 mg aproximadamente. La composición se puede
administrar en dosis diarias. La dosis específica para cada
paciente depende de todo tipo de factores, por ejemplo de la
actividad del compuesto específico empleado, edad, peso corporal,
estado general de salud, sexo, dieta, momento y vía de
administración, velocidad de excreción, combinación de sustancias
farmacéuticas y severidad del trastorno particular con el cual está
relacionada la terapia. Se prefiere la administración oral, pero
también se pueden emplear vías de administración parenteral (por
ejemplo, intravenosa o transdérmica).
Los fármacos anti-Parkinsonianos
son fármacos convencionales tales como 1-dopa
(levodopa) y 1-dopa combinada con benserazida o
carbidopa, agonistas de dopamina tales como bromocriptina,
apomorfina, cabergolina, pramipexol, ropinirol, pergolida,
dihidro-\alpha-ergocriptina o
lisurida más todos aquellos fármacos que actúan por medio de la
estimulación de receptores de dopamina, inhibidores de
catecol-O-metil-transferasa
(COMT) tal como entacapona o tolcapona, inhibidores de monoamina
oxidasa (MAO) tal como selegilina, y antagonistas de receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA) tal como amantadina o budipina.
Los efectos adversos de dichos fármacos
anti-Parkinsonianos incluyen todo tipo de
disquinesias, tales como disquinesias coreica, distónica, balística
y mioclónica, así como fluctuaciones (respuestas) motoras o estados
psicóticos.
Por tanto, la presente invención se refiere al
uso de aminometil cromanos sustituidos de fórmula I
en
donde
R^{1} representa hidrógeno,
R^{2} representa hidrógeno, hidroxilo o un
radical de fórmula -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2} o
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}-
Cl, o
Cl, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un radical de
fórmula
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R^{3} representa ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo o el siguiente radical, designado como
o-bencenosulfimidilo:
\vskip1.000000\baselineskip
y
n se elige entre 1, 2, 3, 4 o 5,
y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente
aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de los efectos adversos de fármacos
anti-parkinsonianos en la enfermedad idiopática de
Parkinson.
Un compuesto particularmente preferido de
fórmula I es
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Por tanto, la invención se refiere al uso de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de los efectos adversos de
fármacos anti-parkinsonianos en la enfermedad
idiopática de Parkinson.
El tratamiento de los efectos adversos de los
fármacos anti-Parkinsonianos convencionales, como
los definidos anteriormente, se determina en una modificación del
modelo animal del mono cinomolgus Parkinsoniano de acuerdo con P.J.
Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153:
214-222. Los monos se vuelven Parkinsonianos
mediante inyecciones repetidas de
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(MPTP). Los monos Parkinsonianos son tratados crónicamente con la
terapia estándar de l-dopa de acuerdo con P.J.
Blanchet et al., Mov. Disord., 1998; 13:
798-802. El tratamiento a largo plazo con
l-dopa induce efectos secundarios motores
extrapiramidales y estados psicóticos que son evaluados, tanto
cualitativa como cuantitativamente, por medio de la Escala de
Movimientos Involuntarios Anormales (P.J. Blanchet et al.,
Mov. Disord., 1998; 13: 798-802) para
diferentes partes del cuerpo (cara, cuello, tronco, cada extremidad)
y por evaluación de los estados psicóticos a través de la
observación de la atención, reactividad y movilidad de los monos.
El
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
redujo disquinesias coreiformes en general y disquinesias
distónicas, así como estados psicóticos.
Se describe a continuación un estudio típico
para investigar la eficacia de los compuestos según la invención
respecto a los efectos adversos en la enfermedad de Parkinson. En un
estudio cruzado de doble ciego participaron 40 pacientes de ambos
sexos con enfermedad idiopática de Parkinson avanzada complicada por
disquinesia en "dosis pico". Los criterios de inclusión
principales son estadio Hoehn & Yahr \geq 2,5 (lit.: Hoehn
H.M. et al., Neurology 1967; 17: 427-442),
edad 40-75 años, duración de los síntomas de al
menos 5 años y una duración del tratamiento con
l-dopa de al menos 3 años. Se administra
monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o placebo como "añadido" al tratamiento de Parkinson
convencional, el cual se mantiene inalterado durante todo el
estudio. La dosis de medicación blindada se valora durante un
periodo de 3 semanas en una cantidad de 2,5 a 10 mg b.i.d. La
medicación se mantiene entonces constante durante 3 semanas. Antes
del inicio de la valoración y al término del periodo de tratamiento,
los pacientes rellenan una tarjeta diaria en intervalos de 30
minutos durante 48 horas. La tarjeta diaria diferencia 5 estados
diferentes: (1) "activación" sin disquinesia, (2)
"activación" con disquinesia molesta, (3) "activación" con
disquinesia no molesta, (4) tiempo de "desactivación" y (5)
tiempo durmiendo (Hauser RA et al., Clin. Neuropharmacol.,
2000, 23, 75-81). La variable resultante principal
del protocolo es el cambio en el tiempo de "activación" con
disquinesia molesta. El análisis estadístico de los datos diarios
demuestra una reducción importante en el tiempo de "activación"
con disquinesia molesta bajo tratamiento con monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido,
mientras que aumenta de manera importante el tiempo de
"activación" sin disquinesia. Los otros parámetros no se
alteran.
Una sal preferida de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
es el monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido.
Por tanto, la invención se refiere al uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de los efectos
adversos de fármacos anti-parkinsonianos en la
enfermedad idiopática de Parkinson, en donde la sal
farmacológicamente aceptable es monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido.
Además, la invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto
de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido o una de sus sales biocompatibles para el tratamiento de los efectos adversos de fármacos anti-parkinsonianos en la enfermedad idiopática de Parkinson.
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido o una de sus sales biocompatibles para el tratamiento de los efectos adversos de fármacos anti-parkinsonianos en la enfermedad idiopática de Parkinson.
El factor limitativo del tratamiento del
Parkinson con agonistas de l-dopa y/o dopamina suele
ser la aparición de psicosis o disquinesia u otras fluctuaciones
motoras.
Se ha comprobado que el
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo acentúa el efecto
anti-parkinsoniano de fármacos
anti-parkinsonianos como los definidos anteriormente
sin inducir efectos secundarios extrapiramidales.
Por tanto, la terapia aditiva con
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en particular
monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido,
abre ahora la posibilidad de aumentar las dosis de
l-dopa y/o agonistas de dopamina y/o de cualesquiera
otros fármacos anti-Parkinsonianos, como se han
definido anteriormente, con el fin de contrarrestar periodos de
movilidad insuficiente (fases de "inactividad") sin provocar
los efectos secundarios antes mencionados. Todo esto representa un
enfoque completamente nuevo en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson que conduce a un beneficio importante para los
pacientes.
De este modo, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende, como principios activos,
(i)
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y (ii) al menos un
fármaco anti-Parkinsoniano, en combinación con uno o
más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En particular, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende, como principios activos,
(i) monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
y (ii) l-dopa o l-dopa combinada
con benserazida o carbidopa, en combinación con uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las relaciones de las respectivas cantidades de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una de sus sales fisiológicamente aceptables y de los fármacos
anti-Parkinsonianos convencionales, varían así en
consecuencia. Con preferencia, la relación en peso de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una de sus sales fisiológicamente aceptables al fármaco
anti-Parkinsoniano convencional oscila entre 1:1 y
1:100, con preferencia entre 1:10 y 1:90 y mejor todavía entre 1:40
y 1:60.
De acuerdo con la invención, el término
"combinación medicinal" está destinado a referirse bien a una
composición farmacéutica como la definida anteriormente, en donde
los dos principios o compuestos activos son los constituyentes
esenciales de la misma composición, o bien a un kit que comprende
dos composiciones separadas, comprendiendo la primera de ellas
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una de sus sales fisiológicamente aceptables como el único
principio activo, y comprendiendo la segunda al menos un fármaco
anti-Parkinsoniano como compuesto activo.
Cuando la combinación medicinal se encuentra en
forma de un kit, la administración de las dos composiciones que
constituyen dicho kit, aunque realizada por separado, es simultánea
para una terapia combinada. Es preferible utilizar
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
en forma del monohidrocloruro.
Los efectos adversos de los fármacos
anti-Parkinsonianos como se han definido
anteriormente son además conocidos en particular en los síndromes de
Parkinson.
Los síndromes de Parkinson son, por ejemplo,
atrofias múltiples del sistema (MSA), síndrome de
Steele-Richardson-Olszewski (=
parálisis supranuclear progresiva), degeneración
cortico-basal, atrofia olivo-ponto
cerebelar o síndrome de Shy Drager.
Por tanto, la invención se refiere al uso de
aminometil cromanos sustituidos de fórmula I
en
donde
R^{1} representa hidrógeno,
R^{2} representa hidrógeno, hidroxilo o un
radical de fórmula -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2} o
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}-Cl, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un radical de
fórmula
R^{3} representa ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo o el siguiente radical, designado como
o-bencenosulfimidilo:
y
n se elige entre 1, 2, 3, 4 o 5,
y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente
aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de los efectos adversos de fármacos
anti-parkinsonianos en síndromes de Parkinson.
Un compuesto particularmente preferido de
fórmula I es
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Por tanto, la invención se refiere al uso de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de los efectos adversos de
fármacos anti-parkinsonianos en síndromes de
Parkinson.
Un modelo animal típico es la rata o ratón
tratada con reserpina (por ejemplo M.S. Starr y B.S. Starr, J.
Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1994; 7:
133-142; M. Gossel et al., J. Neural Transm.
- Park. Dis. Dement. Sect., 1995; 10: 27-39;
N.R. Hughes et al., Mov. Disord., 1998; 13:
228-233). La reserpina causa una potente depleción
de monoaminas y produce una aquinesia casi completa en ambas
especies. De forma prominente, 24 horas después de la aplicación,
la distancia recorrida y la actividad en el tiempo son casi nulas,
tal como se mide en medidores de la actividad convencionales. El
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo redujo la aquinesia
de un modo dependiente de la dosis, es decir, restablecieron la
distancia recorrida y la actividad en el tiempo aproximadamente al
nivel de los animales normales.
Otro modelo animal más reciente es la técnica de
degeneración estriadonigral en la rata de acuerdo con G.K. Wenning
et al., J. Neural Transm. Suppl., 1999; 55:
103-113. Las ratas recibieron una inyección
unilateral de 6-hidroxidopamina en el manojo del
procencéfalo medial izquierdo seguido por una inyección de ácido
quinolínico en el estriado ipsilateral para inducir degeneración
nigroestriatal. La degeneración se traduce en una conducta de giros
a un desafío con dopaminomiméticos tales como apomorfina o
anfetamina. La conducta de giros se mide mediante un aparato de
registro automatizado. La conducta de giros inducida por apomorfina
o anfetamina fue antagonizada, de un modo dependiente de la dosis,
por
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal farmacéuticamente del mismo.
La atrofia múltiple del sistema (MSA) es debida
a una neurodegeneración expansiva en el sistema nervioso
extrapiramidal y autonómico que conduce a un síndrome Parkinsoniano
aquinético con perturbaciones vegetativas. En contraste con la
enfermedad idiopática de Parkinson, la densidad de receptores
centrales de dopamina disminuye de forma notable y, por tanto, los
pacientes con MSA responden de forma pobre a los fármacos
dopaminérgicos. Por tanto, el
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo actúan de manera
predominante por vía de los receptores de serotonina sobre el
sistema extrapiramidal y son capaces de mejorar el comportamiento
motor en dichos pacientes que fundamentalmente son intratables de
otro modo.
Un estudio típico para investigar la eficacia de
los compuestos según la invención en pacientes con MSA incluye 30
pacientes de ambos sexos con una duración del síntoma de al menos 5
años y una reducción importante de los receptores centrales de
dopamina en una exploración por tomografía con emisión de positrones
(PET). El diseño del estudio es similar al descrito anteriormente
para la enfermedad de Parkinson. El monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o placebo se valora como "añadido" al tratamiento convencional
(intervalo de dosis: 1 a 20 mg t.i.d.). Después de una fase de
hallazgo de la dosis de doble ciego de 3 semanas, durante la cual se
identifica la dosis individual para cada paciente en base a la
tolerabilidad y eficacia, la dosis se mantiene inalterada durante 3
semanas más. Antes de iniciar la valoración y al término del
periodo de tratamiento, se efectúa una evaluación UPDRS completa en
cada paciente (medición de resultados principales). El análisis
estadístico de UPDRS revela una importante mejora clínica de los
síntomas de Parkinswon con el tratamiento con monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido.
Una sal preferida de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
es el monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido.
Por tanto, la invención se refiere al uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de efectos
adversos de los fármacos anti-Parkinsonianos en
síndromes de Parkinson, en donde la sal farmacológicamente
aceptable es el monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido.
Además, la invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto
de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido o una de sus sales biocompatibles, para el tratamiento de los efectos adversos de los fármacos anti-Parkinsonianos en síndromes de Parkinson.
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido o una de sus sales biocompatibles, para el tratamiento de los efectos adversos de los fármacos anti-Parkinsonianos en síndromes de Parkinson.
La presente invención se refiere además al uso
de aminometil cromanos sustituidos de fórmula I
en
donde
R^{1} representa hidrógeno,
R^{2} representa hidrógeno, hidroxilo o un
radical de fórmula -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2} o
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}-
Cl, o
Cl, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un radical de
fórmula
R^{3} representa ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo o el siguiente radical, designado como
o-bencenosulfimidilo:
y
n se elige entre 1, 2, 3, 4 o 5,
y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente
aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de síndromes disquinéticos y/o coreicos.
Un compuesto particularmente preferido de
fórmula I es
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Por tanto, la invención se refiere al uso de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de síndromes disquinéticos y/o
coreicos.
Los síndromes disquinéticos y/o coreicos son,
por ejemplo, enfermedad de Huntington, corea menor o corea del
embarazo. El
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-
dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo son en particular útiles para el tratamiento de la enfermedad de Huntington.
dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo son en particular útiles para el tratamiento de la enfermedad de Huntington.
Un modelo animal típico es el modelo sistémico
con ácido 3-nitropropiónico (3-NP)
en ratas de acuerdo con C.V. Borlongan et al., Brain Res.,
1995; 697: 254-257. Las ratas se tratan con
inyecciones i.p. de la neurotoxina estriatal selectiva
3-NP cada 4 días (C.V. Borlongan et al.,
Brain Res. Protocols, 1997; 1: 253-257). Después de
dos inyecciones de 3-NP, las ratas muestran
hiperactividad nocturna reflejando síntomas de enfermedad precoz de
Huntington, mientras que las ratas tratadas con 4 inyecciones de
3-NP muestran aquinesia nocturna (hipoactividad)
reflejando síntomas de enfermedad tardía de Huntington. La actividad
nocturna se mide automáticamente en jaulas de actividad
convencionales mediante rayos infrarrojos. El
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo redujo tanto la
hiperactividad nocturna como la aquinesia.
Una prueba típica para establecer el efectos de
los compuestos de acuerdo con la invención sobre corea,
comportamiento motor voluntario y discapacidad funcional en
pacientes con la enfermedad de Huntington, incluyó 32 pacientes
diagnosticados genéticamente. El monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o placebo se administra como un "añadido" al tratamiento
convencional, el cual se mantiene inalterado durante todo el
estudio. La dosis de la medicación blindada se valora durante un
periodo de 3 semanas en un intervalo de 2,5 a 20 mg b.i.d. La
medicación se mantiene entonces constante durante una semana. Las
evaluaciones son realizadas en la semana antes de la prueba y en el
último día de la prueba. La corea se puntúa empleando la escala de
movimientos involuntarios anormales (AIMS, W. Guy, en: ECDEU
assessment manual. Rockville MD: US dept. of health, education and
welfare, 1976: 534-537), la escala unificada de
evaluación de la enfermedad de Huntington (UHDRS, Huntington study
group, 1996, Movement Disord, 11: 136-42) y la
opinión sobre las grabaciones de vídeo. El comportamiento motor
voluntario se evalúa empleando la escala motora UHDRS. Los pacientes
y sus asociados completan un cuestionario respecto a la discapacidad
funcional. El análisis estadístico demuestra una importante mejora
en el comportamiento motor voluntario e involuntario en pacientes
con Huntington bajo el tratamiento con
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Una sal preferida de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
es el monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido.
Por tanto, la invención se refiere el uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de síndromes
disquinéticos y/o coreicos, en particular para el tratamiento de la
enfermedad de Huntington, en donde la sal farmacológicamente
aceptable es el monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido.
Además, la invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto
de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido o una de sus sales biocompatibles para el tratamiento de síndromes disquinéticos y/o coreicos.
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido o una de sus sales biocompatibles para el tratamiento de síndromes disquinéticos y/o coreicos.
La presente invención se refiere al uso de
aminometil cromanos sustituidos de fórmula I
en
donde
R^{1} representa hidrógeno,
R^{2} representa hidrógeno, hidroxilo o un
radical de fórmula -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2} o
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}-
Cl, o
Cl, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un radical de
fórmula
R^{3} representa ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo o el siguiente radical, designado como
o-bencenosulfimidilo:
y
n se elige entre 1, 2, 3, 4 o 5,
y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente
aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de síndromes distónicos.
Un compuesto particularmente preferido de
fórmula I es
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Por tanto, la invención se refiere al uso de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de síndromes distónicos.
Los síndromes distónicos son, por ejemplo,
tortícolis espasmódica, calambre del escribiente, blefarospasmo,
síndrome de Meige o distonia dopasensible. El
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo es en particular útil
para el tratamiento de tortícolis espasmódica y/o blefarospasmo.
Un modelo animal típico es el hámster distónico
mutante de acuerdo con A. Richter y W. Löscher, Prog. Neurobiol.
1998; 54: 633-677. En este hámster
genéticamente distónico, se provocan ataques distónicos sacando el
animal de su jaula y colocándolo sobre una balanza. El síndrome
distónico consiste en una secuencia de movimientos anormales y la
severidad de los síntomas individuales se clasifica mediante un
sistema de puntuación. El
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo redujo, de un modo
dependiente de la dosis, la severidad de los síntomas
distónicos.
Para demostrar la eficacia de los compuestos
según la invención en síndromes distónicos, se llevó a cabo un
estudio de doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con
distonia cervical (tortícolis espasmódica) que no toleraban la
inyección de la toxina botulina. El monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
se valora como anteriormente se ha descrito en el intervalo de 2,5
a 20 mg b.i.d. Como medición de los resultados principales se
utiliza la escala de clasificación de tortícolis espasmódica Toronto
western (TWSTRS, C.L. Comella et al., 1997, Movement Disord.
12: 570-575). Se aprecia una mejora importante en
las puntuaciones TWSTRS para los pacientes tratados con
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
aceptables.
Una sal preferida de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
es el monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido.
Por tanto, la invención se refiere al uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de síndromes
distónicos, en particular de tortícolis espasmódica y/o
blefarospasmo, en donde la sal farmacológicamente aceptable es el
monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido.
Además, la invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto
de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido o una de sus sales biocompatibles para el tratamiento de síndromes distónicos.
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido o una de sus sales biocompatibles para el tratamiento de síndromes distónicos.
La presente invención se refiere al uso de
aminometil cromanos sustituidos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} representa hidrógeno,
R^{2} representa hidrógeno, hidroxilo o un
radical de fórmula -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2} o
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}-
Cl, o
Cl, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un radical de
fórmula
R^{3} representa ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo o el siguiente radical, designado como
o-bencenosulfimidilo:
y
n se elige entre 1, 2, 3, 4 o 5,
y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente
aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de síntomas extrapiramidales inducidos por neurolépticos.
Un compuesto particularmente preferido de
fórmula I es
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Por tanto, la invención se refiere al uso de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de síntomas extrapiramidales
inducidos por neurolépticos.
Las perturbaciones motoras extrapiramidales
inducidas por neurolépticos son, por ejemplo, disquinesia precoz,
distonia, acatisia, parkinsonismo, en particular bradiquinesia, o
disquinesia tardía.
El
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo son de utilidad
particularmente para el tratamiento de acatisia y/o disquinesia
tardía y/o parkinsonismo.
Un modelo animal típico es la rigidez muscular
inducida por neurolépticos en ratas de acuerdo con S. Wolfarth et
al., Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209-212. Las
ratas son desafiadas con el fármaco neuroléptico convencional
haloperidol que acentúa el tono muscular. El tono muscular se mide
electromecánicamente como la resistencia a la flexión y extensión
pasivas de una extremidad trasera. El
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo disminuyó el tono
muscular acentuado por haloperidol.
Otro modelo animal típico es el mono
sensibilizado con neurolépticos de acuerdo con D.E. Casey,
Psychopharmacology, 1996; 124: 134-140. Los
monos tratados repetidamente con neurolépticos convencionales son
altamente sensibles a una posterior dosis de desafío de fármacos
neurolépticos. Cuando son desafiados, los monos muestran
inmediatamente efectos secundarios motores extrapiramidales, tales
como distonia, disquinesias, acatisia y bradiquinesia que son
clasificados por un sistema de puntuación. El fármaco neuroléptico
convencional haloperidol se administra como una dosis de desafío.
Cuando se presentan los efectos secundarios motores extrapiramidales
antes mencionados, se administra
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
redujo, de un modo dependiente de la dosis, los efectos secundarios
motores extrapiramidales.
La disquinesia tardía es un efecto adverso común
del tratamiento a largo plazo con neurolépticos. Se describe a
continuación un estudio típico para investigar la eficacia de los
compuestos según la invención en la disquinesia tardía. En el
estudio participaron 32 pacientes esquizofrénicos hospitalizados
(DSM-III-R) de
25-60 años de edad con un tratamiento antipsicótico
estable de larga duración (duración al menos 5 años). Se administra
monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido o placebo como un "añadido" al tratamiento antipsicótico, el cual se mantiene constante durante todo el estudio. La dosis de la medicación blindada se valora durante un periodo de 3 semanas en un intervalo de 1 a 20 mg t.i.d. Se mantiene entonces la medicación bajo condiciones de doble ciego durante 2 semanas. Después de un periodo de eliminación de 2 semanas, se cruzan los fármacos del ensayo. Antes del tratamiento y después del tratamiento se efectúan evaluaciones de la disquinesia tardía por medio de la Escala de Movimientos Involuntarios Anormales (AIMS, véase anteriormente) y de los efectos secundarios Parkinsonianos extrapiramidales (UPDRS, véase anteriormente). Las puntuaciones AIMS durante el tratamiento con monohidrocloruro de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido son significativamente más bajas que durante el periodo con
placebo.
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido o placebo como un "añadido" al tratamiento antipsicótico, el cual se mantiene constante durante todo el estudio. La dosis de la medicación blindada se valora durante un periodo de 3 semanas en un intervalo de 1 a 20 mg t.i.d. Se mantiene entonces la medicación bajo condiciones de doble ciego durante 2 semanas. Después de un periodo de eliminación de 2 semanas, se cruzan los fármacos del ensayo. Antes del tratamiento y después del tratamiento se efectúan evaluaciones de la disquinesia tardía por medio de la Escala de Movimientos Involuntarios Anormales (AIMS, véase anteriormente) y de los efectos secundarios Parkinsonianos extrapiramidales (UPDRS, véase anteriormente). Las puntuaciones AIMS durante el tratamiento con monohidrocloruro de (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido son significativamente más bajas que durante el periodo con
placebo.
Una sal preferida de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
es el monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido.
Por tanto, la invención se refiere al uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de síntomas
extrapiramidales inducidos por neurolépticos, en particular de
acatisia y/o disquinesia tardía, en donde la sal farmacológicamente
aceptable es el monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido.
Además, la invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto
de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido o una de sus sales biocompatibles, para el tratamiento de síntomas extrapiramidales inducidos por neurolépticos.
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido o una de sus sales biocompatibles, para el tratamiento de síntomas extrapiramidales inducidos por neurolépticos.
La presente invención se refiere al uso de
aminometil cromanos sustituidos de fórmula I
en
donde
R^{1} representa hidrógeno,
R^{2} representa hidrógeno, hidroxilo o un
radical de fórmula -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2} o
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}-
Cl, o
Cl, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un radical de
fórmula
R^{3} representa ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo o el siguiente radical, designado como
o-bencenosulfimidilo:
y
n se elige entre 1, 2, 3, 4 o 5,
y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente
aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de trastornos extrapiramidales del movimiento elegidos del grupo
consistente en síndrome de Gilles de la Tourette, balismo,
mioclonus, síndrome de las piernas inquietas y enfermedad de
Wilson.
Un compuesto particularmente preferido de
fórmula I es
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Por tanto, la invención se refiere al uso de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de trastornos
extrapiramidales del movimiento elegidos del grupo consistente en
síndrome de Gilles de la Tourette, balismo, mioclonus, síndrome de
las piernas inquietas y enfermedad de Wilson.
Un modelo animal típico para mioclonus es el de
mioclonus inducido por un episodio hipóxico agudo de acuerdo con
D.D. Truong et al., Mov. Disord., 1994; 9:
201-206). En este modelo de mioclonus
post-hipóxico, las ratas experimentan una parada
cardiaca durante 8 minutos y son resucitadas a continuación. Las
sacudidas mioclónicas se presentan de forma espontánea y pueden ser
provocadas también por estimulación auditiva, empeorando en los días
que siguen a la parada cardiaca. El
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una de sus sales farmacológicamente aceptables redujeron, de un
modo dependiente de la dosis, el número de sacudidas mioclónicas
espontáneas y provocadas por estimulación auditiva.
Una sal preferida de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
es el monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido.
Por tanto, la invención se refiere al uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
extrapiramidales del movimiento elegidos del grupo consistente en
síndrome de Gilles de la Tourette, balismo, mioclonus, síndrome de
las piernas inquietas y enfermedad de Wilson, en donde la sal
farmacológicamente aceptable es monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido.
Además, la invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto
de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido o una de sus sales biocompatibles, para el tratamiento de trastornos extrapiramidales del movimiento elegidos del grupo consistente en síndrome de Gilles de la Tourette, balismo, mioclonus, síndrome de las piernas inquietas y enfermedad de Wilson.
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido o una de sus sales biocompatibles, para el tratamiento de trastornos extrapiramidales del movimiento elegidos del grupo consistente en síndrome de Gilles de la Tourette, balismo, mioclonus, síndrome de las piernas inquietas y enfermedad de Wilson.
Los trastornos extrapiramidales del movimiento
tales como síndrome de
Steele-Richardson-Olszewski (=
parálisis supranuclear progresiva), degeneración
cortico-basal, atrofia olivo-ponto
cerebelar, síndrome de Shy Drager, corea menor, corea del embarazo,
calambre del escribiente blefarospasmo, síndrome de Meige, distonia
sensible a dopa, síndrome de Gilles de la Tourette, balismo,
mioclonus, síndrome de las piernas inquietas y enfermedad de Wilson
no son lo suficientemente frecuentes para realizar pruebas regulares
de doble ciego. Sin embargo, la necesidad médica en este campo es
apremiante puesto que hasta ahora no se dispone de terapias
suficientes. Por tanto, las observaciones según un diseño abierto
en unos cuantos pacientes seleccionados constituyen un método
adecuado para demostrar la eficacia de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Todos los preparados farmacéuticos empleados
para el tratamiento de trastornos extrapiramidales del movimiento
y/o para el tratamiento de los efectos adversos de los fármacos
anti-Parkinsonianos en trastornos extrapiramidales
del movimiento, incluyendo la combinación medicinal, se pueden
emplear como productos farmacéuticos en medicina humana o
veterinaria.
Las composiciones de la invención se administran
preferentemente por vía parenteral o mejor aún por vía oral, aunque
no quedan excluidas las otras vías de administración, por ejemplo la
administración rectal.
Los excipientes adecuados son sustancias
orgánicas o inorgánicas apropiadas para administración enteral (por
ejemplo, oral), parenteral o tópica y que no reaccionan con
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
y/o una de sus sales biocompatibles, por ejemplo, agua, aceites
vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles,
polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos
tal como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina.
Las formas que se emplean para administración oral son, en
particular, comprimidos, píldoras, comprimidos revestidos con
azúcar, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, líquidos o gotas; las
formas para administración rectal son, en particular, supositorios;
las formas para administración parenteral son, en particular,
disolventes, preferentemente soluciones oleosas o acuosas, y además
suspensiones, emulsiones o implantes; y las formas para
administración tópica son parches transdérmicos, ungüentos, cremas o
polvos. El
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede ser también
liofilizado y los liofilizados resultantes se pueden emplear, por
ejemplo, para la preparación de productos inyectables. Los
preparados antes mencionados pueden estar en forma esterilizada y/o
comprender auxiliares tales como lubricantes, conservantes,
estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para
modificar la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes,
aromatizantes y/u otros ingredientes activos, por ejemplo, una o más
vitaminas. Si se desea, los preparados pueden ser diseñados para
proporcionar una liberación lenta de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal biocompatible del mismo.
Los siguientes ejemplos se refieren a productos
farmacéuticos:
Una solución de 100 g de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y 5 g de hidrógeno
fosfato disódico en 3 litros de agua doblemente destilada, se lleva
a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 N, se esteriliza por filtración, se
introduce en viales, se liofiliza bajo condiciones estériles y se
sella en forma estéril. Cada vial comprende 5 mg de ingrediente
activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 20 g de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo se funde con 100 g
de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao y la mezcla se
vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio comprende 20 mg
de ingrediente activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución a partir de 1 g de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, 9,38 g de
NaH_{2}PO_{4}\cdot2H_{2}O, 28,48 g de
NaH_{2}PO_{4}\cdot12H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio
en 940 ml de agua destilada dos veces. El pH se lleva a 6,8 y la
solución se completa a 1 litro y se esteriliza por irradiación. Esta
solución se puede utilizar en forma de gotas para los ojos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 500 mg de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo con 99,5 g de
vaselina bajo condiciones asépticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E-1
Una mezcla de 1 kg de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, 4 kg de lactosa,
1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato
de magnesio, se convierte en comprimidos del modo usual de tal
manera que cada comprimido comprende 10 mg de ingrediente
activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E-2
Una mezcla de 100 g de monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido,
1 kg de l-dopa, 250 g de benserazida, 4 kg de
lactosa, 1,6 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de
estearato de magnesio se conforma en comprimidos del modo usual, de
tal manera que cada comprimido contiene 5 mg de monohidrocloruro de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido,
50 mg de l-dopa y 12,5 mg de benserazida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se convierte en comprimidos una mezcla de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo E y los comprimidos se revisten
posteriormente del modo usual con un revestimiento de sucrosa,
almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen en cápsulas de gelatina dura, del
modo usual, 2 kg de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, de manera que cada
cápsula comprende 20 mg del ingrediente activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1 kg de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en 60 litros de
agua destilada dos veces, se esteriliza por filtración, se
introduce en ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se
sella en forma estéril. Cada ampolla comprende 10 mg de ingrediente
activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 14 g de
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-
(2H)-on-1,1-dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en 10 litros de solución isotónica de NaCl y la solución se introduce en recipientes para pulverización accionados por bombeo, comercialmente disponibles. La solución puede ser pulverizada en la boca o nariz. Una aplicación (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de 0,14 mg aproximadamente.
(2H)-on-1,1-dióxido o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en 10 litros de solución isotónica de NaCl y la solución se introduce en recipientes para pulverización accionados por bombeo, comercialmente disponibles. La solución puede ser pulverizada en la boca o nariz. Una aplicación (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de 0,14 mg aproximadamente.
Claims (19)
1. Uso de aminometil cromanos
sustituidos de fórmula I
en
donde
R^{1} representa hidrógeno,
R^{2} representa hidrógeno, hidroxilo o un
radical de fórmula -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2} o
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}-
Cl, o
Cl, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un radical de
fórmula
R^{3} representa ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo o el siguiente radical, designado como
o-bencenosulfimidilo:
y
n se elige entre 1, 2, 3, 4 o 5,
y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente
aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de los efectos adversos de fármacos
anti-Parkinsonianos en la enfermedad idiopática de
Parkinson.
2. Uso según la reivindicación 1, en
donde el compuesto de fórmula I es
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
3. Uso según la reivindicación 1 o 2,
caracterizado porque los efectos adversos de los fármacos
anti-Parkinsonianos en la enfermedad idiopática de
Parkinson son fluctuaciones motoras.
4. Uso según la reivindicación 1 o 2,
caracterizado porque los efectos adversos de los fármacos
anti-Parkinsonianos en la enfermedad idiopática de
Parkinson son disquinesias.
5. Uso según la reivindicación 4,
caracterizado porque dicha disquinesia es disquinesia
asociada con tratamiento en la enfermedad de Parkinson.
6. Uso según la reivindicación 4,
caracterizado porque dicha disquinesia es disquinesia
inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson.
7. Uso según las reivindicaciones 1 a
6, caracterizado porque dicho fármaco
anti-Parkinsoniano se elige del grupo consistente
en L-dopa (levodopa), L-dopa
combinada con benserazida o carbidopa, agonistas de dopamina tales
como bromocriptina, apomorfina, cabergolina, pramipexol, ropinirol,
pergolida,
dihidro-\alpha-ergocriptina o
lisurida más todos aquellos fármacos que actúan por medio de la
estimulación de receptores de dopamina, inhibidores de
catecol-O-metil-transferasa
(COMT) tal como entacapona o tolcapona, inhibidores de monoamina
oxidasa (MAO) tal como selegilina, y antagonistas de receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA) tal como amantadina o budipina.
8. Uso según las reivindicaciones 1 a
7, caracterizado porque dicho fármaco
anti-Parkinsoniano es L-dopa.
9. Uso de aminometil cromanos
sustituidos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} representa hidrógeno,
R^{2} representa hidrógeno, hidroxilo o un
radical de fórmula -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2} o
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}-
Cl, o
Cl, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un radical de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} representa ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo o el siguiente radical, designado como
o-bencenosulfimidilo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
n se elige entre 1, 2, 3, 4 o 5,
y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente
aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de los efectos adversos de fármacos
anti-parkinsonianos en síndromes de Parkinson.
10. Uso según la reivindicación 9, en
donde el compuesto de fórmula I es
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
11. Uso según la reivindicación 9 o 10,
caracterizado porque dicho fármaco
anti-Parkinsoniano se elige del grupo consistente
en L-dopa (levodopa) y L-dopa
combinada con benserazida o carbidopa, agonistas de dopamina tales
como bromocriptina, apomorfina, cabergolina,
pramipex-ol, ropinirol, pergolida,
dihidro-\alpha-ergocriptina o
lisurida más todos aquellos fármacos que actúan por medio de la
estimulación de receptores de dopamina, inhibidores de
catecol-O-metil-transferasa
(COMT) tal como entacapona o tolcapona, inhibidores de monoamina
oxidasa (MAO) tal como selegilina, y antagonistas de receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA) tal como amantadina o budipina.
12. Uso según las reivindicaciones 9 a
11, caracterizado porque dicho fármaco
anti-Parkinsoniano es L-dopa.
13. Uso de aminometil cromanos
sustituidos de fórmula I
en
donde
R^{1} representa hidrógeno,
R^{2} representa hidrógeno, hidroxilo o un
radical de fórmula -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2} o
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}-
Cl, o
Cl, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un radical de
fórmula
R^{3} representa ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo o el siguiente radical, designado como
o-bencenosulfimidilo:
y
n se elige entre 1, 2, 3, 4 o 5,
y sus isómeros ópticos y sales farmacéuticamente
aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de síntomas extrapiramidales inducidos por neurolépticos.
14. Uso según la reivindicación 13, en
donde el compuesto es
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
15. Uso según las reivindicaciones 13 o
14, en donde el síntoma extrapiramidal inducido por neurolépticos es
disquinesia tardía.
16. Composición farmacéutica que
comprende, como principios activos,
(i) un compuesto de fórmula I
en
donde
R^{1} representa hidrógeno,
R^{2} representa hidrógeno, hidroxilo o un
radical de fórmula -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2} o
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}-
Cl, o
Cl, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un radical de
fórmula
R^{3} representa ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo o el siguiente radical, designado como
o-bencenosulfimidilo:
y
n se elige entre 1, 2, 3, 4 o 5, o uno de sus
isómeros ópticos o sales farmacéuticamente aceptables,
y (ii) al menos un fármaco
anti-Parkinsoniano, en combinación con uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
17. Composición según la reivindicación
16, en donde (i) el principio activo es
(-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)-metil]amino]butil}-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-1,1-dióxido
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y (ii) al menos un
fármaco anti-parkinsoniano, en combinación con uno o
más excipientes farmacéuticamente aceptables.
18. Composición según la reivindicación
16 o 17, en donde dicho fármaco o dichos fármacos
anti-Parkinsonianos convencionales se eligen del
grupo consistente en L-dopa (levodopa),
L-dopa combinada con benserazida o carbidopa,
agonistas de dopamina tales como bromocriptina, apomorfina,
cabergolina, pramipexol, ropinirol, pergolida,
dihidro-\alpha-ergocriptina o
lisurida más todos aquellos fármacos que actúan por medio de la
estimulación de receptores de dopamina, inhibidores de
catecol-O-metil-transferasa
(COMT) tal como entacapona o tolcapona, inhibidores de monoamina
oxidasa (MAO) tal como selegilina, y antagonistas de receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA) tal como amantadina o budipina.
19. Composición según las
reivindicaciones 16 a 18, en donde (i) el principio activo se
encuentra en forma de su monohidrocloruro y (ii) el fármaco
anti-parkinsioniano convencional es
L-dopa.
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