KR20090031908A - Ｓｌｖ308 및 ｌ-ｄｏｐａ를 포함하는 병용 제제 - Google Patents

Ｓｌｖ308 및 ｌ-ｄｏｐａ를 포함하는 병용 제제 Download PDF

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KR20090031908A
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dopamine
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앤드류 씨. 맥크리어리
사렌부르흐 구스타프 제이.엠. 판
마르티누스 트. 엠. 툴프
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솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
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Abstract

본 발명은 도파민 기능의 회복을 요하는 장애, 특히 파킨슨병 및 하지 불안 증후군의 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한, 화학식
Figure 112009003081410-PCT00007
의 SLV308 또는 화학식
Figure 112009003081410-PCT00008
의 SLV308의 N-옥사이드 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염 및 L-DOPA를 포함하는 병용 제제의 용도에 관한 것이다.
도파민, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, SLV308, L-DOPA

Description

ＳＬＶ308 및 Ｌ-ＤＯＰＡ를 포함하는 병용 제제 {Combination preparations comprising SLV308 and L-DOPA}
본 발명은 도파민 기능의 회복을 요하는 장애, 특히 파킨슨병 및 하지 불안 증후군의 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한, 화학식
Figure 112009003081410-PCT00001
의 SLV308 또는 화학식
Figure 112009003081410-PCT00002
의 SLV308의 N-옥사이드 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염 및 L-DOPA를 포함하는 병용 제제의 용도에 관한 것이다.
손과 다리의 지속적인 떨림, 점차로 경직되고 느려지고 약화되는 신체 운동, 및 가면형 얼굴 표정(mask-like facial expression)은 인류 역사를 통해 관찰된 증상이다. 1817년에, 제임스 파킨슨은 이러한 일련의 증상을 '진전 마비(paralysis agitans)'라 기재했고, 이후 당해 질환은 이를 최초로 상세히 기재한 의사의 이름을 따서 간단히 명명되었다. 파킨슨병의 병리학적 원인은 흑색질(substantia nigra) 중의 신경 세포의 파괴를 포함하며, 뇌의 일부는 근육 운동과 연관되어 있다. 파킨슨병에서 선조체(striatal) 도파민의 약 80%의 손실은 무운동(akinesia), 경직 및 서동(bradykinesia)의 주요 증상을 초래한다[참조: Hornykiewicz, 1966]. 환자들은 운동을 개시하는 데에 문제가 있으며 자세 불안정(postural instability) 및 공동작용(coordination)의 손실을 나타낸다.
현재 파킨슨병 약물요법은 도파민 기능의 회복에 기초한다[참조: Blandini, 2000; Lledo, 2000]. 도파민은 혈액 뇌관문을 가로지르지 않기 때문에 파킨슨병의 치료에 사용될 수 없고, 이의 직접 전구체인 L-DOPA(3,4-디하이드록시페닐알라닌의 좌선성 에난티오머, 레보도파(levodopa)라 칭하기도 함)가 대신 사용되는데, 그 이유는, 당해 L-DOPA가 도파민으로 데카복실화되는 경우 뇌에 침투하기 때문이다. 그러나, 레보도파는 주변 조직에서도 데카복실화된다. 따라서, 투여된 레보도파의 작은 부분만이 뇌로 수송된다. 카르비도파(carbidopa)는 주변 레보도파의 데카복실화는 억제하지만, 그 자체로 혈액 뇌관문을 자체 가로지를 수 없고, 뇌에서의 레보도파의 대사에 어떠한 영향도 미치지 않는다. 카르비도파와 레보도파의 병용이 파킨슨병 증상을 위한 가장 효과적인 치료법으로 고려된다. 그럼에도 불구하고, 치료를 개시한 지 2 내지 5년 내에 특정한 한계가 나타나지 않는다. 질환이 진행됨에 따라, 각각의 투여량으로부터의 이점은 더욱 불충분해지고("웨어링 오프 효과(wearing off effect)"), 몇몇 환자들은 운동성과 부동성 사이에서 예상외로 요동한다("온-오프 효과(on-off effect)"). "온(On)" 기간은 통상적으로 높은 혈장 레보도파 농도와 연관되고, 종종 비정상적인 불수의 운동, 즉, 운동장 애(dyskinesias)를 포함한다. "오프(Off)" 기간은 낮은 혈장 레보도파 및 서행성 에피소드와 연관되어 왔다[참조: Jankovic, 1993; Rascol, 2000]. 이는, 임상의학자들이 도파민성 효능제에 의한 선행 기술의 치료에 의해 L-DOPA 치료법의 개시를 지연시키도록 촉진시켜 왔다.
그러나, 암포모르핀(apomorphine), 브로모크립틴(bromocryptine), 리서라이드(lisuride), 페르골리드(pergolide), 프라미펙솔(pramipexol) 또는 로피니롤(ropinirole)과 같은 완전 도파민 수용체 효능제의 사용 또한 이의 한계를 갖는다. 당해 한계는 운동장애에 우선하고, 환청, 기립성 저혈압, 비몽사몽 및 기타 부작용을 포함하는 정신이상형 증상을 유발시킨다[참조: Lozano, 1998; Bennett, 1999]. 이것은, 부분적 도파민 D2 /3 수용체 효능제(즉, 도파민 D2 /3 수용체를 최대한으로 자극하지 않는 화합물)를 사용함으로써 극복될 수 있는 것으로 제안되어 있다[참조: Jenner 2002]. 이러한 화합물은, 도파민 톤(dopaminergic tone)이 낮은 경우 도파민 D2 /3 수용체를 가설적으로 자극할 수 있으며, 도파민 톤이 높은 경우 도파민 D2 수용체의 과도한 자극에 반작용할 수 있고, 이에 따라 뇌에서 도파민 전달의 "안정화"를 초래한다[참조: Jenner, 2002].
5-HT1A 수용체 효능제인 탠도스피론(tandospirone)은 L-DOPA 치료된 파킨슨병 환자의 운동장애[참조: Kannari, 2002] 및 영장류의 할로페리돌 유도된 추체외로 부작용[참조: Christoffersen, 1998]을 감소시키므로, 5-HT1A 수용체 효능제는 운동장애의 유발을 개선할 수 있다. 보다 최근에, 사리조탄(sarizotan), 5-HT1A 수용체 효능제 및 도파민 수용체 리간드가 운동장애 증상을 개선시킬 수 있는 것으로 제안되고 있다[참조: Olanow, 2004; Bara-Jimenez, 2005; Bibbiani, 2001]. 5-HT1A 수용체 효능제가 존재하는 것은, 부분적인 D2 /3 수용체 효능제의 치료 효과에 유리할 수 있다[참조: Johnston, 2003].
최근, L-DOPA 및 하나 이상의 다른 효소 억제제를 함유하는 상이한 병용 제제들이 도입되고 있다다. L-DOPA/카르비도파(예를 들면, Sinemet®), L-DOPA/벤세라지드(benserazid)(예를 들면, Madopar®) 및 L-DOPA/카르비도파/엔타카폰(entacapone)(예를 들면, Stalevo®)[참조: Jost, 2005)]의 병용 제제들이 널리 공지되어 있다. 더욱 최근에, 톨카폰 및 엔타카폰과 같은 카테콜아민-O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제가 L-DOPA에 대한 보조 요법으로서 제안되어 왔다. 이들 화합물은 Cmax를 현저히 증가시키지 않고 L-DOPA의 혈장 반감기를 연장시킨다. 따라서, 당해 화합물은 웨어링 오프 기간을 감소시키지만, 피크 투여량 운동장애를 포함하여 피크-투여량 부작용의 강도를 증가시키는 경향이 있다. 톨카폰은 적은 백분율의 환자들에서 현저한 간 독성을 유도하는 것으로 보인다. 도파민의 대사를 감속시키는 것을 목표로 하는 또 다른 전략은, L-DOPA과 병용되는 모노아민 옥시다제-B(MAO-B) 억제제를 사용하는 것이다. 그러나, MAO 억제제를 투여하는 것은, 이의 사용을 한정시키는 다수의 쇠약화(debilitating) 부작용과 연관된다. 당해 부작용은, 예를 들면, 구역질, 현기증(dizziness), 어지럼증(lightheadedness), 졸 도(fainting), 복부 통증, 정신 착란(confusion), 환각, 입안 마름(dry mouth), 생생한 꿈(vivid dream), 운동장애 및 두통을 포함한다. 병용 제제의 특징은, 질환의 경과 과정 동안 통상적으로 더 큰 용량의 L-DOPA가 해당 증상을 통제하에 두는 데 필요하기 때문에, 당해 병용 제제는 다수의 상이한 투여량 배합으로 존재한다는 것이다. 고정된 양의 약물을 함유하는 정제 형태의 병용 제제들은 사용하기 용이하지만, 이와 동시에 한정된 유연성을 제공하기도 한다. 고정된 병용물이 보편적으로 유용하지 않다는 사실의 일례는, 예를 들면, 파킨슨병의 치료에 있어서 선택적 MAO-B 억제제인 셀레길린(selegiline)을 사용하는 것이다. 당해 질환의 초기 단계에서, 셀레길린은 단일요법으로서 제공될 수 있고, 당해 화합물은 허용되는 한계내에서 증상을 유지하기에 충분하게 내인성 도파민의 대사를 감속시킬 것이다. 당해 질환의 후기 단계에서, L-DOPA의 사용이 필요해질 수 있다. L-DOPA의 효능이 약화되기 시작하는 경우, 통상적으로 해당 문제점에 대한 제1 해결책은 카르비도파와 같은 데카복실라아제 억제제를 사용하는 것이고(상기 참조), 또한 불충분해지는 경우, 셀레길린과의 공동-요법은, L-DOPA로부터 발생된 도파민의 붕괴(breakdown)를 감소시킴으로써 L-DOPA의 효능을 복원시킬 것이다. 따라서, 실제로 L-DOPA 및 셀레길린은 동시에 또는 순차적으로 제공될 수 있는 별개의 제제들로 투여된다.
하지 불안 증후군(RLS: restless legs syndrome)(에크본 증후군(Ekbom's syndrome)으로도 알려짐)으로 심하게 고통받는 피해자들은 사실상 가만히 앉아 있을 수 없거나 심지어 서있을 수도 없다. 운송 수단(차, 비행기, 기차, 등)과 같은 운동 휴식 및 제한된 인지 자극의 유지 또는 장기간의 모임, 강연, 영화관람 또는 다른 행위에 참여하는 것을 요하는 활동은, 불가능하지 않더라도 어려워진다. 밤에 더욱 심각해지는 감각 기능들로 고통받는 RLS 환자들은 실질적으로 잠을 잘 수 없고, 이들의 삶의 질이 저하된다. 휴식 기간에 걸쳐 증가하는 움직임에 대한 충동은, 걷기와 같은 동작에 의해 완전히 없어질 수 있다. 그러나, 일단 동작이 중단되면, 증상은 증가된 강도로 회복된다. RLS 환자가 가만히 누워있어야 하는 경우, 증상은 하중받은 스프링처럼 계속 쌓일 것이고, 결국 다리가 불수의로 움직여서 증상이 즉시 경감될 것이다. 당해 환자가 누워 있는 것을 시도하는 경우 다리의 규칙적이거나 반-규칙적인 운동이 관찰된다[참조: Pollmacher, 1993]. 이들 운동은 깨어있는 동안의 운동장애(DWA: dyskinesia-while-awake)로 언급되거나[참조: Hening, 1986] 또는 더욱 통상적으로 깨어있는 동안의 주기적 사지 운동(PLMW: periodic limb movement while awake)로 언급된다. 임상학적으로, RLS는, (1) 사지(통상적으로 다리)를 움직이는 충동의 감각, (2) 감각을 감소시키는 운동 불안, (3) 휴식 중인 경우 증상의 회복 또는 악화, 및 (4) RLS 증상의 발생 또는 심각한 경우의 현저한 일주기 변화(circadian variation), 즉, 저녁과 밤에 악화되는 증상이 부합되는 경우와 같은 4가지 진단 기준에 나타난다[참조: Allen, 2001].
RLS에 대한 현행 치료법은 다양하며, 원치않는 부작용에 시달린다. 치료법에는 도파민 효능제, 다른 도파민 제제, 벤조디아제핀, 아편제 및 항경련제를 투여하는 것이 포함되어 왔다. RLS가 임신, 말기 신장 질환, 에리트로포이에틴 치료, 또는 철 결핍과 같은 2차 상태로부터 초래되는 경우, 통상적인 철 보충에 의한 치료 또는 출산과 같은 상태의 제거는 적어도 몇몇 경우에 증상을 감소시키거나 제거 할 수 있다[참조: Allen, 2001]. 그러나, 비-2차 상태로부터 초래되는 RLS("특발성" RLS)는 더 큰 시험 도전을 제공한다. 레보도파와 같은 도파민 제제는 일반적으로 효과적인 초기 치료법을 제공하지만, 연속된 사용에 의해, 내성 및 증상의 증가가 약 80%의 RLS 환자들에서 발생하고[참조: Allen, 1996], 이러한 합병증은 또한 도파민 효능제에 대해서도 통상적이다[참조: Earley, 1996]. 다른 대체물인 벤조디아제핀, 아편제 및 항경련제는 도파민 제제만큼 균일하게 효과적이지 않다[참조: Chesson, 1999; Hening, 1999]. 이들의 치료 방식의 변화에도 불구하고, 환자들의 15 내지 20%에 있어서는 모든 약제가 부작용 및 제한된 치료 이점으로 인하여 부적합한 것으로 밝혀졌다.
화학식
Figure 112009003081410-PCT00003
의 SLV308, 7-[4-메틸-1-피페라지닐]-2(3H)-벤족사졸론 모노 하이드로클로라이드 또는 화학식
Figure 112009003081410-PCT00004
의 SLV308의 N-옥사이드는 도파민 D2-형 수용체 및 5-HT1A 수용체에 결합한다. 이것은 도파민 D2 /3 수용체에서 부분적 효능제이고, 세로토닌 5-HT1A 수용체에서 완전 효능제이다. 클론된 사람 도파민 D2 ,L 수용체에서, SLV308은 포스콜린(forskolin) 자극된 cAMP 축적에 대해 50%의 효능을 갖는, 잠재능이 있지만 부분적인 D2 수용체 효능제(pEC50=8.O 및 pA2=8.4)로서 작용한다. 사람 재조합 도파민 D3 수용체에서, [35S]GTPγS 결합의 유도에서 부분적 효능제로서 작용하는 SLV308(도파민의 67%)은, 퀸피롤(quinpirole)에 비해 더 큰 정도의 잠재능(pEC50=9.2)을 갖고, [35S]GTPγS 결합의 도파민 유도에 반대로 작용하였다(pA2=9.0). SLV308은, 5-HT1A 수용체 효능제 8-OH-DPAT와 유사하게 클론된 사람 5-HT1A 수용체에서 포스콜린 유도된 cAMP 축적에 대한 완전한 5-HT1A 수용체 효능제(pEC50=6.3)로서 작용하였다. 래트의 선조체 조각들(striatal slices)에서, SLV308은, 도파민 D2 /3 수용체 효능제에 대해 예상되는 바와 같이, cAMP의 포스콜린 자극된 축적을 농도 의존식으로 감쇠하였다. SLV308은 래트의 선조체 조각들로부터의 K+-자극된 [3H]도파민 방출에 대한 퀸피롤(pA2=8.5)의 억제 효과에 반대로 작용하였다. 동일한 패러다임에서 부분적 D2 효능제 테르구라이드(terguride)는 퀸피롤(pA2=10.3)의 존재하에 더 큰 정도의 길항작용을 나타내었으며, 이는 D2 길항제 할로페리돌과 유사하지만(pA2=9.3) SLV308보다 적다(pA2=8.5). 결론적으로, SLV308은 (도파민 안정제로서 작용하는) 도파민 D2 /3 수용체에서 높은 잠재능의 부분적 아고니즘(agonism)을 완전 효능의 낮은 잠재능의 세로토닌 5-HT1A 수용체 아고니즘과 합한다[참조: 국제 공개공보 제WO 00/29397호; Feenstra , 2001; Johnston , 2001 a,b ; Hesselink , 2001, 2003, McCreary, 2001, 2006; Wolf , 2003]. 국제 공개공보 제WO 2007/023141호에는 SLV308의 생체내 N-옥사이드가 SLV308로 신속히 전환되어 '프로드럭'으로서 기능하는 것으로 기재되어 있다.
본 발명의 목표는 L-DOPA만큼 효과적이지만 이의 부작용이 없으며, 특히, 이의 특징적인 "온-오프 효과" 없이 "온" 기간 동안 운동장애를 유발하고 "오프" 기간 동안 서행성 에피소드를 유발하는 치료법을 개발하는 것이었다.
놀랍게도, 파킨슨병을 위한 예측 값을 갖는 동물 모델인 MPTP-치료된 마모셋에 관한 연구에서, L-DOPA 및 SLV308에 의한 병용 치료는 L-DOPA 단독 치료 후에 관찰되는 바와 같이 피크(peak) 일반운동 활성(locomotor activity)을 감소시켜, 과잉행동이 관찰되지 않은 것으로 밝혀졌다. L-DOPA 이후의 활성 기간("온"-타임)은 SLV308의 동시 투여에 의해 증가되었다.
본 발명의 요지는, 도파민 기능의 회복을 요하는 장애, 특히 파킨슨병 및 '하지 불안 증후군'의 치료시 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 SLV308 또는 이의 N-옥사이드 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염, 수화물 및 용매화물, 및 L-DOPA, 및 임의로 데카복실라아제 억제제 및/또는 임의로 COMT-억제제 및/또는 임의로 MAO-B 억제제를 포함하는 병용 제제이다.
본 발명은 L-DOPA가 운동장애를 유도하는 경우 또는 운동장애를 유도할 것으로 예상될 수 있는 경우에, 참된 '프로드럭'인 SLV308 또는 이의 N-옥사이드를 사용하는 것에 관한 것이다. 이러한 경우에, 화합물의 특이적인 약리학적 활성, 즉 세로토닌 5-HT1A 수용체에 대한 완전한 아고니즘 뿐만 아니라 도파민-D2 및 도파민-D3 수용체에 대한 부분적 아고니즘은, L-DOPA의 치료 효과를 감소시키지 않고 운동장애의 봉쇄를 초래한다.
본 발명은 SLV308, 이의 N-옥사이드 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염, 수화물 및 용매화물(i) 및 L-DOPA(ii)를 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 국면은 임의로 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 SLV308, 이의 N-옥사이드 또는 약리학적으로 허용되는이의 염, 수화물 및 용매화물을 함유하는 용기(i), 임의로 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 L-DOPA를 함유하는 용기(ii) 및 SLV308 및 L-DOPA를 필요로 하는 환자에게 SLV308 및 L-DOPA를 순차적으로, 개별적으로 또는 동시에 투여하기 위한 설명서(iii)를 포함하는 부분 키트(kits of parts)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 본원에 정의된 바와 같은 부분 키트의 제조 방법이 제공되며, 당해 방법은 위에 정의된 바와 같은 부품(i)을 위에 정의된 바와 같은 부품(ii)과 회합(association)하는 단계, 이에 따라 당해 2개 부품들이 상호 관련하여 투여되기 적합하게 하는 단계를 포함한다. 2개 부품들을 상호 회합되게 하는 단계는, 부품(i) 및 부품(ii)가, 병용 요법에서 상호 관련하여 함께 순차적으로 사용될 수 있게 되는, 별개의 제형들로서 제공될 수 있거나(즉, 상호 독립적임); 부품(i) 및 부품(ii)가 병용 요법에서 상호 관련하여 사용하기 위한 "병용 팩(combination pack)"의 개별 부품들로서 함께 포장되어 제공될 수 있는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 국면은 도파민 기능의 회복이 요구되거나 당해 회복이 바람직한 상태로 인해 고통받거나 당해 상태에 민감한 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 당해 방법은 환자에게 임의로 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 치료학적으로 유효한 총량의 SLV308, 이의 N-옥사이드 또는 약리학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 및 용매화물(i)을 임의로 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 L-DOPA(ii)와 관련하여 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 국면은 도파민 기능의 회복이 요구되거나 당해 회복이 바람직한 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 대한, SLV308, 이의 N-옥사이드 또는 약리학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 및 용매화물(i) 및 L-DOPA(ii)를 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 포함하는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
정의
데카복실라아제 억제제의 예로는 카르비도파 및 벤세라지드가 있다. 카테콜-아민-O-메틸 트랜스퍼라제(COMT) 억제제의 예로는 엔타카폰, 니테카폰 및 톨카폰이 있고, 모노아민 옥시다제-B(MAO-B) 억제제로는 디프레닐, (-)-디프레(셀레길린), 데스메틸디프레닐, N-프로파르길-1-(R)-아미노인단(라사갈린), 페넬진(나르딜), 트라닐사이프로민(파르네이트), CGP3466, 푸라졸리돈, 이소카복스아지드, 파르길린, 메틸클로티아지드 및 프로카르바진이 포함된다.
더욱 간결한 설명을 제공하기 위해, 본 명세서에 제공된 몇몇 정량적 표현은 용어 "약"으로 특성화되지 못한다. 용어 "약"이 명확하게 사용되거나 명확하지 않게 사용되든지 간에, 본 명세서에 제시된 모든 양은 실제 제공된 값을 의미함을 이해해야 하며, 또한 제공된 값에 대한 실험적 조건 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 포함한, 제시된 값이 당해 분야의 통상의 숙련가를 기준으로 합리적으로 추론되어지도록 하는 근사치를 정의함을 의미한다.
본 명세서의 설명 및 청구의 범위에 걸쳐, "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 용어의 변형태는 다른 부가제, 성분들, 정수 또는 단계들을 배제하지 않고자 한다.
본 명세서에 사용된 "조성물"은 명시된 양으로 명시된 성분들을 배합함으로써 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물 뿐만 아니라, 명시된 성분들을 소정의 양 또는 비율로 포함하는 생성물을 포함한다. 약제학적 조성물과 관련하여, 당해 용어는 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함한 임의 담체를 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 2개 이상의 성분의 혼합, 착화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 형태의 반응이나 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 생성물을 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 철저히 결합시킨 다음, 경우 따라, 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조한다. 당해 약제학적 조성물은, 질환의 진행 정도 또는 상태에 따라 원하는 효과를 생성하기에 충분한 활성 목적 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조한 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용됨"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 혼화성이어야 하고, 이의 복용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본 출원의 문맥에서, "병용 제제"는 SLV308 및 하나의 제제(예: 정제 또는 주입용 액체)에 물리적으로 배합되는 기타 약제를 의미하는 실제 병용물; 및 성분 화합물의 투여시 준수 사항을 용이하게 하는 추가 수단(예를 들면, 라벨 또는 도면)이 임의로 있는 사용 설명서와 함께 SLV308 및 L-DOPA를 포함하는 "부분 키트(kit-of-parts)"를 별도의 투여 형태로 포함한다. 실제 병용물의 경우, 정의에 의한 약물요법은 동시에 발생한다. "부분 키트"의 내용물들은 동시에 또는 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 동시 또는 순차적 치료법은 사용되는 다른 약제의 특성, 작용의 개시 및 지속기간과 같은 특성, 혈장 수준, 청소율(clearance) 뿐만 아니라 질환, 이의 단계 및 개별적인 환자의 특성 등에 따라 좌우될 것이다.
투여 대상 조성물의 "투여량"은 관련 지시, 환자의 연령, 체중 및 성별에 좌우될 것이고, 의사에 의해 결정될 수 있다. 당해 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg의 범위일 것이다. 활성 성분들의 통상의 1일 투여량은 광범위한 범위에서 변화하고, 관련 지시, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별과 같은 각종 인자에 좌우될 것이고, 의사에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 경구 및 비경구 투여량은 전체 활성 성분의 0.1 내지 1000mg/day 범위일 것이다.
본 명세서에 사용된 "치료학적 유효량"은 본 발명의 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 치료제의 양을 의미한다. 당해 양은 조직계, 동물 또는 사람에서 검출 가능한 치료학적, 예방학적 또는 완화적 반응을 나타내기에 충분한 양이다. 당해 효과는, 예를 들면, 본 명세서에 제시된 상태의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다. 개체에 대한 정확한 유효량은 개체의 크기 및 건강, 치료 대상 상태의 특성 및 정도, 치료 전문가(연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상가)의 추천 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 병용물에 따라 좌우된다. 따라서, 정확한 양을 미리 명시하는 것이 유용하지 않다.
"약제학적으로 허용되는 염"은, 의사의 판단 범위내에서, 적합치 못한 독성, 자극 및 알러지 반응 등이 없이, 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 알맞는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 당해 염은, 동일 반응계내에서, 본 발명의 화합물을 마지막으로 분리 및 정제시키거나, 별도로 이들을 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 본 발명의 혼합물을 적합한 산, 예를 들면, 무기산 또는 유기산과 혼합함으로써, 당업계에 널리 공지된 표준 공정을 사용하여 수득질 수 있다.
"~와 관련한 투여(administration in conjunction with ~)"는 SLV308 및 L-DOPA를 포함하는 각각의 제형이 급성 또는 만성일 수 있는 관련 상태의 치료 과정에 걸쳐 순차적으로, 별개로 및/또는 동시에 투여되는 것을 포함한다. 바람직하게는, 당해 용어는, 관련 상태의 치료 과정에 걸쳐 환자에게 유리한 효과를 내기에 충분히 근접하는 시간에 당해 2개 제형이 (임의로 반복적으로) 투여되는 것을 포함하며, 당해 시간은, 동일한 치료 과정에 걸쳐 2개 제형 중의 하나가 나머지 제형의 부재하에 단독으로 (임의로 반복적으로) 투여되는 경우보다 더 크다. 병용이 특정 상태에 대해 당해 상태의 치료 과정에 걸쳐 더 큰 유리한 효과를 제공하는지 여부의 결정은, 치료 또는 예방 대상인 상태에 좌우될 것이지만, 당업자에 의해 일상적으로 달성될 수 있다. 따라서, "~와 관련하여(in conjunction with ~)"는 2개 제형 중의 하나 또는 나머지가 다른 성분을 투여하기 전, 투여한 후 및/또는 투여함과 동시에 (임의로 반복적으로) 투여될 수 있음을 포함한다. 이러한 맥락에서 사용되는 경우, "동시에 투여된" 및 "와 동일한 시간에 투여된"은 SLV308 및 L-DOPA의 개별 투여량이 각각 48시간 이내에, 예를 들면, 24시간, 18시간, 12시간, 6시간, 3시간, 2시간, 1시간 또는 30분 이내에 투여됨을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "치료(treatment)"는 포유동물, 바람직하게는 사람의 상태 또는 질환의 임의의 치료를 의미하며, (1) 질환 또는 상태의 억제, 즉, 이의 개발의 저지, (2) 질환 또는 상태의 완화, 즉, 상태의 퇴보의 유발, 또는 (3) 질환의 증상의 정지를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "의학적 치료법(medical therapy)"은 사람 또는 다른 포유동물에 대해 생체내 또는 생체외에서 수행되는 예방학적, 진단학적 및 치료학적 섭생을 포함하고자 한다.
본 명세서에 사용된 "개체(subject)"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
뉴로톡신 MPTP(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘)로 치료함으로써 비인간 및 인간 영장류에서 미상핵-피각(caudate-putamen) 및 '파키슨병-유사(parkinsonian-like)' 거동에서 도파민이 소모된다[참조: Lange, 1992; Langston, 1984; Langston, 1986].
실시예 1: 치료학적으로 관련된 용량에서의 SLV308 과 L- DOPA 사이의 상호 작용
동물: 암컷 또는 수컷의 통상의 성체 마모셋(Callithrix jacchus)(n=6, 체중 320 내지 45Og, 2 내지 3년령)을 본 연구에 사용하였다. 동물들을 홀로 또는 쌍으로 온도 24±20℃ 및 상대 습도 50%의 표준 조건하에 12시간의 명암 주기를 사용하여 수용하였으며 먹이와 물을 자유롭게 섭취하게 하였다. 모든 실험 작업은 1986년 동물에 대한 과학적 실험에 관한 법안(Animals (Scientific Procedures Act) 1986, project license nr PPL 70/4986)에 따라 수행하였다.
MPTP의 투여: (1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드)(영국에 소재한 리서치 바이오케미칼 인터내셔날(Research Biochemical International) 제조)를 0.9% 멸균 식염수에 용해시키고 피하(sc) 주사로 투여하였다[참조: Pearce, 1998]. 완전 병변을 유발시키기 위해, MPTP(2.0mg/kg)(sc)를 연속 5일 동안 1일 1회 투여하였다. MPTP-치료 과정에서 및 이후의 6 내지 8주 동 안, 동물들이 스스로 먹이를 섭취할 정도로 충분히 회복되고 체중이 안정될 때까지, 동물들에게 마모셋 젤리 다이어트(marmoset jelly diet)를 손으로 먹였다. 사용 전에, 모든 동물들은 L-DOPA 투여에 반응성인지 측정되었다. 동물이 MPTP 치료의 급성 효과로부터 회복된 경우에만 시험을 착수하였다. 본 연구에서는 MPTP 치료를 착수한 지 70일이 지났다.
약물: SLV308을 2ml/kg의 용적으로 제공되는 10% 수크로스에 용해시키고, 경구 가바주(gavage)로 투여하였다. 투여량은 유리 염기(mg/kg)로서 표현한다. L-DOPA 메틸 에스테르(영국에 소재한 시그마(Sigma) 제조)를 2ml/kg의 용적으로 제공되는 10% 수크로스에 용해시키고, 경구 가바주로 투여하였다. 카르비도파(영국에 소재한 머크 샤프 앤드 돔(Merck Sharp and Dohme) 제조)를 2ml/kg의 용적으로 제공되는 10% 수크로스에 현탁시키고, 동물의 입 속으로 직접 투여하였다. 돔페리돈(영국에 소재한 시그마 제조)을 2ml/kg의 용적으로 제공되는 10% 수크로스에 현탁시키고, 동물의 입 속으로 직접 투여하였다. 투여량은, 일반운동 활성(locomotor activity)에서의 SLV308의 최적 효과 및 장애 점수(disability score)가 0.26mg/kg(po(경구 투여))에서 달성되었음을 보여주는, SLV308에 대한 선행 연구에 기초하였다. L-DOPA의 투여량은 중간 및 높은 투여량의 L-DOPA(7.5mg/kg 및 12.5mg/kg)(각각 po)를 반영하도록 선택하였다.
절차: 실험일에 동물들의 체중을 측정하고 도페리돈(2mg/kg)(po)을 입 속으로 직접 투여하고 60분 후에 경구 가바주에 의해 SLV308(0.26mg/kg)(po) 또는 비히클로 치료하였다. 30분 후에, 카르비도파(12.5mg/kg)(po)를 투여하고 30분 후에 L-DOPA(7.5mg/kg 또는 12.5mg/kg)(po) 또는 이의 비히클을 투여하였다. 변형된 라틴 방격법(latin square design)을, 치료 사이에 1주일의 세출(wash-out) 기간을 두고 사용하였다. 동물들을, 아래 기재된 바와 같은 일반운동 활성 및 장애에 대해 평가하였다.
일반운동 활성의 평가: 관찰을 위해 투명한 시야를 허용하는 투명한 퍼스펙스 도어(perspex door)가 장착된 활동 우리(activity cage)(50×60×70cm) 속에 동물들을 개별적으로 배치하였다. 각각의 우리에는, 운동을 최대로 평가하도록 배열된 8개의 수평 배향된 적외선 광전지 방출기들 및 이의 상응하는 검출기들이 장착되었다. 일반운동 활성은, 7시간이 될 때까지 10분 간격으로 축적된, 동물들의 운동에 의해 유발된 광 빔 간섭 카운트(count)로서 평가하였다. 동물들은, 약물 투여 전에, 기준 활성이 평가되는 동안 활동 우리 속에서의 60분 축적 기간이 주어졌다. '온(On)' 임계치는 MPTP-치료된 마모셋에서의 기준 활성의 3배로 정의되었다. 과잉행동은 실험하지 않은 마모셋에서의 정상 활성의 3배로 정의되었다. '온' 타임은 활성이 '온' 임계치를 초과하는 시간(분)이었다.
장애의 등급: 경험있는 관찰자가 동물들을 일방투시거울을 통해 모니터링하고, 맹 치료하고, 운동 기능장애 정도에 대해 등급화시켰다. 운동 기능장애는 다음과 같이 장애 등급 척도로 체점하였다: 경고(정상=0, 감소됨=1, 졸림=2); 체킹(존재=0, 감소됨=1, 부재=2); 자세(정상=0, 비정상적 코+1, 비정상적 꼬리+1, 비정상적 사지+1 , 굽힘=4); 균형(정상=0, 손상됨=1, 불안정=2, 자발적 넘어짐=3); 자극에 대한 반응(정상=0, 감소됨=1, 느림=2, 부재=3); 발성(정상=0, 감소됨=1, 부재 =2); 운동성(정상=0, 서동 또는 과잉행동=1, 무운동 또는 심각한 과잉행동=2). 이들 값을 합산하였으며, 최대 점수는 18이었다.
분석 및 통계: 전체적인 일반운동 활성 카운트 및 전체적인 장애 점수는 Friedman Test(SPSS, Version 10)을 사용하고 이어서 Wicoxon 또는 Mann-Whitney 사후검정(post-hoc test)을 사용하여 치료 효과에 대해 분석하여 개별 차이들을 측정하였다. 유의 기준은 5%로 설정하였다.
실시예 2: 운동장애의 L- DOPA 유도된 반전에 대한 SLV308 의 효과
자발적 일반운동 활성: SLV308(0.26mg/kg)(po)은 투여 후 30분 이내에 일반운동 활성을 증가시켰다(도 1). 피크 활성은 치료한 지 180분이 지난 후에 나타났고, 일반운동 활성은 7시간의 관찰 기간 동안 지속되었다. L-DOPA(7.5mg/kg 및 12.5mg/kg)(po)는 투여 후 60 내지 90분에 최고인, 일반운동 활성의 즉각적 증가를 초래하였다(도 1 및 도 2). 활성 기간은 150 내지 240분이었다. L-DOPA(7.5mg/kg 및 12.5mg/kg)(po)에 따르는 피크 활성은 오직 SLV308(0.26mg/kg)(po)에 따르는 피크 활성보다 컸다. SLV308(0.26mg/kg)(po)에 의한 전치료 후, L-DOPA(7.5mg/kg)(po) 후의 활성의 피크 및 기간은 오직 SLV308(0.26mg/kg)(po)에 따르는 활성 피크 및 기간과 유사하였다(도 1). L-DOPA(7.5mg/kg)(po)와 SLV308(0.26mg/kg)(po)로 병용 치료함으로써, 오직 L-DOPA(7.5mg/kg)(po)에 따르는 피크 일반운동 활성을 오직 SLV308(0.26mg/kg)(po)에 따르는 것과 유사한 수준으로 감소시킴으로써, 과잉행동은 관찰되지 않았다(도 1). SLV308(0.26mg/kg)(po)는 감소되는 데 실패하였지만, L-DOPA(12.5mg/kg)(po) 후에 나타나는 피크 활성을 증가 시키지 않았다. 그러나, L-DOPA(7.5mg/kg 및 12.5mg/kg)(po)에 따르는 활성 기간('온' 타임)은 SLV308(0.26mg/kg)(po)의 동시-투여에 의해 증가되었고, SLV308의 활성 기간을 반영하였다(도 3). 어떠한 다른 차이도 관찰되지 않았지만, 전체적인 일반운동 활성은 비히클 치료된 그룹에 비해 모든 치료 후에 증가되었다(도 4).
운동장애: L-DOPA(7.5mg/kg 및 12.5mg/kg)(po)는 투여한 지 90분이 지난 후에 피크인 장애의 즉각적인 반전을 생성하였고, 2.5의 득점을 갖는다(도 5 및 6). 이러한 효과의 기간은 7.5mg/kg(po) 및 12.5mg/kg(po) 각각에서 L-DOPA에 대해 150분 및 180분이었다. SLV308(0.26mg/kg)(po)는 투여 직후 장애 점수를 감소시켰다(도 5). 장애의 최대 개선(득점 3)이 투여한지 1 내지 7시간에 유지되었다. SLV308(0.26mg/kg)에 이어 L-DOPA(7.5mg/kg 및 12.5mg/kg)(po)에 의한 전치료 후, 장애의 반전 기간은 SLV308(0.26mg/kg)(po) 단독 투여 후에 나타나는 것과 유사하였다(중간 활성 기간: 각각 420분, 420분 및 390분). 전체적인 장애 점수는 SLV308(0.26mg/kg)(po)를 단독 투여하거나 또는 L-DOPA(7.5mg/kg 또는 12.5 po)와 병용 투여한 후 7시간에 걸쳐 감소하였다(도 7). SLV308(0.26mg/kg)(po)를 L-DOPA(7.5mg/kg)(po)에 부가함으로써, L-DOPA(7.5mg/kg)(po) 단독 투여하는 경우에 비해 전체적인 장애 점수의 증가를 유발하였다(도 7).
결론: 이들 데이터는 L-DOPA(7.5mg/kg 및 12.5mg/kg)(po) 및 SLV308(0.26mg/kg)(po)이 둘 다 MPTP-유도된 무운동 및 장애를 반전시키는 것을 입증한다. 높은 투여량의 L-DOPA 및 낮은 투여량의 L-DOPA는 둘 다 단기 작용 기간을 갖고, 과잉행동의 기간을 생성시켰다. SLV308의 활성 기간은 L-DOPA의 활성 기 간보다 상당히 낮지만, 과잉행동은 관찰되지 않았다. 병용물로 제공되는 경우, SLV308에 의한 전치료는 L-DOPA 치료 후의 과잉행동을 방지하였다. SLV308과 L-DOPA의 병용의 효과는 SLV308 단독의 효과를 닮았기 때문에, 장애 점수에서 SLV308과 L-DOPA 사이의 어떠한 상호 작용도 관찰되지 않았다.
실시예 3: 약제학적 제제
사용될 수 있는 약제학적 조성물의 타입으로는 정제, 츄어블 정제, 캡슐제(마이크로캡슐제 포함), 용액제, 비경구용 용액제, 연고(크림 및 겔), 좌제, 현탁제, 및 본원에 기재되거나 본 명세서 및 당업계의 일반 지식으로부터 당업자에게 명백한 다른 타입들이 비제한적으로 포함된다. 당해 조성물은 경구, 정맥내, 피하, 기관(tracheal), 기관지, 비강내, 폐, 경피, 볼하, 직장, 비경구 또는 기타 투여 방식을 위해 사용된다. 약제학적 제형은 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 및/또는 담체와 혼합된 본 발명의 하나 이상의 제제를 함유한다. 활성 성분들의 총량은 적합하게는 제형의 약 0.1 내지 약 95%(w/w), 적합하게는 0.5 내지 50%(w/w), 바람직하게는 1 내지 25%(w/w) 범위이다. SLV308(또는 이의 N-옥사이드)과 L-DOPA의 몰 비는 약 1000:1 내지 약 1:1000의 범위일 수 있고, 적합하게는 300:1 내지 1:300, 바람직하게는 50:1 내지 1:50의 범위이다.
본 발명의 제제는 액체 또는 고체와 같은 보조 물질, 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체 충전제 및 증량제와 같은 분말 성분, 용매, 유화제, 윤활제, 풍미제, 착색제 및/또는 완충 물질을 사용하여 통상의 방법에 의해 투여에 적합한 형태로 될 수 있다. 빈번히 사용되는 보조 물질로는, 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토 스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨 및 기타 당 또는 당 알콜, 활석, 락토프로테인, 젤라틴, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 및 이의 유도체, 동물 및 식물성 오일(예를 들면, 생선 간유, 해바라기유, 땅콩유 도는 참깨유), 폴리에틸렌 글리콜, 멸균수 및 1가 또는 다가 알코올(예를 들면, 글리세롤)과 같은 용매; 붕해제 및 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스를 포함한다. 이어서, 당해 혼합물은 과립으로 가공될 수 있거나 정제로 압축될 수 있다.
활성 성분들은 혼합되어 제형을 형성하기 전에 다른 비활성 성분들과 개별적으로 예비혼합될 수 있다. 또한, 활성 성분들은 비활성 성분들과 혼합되어 제형을 형성하기 전에 상호 혼합될 수도 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 본 발명의 활성 성분들, 식물성 오일, 지방, 또는 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 다른 비히클의 혼합물을 함유하는 캡슐로 제조될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 활성 성분들의 과립들을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고체 분말 성분들과 함께 활성 성분들을 함유할 수도 있다. 직장 투여를 위한 투여량 유닛은 중성 지방 베이스와 혼합된 활성 물질을 함유하는 좌제의 형태(i), 식물성 오일, 파라핀 오일 또는 젤라틴 직장 캡슐용으로 적합한 기타 비히클과 혼합된 활성 물질을 함유하는 젤라틴 직장 캡슐제의 형태(ii), 기성 마이크로 관장액의 형태(iii) 또는 투여 직전에 적합한 용매 중에서 재구성되는 건조 마이크로 관장액 제형의 형태(iv)로 제조될 수 있다.
액체 제제는 시럽제, 엘릭시르제, 농축 점적제 또는 현탁제, 예를 들면, 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 당 또는 당 알콜로 이루어진 나머지와 활성 성분들을 함유하는 용액제 또는 현탁제의 형태로 제조될 수 있다. 목적하는 경우, 당해 액체 제제는 착색제, 풍미제, 방부제, 사카린 및 카복시메틸 셀룰로스 또는 기타 증점제를 함유할 수 있다. 또한, 액체 제제는 사용 전에 적합한 용매와 재구성되는 건조 분말의 형태로 제조될 수 있다. 비경구 투여용 용액제는 약제학적으로 허용되는 용매 중에 본 발명의 제형을 포함하는 용액으로서 제조될 수 있다. 당해 용액은 안정화 성분, 보존제 및/또는 완충 성분을 함유할 수도 있다. 비경구 투여용 용액제는 사용 전에 적합한 용매와 재구성되는 무수 제제로서 제조될 수도 있다.
또한, 본 발명에 따라, 의학적 치료법에 사용하기 위해, 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분들로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 제형들 및 '부분 키트'가 제공된다. 이러한 용기(들)과 관련하여, 약제학적 제품들의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형식의 통지서 또는 사용 설명서와 같은 자료가 다양하게 작성될 수 있고, 당해 통지서는 사람 또는 가축 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 반영한다. 도파민 기능의 회복이 요구되거나 회복이 바람직한 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 제형의 용도; 및 도파민 기능의 회복이 요구되거나 회복이 바람직한 상태로 인해 고통받거나 당해 상태에 민감한 환자에게 치료학적으로 유효한 전체 량의 본 발명의 하나 이상의 제제를 투여하는 것을 포함하는, 의학적 치료 방법이 제 공된다.
도 1은 MPTP-병변의 통상의 마모셋(n=6)에서 L-DOPA(7.5mg/kg)(po)로 치료한 후 일반운동 활성에 대한 SLV308(0.26mg/kg)(po)의 효과를 나타낸다. 점들은 7시간에 걸쳐 30분 간격으로 카운트한 중간 전체 일반운동 활성 카운트를 나타낸다. 화살표 1: SLV308 치료, 화살표 2: L-DOPA 치료. 기호: 백색 사각형 - 비히클 그룹, 흑색 사각형 - L-DOPA 7.5mg/kg(po), 백색 삼각형 - SLV308 0.26mg/kg(po), 흑색 원 - SLV308 후의 L-DOPA 7.5mg/kg(po).
도 2는 MPTP-병변의 통상의 마모셋(n=6)에서 L-DOPA(12.5mg/kg)(po)로 치료한 후 일반운동 활성에 대한 SLV308(0.26mg/kg)(po)의 효과를 나타낸다. 점들은 7시간에 걸쳐 30분 간격으로 카운트한 중간 전체 일반운동 활성 카운트를 나타낸다. 화살표 1: SLV308 치료, 화살표 2: L-DOPA 치료. 기호: 백색 사각형 - 비히클 그룹, 흑색 사각형 - L-DOPA 12.5mg/kg(po), 백색 삼각형 - SLV308 0.26mg/kg(po), 흑색 원 - SLV308 후의 L-DOPA 12.5mg/kg(po). 점선: 파선 - '온' 임계치, 연속선 - 과잉행동 임계치. 간결하게 하기 위해 에러 막대는 생략한다.
도 3은 L-DOPA(7.5mg/kg 및 12.5mg/kg)(po)로 치료한 후 일반운동 활성 '온' 타임에 대한 SLV308(0.26mg/kg)(po)의 효과를 나타낸다. 막대들은 SLV308(0.26mg/kg)(po)(n=6)를 경구 투여한 후 6시간에 걸친 중간 전체 카운트를 나타낸다. 막대들은 시간 내의 중간 전체 '온' 타임을 나타낸다. 치료에 걸쳐 ' 온' 타임의 증가가 있었다(p<0.001, Friedman Test). # p<0.02, L-DOPA 단독에 대해 비교된 유의적인 차이(Wilcoxon Test).
도 4는 L-DOPA(7.5mg/kg 및 12.5mg/kg)(po)로 치료한 후 누적 일반운동 활성 카운트에 대한 SLV308(0.26mg/kg)(po)의 효과를 나타낸다. 막대들은 SLV308(0.26mg/kg)(po)(n=6)를 경구 투여한 후 6시간에 걸친 중간 전체 카운트를 나타낸다. 치료에 걸쳐 카운트의 증가가 현저하였다(p<0.001 , Kruskall Wallis). * p<0.002, 비히클에 비교된 유의적인 차이(Mann Whitney Test).
도 5는 MPTP-통상의 마모셋(n=6)에서 L-DOPA(7.5mg/kg)(po)에 의한 운동장애 반전에 대한 SLV308(0.26mg/kg)(po)의 효과를 나타낸다. 각각의 점들은 L-DOPA로 치료한 후 7시간에 걸쳐 30분 간격으로 중간 전체 장애 점수를 나타낸다. 화살표 1: SLV308 치료, 화살표 2: L-DOPA 치료. 기호: 백색 사각형 - 비히클 그룹, 흑색 사각형 - L-DOPA(7.5mg/kg)(po), 백색 삼각형 - SLV308(0.26mg/kg)(po), 흑색 원 - SLV308 후의 L-DOPA(7.5mg/kg)(po). 간결하게 하기 위해 에러 막대는 생략된다.
도 6은 MPTP-통상의 마모셋(n=6)에서 L-DOPA(12.5mg/kg)(po)에 의한 운동장애 반전에 대한 SLV308(0.26mg/kg)(po)의 효과를 나타낸다. 각각의 점들은 L-DOPA로 치료한 후 7시간에 걸쳐 30분 간격으로 중간 전체 장애 점수를 나타낸다. 화살표 1: SLV308 치료, 화살표 2: L-DOPA 치료. 기호: 백색 사각형 - 비히클 그룹, 흑색 사각형 - L-DOPA(12.5mg/kg)(po), 백색 삼각형 - SLV308(0.26mg/kg)(po), 흑색 원 - SLV308 후의 L-DOPA(12.5mg/kg)(po). 간결하게 하기 위해 에러 막대는 생략된다.
도 7은 L-DOPA(7.5mg/kg 및 12.5mg/kg)(po)로 치료한 후 누적 운동장애에 대한 SLV308(0.26mg/kg)(po)의 효과를 나타낸다. 막대들은 SLV308(0.26mg/kg(po); n=6)를 경구 투여한 후 6시간에 걸쳐 중간 전체 점수 값을 나타낸다. 장애의 증가는 치료에 걸쳐 현저하였다(p<0.0005 , Kruskall Wallis). * p<0.001, 비히클에 비교된 유의적인 차이(Mann Whitney Test). # p<0.002, L-DOPA 에 비교된 유의적인 차이(Mann Whitney Test).
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WO 2007/023141

Claims (10)

  1. 도파민 기능의 회복을 요하는 장애의 치료시 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한, (i) 화학식
    Figure 112009003081410-PCT00005
    의 SLV308 또는 화학식
    Figure 112009003081410-PCT00006
    의 SLV308의 N-옥사이드 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염 및 (ii) L-DOPA 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 병용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 데카복실라아제 억제제를 추가로 포함하는, 병용 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, COMT 억제제를 추가로 포함하는, 병용 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, MAO-B 억제제를 추가로 포함하는, 병용 제제.
  5. 도파민 기능의 회복을 요하는 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 제제의 용도.
  6. 제5항에 있어서, 상기 장애가 파킨슨병인, 용도.
  7. 제5항에 있어서, 상기 장애가 하지 불안 증후군인, 용도.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질 이외에도, 활성 성분으로서 약리학적 활성량의 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 제제를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군의 치료를 요하는 사람 또는 동물 환자에게 치료학적으로 유효한 양의 SLV308 또는 이의 N-옥사이드 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염 및 치료학적으로 유효한 양의 L-DOPA를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여함을 포함하는, 사람 또는 동물 환자의 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군의 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 특정량의 데카복실라아제 억제제 및/또는 COMT 억제제 및/또는 MAO-B 억제제가 추가로 투여되는, 방법.
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