NO335537B1

NO335537B1 - Anvendelse av safinamid for fremstilling av medikamenter til behandling av Parkinsons sykdom

Info

Publication number: NO335537B1
Application number: NO20131417A
Authority: NO
Inventors: Luca Benatti; Patricia Salvati; Fariello Ruggero; Carlo Cattaneo
Original assignee: Newron Pharm Spa
Priority date: 2003-04-11
Filing date: 2013-10-28
Publication date: 2014-12-22
Also published as: ES2326373T3; US20130053368A1; CN102274517A; PL1613296T3; NL300752I2; SI1613296T1; US9492410B2; NO20054640L; US20070093495A1; CY2015025I1; PL2070526T3; PT1613296E; KR20060010745A; NZ542910A; TW200505423A; JP2006522800A; JP2013067647A; AU2004228782B2; WO2004089353A8; IL171331A

Abstract

Ny bruk av safinamid, safinamidderivater og MAO-Binhibitorer i nye behandlingstyper for Parkinsons sykdom er beskrevet. Mer spesifikt vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter for behandling av Parkinsons sykdom gjennom administrering av safinamid, et safinamidderivat eller en MAO-B-inhibitor, i kombinasjon med andre Parkinsons sykdom-midler eller behandlinger, slik som levodopa/PDI eller dopaminagonister.

Description

Område for oppfinnelsen

Oppfinnelsen vedrører anvendelse av safinamid som et første middel i kombinasjon med en dopaminagonist som et andre middel, ved fremstilling av et kombinasjonsmedikament til behandling av sekundære og psykososiale symptomer på Parkinsons sykdom, hvor det første middel foreligger i en mengde som gir en tilførsel av saminamid på fra 0,5 til 1, 2, 3, 4 eller 5 mg/kg/dag, hvor medikamentet er egnet til samtidig separat eller sekvensiell bruk.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Parkinsons sykdom (PD) berører for tiden omtrent 10 millioner mennesker over hele verden. PD er en svært spesifikk degenerering av dopamininneholdende celler av substantia nigra i mellomhjernen. Degenerering av substantia nigra i Parkinsons sykdom forårsaker en dopaminmangel i striatumet. Effektiv håndtering av en pasient med PD er mulig de første 5-7 årene med behandling, etter hvilken tid det ofte forekommer en rekke svekkende komplikasjoner, til sammen referert til som sen-motoriske fluktuasjoner (LMF) (Marsden og Parkes, Lancet II: 345349,1997). Det er antatt at behandling med levodopa, eller L-dopa, det mest effektive medikamentet mot Parkinson, kan muliggjøre eller til og med fremskynde inntreden av LMF. Dopaminagonister anvendes som et behandlingsalternativ, men de tilbyr ikke den samme graden av symptomatisk lindring for pasientene som L-dopa gjør (Chase, Drugs, 55 (suppl.l): 1-9,1998).

Symptomatiske terapier innebærer signaler og symptomer uten å innvirke på den underliggende sykdomstilstanden. Levodopa ((-)-L-alfa-amino-beta-(3,4-dihydroksybenzen) propansyre) øker dopaminkonsentrasjonen i striatumet, spesielt når dens periferiske metabolisme hindres av en periferisk dekarboksylaseinhibitor (PDI). Levodopa/PDI-terapi brukes i stor grad til symptomatisk terapi for Parkinsons sykdom, slike som kombinasjoner med levodopa, med karbidopa ((-)-L-alfa-hydrazin-alfa-metyl-beta-(3,4-dihydroksybenzen) propansyremonohydrat), slik som SINEMET®; levodopa og kontrollert frigivelse karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa og benserazid (MADOPAR®, Prolopa), levodopa pluss kontrollert frigivelse benserazid (2-Amino-3-hydroksy-propionsyre N'-(2,3,4-trihydroksybenzyl)-hydrazid),

MADOPAR-HBS.

COMT (catekol-O-metyltransferase) inhibitorer forhøyer levodopa-behandling etter-som de hemmer levodopas metabolisme, forhøyer dens biotilgjengelighet og derved gjør mer av medikamentet tilgjengelig i den synaptiske spalten i en lengre tidsperiode. Eksempler på COMT-inhibitorer inkluderer tolkapon (3,4-dihydroksy-4'-metyl-5-nitrobenzenfenon) og entakapon (E)-2-cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-N,N-dietyl-2-propenamid).

Dopaminagonister tilveiebringer symptomatisk fordel ved å direkte stimulere post-synaptisk striatal dopaminreseptorer. Eksempler inkluderer bromkriptin ((5a)-2-Bromo-12'-hydroksy2'-(l-metyletyl)-5'-(2-metylpropyl)ergotaman-3',6',18-trion), pergolid (8B [(Metyltio)metyl]-6-propylergolin), ropinirol (4-[2-(Dipropylamino) etyl]-l,3-dihydro-2H-indol-2-on), pramipeksol ((S)-4,5,6,7-Tetrahydro N<6->propyl-2,6-benzotiazoldiamin), lisurid (N'-[(8 a)-9,10-didehydro-6-metylergolin-8-yl] N,N-dietylurea), kabergolin ((8|3)N-[3-(Dimetylamino)propyl] N-[(etylamino)karbonyl]-6-(2-propenyl)ergolin-8-karboksamid), apomorfin ((6aR)-5,6,6a,7-Tetrahydro-6-metyl-4H-dibenzo[de,g]kinolin-10,ll-diol), sumanirol (5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo {4,5,1-ij} kinolin-2(lH)-on), rotigotin ((-)(S)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-tienyl)etyl]amino]-l-naftol), talipeksol (5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-propenyl)-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-2-amin), og dihydroergokriptin (ergotaman-3',6',18-trion,9,10-dihydro-12'-hydroksy-2'-metyl-5'-(fenylmetyl)

(5'a)). Dopaminagonister er effektive som monoterapi tidlig i forløpet av Parkinsons sykdom og som et supplement til levodopa i mer fremskredne stadier. Til forskjell fra levodopa, stimulerer dopaminagonister direkte post-synaptiske dopaminreseptorer. De gjennomgår ikke oksidativ metabolisme og er ikke antatt å akselerere syk-domsprosessen. Faktisk ble dyr som ble foret med en diett som inkluderte pergolid funnet å få mindre alderdomsrelatert tap av dopaminnevroner.

Amantidin 1((1 -Aminotricyklo (3,3,1,l<3,7>) dekan) er et antiviralt middel som ble oppdaget ved en tilfeldighet å ha anti-parkinsonsk aktivitet. Dens virkningsmeka-nisme i PD har ikke blitt etablert, men det ble opprinnelig antatt å virke ved å øke dopaminfrigivelsen (Bailey et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 216: 246-262, 19757. Pasienter som mottar amantidin enten som monoterapi eller i kombinasjon med levodopa viser forbedring i akinesia, rigiditet og risting (Mann et al., Neurolo-gy, 21: 958-962, 1971; og Parkes et al., Lancet, 21: 1083-1086, 1971).

Andre medikamenter som brukes i behandling av Parkinsons sykdom inkluderer MAO-B-inhibitorer. Hemming av L-dopa metabolisme gjennom inaktivering av mo-noaminooksidasetype B (MAO-B) er en effektiv måte å forhøye effektiviteten av både det endogene residualdopamin og det som er eksogent avledet fra dens forlø-per, L-dopa (Youdim og Finberg, Biochem Pharmacol. 41: 155-162,1991). Selegilin

(rnetyl-(l-rnetyl-2-fenyl-etyl)-prop-2-ynyl-arnin) er en MAO-B-inhibitor. Det er bevis for at behandling med selegilin kan bremse ned sykdomsforløpet i PD ved å blokkere dannelsen av frie radikaler avledet fra den oksidative metabolismen av dopamin (Heikkila et al., Nature 311:467-469,1984; Mytilineou et al., J Neuro-chem., 68: 33-39, 1997). En annen MAO-B-inhibitor under utvikling er rasagilin (N-propargyl-l-(R)arninoindan,N-propargyl-l-(R)arninoindan, TEVA Pharmaceutical In-dustries, Ltd.). Andre eksempler på MAO-B-inhibitorer inkluderer lazabemid(N-(2-Aminoetyl)-5-klor-, 2-pyridinkarboksamid) og (karoksazon (2-Oxo-2H-l,3-benzoksazin-3(4H)-acetamid).

Sammendrag av oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelsen er delvis basert på den uventede oppdagelsen at kombinasjonen av safinamid, og andre midler for Parkinsons sykdom tilveiebringer en mer effektiv behandling for Parkinsons sykdom (PD) enn noen av komponentene alene. Oppfinnelsen inkluderer anvendelse av safinamid i slike sammensetninger for å fremstille medikamenter til å behandle sekundære og psykososiale symptomer på Parkinsons sykdom.

Når safinamid brukes i kombinasjon med andre medikamenttyper oppnås en uventet synergistisk effekt. Symptomforbedringer og forsinkelse av sykdomsforløpet blir mer opplagt for pasienter som behandles med kombinasjoner av medikamenter enn de som behandles med en enkelt type av medikament alene. Når safinamid ble administrert alene, var det en forbedring hos pasientene med bare et gjennomsnitt på 6,9 %, hvormed når safinamid ble tilsatt i en stabilisert dosering for en rekke dopaminagonister, ble det oppnådd en gjennomsnittlig forbedring på 27,8 %.

I en utførelse kan de fremstilte medikamenter anvendes ved behandling av Parkinsons sykdom, hvori safinamid og et middel for Parkinsons sykdom er inkludert i medikamentet og administreres til et individ som har Parkinsons sykdom, slik at Parkinsons sykdom blir behandlet eller i det minste delvis lindret. Safinamid og middel for Parkinsons sykdom kan kombineres som en del av en farmasøytisk sammensetning, eller som en del av en kombinasjonsterapi. Mengden av safinamid, og et middel for Parkinsons sykdom er typisk effektiv for å redusere symptomene og muliggjøre en observasjon av reduksjon i symptomene.

Safinamid kan inkluderes i medikamentet slik at det administreres ved en dosering på generelt mellom 0,5 til 1, 2, 3, 4 eller 5 mg/kg/dag.

Safinamid er et anti-PD-middel med flere virkningsmekanismer. En mekanisme ved safinamid kan være som en MAO-B-inhibitor.

Parkinsons sykdom-midler som kan brukes med safinamid, i de aktuelle farmasøy-tiske sammensetningene, inkluderer en eller flere dopaminagonister, så som ropinirol, pramipeksol, rotigotin, bromokriptin, pergolid, lisurid, kabergolin, apomorfin, sumanirol, talipeksol og dihydroergokriptin.

I et aspekt inkluderer et kombinasjonsmedikament for PD safinamid og en dopaminagonist for behandling av en pasient med behov for PD-behandling.

Administrering av terapier og kombinasjonsterapier kan være oralt, topisk, subkutant, intramuskulært eller intravenøst.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Særtrekk og andre detaljer ved oppfinnelsen vil nå bli mer særskilt beskrevet og fremhevet i kravene.

Safinamid, (+)-(S)-2-[[p-[(m-fluorbenzyl)oksy]-benzyl]amino]propionamid, (NW-1015, FCE26743 eller PNU151774E), er et a-aminoamid, en kjemisk klasse forbindelser med en gunstig farmakologi- og trygghetsprofil. Safinamid og dens analoger eller derivater er tenkt å være multi-mekanisme-medikamenter som potensielt ut-øver biologisk aktivitet via en rekke mekanismer, inkludert natrium- og en kalsium-kanalblokade og dopamin-gjenopptakshindring (Fariello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 285: 397-403, 1998; Salvati et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 288:1151-1159,1999; US Patents 5,236,957; 5,391,577; 5,502,079; 5,502,658; 5,945,454; 6,306,903 og PCT-publikasjoner WO 90/14334; WO 97/05102; WO 99/35125. Safinamid er også en potent, reversibel inhibitor av MAO-B-aktivitet (Strolin Benedetti et al., J. Pharm. Pharmacol. 46:814-819, 1994). Safinamid har også vist seg å være et antikrampemiddel og neurobeskyttelsesmiddel og er under klinisk utvikling ad oral vei som antikrampemiddel og anti-Parkinson-middel.

Andre N-substituerte a-amino karboksamidderivater har gunstige farmakologiske egenskaper, f.eks. behandling og profylakse av slike sykdommer som kransarterie-sykdom og aterosklerose; videre er de nyttige i behandlingen av bestennelsestil-stander slik som reumatoid artritis. Britisk patent nr. 1140748. Ytterligere substituerte aminosyrederivater er kjente som enkefalinaseinhibitorer, analgesiker og hy- potensiver. EP-A-0038758. Enda flere substituerte glycin- og alaninderivater er beskrevet i U.S. Pat. nr. 4,049,663. Forbindelsene i henhold til dette dokumentet har nytte som orale analgesika.

Visse N-fenylalkyl-substituerte a-amino karboksamidderivater, inkludert safinamid, er beskrevet som aktive for anti-epileptisk, anti-Parkinson, neuroprotektivt, antide-pressivt middel, antispastisk, og/eller hypnotiske midler. Se f.eks. US-patenter 5,236,957; 5,391,577; 5,502,079; og PCT-publikasjon WO 90/14334.

Av hensiktsmessighet er visse uttrykk brukt i spesifikasjonen, eksemplene og ved-heftede krav vedheftet her.

"Kombinasjonsterapi" (eller "ko-terapi") inkluderer administreringen av safinamid og minst en dopaminagonist som en del av et spesifikt behandlingsregime med hensikt å tilveiebringe den fordelaktige effekten ved samvirkning av disse terapeutiske midlene. Den fordelaktige effekten ved kombinasjonen, inkluderer farmako-kinetisk eller farmakodynamisk samvirkning resulterende fra kombinasjonen av terapeutiske midler. Administrering av disse terapeutiske midlene i kombinasjon utføres typisk over en definert tidsperiode (vanligvis minutter, timer, dager eller uker avhengig av den valgte kombinasjonen). Et eksempel på kombinasjonsterapi for behandling av Parkinsons sykdom med nikotinamidadenindinukleotid og annet PD-middel er vist i U.S. patent 4,970,200.

"Kombinasjonsterapi" kan omfatte administrering av to eller flere av terapeutiske midler som en del av separate monoterapiregimer som resulterer i kombinasjoner. "Kombinasjonsterapi" er ment å omfatte administrering av disse terapeutiske midlene i et sekvensielt mønster, dvs. hvori hvert terapeutisk middel administreres ved forskjellig tid, så vel som administrering av disse terapeutiske midlene, eller minst to av de terapeutiske midlene, i et vesentlig samtidig mønster. Vesentlig samtidig administrering kan gjennomføres, f.eks. ved administrering til individet en enkelt kapsel som har et bestemt forhold av hvert terapeutisk middel eller i flere, enkle kapsler for hvert av de terapeutiske midlene. Sekvensiell eller vesentlig samtidig administrering av hvert terapeutisk middel kan effektueres ved en hvilken som helst passende rute inkludert orale ruter, intravenøse ruter, intramuskulære ruter,

og direkte absorpsjon gjennom slimhinnevev. De terapeutiske midlene kan administreres ved den samme ruten eller ved forskjellige ruter. For eksempel kan et første terapeutisk middel av kombinasjonen administreres ved intravenøs injeksjon mens de andre terapeutiske midlene ved kombinasjonen kan administreres oralt.

Alternativt kan f.eks. alle terapeutiske midler administreres oralt eller alle terapeutiske midlene kan administreres ved intravenøs injeksjon. Sekvensen i hvilken de terapeutiske midlene administreres er ikke kritisk smalt. "Kombinasjonsterapi" omfatter også administrering av de terapeutiske midlene som beskrevet ovenfor i videre kombinasjon med andre biologisk aktive ingredienser og ikke-medikamentelle terapier (f.eks. kirurgi). Hvor kombinasjonsterapien videre omfatter en ikke-medikamentell behandling, kan ikke-medikamentelle behandlingen gjennomføres ved en hvilken som helst passende tid så lenge som det oppnås en fordelaktig effekt fra samvirkningen ved kombinasjonen av de terapeutiske midlene og den ikke-medikamentelle behandlingen. Foreksempel, i passende tilfeller, oppnås den fordelaktige effekten fortsatt når ikke-medikamentell behandling midlertidig fjernes fra administreringen av de terapeutiske midlene, kanskje for dager eller til og med uker.

Kombinasjonsterapi inkluderer administrering av safinamid og en eller flere dopaminagonister og/eller levodopa/PDI'er, med eller uten COMT-inhibitorer og amantidin.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en mer effektiv mulighet for behandling av Parkinsons sykdom ved de aktuelle farmasøytiske sammensetningene for behandling av PD. De aktuelle farmasøytiske sammensetninger brukes til å behandle sekundære og psykososiale symptomer assosiert med PD.

"Parkinsons sykdom-symptomer" inkluderer de vanlig observerte symptomene ved Parkinsons sykdoms, slik som de beskrevet i Sulkava, Adv Neurol, 91:411-413, 2003; Facca og Koller, Adv Neurol, 91:383-396,2003; Marjama-Lyons og Koller, Geriatrics Aug;56(8):24-25, 29-30, og 33-35,2001; Siderowf Neurol Clin Aug;19(3):565-578, 2401; og Poewe, Curr Opin Neurol Neurosurg Jun;6(3):333-338,1993.

Noen symptomer for PD inkluderer bradykinesia, eller langsomhet i frivillig bevegelse, som gir vanskeligheter med å initiere bevegelse så vel som vanskeligheter med å fullføre bevegelsen straks den er i gang. Den forsinkede overføringen av signaler fra hjernen til skjelettmusklene, på grunn av minket dopamin, fremkaller bradykinesia. Andre symptomer inkluderer skjelvinger i hendene, fingrene, underarmen eller foten, som har en tendens til å forekomme når lemmet er i hvileposisjon, men ikke når det utfører oppgaver. Skjelving kan forekomme i munnen og kinnene også. Andre symptomer ved PD inkluderer stivhet, eller stive muskler, som kan gi mus- kelsmerter og et uttrykksløst, maskelignende ansikt. Stivhet har en tendens til å øke ved bevegelse. Andre indikasjoner ved PD inkluderer dårlig balanse, på grunn av skade eller tap av reflekser som justerer holdningen for å opprettholde balansen. Fall er vanlig for folk med Parkinsons.

Parkinsons gange er den karakteristiske ustødige måten å gå på assosiert med Parkinsons sykdom. Det er en tendens til å lene seg bakover eller forover på en una-turlig måte, og utvikle en lutet, hode-ned, nedsunkede skuldre stilling. Armsving-ning er svekket eller fraværende og folk med Parkinsons har en tendens til å ta kor-te, slepende skritt (kalt festinasjon). Noen med Parkinsons kan ha problemer med å begynne å gå, synes å falle forover mens de går, fryse midt i steget, og ha vanskeligheter med å snu.

Det progressive tapet av frivillig og ikke-frivillig muskelkontroll fremkaller et antall sekundærsymptomer assosiert med Parkinsons. De fleste pasientene merker ikke alle disse, og symptomene varierer i intensitet fra person til person. Noen sekundærsymptomer ved Parkinsons sykdom inkluderer: bradyfrenia (treg respons på spørsmål); forstoppelse; demens (tap av intellektuell kapasitet) sent under sykdommen; dysfagia (vanskeligheter med å svelge) - spytt og mat som samler seg i munnen eller bak i halsen kan forårsake kvelning, hosting eller sikling; hyperhidrose (overstadig svetting); hypersalivering (overstadig spyttdannelse); hypofonia (myk, hviskende stemme); inkontinens (tap av blære- og/eller tarmkontroll); mik-rografia (liten, krampaktig håndskrift); og psykososialt symptom slik som: engstel-se, depresjon, isolasjon; og seborrhea (avskallende, tørr hud i ansiktet og hode-bunnen). For å evaluere hvorvidt en pasient har fordel av PD-behandlingen, vil man undersøke pasientens symptomer på en kvantitativ måte. I en vellykket behandling, vil pasientens tilstand forbedres (dvs. symptomene minker), eller progresjonen bremses (f.eks. kan pasientens tilstand stabiliseres). Pasientens neuro-ner blir også evaluert, og en fordelaktig pasient vil utvise neuronisk beskyttelse fra den oksidative skaden (f.eks. ved magnetisk resonans-avbildning (MRI) - oppførsel i regelmessige, serielle MRI-studier og sammenligne pasientens ti I— standsmåling før og etter behandling), SPECT- eller PET-avbildningsteknikker som demonstrerer knapphet på pre- eller postsynaptiske dopaminergiske terminaler.

Det er en rekke standard vurderingsskalaer for kvanitifisering av ekstra-pyramidale neurologiske mangler. Den mest fullstendige og validerte vurderingen er the Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS). Den er oppdelt i 6 seks- joner. Del III tilsvarer utfallet av en fysisk eksaminasjon av den motoriske funk-sjonen og er basert på den gamle "Columbia Scale".

Symptomene ved Parkinsons sykdom inkluderer også endringer i substantia nigra

i hjernen.

I en utførelse vedrører oppfinnelsen anvendelse av safinamid som angitt i krav 1 ved fremstilling av medikamenter for behandling av Parkinsons sykdom. Oppfin-nerne har oppdaget at når safinamid brukes i kombinasjon med andre medikamenttyper, oppnås en uventet synergistisk effekt. Forbedringen i symptomer og mulig forsinkelse av sykdomsforløpet er mer opplagt for pasienter behandlet med kombinasjonen av medikamenter enn de som behandles med en enkelt type medikament alene. Den uventede synergistiske effekten ved behandling med safinamid i kombinasjon med andre PD-midler tilveiebringer et vitenskapelig fornufts-grunnlag for bruken av disse ko-terapiene som ny PD-terapi.

Administrering av de aktuelle medikamentene gjøres på et individ som har Parkinsons sykdom, slik at symptomene ved Parkinsons sykdom blir behandlet eller i det minste delvis lindret. I en annen utførelse diagnostiseres pasienten, f.eks. for å bestemme om behandling er nødvendig, hvorpå en kombinasjonsterapi administreres for å behandle pasienten. Mengden av safinamid som ligger innenfor det inter-vall som er angitt i krav 1 er typisk effektiv for å redusere symptomene og for å muliggjøre en observasjon av reduksjon i symptomene.

I en utførelse er behandling av Parkinsons sykdom vist, hvori safinamid og et Parkinsons sykdom-middel administreres på et individ som har Parkinsons sykdom, slik at forløpet for Parkinsons sykdom blir i det minste delvis gjort langsommere. Safinamid og Parkinsons sykdom-middel (-midler) kan administreres som en del av en farmasøytisk sammensetning, eller som en del av en kombinasjonsterapi. Mengden av safinamid og Parkinsons sykdom-middel (-midler) er typisk effektiv for å hemme forløpet av PD for å muliggjøre en observasjon av stabilisering i symptomene.

De viste fremgangsmåtene for behandling av Parkinsons sykdom, inkluderer heri administrering av safinamid og en dopaminagonist på et individ som har Parkinsons sykdom, slik at forløpet i Parkinsons sykdom blir i det minste delvis hemmet. Safinamid og PD-middel (-midler) kan administreres som en del av en farmasøytisk sammensetning, eller som en del av en kombinasjonsterapi. Mengden av safinamid som ligger i det område som er angitt i krav 1 og PD-middel (midler) er typisk ef fektive for å hemme forløpet av PD og for å muliggjøre en observasjon av stabilisering i symptomene. En kombinasjon som kan brukes inkluderer safinamid og levodopa/PDI. En annen kombinasjon som kan brukes i de aktuelle medikamentene inkluderer safinamid.

Safinamid kan inkluderes i medikamentet ved en dosering på generelt mellom omtrent 1 og omtrent 700 mg/dag, fortrinnsvis fra omtrent 10 til omtrent 300 mg per dag, mer foretrukket fra omtrent 10 til omtrent 70 eller 80 eller 150 eller 200 eller 300 mg/dag. For eksempel kan safinamid inkluderes i det aktuelle medikamentet ved en dosering på generelt mellom omtrent 0,1 og omtrent 5 mg/kg/dag, mer foretrukket fra omtrent 0,5 til omtrent 1, 2, 3, 4 eller 5 mg/kg/dag. Kabergolin kan administreres fra 0,1 til 50 mg/dag pasient, dihydroergokriptin fra 1 til 120 mg/dag/ pasient; lisurid fra 0,01 til 20 mg/dag pasient; pergolid fra 0,1 til 20 mg/dag/pasient; apomorfin fra 1 to 200 mg/dag/pasient; pramipeksol fra 0,1 to 20 mg/dag/pasient; ropinirol fra 0,1 til 50 mg/dag/pasient.

Som for ethvert medikament er doseringen en viktig del av suksessen for behandlingen og helsen til pasienten. Effektivitetsgraden som PD-behandling avhenger av den særskilte medikamentkombinasjonen. I hvert tilfelle, i det spesifiserte området, må legen bestemme den beste doseringen for en gitt pasient, i henhold til kjønn, alder, vekt, patologisk tilstand og andre parametere. Avhengig av den valgte kombinasjonen må den gitte mengden til individet være passende, spesielt effektivt for å spesifikt behandle symptomer assosiert med PD, for å hemme forløpet av sykdommen, for å stabilisere de observerte symptomene, eller for å fremskaffe de ønskede neurobeskyttende effekter.

Administrering kan være, f.eks. intralesionært, intraperitonealt, intramuskulært eller intravenøs injeksjon; infusjon; eller topisk, transdermisk, transkutant, nasalt, oralt, okulart eller otisk leveranse. En særskilt hensiktsmessig frekvens for administrering av kombinasjonen er en gang daglig.

Administrering av kombinasjonsmedikamentene ved oppfinnelsen kan utføres oralt, topisk, subkutant, intramuskulært eller intravenøst.

Fortrinnsvis bør behandlingen fortsette så lenge som det observeres eller mistenkes Parkinsons sykdom-symptomer.

Fremstillingen av farmasøytiske eller farmakologiske sammensetninger vil være kjent for de som er fagpersoner i lys av den foreliggende beskrivelsen. Typisk kan slike sammensetninger fremstilles som injiserbare, enten som væskeløsninger eller som suspensjoner, faste former passende for oppløsning i, eller suspensjon i, væske før injeksjon; som tabletter eller andre faste former for oral administrering; slik som tidsfrigitte kapsler; liposomformuleringer; eller på en hvilken som helst annen form som brukes, inkludert stikkpiller, kremer, losjoner, munnskyllemidler, inhale-ringsmidler og lignende.

Sammensetningene og kombinasjonsterapiene kan administreres i kombinasjon med en rekke farmasøytiske eksipienter, inkludert stabiliseringsmidler, bærere og/eller innkapslingsformuleringer som beskrevet heri. Sammensetninger fremstilt ved anvendelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres til en PD-pasient som far-masøytisk akseptable salter og/eller i en farmasøytisk akseptabel bærer. "Farma-søytisk" eller "farmakologisk akseptabel" inkluderer molekylære helheter og sammensetninger som ikke fremkaller en uheldig, allergisk eller annen kjedelig reaksjon ved administrering på et dyr eller et menneske, som passende. "Farmasøytisk akseptabel bærer" inkluderer en hvilken som helst og alle løsningsmidler, dispersjonsmedia, belegg, antibakterielle- og antisoppmidler, isotoniske- og absorpsjonsforsinkende midler og lignende.

Individet som behandles er et pattedyr, mer fortrinnsvis et menneske. De følgende egenskapene eller applikasjonen vil i hovedsak være beskrevet for mennesker selv om de også kan anvendes på ikke-menneskelige pattedyr, f.eks. menneskeaper, aper, hunder, mus og så videre. For menneske-administrering bør preparatene imøtekomme standardene som kreves ved FDA Office of Biologics standards med hensyn til sterilitet, pyrogenitet, generell sikkerhet og renslighet.

Farmasøytisk akseptable bærere inkluderer en hvilken som helst og alle løsnings-midler, dispersjonsmedia, belegg, antibakterielle- og antisoppmidler, isotoniske- og absorpsjonsforsinkende midler og lignende. Bruken av slike media og midler for farmasøytisk aktive substanser er velkjente i teknikken. Unntatt i den grad konven-sjonelle medier eller midler er inkompatible med den aktive ingrediensen, kontempleres dens bruk i de terapeutiske sammensetningene. Supplementære aktive ingredienser kan også inkorporeres inn i sammensetningene.

Farmasøytisk akseptable salter inkluderer syreaddisjonssalter og som dannes med uorganiske syrer slike som, f.eks. salt- eller fosforsyrer, eller slike organiske syrer som eddik-, oksal-, vin-, mandelsyre og lignende. Salter som dannes med de frie karboksylgruppene kan også avledes fra uorganiske baser slike som f.eks. natrium-, kalium-, ammonium-, kalsium- eller jernhydroksider, og slike organiske baser slike som isopropylamin, trimetylamin, histidin, prokain og lignende.

Aktuelle terapeutiske eller farmakologiske sammensetninger vil generelt omfatte en effektiv mengde av komponent(er) for kombinasjonsterapien, oppløst eller disper-gert i et farmasøytisk akseptabelt medium. Farmasøytisk akseptable media eller bærere inkluderer et hvilket som helst og alle løsningsmidler, dispersjonsmedia, belegg, antibakterielle- og antisoppmidler, isotoniske og absorpsjonsforsinkende midler og lignende. Bruken av slike media og midler for farmasøytisk aktive substanser er velkjente i teknikken. Supplementære aktive ingredienser kan også inkorporeres inn i de terapeutiske sammensetningene av den foreliggende oppfinnelsen.

I visse utførelser kan de aktive forbindelsene administreres oralt. Slike forbindelser kontempleres til å inkludere kjemisk designede eller modifiserte midler og liposo-male formuleringer i tidsfrigivende kapsler for å unngå degradering.

Orale formuleringer inkluderer slike normalt anvendte eksipienter som, f.eks. far-masøytiske graderinger av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natrium-sakkarin, cellulose, magnesiumkarbonat og lignende. Disse sammensetningene an-tar formen av løsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, vedvarende frigi-velsesformuleringer eller pulvere.

I visse definerte utførelser vil orale farmasøytiske sammensetninger omfatte en

inert fortynner eller fordøybar spiselig bærer, eller de kan være omsluttet i et hardt eller mykt skall av gelatinkapsel, eller de kan være komprimert til tabletter, eller de kan være inkorporert direkte med diettens mat. For oral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelsene inkorporeres med eksipienter og brukes i form av inn-takbare tabletter, munntabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks og lignende. Slike sammensetninger og preparater bør inneholde minst 0,1 % av aktiv forbindelse. Prosentdelen av sammensetningene og preparatene kan natur-ligvis variere og kan passende være mellom omtrent 2 til omtrent 75 % av enhets-vekten, eller fortrinnsvis mellom 25-60 %. Mengden av aktive forbindelser i slike terapeutisk nyttige sammensetninger er slik at en passende dosering oppnås.

Tablettene, pastillene, pillene, kapslene og lignende kan også inneholde følgende: et bindemiddel, slik som gummitragant, akasia, maisstivelse eller gelatin; eksipienter, slike som dikalsiumfosfat; et oppløselig middel, slik som maisstivelse, potetsti-velse, alginisyre og lignende; en lubrikant, slik som magnesiumstearat; og et søt-ningsmiddel, slik som sukrose; laktose eller sakkarin kan tilsettes eller et smakstil-settingsmiddel, slik som peppermynte, vintergrønnolje, eller kirsebærsmak. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den inneholde, i tillegg til ovenstående materialtyper, en væskebærer. En rekke andre materialer kan være til stede som belegg eller for på annen måte å modifisere den fysiske formen av doseringsenhe-ten. For eksempel kan tabletter, piller eller kapsler være belagt med shellac, sukker eller begge deler. En sirup av eliksir kan inneholde de aktive forbindelsene, sukrose som et søtningsmiddel, metyl og propylparabener som konserveringsmidler, et fargemiddel og smaksmiddel, slik som kirsebær- eller appelsinsmak.

Sammensetningene og kombinasjonsterapiene kan formuleres for parenteral administrering, f.eks. formulert for injeksjon via intravenøse, intramuskulære, subkuta-ne, intralesionale eller til og med intraperitoniske ruter. Typisk kan slike sammensetninger prepareres som injiserbare, enten som væskeløsninger eller suspensjoner; faste former passende for bruk i å fremstille løsninger eller suspensjoner ved tilsats av en væske i forkant av en injeksjon kan også fremstilles; og preparatene kan også emulgeres.

De farmasøytiske formene passende for injiseringsbruk inkluderer sterile vandige løsninger eller dispersjoner; formuleringer inkludert sesamolje, peanøttolje eller vandig propylenglykol; og sterile pulvere for improvisert fremstilling av sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner. I alle tilfeller må formen være steril og må være fluid i den utstrekning at det er lett å bruke i en sprøyte. Den må være stabil under de betingelsene som gjelder for tilvirkning og lagring og må konserveres mot kontamineringsvirkning av mikroorganismer, slik som bakterier og sopp.

For parenteral administrering i en vandig løsning burde løsningen f.eks. være passende bufret dersom det er nødvendig og væskefortynningsmidlet først er gjort isotonisk med tilstrekkelig salt eller glukose. Disse særskilte vandige løsningene er spesielt passende for intravenøs, intramuskulær, subkutan og intraperitoneal administrering. I denne forbindelsen vil sterile vandige media som kan anvendes, være kjent for fagpersoner. Aktive forbindelser som fri base eller farmakologisk akseptable salter, kan prepareres i vann passende blandes med et overflatemiddel, slik som hydroksypropylcellulose. Dispersjoner kan også prepareres i glyserol, flytende polyetylenglykoler, og blandinger derav og i oljer. Under normale betingelser for lagring og bruk inneholder disse preparatene et konserveringsmiddel for å forhindre vekst av mikroorganismer.

Passende konserveringsmidler for bruk i en slik løsning inkluderer benzalkoniumklo-rid, benzetoniumklorid, klorbutanol, timerosal og lignende. Passende buffere inkluderer borsyre, natrium- og kaliumbikarbonat, natrium- og kaliumborater, natrium-og kaliumkarbonat, natriumacetat, natriumbifosfat og lignende, i mengder tilstrekkelig for å opprettholde pH'en ved mellom omtrent pH 6 og pH 8, og fortrinnsvis mellom omtrent pH 7 og pH 7,5. Passende tonicitetsmidler er dekstran 40, dekstran 70, dekstrose, glyserin, kaliumklorid, propylenglykol, natriumklorid, og lignende, slik som natriumklorid tilsvarende den oftalmiske løsningen er i området 0,9 pluss eller minus 0,2 %. Passende antioksidanter og stabiliseringsmidler inkluderer natriumbisulfitt, natriummetabisulfitt, natriumtiosulfitt, tiourea og lignende. Passende fuktings- og klarningsmidler inkluderer polysorbat 80, polysorbat 20, polok-samer 282 og tyloksapol. Passende viskositetsøkende midler inkluderer dekstran 40, dekstran 70, gelatin, glyserin, hydroksyetylcellulose, hydroksymetylpropylcellu-lose, lanolin, metylcellulose, petrolatum, polyetylenglykol, polyvinylalkohol, poly-vinylpyrrolidon, karboksymetylcellulose og lignende.

Ytterligere formuleringer passende for andre administreringsmåter inkluderer stikkpiller. For stikkpiller kan tradisjonelle bindemidler og bærere inkludere, f.eks. polyalkylenglykoler eller triglycerider; slike stikkpiller kan dannes fra blandinger inneholdende den aktive ingrediensen i området av 0,5 % til 10 %, fortrinnsvis 1 % til 2 %.

Ved formulering vil terapier administreres på en måte som er kompatibelt med doseringsformuleringen, og i en slik mengde som er farmakologisk effektiv. For-muleringene administreres lett i en rekke doseringsformer, slik som den type av injiserbare løsninger beskrevet ovenfor, men medikamentfrigivelseskapsler og lignende kan også anvendes.

I denne sammenheng avhenger mengden av den aktive ingrediensen og volumet av sammensetningen som skal administreres av vertsdyret som skal behandles. Presise mengder av aktive forbindelse påkrevd for administrering avhenger av den praktiserende leges vurdering og er særskilt for hvert individ.

Et minimumsvolum av en sammensetning påkrevd for å dispergere de aktive forbindelsene blir typisk benyttet. Passende regimer for administrering er også vari-able, men vil være typifisert ved initiell administrering av forbindelsen og overvå-king av resultatene og deretter gi ytterligere regulerte doseringer ved ytterligere intervaller. For eksempel for parenteral administrering ville en passende bufret og hvis nødvendig, isotonisk vandig løsning prepareres og brukes for intravenøs, intramuskulær, subkutan eller til og med intraperitoneal administrering. En dosering kan oppløses i 1 ml isotonisk NaCI-løsning og enten tilsatt 1000 ml hypodermoly-sefluid eller injiseres ved det foreslåtte infusjonsstedet, (se f.eks., Remington' s Pharmaceutical Sciences 15. utgave, sider 1035-1038 og 1570-1580).

Bæreren kan også være et løsningsmiddel eller dispersjonsmedium inneholdende, f.eks. vann, etanol, polyol (f.eks., glyserol, propylenglykol, og flytende polyetylenglykol, og lignende), passende blandinger derav, og vegetabilske oljer. Den riktige fluiditeten kan opprettholdes f.eks. ved bruk av et belegg, slik som lecitin, ved opprettholdelse av den påkrevde partikkelstørrelsen i tilfelle av dispersjon og ved bruk av overflatestoffer. Forebyggingen av virkningen fra mikroorganismer kan overbringes ved forskjellige antibakterielle- og antisoppmidler, f.eks. parabe-ner, klorbutanol, fenol, sorbinsyre, timerosal og lignende. I mange tilfeller vil det være foretrukket å inkludere isotoniske midler, f.eks. sukkere eller natriumklorid. Forlenget absorpsjon av de injiserbare sammensetningene kan overbringes ved bruk av sammensetningene av stoffene som forsinker absorpsjon, f.eks. alumi-nummonostearat og gelatin.

De farmasøytiske sammensetningene ved den foreliggende oppfinnelsen kan formuleres for oral administrering, inhaleringsanordninger, depot, intraadipose, intra-venøst, sublinguelt, perilinguelt, subkutant, rektalt eller transdermalt, eller på annen medisinsk akseptabel måte, men fortrinnsvis oralt ved å blande hver av forbindelsene ovenfor med en farmakologisk akseptabel bærer eller eksipient. Mengden av aktive ingrediens(er) som kan kombineres med ønskede bærermaterial(er) for å fremskaffe enkle eller multiple doseringsformer vil variere avhengig av verten med behov derav og den respektive administreringsmåten. For eksempel kan en formulering ment for oral administrering av mennesker inneholde fra 0,01 mg til 500 mg av aktive stoff(er) satt sammen med en passende hensiktsmessig mengde av bæ-rermateriale som kan variere i sammensetning fra omtrent 1 til 99 prosent av den totale sammensetningen. Før oralt administrerte medikamenter går inn i den generelle sirkuleringen i menneskekroppen absorberes de inn i kapillarer i den øvre gastrointestinale trakten gjennom portalblodåren til leveren. Enzymaktiviteter, pH funnet i gastrointestinale fluider eller vev, samtidig inntak av mat og påfølgende agitering kan gjøre medikamentet inaktivt og forårsake dårlig oppløsning av medikamentet og således få nedsatt føyelighet, øket risiko for bieffekter og vesentlig redusere medikamentets effektivitet. Varierende doseringsenhetsformer ved den foreliggende oppfinnelsen omfatter safinamid i kombinasjon med en dopaminagonist som aktive ingredienser og har overraskende blitt funnet å øke effektiviteten og hemmingen av progresjonen for PD.

De farmasøytiske sammensetningene for å hemme progresjonen av PD og/eller for behandling av sykdommen, omfatter safinamid i kombinasjon med en dopaminagonist som aktive ingredienser i doseringsenhetsform(er). I tilfeller hvor den biologis-ke halveringstiden av safinamid er forskjellig fra dopaminagonisten, kan det være fordelaktig å administrere medikamentene i separate eller blandede sammensetninger og kontrollert frigivelsessammensetning kan brukes for de(n) aktiv(e) forbindelsene) med kortest biologisk halveringstid. Alternativt kan en tablettsammen-setning brukes som tillater rask frigivelse av forbindelse(n) med lengst varighet og forsinket frigivelse av forbindelsen(e) med kortest varighet i aktiviteten. Se f.eks. U.S. patent 6,500,867.

Doseringsformenhetene vil generelt inneholde mellom fra omtrent 0,1, 0,5, 1,0, 3,0, 5,0, 10,0, 15,0 til omtrent 200 mg/kg/dag av safinamid.

Den farmasøytiske sammensetning for behandling eller forebygging av PD kan tilveiebringes f.eks. i alternative former tilvirket ved følgende fremgangsmåter: (1) ovenstående forbindelser blandes, eventuelt med en farmasøytisk akseptabel eksipient eller lignende, ved fremgangsmåter kjent i teknikken for å tilveiebringe en doseringsform, (2) de respektive forbindelsene prosesseres uavhengig av hverandre, eventuelt sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipient eller lignende, for bruk i kombinasjon med uavhengige doseringsformer, eller (3) de respektive forbindelsene prosesseres uavhengig, eventuelt sammen med en farmasøytisk akseptable eksipient eller lignende, for å tilveiebringe uavhengig fremstilte doseringsformer som et sett.

Dersom de respektive forbindelsene prosesseres uavhengig for å tilveiebringe uavhengig fremstilte doseringsformer, kan hver forbindelse av den farmasøytiske sammensetningen administreres på en pasient eller en forventet pasient samtidig eller etterfølgende hverandre, og mengden og perioden for dosering av de respektive forbindelsene trenger ikke være like.

Den farmasøytiske sammensetningen for behandling og/eller forebygging av PD kan tilveiebringes i en hvilken som helst og alle doseringsformer som kan administreres på pasienter ved oral rute, slik som tabletter, fine granulater, kapsler og granuler, og andre. Foretrukne former er tabletter.

Den farmasøytiske sammensetningen kan tilvirkes ved bruk av en eksipient, et bindemiddel, en desintegrator, lubrikant, og/eller andre formuleringsadditiver. Sammensetningen kan tilveiebringes i vedvarende frigivelse-doseringsformer. Dose-ringsformene kan tilvirkes ved belegging av tablettene, granulene, de fine granulene, kapslene, og så videre med oljeaktige stoffer inkludert, men ikke begrenset til, triglycerider, polyglycerolfettsyreestere og hydroksypropylcellulose.

EKSEMPLER

SAFINAMID

Prekliniske studier av safinamid, inkludert generelle og spesifikke farmakologiske studier på virkningsmekanismen, toksikologien, farmakokinetikken og metabolismen har vist at safinamid har et bredt spekter av antikrampeaktivitet, med et potensial sammenlignbart med eller overlegent i forhold til de fleste klassiske an-tiepileptiske medikamentene, uten bevis for krampefremmende effekt og med en svært høy sikkerhetsindeks (Chazot, Current Opinion in In vest. Drugs, 2(6): 809-813, 2001).

Hos gnagere forhindret safinamidadministrering utpining av neostriatal dopamin når gitt før administrering av Parkinson-genisk xenobiotisk metyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP). Videre i den samme modellen, når gitt 4 timer etter toksinadministrering, ved en tid når all konvertering av MPTP til MPP<+>(l-metyl-4-fenylpyridin) har skjedd, er safinamid i stand til å forhindre nigral neuronisk død. I en dyremodell for uttæring, gjenvinner safinamid effektiviteten og varigheten av den motoriske effekten i respons til L-dopa, som hadde forsvunnet etter 28 dager kontinuerlig behandling. I toksikologiske studier av primater etter 12 ukers daglig administrering av safinamid, ble det observert en signifikant økning av neostriatal dopamin med øket omsetningshastighet (Chazot, Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6): 809-813, 2001).

Fase I kliniske studier hos 71 friske frivillige avslørte at enkeltdoseringer av 10 mg/kg eller 7 dager av gjentatte doseringer med 5 mg/kg/dag ikke produserte noen klinisk relevante bieffekter. I det hele ble medikamentet meget godt tole-rert, uten objektive tegn på forgiftning og kun mindre subjektive klager. En ty-ramintrykkstest ble utført på 8 friske frivillige. For å øke BP med 30 mm Hg, var det nødvendig med en lik eller større mengde av i.v. tyramin etter safinamid 2,0 mg/kg sammenlignet med placebo, som viser mangel på "osteeffekt", en farlig hyperspent reaksjon forårsaket ved neuralt opptak av tyramin fra tyramininnehol-dende mat som gamle oster, visse viner, jern, bønner, kyllinglever og sild (Chazot PL, Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6): 809-813, 2001).

Safinamid fase II

En fase II doseringsoppdagelse, dobbelblendet, placebo-regulert studie for å un-dersøke effektiviteten og sikkerheten ved safinamid, en MAO-B-inhibitor, på pasienter påvirket av idiopatisk tidlig Parkinsons sykdom ble utført. Hensikten med studiet var å evaluere effektiviteten og sikkerheten ved oralt administrert safinamid ved to forskjellige doseringer (0,5 mg/kg og 1,0 mg/kg) hos Parkinson-pasienter fra begynnelsen av eller behandlet med en enkel dopaminagonist ved stabil dosering. Dette var en doseringsoppdagelse, dobbelblendet, placebo-kontrollert, randomisert, multisentrert, multinasjonal, 12-ukers prøving, sammen-lignende to doseringer saffinamid (0,50 og 1,00 mg/kg) versus placebo som monoterapi eller som hjelpeterapi til en enkel dopaminagonist.

Antall planlagte pasienter var 150 pasienter (50 pasienter per gruppe); antall pasienter sortert ut var 196 pasienter; antall pasienter randomisert var: 172 pasienter; antall pasienter som mottok placebo: 58 pasienter; antall pasienter som mottok safinamid 0,5 mg/kg: 57 pasienter; antall pasienter som mottok safinamid 1,0 mg/kg: 57 pasienter.

Analysert sikkerhetsgruppe: 168 pasienter; Placebo: 56 pasienter; Safinamid 0,5 mg/kg: 56 pasienter; Safinamid 1,0 mg/kg: 56 pasienter; ITT-gruppe: 167 pasienter; Placebo: 56 pasienter; Safinamid 0,5 mg/kg: 55 pasienter; Safinamid 1,0 mg/kg: 56 pasienter; PP-gruppe: 156 pasienter; Placebo: 51 pasienter; Safinamid 0,5 mg/kg: 54 pasienter; Safinamid 1,0 mg/kg: 51 pasienter;

Valgte pasienter var kaukasisk mannlig eller kvinnelig polikliniske pasienter; 30 til 72 år gamle; ikke-røkere; påvirket av idiopatisk Parkinsons sykdom siden inntil fem år tilbake, Hoehn og Yahr-trinn I-II; fra begynnelsen av pasienter responde- rende til L-dopa eller apomorfin, definert som pasienter aldri behandlet med noe Parkinson-medikament eller behandlet med levodopa (+ en dekarboksylaseinhibitor) eller en enkelt dopaminagonist i mindre enn fire uker før utsorteringsbesøket; pasienter allerede behandlet med en enkel dopaminagonist ved stabile doseringer i minst fire uker før utsorteringsbesøket; tilveiebrakt med skriftlig informert sam-tykke.

Administreringsmåten var oral, en gang daglig; og behandlingsvarigheten var 12 uker. Den primære effektivitetsvariablen i denne studien var andelen av pasienter som ble antatt å ha oppnådd en respons definert som en forbedring på minst 30 % i den unifiserte Parkinsons sykdom vurderingsskala (UPDRS) seksjon III poengtall mellom grunnline (Besøk 2) og slutten av studien (Besøk 9 eller tidlig studie-terminering).

Sekundære kriteria inkluderte prosentandelen av pasienter med en forbedring på minst 30 % i UPDRS-seksjon III poengtall mellom grunnlinjen (Besøk 2) og Besøk 5 og Besøk 7; endringer i UPDRS-seksjonene II og III poengtall mellom grunnelinjen (Besøk 2) og Besøk 5, Besøk 7 og slutten av studien (Besøk 9 eller tidlig studie-terminering); klinisk global impresjon (CGI) av undersøkeren i løpet av studien, endring i Hamilton vurderingsskala for depresjon (HAMD) mellom utsortering (Be-søk 1) og slutten av studien (Besøk 9 eller tidlig studie-terminering).

Sikkerheten ble overvåket ved uheldige hendelser, vitale signaler, 12-ledet ECG og kliniske laboratorievariabler.

Statistiske metoder:

Men t- å- behandle - gruppe

Ment-å-behandle(ITT)-gruppen ble definert som totalt randomiserte pasienter som mottok minst én dosering av det undersøkte medikamentet og for hvilke minst én UPDRS-seksjon III-vurdering etter behandling var tilgjengelig.

Analysen basert på ITT-gruppen ble betraktet som en primæranalyse og ble utført for alle parameterne unntatt sikkerhets-parametere.

Per- pro tokoll- gruppe

Per-protokoll (PP)-gruppen ble definert som alle pasienter som fullførte studien uten større protokollbrudd. Mindre brudd som ikke førte til utestenging fra PP-gruppen ble definert under et blindgranskningsmøte etter data-opprensning. Frafall på grunn av mangel på effektivitet og på grunn av uheldige hendelser ble ikke ute-stengt fra PP-gruppen.

PP-analysen ble utført for den primære effektivitetsparameteren, demografiske data og de viktigste grunnlinjekarakteristika som ble definert i analyseplanen.

Sikkerhetsgruppe

Sikkerhets(S)-gruppen ble definert som alle pasienter som mottok en dosering av det undersøkte medikamentet og har minst én sikkerhetsvurdering etter behandling. Pasienter ble tilfeldig pålagt studiebehandlingsgruppen.

Analysene basert på sikkerhetsgruppen ble utført for sikkerhetsparameterne, demografiske data og de viktigste grunnlinjekarakteristika som ble definert i analyseplanen.

Demografiske data (alder, kjønn, rase og så videre), grunnlinje-pasientkarakteris-tika, tidligere medisinsk historie og medfølgende sykdommer ble oppsummert ved behandlingsgrupper for å vurdere forskjeller mellom behandlingsgruppene og mellom studiegruppene og for å karakterisere studiepopulasjonen som en helhet.

Den primære effektivitetsvariablen var prosentandelen av pasienter med en forbedring på minst 30 % i UPDRS-seksjonen III poengtall mellom grunnlinje (Besøk 2) og slutten av studien (Besøk 9 eller tidlig studieterminering). Sammenligning mellom behandlingsgruppene ble utført i ITT-analysegruppen (primæranalyse) ved bruk av en logistisk regresjonsmodell tatt hensyn til UPDRS-seksjonen III poengtall ved grunnlinje, pasientens behandlingshistorie (fra begynnelsen av, enkel dopaminagonist alene, enkel dopaminagonister med en behandling før Parkinsons sykdom) og landet. I tilfellet av et statistisk signifikant resultat (p < 0,05), ble ytterligere parvise sammenligninger mellom behandlingsgruppene utført ved bruk av den samme statistiske modellen.

Sekundære effektivitetsvariabler var prosentandelene av pasientene med en forbedring på minst 30 % i UPDRS-seksjonen III poengtall mellom grunnlinje (Besøk 2) og Besøk 5 og Besøk 7, endringer i UPDRS-seksjon II og III poengtall mellom grunnlinje (Besøk 2) og Besøk 5, Besøk 7 og slutten på studien (Besøk 9 eller tidlig studie-terminering), CGI'en i løpet av studien og endringen i HAMD-poengtall mellom utsortering (Besøk 1) og slutten av studien (Besøk 9 eller tidlig studie-terminering).

Prosentandelen av pasienter med en forbedring på minst 30 % i UPDRS-seksjonen III poengtall ved Besøkene 5 og 7 ble analysert ved bruk av de samme metodene som ved den primære effektivitetsvariablen.

Endringer i UPDRS-seksjonene II og III poengtall mellom grunnlinje (Besøk 2) og ytterligere besøk såvel som endringen i HAMD poengtall mellom grunnlinje (Besøk 2) og det siste besøket (Besøk 9 eller tidlig studie-terminering) ble vurdert for mellom-gruppe-forskjeller ved bruk av Kruskal-Wallis prosedyre. Normaliteten ved da-tafordelingen for endringene i UPDRS og HAMD-poengtallene under studien ble vurdert ved bruk av Shapiro-Wilk-testen.

Behandlingsforskjeller for CGI under forløpet av studien ble vurdert ved bruk av Fishers eksakte test.

Forekomster av uheldige hendelser ble kalkulert over det hele, ved kroppssystem og foretrukket tid. Vitale signaler ved grunnlinjen (Besøk 2) ble sammenlignet med ytterligere besøk ved bruk av Kruskal-Wallis-testen. Alle andre sikkerhetsvariabler ble analysert på en beskrivende måte.

Effektivitetsresultater:

Prosentandelen av pasienter med en forbedring på minst 30 % i UPDRS-seksjon III poengtall mellom grunnlinje (Besøk 2) og slutten av studien (Besøk 9 eller tidlig studie-terminering) og resultatene fra den statistiske analysen av den primære effektivitetsvariablen er vist i Tabell 1. 1 responder ble definert som en pasient med en forbedring på minst 3 % i UPDRS-seksjon III fra grunnlinje til det siste besøket; 2 Besøk 9 eller tidlig studie-terminering.

Ved det siste besøket var responderraten høyere i safinamid-gruppene enn i placebogruppen. Innenfor safinamid-gruppene resulterte den høyere doseringen i en høyere responderrate i den lavere doseringen.

En statistisk signifikant forskjell ble observert mellom safinamid 1,0 mg/kg-gruppen og placebogruppen for the prosentandelen av pasienter med en forbedring på minst 30 % i UPDRS-seksjonen III-poengtallet mellom grunnlinje (Besøk 2) og det slutt-besøket (Besøk 9 eller tidlig studie-terminering). således ble overlegenheten ved safinamid 1,0 mg/kg i forhold til placebo vist ved analyse av den primære effektivitetsvariablen in denne studien. Den observerte forskjellen i den primære effektivitetsvariablen mellom safinamid 0,5 mg/kg og placebo var ikke statistisk signifikant. Resultatene i PP-gruppen var konsistente med ITT-analysen.

For de sekundære effektivitetsvariablene ble det sett en differanse (p = 0,049, Fishers eksakte test) mellom de tre behandlingsgruppene med hensyn til endringer i CGI-del I mellom grunnlinje (Besøk 2) og Besøk 6 på grunn av det bedre utfallet i safinamid 0,5 mg/kg-gruppen. En første tre-subgruppeanalyse av pasientens behandlingshistorie (fra begynnelsen av, enkel dopaminagonist alene, og enkel dopaminagonist og en tidligere Parkinsons sykdom-behandling) viste at det var ingen forskjell i responderraten, definert som en forbedring på minst 30 % i UPDRS-seksjonen III-poengtall mellom grunnlinje (Besøk 2) og sluttbesøket (Besøk 9 eller tidlig studie-terminering), mellom behandlingsgruppene innenfor subgruppen fra-begynnelsen-av-pasienter (placebo: 22,7 %, 0,5 mg safinamid: 22,7 %, 1,0 mg safinamid: 22,7 %) ved sluttbesøket. Blant pasienter som mottok en enkel dopaminagonist alene (placebo: 25,0 %, 0,5 mg safinamid: 33,3 %, 1,0 mg safinamid: 50,0 %) eller en dopaminagonist med tidligere Parkinsons sykdom-behandling (placebo: 14,3 %, 0,5 mg safinamid: 40,0 %, 1,0 mg safinamid: 43,8 %), hadde responderraten en tendens til å være høyere i safinamidgruppene enn i placebo-gruppen. For pasienter behandlet med en enkel dopaminagonist resulterte den høy-ere safinamiddoseringen i en høyere responderrate sammenlignet med den lavere safinamiddoseringen. Ved de tidligere besøkene hadde responderraten en tendens til å være høyere i safinamid-gruppene enn i placebo-gruppen. Den logistiske regresjonsmodellen som inkluderte alle behandlingsgruppene viste ikke en forskjell i responderraten mellom de tre behandlingsgruppene ved sluttbesøket (p > 0,05, logistisk regresjon). Imidlertid ble ikke studien igangsatt for denne type subgruppeanalyse på grunn av det lille antallet pasienter i studiebehandlingsgruppene i subgruppene. Det var ingen forskjeller mellom behandlingsgruppene med hensyn til endringer i UPDRS-seksjon III poengtall mellom grunnlinje (Besøk 2) og Besøkene 5, 7 og sluttbesøket i noen av subgruppene (P > 0,05, Kruskal-Wallis-testen).

En ytterligere to-subgruppeanalyse av pasientens behandlingshistorie (fra begynnelsen av versus enkel dopaminagonist) ga generelt tilsvarende resultater for de i den første subgruppeanalysen. Imidlertid, i den andre subgruppeanalysen, viste den logistiske regresjonsmodellen inkludert alle behandlingsgruppene en statistisk signifikant forskjell mellom safinamid 1,0 mg/kg og placebo for responderratene ved sluttbesøket i subgruppen av enkelt dopaminagonist-pasienter (p = 0,024). Det var ingen relevante forskjeller i responderratene mellom safinamid 0,5 mg/kg og placebo i enkelt dopaminagonist-subgruppen eller mellom de tre behandlingsgruppene fra begynnelsen-av-subgruppen. Egentlig, mens de fra begynnelsen-av-pasientene (dvs. pasienter som enten tok placebo eller safinamid alene) var det ingen forskjell i responderratene i de 3 studiedelene; pasienter under stabile dopaminagonist-behandling hadde en responderrate på 20,6 % i placebo-gruppen; på 36,4 % i safinamid 0,5 mg/kg-gruppen og mer enn det dobbelte av placebo (47,1 %) i safinamid 1,0 mg/kg.

Sikkerhetsresulta ter:

Man så forskjeller mellom behandlingsgruppene for prosentandelen av pasienter med uheldige hendelser som var høyere i placebo-gruppen (50,0 % av pasientene) enn i safinamid 0,5 mg/kg (37,5 % av pasientene) og 1,0 mg/kg (32,1 % av pasientene)-gruppene. Pasientene erfarte oftest nervesystemforstyrrelser i placebo-gruppen (svimmelhet: 5,4 % av pasientene) og i safinamid 0,5 mg/kg-gruppen (forverret skjelving: 3,6 % av pasientene), hvormed i safinamid 1,0 mg/kg-gruppen gastrointestinal-systemforstyrrelser (kvalme: 3,6 % av pasientene) varde som oftest ble rapportert. De mest ugunstige hendelsene var av mild intensitet. Mer relaterte uheldige hendelser ble rapportert for placebo-gruppen (25,0 % av pasientene) sammenlignet med safinamid 0,5 mg/kg (12,5 % av pasientene)-gruppen og safinamid 1,0 mg/kg (10,7 % av pasientene)-gruppen. Ingen dødsfall ble rapportert i denne studien. To pasienter i safinamid 0,5 mg/kg-gruppe (atriell fibrillering, svangerskap) og en pasient i safinamid 1,0 mg/kg-gruppen (myasthenia gravis) erfarte alvorlige uheldige hendelser.

Alle disse alvorlige, uheldige hendelsene ble vurdert som ikke sannsynlig relatert (atriell fibrillering) eller ikke-relatert (svangerskap, myasthenia gravis) til den stu-derte medikasjonen. To pasienter ble trukket tilbake på grunn av alvorlige uheldige hendelser (atriell fibrillering, myasthenia gravis). Ytterligere to pasienter i placebo-gruppen (abdominal smerte, svimmelhet/forvirring) og tre pasienter i safinamid 0,5 g/kg (hallusinasjon/polynocturia, svimmelhet, forsterket skjelving) trakk seg tilbake fra studien på grunn av ikke-alvorlige, uheldige hendelser. Det ble sett forskjeller mellom behandlingsgruppene med hensyn til endringer i pulsraten mellom grunnlinje (Besøk 2) og Besøk 6 (p = 0,020) såvel som mellom grunnlinje (Besøk 2) og sluttbesøk (p = 0,037, Kruskal-Wallis-testen). I safinamid 1,0 mg/kg-gruppen, øket den midlere pulshastigheten fra grunnlinje til sluttbesøket, mens en nedgang ble observert i de andre behandlingsgruppene. I det hele ble ingen fremhevede forskjeller observert mellom behandlingsgruppene forandre vitale signaler, ECG-registreringer og laboratorie-parametere. Således ble ingen sikkerhetsbetraktninger reist under denne studien.

I denne studien ble overlegenheten av safinamid 1,0 mg/kg demonstrert i forhold til placebo for den prosentandelen av pasienter med en forbedring på minst 30 % i UPDRS-seksjonen III poengtall mellom grunnlinje (Besøk 2) og sluttbesøket (Besøk 9 eller tidlig studieterminering), den primære effektivitetsparameteren. Forbedringen i responderratene som ble sett i den totale populasjonen syntes å være på grunn av en tilleggseffekt av safinamid i subgruppen av pasienter behandlet med en enkelt dopaminagonist. Raten av pasienter med uheldige hendelser var lavere i safinamid-gruppene enn i placebo-gruppen. Det varingen sikkerhetsbetraktninger assosiert med resultatene av laboratorieparameterne, vitale signaler og ECG-registreringer målt under studien.

Claims

1. Anvendelse av safinamid som et første middel i kombinasjon med en dopaminagonist som et andre middel, ved fremstilling av et kombinasjonsmedikament til behandling av sekundære og psykososiale symptomer på Parkinsons sykdom, hvor det første middel foreligger i en mengde som gir en tilførsel av safinamid på fra 0,5 til 1, 2, 3, 4 eller 5 mg/kg/dag, hvor medikamentet er egnet til samtidig separat eller sekvensiell bruk.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte dopaminagonist er valgt fra gruppen bestående av ropinirol, pramipeksol, rotigotin, bromokriptin, pergolid, lisurid, kabergolin, apomorfin, sumanirol, talipeksol og dihydroergokriptin.

3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte sekundære og psykososiale symptomer er valgt fra bradyfreni, forstoppelse, demens, dysfagi, hyperhidrose, hyper-spytt-dannelse, hypofoni, inkontinens, mikrografi, angst, depresjon, isolasjon og seborrhé.

4. Anvendelse av safinamid ifølge krav 1, hvor medikamentet er for begrens-ning av uønskede hendelser hos pasienter med Parkinsons sykdom og som mottar en dopaminagonist.