JP2020073563A - 片頭痛及び疼痛に関連する状態を処置するための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で使用するとき、用語「投与」又は「投与すること」とは、対象に組成物の投薬量を与える方法を表す。投与の好ましい方法は、種々の要因、例えば、組成物の成分及び性質並びに疾患、障害、又は状態の重症度に応じて変わり得る。語句「共に投与」とは、2種以上の治療剤(例えば、本明細書に記載される任意のNSAID)を単一の組成物に共に製剤化するか、又は2種以上の治療剤(例えば、本明細書に記載される任意のNSAID)を組み合わせて対象に投与することを意味する。
本発明は、疼痛(例えば、片頭痛)に関連する状態を軽減するための予防的及び治療的な処置の両方のために、NSAID(例えば、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、若しくはナプロキセン、及び/又はそれらの塩、それらのエナンチオマー及びラセミ混合物)を含む組成物を提供する。とりわけ、本発明は、局所投与用に製剤化され、急性疼痛、亜急性疼痛、又は慢性疼痛(例えば、3〜6カ月より長く続く疼痛、若しくは期待される治癒期間を超えて長引く疼痛、及び/又は最初の外傷/傷害若しくは感染に端を発する疼痛、又は疼痛(例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、手根管症候群、坐骨神経痛、陰部神経痛、複合性局所疼痛症候群、又は中枢痛症候群に関連する状態、頭痛、詳細には、片頭痛、関節痛、背部痛、副鼻腔痛、筋痛、神経痛、並びに肩部、骨盤及び頸部などの身体の特定の部位に影響を及ぼす疼痛、並びに/又は腰痛、関節炎、頭痛、線維筋痛症、帯状疱疹、若しくは神経損傷に関連する疼痛を有する患者を処置するために使用することができる、NSAID(例えば、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、又はナプロキセン)の組成物に関する。
炎症性疼痛は、組織の傷害又は炎症に起因する疼痛(例えば、術後疼痛又は関節リウマチ)の形態である。末梢神経傷害に続き、症状は、典型的には、慢性の様相で傷害部位より遠位で経験され、知覚過敏(自然の刺激に対する増強された感受性)、痛覚過敏(侵害性の刺激に対する異常な感受性)、異痛(正常な非侵害性の触刺激に対する過敏に関連する広範な圧痛)、及び/又は自発性の強烈な又は急速な刺すような疼痛を特徴とする。炎症性疼痛において、症状は、少なくとも最初は、傷害又は炎症組織の部位で明白であり、典型的には、関節炎に関連する疼痛、筋骨格の疼痛、及び術後疼痛が付随する。異なる種類の疼痛が同時に存在し得る又は帯状疱疹後神経痛におけるように、疾患の自然の過程において疼痛が炎症性から神経病理性に変換し得る。
機能性疼痛とは、明らかな末梢病態又は神経系に対する病変がない状態を表す。この特定の形態の疼痛は、神経系の異常機能より発生し、このような疼痛を特徴とする状態として、線維筋痛、緊張型頭痛、及び過敏性腸症候群が挙げられる。
一実施形態では、本発明は、頭痛に関連する症状を含む、頭痛を処置する方法を提供する。該方法は、患者の眼窩領域への少なくとも1種の治療剤の局所投与に関係する。哺乳動物における眼窩領域は、眉の切痕(又は眼窩上孔)を含み、ここには軟膏剤として、ゲル剤として、又はクリーム製剤として、液体製剤中の薬物が局所動脈間隙内に浸透し、脳血流に影響を及ぼし得る区域である。眼窩領域はまた、三叉神経の耳介側頭の分岐又は大後頭神経の耳介側頭の分岐の底部などの眼窩上孔の周辺区域も含む。これらの組成物はまた、溶液剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、又はパッチの形態で、耳の背部区域などの耳介後部の区域;前頭部;又は耳のちょうど上部の左側又は右側の頭皮などの頭部の両側面に投与されてもよい。組成物の薬物動態特性は、実施例に更に記載される。
本発明の組成物はまた、顎関節障害(TMD)の処置にも有用である。TMDは、顎、顎の関節、及び顎の咀嚼及び運動を制御する周辺の顔面筋に関連する問題の結果として起きる。顎関節(TMJ)は、頭部両側の耳のすぐ前にある、下顎(下顎骨)を頭蓋の側頭骨に連結する蝶番関節である。関節は柔軟であり、顎が上下かつ左右に滑らかに運動することを可能にし、話し、咀嚼し、あくびをすることができる。顎の関節に連結し、顎の関節周辺にある筋肉は、顎の位置及び動きを制御する。
・咀嚼し、話し又は口を大きく開く時の、顔、顎の関節区域、頸部及び肩部、並びに耳の内部又は周りの疼痛又は圧痛
・口を非常に大きく開くための限られた能力
・口を開くか又は閉じた位置での、「動かせなくなった」又は「固定された」顎
・口を開くか若しくは閉じる場合(疼痛が付随しても若しくはしなくてもよい)又は咀嚼する場合の、顎の関節のクリッキングする、はじけるような、又はきしむような音
・顔の疲労感
・上顎歯と下顎歯が適切に整合しないような、咀嚼の困難性又は突然の不快な咬合
・顔の側面の腫脹
・顔の片側又は両側で起こり得る
が挙げられるが、これらに限定されない。
TMDの他の一般的な症状として、顎関節又はその周辺組織における疼痛、下顎骨の機能的制約、運動中の顎関節のクリッキング、歯痛、頭痛、首痛、浮動性めまい、耳痛、聴覚問題、肩上部の疼痛、及び耳鳴り(耳鳴)が挙げられる。
本明細書に記載される組成物は、疼痛の任意の標準的動物モデルにおいて、効力の試験を行うことができる。様々なモデルで、激烈な又は侵害性の刺激(生理学的又は侵害受容性の疼痛)に対する正常な動物の感受性の試験を行う。これらの試験は、熱的、機械的、又は化学的な刺激に対する応答を含む。熱的刺激は、通例、例えば、尾に対する放射熱(テールフリック試験)、後足の足底面に対する放射熱(ハーグリーブス試験)、ホットプレート試験、及び後足又は尾の熱水への浸漬を含む熱刺激(典型的には、42〜55℃の間で変化する)の適用に関係する。冷水への浸漬、アセトン蒸発、又はコールドプレート試験もまた、冷疼痛の応答性を試験するために使用され得る。機械的刺激に関係する試験は、典型的には、単繊維ボンフレイヘア(von Frey hairs)の段階的強度に対する、又は足への持続性圧力刺激(例えば、ウーゴバシル(Ugo Basile)無痛覚計)に対する後足の引込め反射を引き出すための閾値を測定する。標準ピンプリックに対する応答の持続時間もまた測定され得る。化学的刺激を使用する場合、化学性刺激物(例えば、カプサイシン、カラシ油、ブラジキニン、ATP、ホルマリン、酢酸)の、皮膚、筋肉、関節又は内臓(例えば、膀胱若しくは腹膜)への適用又は注入に対する応答が測定される。
本発明の組成物及び方法に使用される好適な治療剤又はその組合せは、表在性大脳動脈の有痛性の血管拡張を低減するために局所的に作用するものを一般に含む。例えば、抗ヒスタミン効果を提供する治療剤又はその組合せは、H-1受容体拮抗作用による又は表在性大脳動脈の近傍に存在するマスト細胞内に含有されるヒスタミンの放出によるなどの、多数の方法で、その効果を提供し得る。好適な治療剤又はその組合せとして、血管拡張された大脳動脈を包囲する神経終末からのノルエピネフリンの再取り込みを阻害するもの;抗コリン作用を呈するもの;局所麻酔作用を提供するもの;又はナトリウム取り込み遮断などの特異的イオンチャネル遮断作用を有するもの、及び/又は神経系の求心性活動を低減するもの又は非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDと表される全ての薬物を組み入れることによる)として機能的に作用するものも挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物及び方法は、副腎皮質ステロイド、アセトアミノフェン、オピオイド、筋弛緩剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗痙攣剤、抗精神剤、気分安定剤、リチウム、及びセロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を含む、疼痛を処置するために使用される当技術分野で公知の他の治療剤と協同して使用され得る。本発明の組成物及び方法はまた、認知行動療法、音楽療法、芸術療法、集団療法、精神療法、身体運動、ペット療法、コミュニケーション療法、教育療法、及び家族療法を含むがこれらに限定されない、他の処置形態と協同しても使用され得る。特定の処置の選択は、異なってもよく、疼痛の重症度、対象の総体的な健康状態、及び処置に加わる臨床医の判断に依存する。
本発明の組成物は、単位剤形で投与されることが都合がよい場合があり、例えば「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」(第20版、A. R. Gennaro編、2000、Lippincott Williams & Wilkins)に記載されているように、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製されてよい。製剤中の少なくとも1種の治療剤の濃度は、投与される薬物の投与量、及び投与経路を含むいくつかの因子に応じて変わる。
組成物は、任意の皮膚科学的に許容される担体を使用して製剤化することができる。例示的担体として、アルミナ、クレイ、微結晶セルロース、シリカ、若しくはタルクなどの固体担体、及び/又はアルコール、グリコール、若しくは水とアルコール/グリコールのブレンドなどの液体担体が挙げられる。治療剤は、治療剤を皮膚に侵入させるリポソーム製剤中で投与することもできる。このようなリポソーム製剤は、米国特許第5,169,637号、同第5,000,958号、同第5,049,388号、同第4,975,282号、同第5,194,266号、同第5,023,087号、同第5,688,525号、同第5,874,104号、同第5,409,704号、同第5,552,155号、同第5,356,633号、同第5,032,582号、同第4,994,213号、同第8,822,537号、及びPCT公開第WO96/40061号に記載されている。他の適当なビヒクルの例は、米国特許第4,877,805号、同第8,822,537号、及び欧州特許出願公開第0586106A1号に記載されている。本発明の適切なビヒクルとして、鉱油、ワセリン、ポリデセン、ステアリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ポリオキシル40、ステアリルアルコール、又は植物油も挙げることができる。
組成物は、任意の数の方法で投与することができる。例えば、液体形態の組成物は、吸収剤パッドから適用するか、含浸包帯及び他の包帯剤、対象の眼窩孔若しくは周囲領域(例えば、下顎関節及び三叉神経に近接した領域)に直接使用することができる。別の例では、固体形態(半固体剤形を含む)の組成物は、チューブから適用するか、又は対象の眼窩孔若しくは周囲領域に直接適用することができる。また別の例では、液体形態又は固体形態の組成物は、アプリケーターを使用して眼窩領域に組成物を広げることにより適用することができる。組成物は、皮膚送達系において密閉包帯の下の皮膚に適用することもできる(例えば、経皮パッチ)。組成物は、処置される領域に直接適用するために、局所スプレーとして製剤化されてもよい。
以降に記載される実施例において、略語及び用語の定義についての以下のリストを使用する。
材料及びHPLC分析
ケプトプロフェンを前臨床研究のためにBoehinger-Ingelheimから入手し、臨床研究のためにCOSMA S.p.A.から入手した。無勾配逆相HPLCシステムを使用して、ケプトプロフェン製剤の安定性及び光安定性を決定した。HPLC機器はAgilent 1100であった。WatersからのNovaPak(登録商標)4.6x300mm C18カラムを使用した。移動相は、pH2.3に調整したギ酸緩衝液(0.025m)と塩酸及びアセトニトリル(50:50)との混合物から構成された。流速は1.0ml/分であった。220nm及び254nmで検出を実行した。注入量は25μlに設定した。これらの条件下で、ケプトプロフェン及びオキシベンゾンの保持時間は、それぞれおよそ5分及び13分であった。ケプトプロフェン及びオキシベンゾンの検量線の濃度範囲は、それぞれ7〜210μg/ml及び120〜480μg/mlであった。試料に対する稼働時間は20分であった。
製剤の試験
許容される安定化ポリマー増粘剤を見い出し、凍結/解凍による破損を最小限にするこれらのポリマーの最適レベルを見い出すために、一連の試験を行った。これらの試験から得られた製剤を以下の表1〜8に表し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第WO/2014/052313号に開示する。さらなる製剤は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,083,996号及び同第8,822,537号に提供されている。以下に記載する第1相臨床試験(ELS-M10)で使用される製剤は、適用毎に135mgのケトプロフェンを送達し、高濃度のフリーラジカルスカベンジャーを含む5%のケトプロフェンゲルを含む組成物である。さらに、ケトプロフェンの光増感効果を最小限にするために、ELS-M10製剤は、サンブロッカーであるオキシベンゾンを含む。この製剤は、透過研究及び毒性研究(反復投与経皮毒性、光アレルギー、及び眼刺激性)において使用した。ELS-M10を5℃で保存することになり、1カ月間安定である。以下に記載され、国際公開第WO/2014/052313号に開示されたELS-M11製剤は、製剤の局所適用に関与する刺激を排除するベンジルアルコールを除いたELS-M10製剤の組成物の全てを含む。ELS-M11は、第2相臨床試験で使用し(実施例7参照)、商標名TOPOFEN(商標)(商標出願第86/447,026号)で登録されている。
薬物動態試験の目的と評価項目
第1相試験の主要な目的は、一般量(150mg)のケトプロフェンの経口投与と比較した一回量(135mg)のケトプロフェンのゲル製剤(ELS-M10)の局所投与後のケトプロフェンの相対的バイオアベイラビリティーを評価することであった。第2の目的は、一回量のケトプロフェンの経口投与と比較した一回量のELS-M10の局所投与後のさらなる血漿中のケトプロフェンの薬物動態(PK)パラメーター評価を評価すること、並びに健常者における一回量のELS-M10の安全性及び忍容性を評価することを含んでいた。
- 投与前から投与後24時間までの血漿中のケトプロフェン濃度対時間曲線下面積、AUC(0〜24)、
- 投与後0時間から12時間までの血漿中のケトプロフェン濃度対時間曲線下面積、AUC(0〜12)、
- 及び最初に観察された血漿中の最大ケトプロフェン濃度、Cmax。
- 有害事象(AE)
- 及び血液学、臨床化学、検尿並びにバイタルサイン(血圧(BP)及び心拍(HR))に対する経時的な絶対値及び変化。
- 投与時(0時間)から無限大までの血漿中のケトプロフェン濃度対時間曲線下面積、AUC(0〜inf)
- 血漿中のケトプロフェン濃度対時間データ、時間からのケトプロフェン濃度対時間曲線下面積
- 投与(0時間)から測定可能なケトプロフェン濃度を有する最後の時点まで、AUC(0〜t)、
- 見かけの血漿半減期、thalf、
- 及び外挿されるAUC(0〜inf)のパーセンテージ、%AUCextrap。
第1相試験デザイン及び試験集団
第1相試験は、年齢が18から50歳の間(末端値含む)で、肥満度指数(BMI)が19から28の範囲(末端値含む)の合計20名の健康な男性又は非妊娠、非授乳の健康な女性において、最大一回量のELS-M10及び経口ケトプロフェンの薬物動態、安全性、及び忍容性を評価するための単施設無作為化クロスオーバー非盲検試験であった。
- 来院2(1日目)において、135mgのケトプロフェンを含有するELS-M10ゲル(2.7gのゲルの局所適用として)、続いて来院3(4日目)において、ケトプロフェン150mg(2つの75mgカプセル剤として経口投与された)、
- 来院2(1日目)において、ケトプロフェン150mg(2つの75mgカプセル剤として経口投与された)、続いて来院3(4日目)において、135mgのケトプロフェンを含有するELS-M10ゲル(局所)。
薬物動態解析法
5%のケトプロフェンを含有する局所ゲルであるELS-M10の最大量を、135mgのケトプロフェンの一回量で、対象の顔に局所投与した。実施人員には、標準朝食の前に2.7mLのELS-M10ゲルを適用した。
- アスピリンを含むNSAID
- チアプロフェン酸、スプロフェン、フェノフィブラート、オキシベンゾン、又はオクトクリレン(例えば、日焼け止め、メーキャップ)
- 片頭痛予防のための生薬製剤(例えば、カミツレ、西洋フキ)
- モノアミンオキシダーゼ阻害剤及び三環系アミン
- ナイアシン(通常のビタミン補給の一部を除く)
- CYP3A4の強力な誘導剤(セントジョーンズワート、リファンピシン、カルバマゼピン、及びフェニトインを含む)
- エリスロポエチン
- ベナゼプリル(Lotensin)、カプトプリル(Capozide)、エナラプリル(Vasotec)、フォシノプリル(Monopril)、リシノプリル(Prinivil、Zestril)、モエキシプリル(Univasc)、ペリンドプリル(Aceon)、キナプリル(Accupril)、ラミプリル(Altace)、及びトランドラプリル(Mavik)などのACE阻害剤;利尿剤(「ウォーターピル」)を含む高血圧処置
- リチウム(Eskalith、Lithobid)
- 糖尿病に対する薬
- メトトレキサート(Rheumatrex)
- フェニトイン(Dilantin)
- プロベネシド(Benemid)
- スルフィソキサゾール(Gantrisin)及びスルファメトキサゾール(バクトリム中、セプトラ中)などのサルファ抗生物質
- クリーム又は軟膏ビヒクル中の任意の処方薬又はOTC薬
- コルチコステロイド
- 来院2(1日目)において、135mgのケトプロフェン(局所)を含有するELS-M10ゲル、続いて来院3(4日目)において、ケトプロフェン150mg(2つの75mgカプセル剤として経口投与された)、
- 来院2(1日目)において、ケトプロフェン150mg(2つの75mgカプセル剤として経口投与された)、続いて来院3(4日目)において、135mgのケトプロフェン(局所)を含有するELS-M10ゲル。
- 対象は、全試験中、レクリエーショナルドラッグを摂取することができなかった。 - 対象には、診療センターへの入院の48時間前、及び各試験の来院前にはアルコールを控えるよう要求された。
- 対象には、試験薬の投与前10時間絶食することが要求された。
- 常に、水は自由に摂取することが許可された。
- 対象には、試験の全期間、献血を控えるよう要求された。
薬物動態統計分析
血漿濃度集団は、治験薬の一回投与を受け、ケトプロフェン濃度の有効データを有した全ての対象を含んだ。薬物動態パラメーター集団は、任意の期間のPKパラメーターの計算に適当な血漿中のケトプロフェン濃度データを有する、血漿濃度集団に全ての対象を含んだ。
前臨床三叉神経痛モデルにおけるELS-ケトプロフェン製剤の局所投与の効果
完全フロイントアジュバント(CFA)を顎関節(TMJ)の両側に微量注入することによって増感されたマウスの顎関節に、ELS-M10及びELS-プラセボを適用した。このモデル及びそれに続くメートル法による咬合力について、Chenら Pain. 2013 154(8):1295〜304に記載された。24時間のCFA注入が、咬合力の低減のピークであった。24時間では、一回量をTMJ領域にマッサージすることによって、ELS-M10をTJM領域の両方に局所的に適用した。咬合力を1時間及び3時間後に評価した。図9に見られるように、咬合力は、ELS-プラセボではなく、ELS-M10で局所的に処置することによって正常レベルに回復した。したがって、局所ELS-M10は、TMJ痛のこの炎症モデルにおいて有効である。さらに、理論に拘束されることなく、三叉神経節感覚神経におけるシクロオキシゲナーゼ(COX)の発現が、この効果の鍵であり、これは、ELS-M10の局所適用によってTMJに対する三叉神経の末梢突起を有効に経皮的に標的化することによる。
予防的使用のためのELS-ケトプロフェン製剤の局所投与
理論に拘束されず、ELS-M10及びELS-M11の薬物動態特性により、これらを、片頭痛又は片頭痛の症状の予防的処置に使用することが望ましくなる。図12A及び12Bに見られるように、ELS-M11の適用後のヒト患者の無痛応答は、組成物の初期適用後24時間維持される。これらのデータにより、予防治療(prophylactic or preventative therapy)としてのELS-ケトプロフェン製剤の使用が可能であることが示唆される。これらの結果と一致して、二重盲検プラセボ対照無作為化試験において、重度の片頭痛を有する患者は、1gのELS-M11(約45mg用量のケトプロフェン)又はプラセボゲルを、時間0において三叉神経領域に沿って両側に(すなわち、各側に0.5gの組成物)適用することによって頭痛を処置した。次いで、患者は、疼痛応答を48時間まで追跡した。これらの観察の結果を図13に提供する。図13に示されるように、ELS-M11で処置した患者は、本発明に従って投与したケトプロフェンゲルの長期の作用を証明する程度に長い48時間、片頭痛の再発の予防を延長することが分かった。
記載された本発明の方法及びシステムの様々な修正及び変形は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することがないことは、当業者には明白であろう。本発明は、特定の所望の実施形態と関連して記載されているが、請求項に記載された本発明は、そのような特定の実施形態に過度に制限されるべきではないことを理解されたい。実際、医薬、薬理学の分野、又は関連する分野の業者にとって明らかである、本発明を実行するために記載された方式の様々な修正は、本発明の範囲内であることを意図する。本明細書で述べた全ての刊行物、特許出願、及び特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
記載された本発明の方法及びシステムの様々な修正及び変形は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することがないことは、当業者には明白であろう。本発明は、特定の所望の実施形態と関連して記載されているが、請求項に記載された本発明は、そのような特定の実施形態に過度に制限されるべきではないことを理解されたい。実際、医薬、薬理学の分野、又は関連する分野の業者にとって明らかである、本発明を実行するために記載された方式の様々な修正は、本発明の範囲内であることを意図する。本明細書で述べた全ての刊行物、特許出願、及び特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
(付記)
(付記1)
それを必要とする対象において片頭痛の可能性を処置する又は低減する方法であって、前記方法は、前記対象に約0.5%(w/w)〜約5%(w/w)の治療剤及び皮膚科学的に許容される賦形剤を含む持続放出性組成物を局所的に投与することを含み、前記組成物は、前記対象において片頭痛の可能性を処置する又は低減するのに有効的な量であり、前記対象への前記組成物の投与により、最大で約450ng/mLである、3時間での前記治療剤のピーク血漿濃度がもたらされる、方法。
(付記2)
それを必要とする対象において片頭痛又は片頭痛の症状を予防的に低減する方法であって、前記方法は、前記対象に約0.5%(w/w)〜約5%(w/w)の治療剤及び皮膚科学的に許容される賦形剤を含む持続放出性組成物を局所的に投与することを含み、前記組成物は、片頭痛又は片頭痛の症状を予防的に低減するのに有効的な量であり、前記対象への前記組成物の投与により、最大で約450ng/mLである、3時間での前記治療剤のピーク血漿濃度がもたらされる、方法。
(付記3)
前記組成物が、前記対象が片頭痛誘発性の刺激を経験することを予想する時より前の時点で投与される、付記2に記載の方法。
(付記4)
前記より前の時点が、少なくとも3時間又は少なくとも1日である、付記3に記載の方法。
(付記5)
前記片頭痛誘発性の刺激が、ストレス、日常の変化、睡眠、環境刺激、ホルモンスパイク、グレア、食物、食物不足、添加剤、アルコール、軽度の脱水症、薬物、運動、経口避妊薬、歯ぎしり、又は身体的状態からなる群から選択される、付記3に記載の方法。
(付記6)
前記対象が、片頭痛の病歴を有する又は片頭痛になりやすい素因がある、付記2に記載の方法。
(付記7)
前記対象が、片頭痛の前駆症状に関係したことがある又は関係している、付記6に記載の方法。
(付記8)
局所的に投与した場合の前記治療剤の前記ピーク血漿濃度が、経口的に投与した場合の前記治療剤のピーク血漿濃度より低い、付記1又は2に記載の方法。
(付記9)
前記組成物の前記対象への投与により、前記治療剤の2〜24時間にわたる徐放が提供される、付記1又は2に記載の方法。
(付記10)
前記組成物の投与により、24時間まで約50ng/mL〜約150ng/mLの間に維持される前記治療剤の血漿濃度がもたらされる、付記9に記載の方法。
(付記11)
前記治療剤の半減期が、約7〜約13時間の間である、付記1又は2に記載の方法。
(付記12)
片頭痛の症状を更に軽快する、付記1に記載の方法。
(付記13)
片頭痛の前記症状が、重度の頭痛、悪心、筋圧痛、腹痛、視覚的前兆、知覚の過剰興奮、霧視、鼻閉、下痢、多尿、顔面蒼白、発汗、頭皮又は顔の限局性浮腫、頭皮圧痛、側頭の静脈又は動脈の突出、頸部の凝り又は圧痛、集中力又は気分の障害、回転性めまい、頭部ふらふら感、疲労、うつ状態、及び多幸感からなる群から選択される、付記2又は12に記載の方法。
(付記14)
前記組成物が、前記片頭痛の頻度又は持続時間を更に低減する、付記1又は2に記載の方法。
(付記15)
前記治療剤が、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)又は薬学的に許容されるその塩である、付記1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(付記16)
前記NSAID又は薬学的に許容されるその塩が、アスピリン、コリン及びマグネシウムサリチレート並びにそれらの塩、セレコキシブ、ジクロフェナク及びそれらの塩、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン及びそれらの塩、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメート及びそれらの塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン及びそれらの塩、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダク、トルメチン及びそれらの塩、並びにバルデコキシブからなる群から選択される、付記15に記載の方法。
(付記17)
前記NSAID又は薬学的に許容されるその塩が、ケトプロフェンである、付記16に記載の方法。
(付記18)
前記組成物が、単位剤形中に約20mg〜約200mgのケトプロフェンを含む、付記17に記載の方法。
(付記19)
前記組成物が、合計最大投薬量が約135mgのケトプロフェンを含む、付記17に記載の方法。
(付記20)
前記組成物が、局所投与用の、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、フォーム剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、乳剤、又は懸濁剤として製剤化される、付記1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(付記21)
前記組成物が、局所投与用のゲル剤として製剤化される、付記20に記載の方法。
(付記22)
前記組成物が、1日1回以上投与される、付記1〜21のいずれか一項に記載の方法。
(付記23)
前記組成物が、1日又は少なくとも2〜20日の間投与される、付記1〜22のいずれか一項に記載の方法。
(付記24)
前記組成物が、20日間を超えて投与される、付記1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(付記25)
前記組成物が、第2の薬剤と共に投与される、付記1〜24のいずれか一項に記載の方法。
(付記26)
前記第2の薬剤が、副腎皮質ステロイド、アセトアミノフェン、オピオイド、筋弛緩剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗痙攣剤、抗精神剤、抗てんかん剤、及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)からなる群から選択される、付記25に記載の方法。
(付記27)
それを必要とする対象において顎関節障害(TMD)を処置する方法であって、前記方法が、前記対象に約0.5%(w/w)〜約5%(w/w)の治療剤及び皮膚科学的に許容される賦形剤を含む持続放出性組成物を局所的に投与することを含み、前記組成物が、前記対象において前記顎関節障害(TMD)を処置するのに有効的な量であり、前記対象への前記組成物の投与により、最大で約450ng/mLである、3時間での前記治療剤のピーク血漿濃度がもたらされる、方法。
(付記28)
局所的に投与した場合の前記治療剤の前記ピーク血漿濃度が、経口的に投与した場合の前記治療剤のピーク血漿濃度より低い、付記27に記載の方法。
(付記29)
前記組成物の前記対象への投与により、前記治療剤の2〜24時間にわたる徐放が提供される、付記27に記載の方法。
(付記30)
前記組成物の投与により、24時間まで約50ng/mL〜約150ng/mLの間に維持される前記治療剤の血漿濃度がもたらされる、付記29に記載の方法。
(付記31)
前記治療剤の半減期が、約7〜約13時間である、付記27に記載の方法。
(付記32)
前記対象が、TMDの症状の軽快を経験するかどうかをモニタリングすることを更に含む、付記27に記載の方法。
(付記33)
TMDの前記症状が、歯痛、頭痛、首痛、浮動性めまい、耳痛、肩上部の疼痛、顔の圧痛、顎関節又はその周辺組織の疼痛、下顎骨の機能的制約、運動中の顎関節のクリッキング、及び顔の腫脹からなる群から選択される、付記32に記載の方法。
(付記34)
前記治療剤が、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)又は薬学的に許容されるその塩である、付記27に記載の方法。
(付記35)
前記NSAID又は薬学的に許容されるその塩が、アスピリン、コリン及びマグネシウムサリチレート並びにそれらの塩、セレコキシブ、ジクロフェナク及びそれらの塩、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン及びそれらの塩、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメート及びそれらの塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン及びそれらの塩、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダク、トルメチン及びそれらの塩、並びにバルデコキシブからなる群から選択される、付記34に記載の方法。
(付記36)
前記NSAID又は薬学的に許容されるその塩が、ケトプロフェンである、付記34に記載の方法。
(付記37)
前記組成物が、単位剤形中に約20mg〜約200mgのケトプロフェンを含む、付記36に記載の方法。
(付記38)
前記組成物が、合計最大投薬量が約135mgのケトプロフェンを含む、付記36に記載の方法。
(付記39)
前記組成物が、局所投与用の、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、フォーム剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、乳剤、又は懸濁剤として製剤化される、付記27に記載の方法。
(付記40)
前記組成物が、局所投与用のゲル剤として製剤化される、付記39に記載の方法。
(付記41)
前記組成物が、1日1回以上投与される、付記27に記載の方法。
(付記42)
前記組成物が、1日又は少なくとも2〜20日の間投与される、付記27に記載の方法。
(付記43)
前記組成物が、20日間を超えて投与される、付記27に記載の方法。
(付記44)
前記組成物が、第2の薬剤と共に投与される、付記27に記載の方法。
(付記45)
前記第2の薬剤が、副腎皮質ステロイド、アセトアミノフェン、オピオイド、筋弛緩剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗痙攣剤、抗精神剤、抗てんかん剤、及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)からなる群から選択される、付記44に記載の方法。
Claims (45)
- それを必要とする対象において片頭痛の可能性を処置する又は低減する方法であって、前記方法は、前記対象に約0.5%(w/w)〜約5%(w/w)の治療剤及び皮膚科学的に許容される賦形剤を含む持続放出性組成物を局所的に投与することを含み、前記組成物は、前記対象において片頭痛の可能性を処置する又は低減するのに有効的な量であり、前記対象への前記組成物の投与により、最大で約450ng/mLである、3時間での前記治療剤のピーク血漿濃度がもたらされる、方法。
- それを必要とする対象において片頭痛又は片頭痛の症状を予防的に低減する方法であって、前記方法は、前記対象に約0.5%(w/w)〜約5%(w/w)の治療剤及び皮膚科学的に許容される賦形剤を含む持続放出性組成物を局所的に投与することを含み、前記組成物は、片頭痛又は片頭痛の症状を予防的に低減するのに有効的な量であり、前記対象への前記組成物の投与により、最大で約450ng/mLである、3時間での前記治療剤のピーク血漿濃度がもたらされる、方法。
- 前記組成物が、前記対象が片頭痛誘発性の刺激を経験することを予想する時より前の時点で投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記より前の時点が、少なくとも3時間又は少なくとも1日である、請求項3に記載の方法。
- 前記片頭痛誘発性の刺激が、ストレス、日常の変化、睡眠、環境刺激、ホルモンスパイク、グレア、食物、食物不足、添加剤、アルコール、軽度の脱水症、薬物、運動、経口避妊薬、歯ぎしり、又は身体的状態からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記対象が、片頭痛の病歴を有する又は片頭痛になりやすい素因がある、請求項2に記載の方法。
- 前記対象が、片頭痛の前駆症状に関係したことがある又は関係している、請求項6に記載の方法。
- 局所的に投与した場合の前記治療剤の前記ピーク血漿濃度が、経口的に投与した場合の前記治療剤のピーク血漿濃度より低い、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記組成物の前記対象への投与により、前記治療剤の2〜24時間にわたる徐放が提供される、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記組成物の投与により、24時間まで約50ng/mL〜約150ng/mLの間に維持される前記治療剤の血漿濃度がもたらされる、請求項9に記載の方法。
- 前記治療剤の半減期が、約7〜約13時間の間である、請求項1又は2に記載の方法。
- 片頭痛の症状を更に軽快する、請求項1に記載の方法。
- 片頭痛の前記症状が、重度の頭痛、悪心、筋圧痛、腹痛、視覚的前兆、知覚の過剰興奮、霧視、鼻閉、下痢、多尿、顔面蒼白、発汗、頭皮又は顔の限局性浮腫、頭皮圧痛、側頭の静脈又は動脈の突出、頸部の凝り又は圧痛、集中力又は気分の障害、回転性めまい、頭部ふらふら感、疲労、うつ状態、及び多幸感からなる群から選択される、請求項2又は12に記載の方法。
- 前記組成物が、前記片頭痛の頻度又は持続時間を更に低減する、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記治療剤が、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NSAID又は薬学的に許容されるその塩が、アスピリン、コリン及びマグネシウムサリチレート並びにそれらの塩、セレコキシブ、ジクロフェナク及びそれらの塩、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン及びそれらの塩、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメート及びそれらの塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン及びそれらの塩、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダク、トルメチン及びそれらの塩、並びにバルデコキシブからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記NSAID又は薬学的に許容されるその塩が、ケトプロフェンである、請求項16に記載の方法。
- 前記組成物が、単位剤形中に約20mg〜約200mgのケトプロフェンを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記組成物が、合計最大投薬量が約135mgのケトプロフェンを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記組成物が、局所投与用の、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、フォーム剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、乳剤、又は懸濁剤として製剤化される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、局所投与用のゲル剤として製剤化される、請求項20に記載の方法。
- 前記組成物が、1日1回以上投与される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、1日又は少なくとも2〜20日の間投与される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、20日間を超えて投与される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、第2の薬剤と共に投与される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の薬剤が、副腎皮質ステロイド、アセトアミノフェン、オピオイド、筋弛緩剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗痙攣剤、抗精神剤、抗てんかん剤、及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- それを必要とする対象において顎関節障害(TMD)を処置する方法であって、前記方法が、前記対象に約0.5%(w/w)〜約5%(w/w)の治療剤及び皮膚科学的に許容される賦形剤を含む持続放出性組成物を局所的に投与することを含み、前記組成物が、前記対象において前記顎関節障害(TMD)を処置するのに有効的な量であり、前記対象への前記組成物の投与により、最大で約450ng/mLである、3時間での前記治療剤のピーク血漿濃度がもたらされる、方法。
- 局所的に投与した場合の前記治療剤の前記ピーク血漿濃度が、経口的に投与した場合の前記治療剤のピーク血漿濃度より低い、請求項27に記載の方法。
- 前記組成物の前記対象への投与により、前記治療剤の2〜24時間にわたる徐放が提供される、請求項27に記載の方法。
- 前記組成物の投与により、24時間まで約50ng/mL〜約150ng/mLの間に維持される前記治療剤の血漿濃度がもたらされる、請求項29に記載の方法。
- 前記治療剤の半減期が、約7〜約13時間である、請求項27に記載の方法。
- 前記対象が、TMDの症状の軽快を経験するかどうかをモニタリングすることを更に含む、請求項27に記載の方法。
- TMDの前記症状が、歯痛、頭痛、首痛、浮動性めまい、耳痛、肩上部の疼痛、顔の圧痛、顎関節又はその周辺組織の疼痛、下顎骨の機能的制約、運動中の顎関節のクリッキング、及び顔の腫脹からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記治療剤が、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)又は薬学的に許容されるその塩である、請求項27に記載の方法。
- 前記NSAID又は薬学的に許容されるその塩が、アスピリン、コリン及びマグネシウムサリチレート並びにそれらの塩、セレコキシブ、ジクロフェナク及びそれらの塩、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン及びそれらの塩、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメート及びそれらの塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン及びそれらの塩、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダク、トルメチン及びそれらの塩、並びにバルデコキシブからなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記NSAID又は薬学的に許容されるその塩が、ケトプロフェンである、請求項34に記載の方法。
- 前記組成物が、単位剤形中に約20mg〜約200mgのケトプロフェンを含む、請求項36に記載の方法。
- 前記組成物が、合計最大投薬量が約135mgのケトプロフェンを含む、請求項36に記載の方法。
- 前記組成物が、局所投与用の、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、フォーム剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、乳剤、又は懸濁剤として製剤化される、請求項27に記載の方法。
- 前記組成物が、局所投与用のゲル剤として製剤化される、請求項39に記載の方法。
- 前記組成物が、1日1回以上投与される、請求項27に記載の方法。
- 前記組成物が、1日又は少なくとも2〜20日の間投与される、請求項27に記載の方法。
- 前記組成物が、20日間を超えて投与される、請求項27に記載の方法。
- 前記組成物が、第2の薬剤と共に投与される、請求項27に記載の方法。
- 前記第2の薬剤が、副腎皮質ステロイド、アセトアミノフェン、オピオイド、筋弛緩剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗痙攣剤、抗精神剤、抗てんかん剤、及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)からなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
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EP3900715A1 (en) * | 2020-04-21 | 2021-10-27 | Dompe' Farmaceutici S.P.A. | Synergistic admixtures of gabapentin and ketoprofen, pharmaceutical compositions and their medical use |
AU2022329943A1 (en) * | 2021-08-16 | 2024-03-07 | Cerecin Inc. | Methods for the treatment of migraine and related headache symptoms using tricaprylin |
CN115998724B (zh) * | 2023-03-28 | 2023-06-16 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 布洛芬在抗幻觉作用药物中的新用途 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60155111A (ja) * | 1983-10-20 | 1985-08-15 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 安定なケトプロフェン含有外用経皮製剤 |
US20030119892A1 (en) * | 2001-01-05 | 2003-06-26 | Larry Caldwell | Methods and compositions for treating headache pain with topical NSAID compositions |
US20040138239A1 (en) * | 2001-08-23 | 2004-07-15 | Bruce Frome | Compositions and methods for targeting cerebral circulation and treatment of headache |
JP2009506076A (ja) * | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・レランド・スタンフォード・ジュニア・ユニバーシティ | 三叉神経疼痛のための薬物送達のための治療手順 |
JP2012092123A (ja) * | 2003-06-25 | 2012-05-17 | Allergan Inc | ストレス関連症状の重症性を軽減し予防する方法 |
JP2013500348A (ja) * | 2009-07-27 | 2013-01-07 | トライジェミナ, インコーポレイテッド | 疼痛を処置するための方法 |
JP2013515002A (ja) * | 2009-12-18 | 2013-05-02 | アケリオス セラピューティクス,インコーポレーテッド | 三叉神経・自律神経性頭痛、片頭痛、および血管症状の治療および予防のための方法および組成物 |
WO2013125518A1 (ja) * | 2012-02-20 | 2013-08-29 | 学校法人 慶應義塾 | 中枢感作診断装置及びその動作方法 |
WO2014052313A1 (en) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Achelios Therapeutics, Inc. | Topical ketoprofen composition |
Family Cites Families (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3759980A (en) * | 1969-05-26 | 1973-09-18 | Stockton Chemicals Inc | Salicylates |
US4877805A (en) | 1985-07-26 | 1989-10-31 | Kligman Albert M | Methods for treatment of sundamaged human skin with retinoids |
US5169637A (en) | 1983-03-24 | 1992-12-08 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles |
CA1237671A (en) | 1983-08-01 | 1988-06-07 | Michael W. Fountain | Enhancement of pharmaceutical activity |
US4532244A (en) * | 1984-09-06 | 1985-07-30 | Innes Margaret N | Method of treating migraine headaches |
US5409704A (en) | 1985-06-26 | 1995-04-25 | The Liposome Company, Inc. | Liposomes comprising aminoglycoside phosphates and methods of production and use |
US4975282A (en) | 1985-06-26 | 1990-12-04 | The Liposome Company, Inc. | Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies |
US5023087A (en) | 1986-02-10 | 1991-06-11 | Liposome Technology, Inc. | Efficient method for preparation of prolonged release liposome-based drug delivery system |
IE60901B1 (en) | 1986-08-21 | 1994-08-24 | Vestar Inc | Improved treatment of systemic fungal infections with phospholipid particles encapsulating polyene antifungal antibiotics |
US5049388A (en) | 1986-11-06 | 1991-09-17 | Research Development Foundation | Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use |
US5032582A (en) | 1987-02-27 | 1991-07-16 | Liposome Technology, Inc. | Method for treating fungal infections with amphotericin B/cholesterol sulfate composition |
US4994213A (en) | 1988-05-17 | 1991-02-19 | Liposome Technology, Inc. | Method of preparing lipid structures |
US5082866A (en) | 1988-06-01 | 1992-01-21 | Odontex, Inc. | Biodegradable absorption enhancers |
US4980378A (en) | 1988-06-01 | 1990-12-25 | Odontex, Inc. | Biodegradable absorption enhancers |
US5194266A (en) | 1989-08-08 | 1993-03-16 | Liposome Technology, Inc. | Amphotericin B/cholesterol sulfate composition and method |
US5356633A (en) | 1989-10-20 | 1994-10-18 | Liposome Technology, Inc. | Method of treatment of inflamed tissues |
JP2721041B2 (ja) | 1991-04-19 | 1998-03-04 | ネクスター・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | 医薬調合品及び方法 |
HU223343B1 (hu) | 1991-05-20 | 2004-06-28 | Novartis Ag. | Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására |
GR1002207B (en) | 1992-08-06 | 1996-03-27 | Johnson & Johnson Consumer | Skin care compositions containing imidazoles. |
US5552155A (en) | 1992-12-04 | 1996-09-03 | The Liposome Company, Inc. | Fusogenic lipsomes and methods for making and using same |
WO1996040061A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Method for encapsulating pharmaceutical materials |
US6387407B1 (en) | 1995-09-29 | 2002-05-14 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Topical drug preparations |
US5897880A (en) | 1995-09-29 | 1999-04-27 | Lam Pharmaceuticals, Llc. | Topical drug preparations |
US5667799A (en) | 1995-10-30 | 1997-09-16 | Caldwell; Larry J. | Method for treating headache pain with topical local anesthetic compositions |
NZ322588A (en) | 1995-11-13 | 1999-01-28 | Pitmy Int Nv | An administration medium containing nitrous oxide for use in conjunction with analgesics, anti-inflammatories and anti-pyretics to enhance their action |
US5914129A (en) * | 1996-07-23 | 1999-06-22 | Mauskop; Alexander | Analgesic composition for treatment of migraine headaches |
US6077539A (en) * | 1996-11-12 | 2000-06-20 | Pozen, Inc. | Treatment of migraine headache |
US5855907A (en) | 1997-03-24 | 1999-01-05 | Peyman; Gholam A. | Method of treatment of migraine |
US6432986B2 (en) | 1997-07-21 | 2002-08-13 | Bruce H. Levin | Compositions, kits, and methods for inhibiting cerebral neurovascular disorders and muscular headaches |
US6083996A (en) | 1997-11-05 | 2000-07-04 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical compositions for NSAI drug delivery |
US6090368A (en) | 1998-03-03 | 2000-07-18 | The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations | Pharmaceutical compositions for intranasal spray administration of ketorolac tromethamine |
US6139861A (en) | 1999-01-14 | 2000-10-31 | Friedman; Mark | Intraoral topical anti-inflammatory treatment for relief of migraine, tension-type headache, post-traumatic headache facial pain, and cervical-muscle spasm |
US6118020A (en) | 1999-05-19 | 2000-09-12 | Nexmed Holdings, Inc. | Crystalline salts of dodecyl 2-(N,N-dimethylamino)-propionate |
US6642243B1 (en) | 1999-07-22 | 2003-11-04 | Ashkan Imanzahrai | Migraine medicine and method for treating same |
US6896898B1 (en) * | 1999-11-19 | 2005-05-24 | Xel Herbaceuticals, Inc. | Transdermal delivery system for alkaloids of aconitum species |
US20020143047A1 (en) | 2001-01-05 | 2002-10-03 | Galer Bradley S. | Methods for treating indomethacin responsive headaches |
DK1435945T3 (da) * | 2001-06-05 | 2008-12-01 | Ronald Aung-Din | Topisk migræne terapi |
CA2478183C (en) | 2002-03-12 | 2010-02-16 | Merck & Co. Inc. | Substituted amides |
WO2004075832A2 (en) | 2003-02-27 | 2004-09-10 | Lucas John M | Methods and compositions for the treatment of chronic pain using dhea and derivatives thereof |
US7357950B2 (en) | 2003-03-21 | 2008-04-15 | Elizabeth Anne Mazzio | Topical treatment for dyshidrosis (pompholyx) and dry skin disorders |
EP2907503A1 (en) | 2003-04-10 | 2015-08-19 | Neurogesx, Inc. | Methods and compositions for administration of TRPV1 agonists |
US20050095277A1 (en) | 2003-06-25 | 2005-05-05 | Binnur Ozturk | Neuropathy cream |
US20050019354A1 (en) | 2003-07-23 | 2005-01-27 | Perricone Nicholas V. | Topical benfotiamine treatments |
US20050186261A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-25 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for treating contracture |
WO2005102282A1 (en) | 2004-04-19 | 2005-11-03 | Strategic Science & Technologies, Llc | Transdermal delivery of beneficial substances effected by a hostile biophysical environment |
US7749515B2 (en) | 2005-02-01 | 2010-07-06 | Allergan, Inc. | Targeted delivery of botulinum toxin to the sphenopalatine ganglion |
US20090214466A1 (en) | 2005-05-09 | 2009-08-27 | Levin Bruce H | Methods of Alleviating Disorders and Their Associated Pain |
CA2629421A1 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Merck & Co., Inc. | Spirohydantoin tricyclic cgrp receptor antagonists |
US20090312435A1 (en) | 2006-08-30 | 2009-12-17 | Auspex Pharmaceuticals, Inc | Substituted phenethylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity |
US20080317684A1 (en) | 2006-09-06 | 2008-12-25 | Isw Group, Inc. | Topical Compositions |
CA2668184A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Chrono Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery techniques for drugs, nutraceuticals and other active substances |
JP5944325B2 (ja) | 2009-12-18 | 2016-07-05 | エクソドス ライフ サイエンシーズ リミテッド パートナーシップ | 皮膚の炎症を治療するための方法及び組成物 |
JP5960061B2 (ja) | 2009-12-18 | 2016-08-02 | エクソドス ライフ サイエンシーズ リミテッド パートナーシップ | 末梢血管疾患を治療するための方法および組成物 |
CN102802617B (zh) | 2009-12-18 | 2016-05-11 | 埃克索多斯生命科学有限合伙公司 | 用于稳定的液体药物制剂的方法和组合物 |
US20130209585A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-15 | Stanley Kim | Topical NMDA Antagonist Formulations for the Treatment of Peripheral Neuropathy |
US8420106B1 (en) * | 2012-03-12 | 2013-04-16 | William J. Binder | Extramuscular treatment of traumatic-induced migraine headache |
TW201431572A (zh) | 2012-12-21 | 2014-08-16 | Teikoku Pharma Usa Inc | 荷爾蒙及其它醫藥劑之經皮傳遞的組成物及方法 |
CA3045004A1 (en) | 2015-12-16 | 2017-06-22 | Achelios Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating peripheral neuropathy |
-
2015
- 2015-12-01 WO PCT/US2015/063220 patent/WO2016089893A1/en active Application Filing
- 2015-12-01 CA CA3006962A patent/CA3006962A1/en not_active Abandoned
- 2015-12-01 EP EP15864857.6A patent/EP3226972A4/en not_active Withdrawn
- 2015-12-01 CN CN201580075227.5A patent/CN107614061A/zh active Pending
- 2015-12-01 JP JP2017547930A patent/JP2017536421A/ja active Pending
- 2015-12-01 US US15/532,425 patent/US20170266106A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-12-27 US US16/234,069 patent/US11026882B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-09 JP JP2020001791A patent/JP2020073563A/ja active Pending
-
2021
- 2021-06-07 US US17/341,029 patent/US20220125712A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60155111A (ja) * | 1983-10-20 | 1985-08-15 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 安定なケトプロフェン含有外用経皮製剤 |
US20030119892A1 (en) * | 2001-01-05 | 2003-06-26 | Larry Caldwell | Methods and compositions for treating headache pain with topical NSAID compositions |
US20040138239A1 (en) * | 2001-08-23 | 2004-07-15 | Bruce Frome | Compositions and methods for targeting cerebral circulation and treatment of headache |
JP2012092123A (ja) * | 2003-06-25 | 2012-05-17 | Allergan Inc | ストレス関連症状の重症性を軽減し予防する方法 |
JP2009506076A (ja) * | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・レランド・スタンフォード・ジュニア・ユニバーシティ | 三叉神経疼痛のための薬物送達のための治療手順 |
JP2013500348A (ja) * | 2009-07-27 | 2013-01-07 | トライジェミナ, インコーポレイテッド | 疼痛を処置するための方法 |
JP2013515002A (ja) * | 2009-12-18 | 2013-05-02 | アケリオス セラピューティクス,インコーポレーテッド | 三叉神経・自律神経性頭痛、片頭痛、および血管症状の治療および予防のための方法および組成物 |
WO2013125518A1 (ja) * | 2012-02-20 | 2013-08-29 | 学校法人 慶應義塾 | 中枢感作診断装置及びその動作方法 |
WO2014052313A1 (en) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Achelios Therapeutics, Inc. | Topical ketoprofen composition |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2017536421A (ja) | 2017-12-07 |
CA3006962A1 (en) | 2016-06-09 |
EP3226972A4 (en) | 2018-08-08 |
EP3226972A1 (en) | 2017-10-11 |
US20190216720A1 (en) | 2019-07-18 |
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US11026882B2 (en) | 2021-06-08 |
WO2016089893A1 (en) | 2016-06-09 |
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---|---|---|
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