TW201431572A - 荷爾蒙及其它醫藥劑之經皮傳遞的組成物及方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供經皮傳遞系統、醫藥套組及使用該等經皮傳遞系統及套組用於醫藥應用(例如傳遞避孕劑以控制生育力)之方法。
Description
本申請案主張2012年12月21日申請之美國臨時專利申請案第61/740,879號之權利及優先權,該專利之內容特此以引用方式併入。
本發明提供經皮傳遞系統、醫藥套組及使用該等經皮傳遞系統及套組用於醫藥應用(例如傳遞避孕劑以控制生育力)之方法。
醫藥劑之經皮傳遞提供優於其他投與途徑之優點。舉例而言,經皮投與可避免與醫藥劑之經口投與相關之初次代謝(first-pass metabolism)及可變吸收率。靜脈內注射及其他藉由注射投與醫藥劑之方法在皮下注射針插入患者中時會引起疼痛。經皮投與可避免投與部位之疼痛並提供患者無任何連續行動即可經數天連續投與醫藥劑之額外優點。
多個參與方已研究避孕劑之經皮傳遞以控制生育力。例如,參見美國專利第5,296,230號;第5,512,292號;及第5,788,983號。避孕劑之經皮傳遞之優點包括當使用多天易用型貼劑時患者依從性改良及避孕劑給藥過量或給藥不足之出現(當患者承擔重複地經口投與避孕劑時偶而會出現)減少。
已闡述含有雌激素及/或黃體素之經皮傳遞系統。例如,參見美
國專利第5,296,230號;第5,512,292號;及第5,788,983號。藉由經皮傳遞雌激素及/或黃體素達成有效避孕之一個挑戰係許多雌激素及/或黃體素之低皮膚滲透性。已闡述用於增加某些醫藥劑滲透皮膚之速率之某些滲透增強劑。舉例而言,美國專利第7,045,145號闡述包括二甲亞碸之皮膚滲透增強劑組合。然而,含有二甲亞碸之經皮調配物具有多個缺點,包括在經皮傳遞系統製造期間因二甲亞碸之揮發性導致之不愉快氣味及潛在併發症。此外,在經皮傳遞裝置中使用皮膚滲透增強劑會產生不合意的副作用,例如刺激患者皮膚,此視用於增加醫藥劑之皮膚滲透之試劑之濃度及身份而定。
因此,業內需要用於經皮投與醫藥劑之新穎經皮傳遞系統及方法。本發明解決了此需要並提供其他相關優點,此部分地由於發現增加避孕劑左炔諾孕酮(levonorgestrel)及乙炔雌二醇之皮膚滲透率之新穎藥劑組合。
本發明提供經皮傳遞系統、醫藥套組及使用該等經皮傳遞系統及套組用於醫藥應用(例如傳遞避孕劑以控制生育力)之方法。該等經皮傳遞系統利用增加醫藥劑(例如左炔諾孕酮及乙炔雌二醇)之皮膚滲透率之新穎藥劑組合。下文更詳細地闡述本發明之各個態樣及實施例。
本發明之一態樣提供經皮傳遞系統。該經皮傳遞系統可包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質提供至少一種醫藥劑之受控釋放。為達成受控釋放,該黏著性聚合物基質包含黏著性聚合物及至少兩種(較佳地兩種或三種)滲透增強劑,該等滲透增強劑選自由乙醯丙酸、單油酸甘油酯、乳酸月桂基酯、肉豆蔻酸異丙酯、乳酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群。選擇上述滲透增強劑之身份及量以達成醫藥劑之期望釋放性質,同時最小化不良事件(例如
由黏著性聚合物基質引起之皮膚刺激)之出現。該黏著性聚合物基質可進一步包含保濕劑。在該經皮傳遞系統中可使用覆蓋層及/或釋離襯墊。
更特定實施例提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:(a)約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;(b)約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第二滲透增強劑,其選自由單油酸甘油酯及乳酸月桂基酯組成之群;(c)黏著性聚合物;(d)保濕劑;(e)左炔諾孕酮;及(f)乙炔雌二醇。此經皮傳遞系統可用於控制女性個體之生育力。在某些實施例中,第一滲透增強劑係乙醯丙酸且第二滲透增強劑係單油酸甘油酯。
另一更特定實施例提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:(a)約3.5%(w/w)至約4%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;(b)約2.2%(w/w)至約2.8%(w/w)第二滲透增強劑,其係單油酸甘油酯;(c)約86%(w/w)至約90%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物;(d)約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;(e)約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮;及(f)約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
另一更特定實施例提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:(a)約2.5%(w/w)至約5%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;(b)約2.0%(w/w)至約4%(w/w)第二滲透增強劑,其係單油酸甘油酯;(c)約80%(w/w)至約92%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物;(d)約2%(w/w)至約
4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;(e)約0.6%(w/w)至約1.0%(w/w)左炔諾孕酮;及(f)約0.6%(w/w)至約1.0%(w/w)乙炔雌二醇。
另一更特定實施例提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:(a)約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乳酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;(b)約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第二滲透增強劑,其選自由單油酸甘油酯及乳酸月桂基酯組成之群;(c)黏著性聚合物;(d)保濕劑;(e)左炔諾孕酮;及(f)乙炔雌二醇。
另一更特定實施例提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:(a)約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;(b)約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第二滲透增強劑,其選自由單油酸甘油酯及乳酸月桂基酯組成之群;(c)黏著性聚合物;(d)保濕劑;(e)左炔諾孕酮;及(f)乙炔雌二醇。
另一更特定實施例提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之覆蓋層,其中該黏著性聚合物基質包含:(a)約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;(b)約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第二滲透增強劑,其選自由單油酸甘油酯及乳酸月桂基酯組成之群;(c)黏著性聚合物;(d)保濕劑;(e)左炔諾孕酮;及(f)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供將左炔諾孕酮及乙炔雌二醇經皮投與個體之方法。該方法包含將本文所述經皮傳遞系統施用至該個體之皮膚。
本發明之另一態樣提供控制女性個體生育力之方法。該方法包含將本文所述經皮傳遞系統施用至該女性個體之皮膚。在某些實施例
中,該經皮傳遞系統係每週更換1次達至少連續3週。
圖1係顯示在實例5中所述經皮流量測試中左炔諾孕酮之傳遞劑量隨時間變化之圖形。
圖2係顯示在實例5中所述經皮流量測試中乙炔雌二醇之傳遞劑量隨時間變化之圖形。
本發明提供經皮傳遞系統、醫藥套組及使用該等經皮傳遞系統及套組用於醫藥應用(例如傳遞避孕劑以控制生育力)之方法。該等經皮傳遞系統利用增加醫藥劑(例如左炔諾孕酮及乙炔雌二醇)之皮膚滲透率之新穎藥劑組合。下文將分章節闡述本發明之各個態樣;然而,在一具體章節中闡述之本發明之態樣並非意欲受任一具體章節限制。
為便於理解本發明,下文將定義一些術語及片語。
除非上下文不適當,否則本文所用術語「a」及「an」意指「一或多個」且包括複數形式。
本文所用術語「個體」及「患者」係指擬藉由本發明方法治療之生物。該等生物較佳係哺乳動物(例如,鼠類、類人猿、馬、牛、豬、犬、貓及諸如此類),且更佳係人類。
本文所用術語「有效量」係指足以達成有益或期望結果之化合物之量。有效量可以一或多次投與、施用或給藥而投與且並非意欲受具體調配物或投與途徑限制。本文所用術語「治療」包括達成病況、疾病、病症及諸如此類之改良或改善其症狀之任一效果,例如,減輕、減少、調節、改善或消除。
本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之任一醫藥上可接受之鹽(例如,酸式或鹼式),其在投與個體後能夠提供本
發明化合物或其活性代謝物或殘餘物。如熟習此項技術者已知,本發明化合物之「鹽」可衍生自無機或有機酸及鹼。酸之實例包括(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、甲苯對磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸及諸如此類。其他酸(例如草酸)儘管自身並非醫藥上可接受,但亦可用於製備在本發明化合物及其醫藥上可接受之酸加成鹽之獲得中用作中間體的鹽。
鹼之實例包括(但不限於)鹼金屬(例如,鈉)氫氧化物、鹼土金屬(例如,鎂)氫氧化物、氨水及式NW4 +之化合物(其中W係C1-4烷基)及諸如此類。
鹽之實例包括(但不限於):乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、棕櫚油酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及諸如此類。鹽之其他實例包括與適宜陽離子(例如Na+、NH4 +及NW4 +(其中W係C1-4烷基)及諸如此類)化合之本發明化合物之陰離子。
出於治療用途,預計本發明化合物之鹽為醫藥上可接受的。然而,非醫藥上可接受之酸及鹼之鹽亦可用於(例如)醫藥上可接受之化合物之製備或純化。
在整個說明書中,其中將組成物及套組闡述為具有、包括或包含特定組份,或其中將製程及方法闡述為具有、包括或包含特定步
驟,另外預計存在基本上由所敍述之組份組成或由其組成之本發明之組成物及套組,且存在基本上由所敍述之處理步驟組成或由其組成之本發明之製程及方法。
一般而言,除非另外指明,否則指定百分比之組成物係以重量計。此外,若未伴隨定義變量,則按該等變量對照之先前定義。
本發明提供用於投與一或多種醫藥劑之經皮傳遞系統。下文闡述經皮傳遞系統之一般特徵以及用於傳遞避孕劑之特定例示性經皮傳遞系統。一般而言,經皮傳遞系統含有黏著性聚合物基質,其包含一或多種醫藥劑、黏著性聚合物及兩種或三種選自由乙醯丙酸、單油酸甘油酯、乳酸月桂基酯、肉豆蔻酸異丙酯、乳酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群之滲透增強劑。選擇上述滲透增強劑之身份及量以達成醫藥劑之期望釋放性質,同時最小化不良事件(例如由黏著性聚合物基質引起之皮膚刺激)之出現。使用上述滲透增強劑之一個優點係可將足夠量之某些醫藥劑(例如左炔諾孕酮與乙炔雌二醇之組合)溶解於黏著性聚合物基質中以在經皮傳遞系統施用至患者皮膚時提供醫藥益處。具體而言,上述滲透增強劑之使用容許製備無需使用二甲亞碸(DMSO)之左炔諾孕酮及乙炔雌二醇之經皮傳遞系統,且因此,在某些實施例中,本文所述經皮傳遞系統之黏著性聚合物基質不含DMSO。可將背襯層及/或覆蓋層黏附至黏著性聚合物基質之表面。經皮傳遞系統可用於本文所述之醫藥應用及醫藥套組。
第一組態提供經皮傳遞系統,其包含黏附至背襯層或覆蓋層之黏著性聚合物基質,其中該黏著性聚合物基質包含(a)兩種或三種滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸、單油酸甘油酯、乳酸月桂基酯、肉豆蔻酸異丙酯、乳酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;(b)黏著性聚合
物;及(c)至少一種醫藥劑。
第二組態提供經皮傳遞系統,其包含黏附至背襯層或覆蓋層之黏著性聚合物基質,其中該黏著性聚合物基質包含(a)第一滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;(b)第二滲透增強劑,其選自由單油酸甘油酯及乳酸月桂基酯組成之群;(c)黏著性聚合物;及(d)至少一種醫藥劑。
第三組態提供經皮傳遞系統,其包含黏附至背襯層或覆蓋層之黏著性聚合物基質,其中該黏著性聚合物基質包含(a)第一滲透增強劑,其選自由乳酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;(b)第二滲透增強劑,其選自由單油酸甘油酯及乳酸月桂基酯組成之群;(c)黏著性聚合物;及(d)至少一種醫藥劑。
第四組態提供經皮傳遞系統,其包含黏附至背襯層或覆蓋層之黏著性聚合物基質,其中該黏著性聚合物基質包含(a)第一滲透增強劑,其選自由乳酸及醫藥上可接受之鹽組成之群;(b)第二滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;(c)黏著性聚合物;及(d)至少一種醫藥劑。
第五組態提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:(a)約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;(b)約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第二滲透增強劑,其選自由單油酸甘油酯、乳酸月桂基酯及肉豆蔻酸異丙酯組成之群;(c)黏著性聚合物;及(d)醫藥劑。
可調節該等經皮傳遞系統中之組份之身份及/或量以達成期望表現性質。舉例而言,可選擇滲透增強劑之身份及量以達成醫藥劑之期望釋放性質,同時最小化不良事件(例如由黏著性聚合物基質引起之皮膚刺激)之出現。下文闡述可用於經皮傳遞系統之例示性組份之進
一步說明。
黏著性聚合物基質包含至少兩種滲透增強劑、黏著性聚合物、醫藥劑及視情況保濕劑。下文提供預計用於該等經皮傳遞系統之例示性滲透增強劑、黏著性聚合物、醫藥劑及保濕劑。
黏著性聚合物基質包含至少兩種滲透增強劑,其選自以下之群:乙醯丙酸、單油酸甘油酯、乳酸月桂基酯、肉豆蔻酸異丙酯、乳酸及其醫藥上可接受之鹽。可調節滲透增強劑之身份及量以達成醫藥劑之具體釋放性質,同時最小化不良事件(例如由黏著性聚合物基質引起之皮膚刺激)之出現。
在某些實施例中,黏著性聚合物基質包含(a)第一滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;及(b)第二滲透增強劑,其選自由單油酸甘油酯及乳酸月桂基酯組成之群。在某些實施例中,第一滲透增強劑係乙醯丙酸。在某些實施例中,第二滲透增強劑係單油酸甘油酯。在某些其他實施例中,第二滲透增強劑係乳酸月桂基酯。
在某些實施例中,黏著性聚合物基質包含(a)第一滲透增強劑,其選自由乳酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;及(b)第二滲透增強劑,其選自由單油酸甘油酯及乳酸月桂基酯組成之群。在某些實施例中,第一滲透增強劑係乳酸。在某些實施例中,第二滲透增強劑係單油酸甘油酯。
在某些實施例中,黏著性聚合物基質包含(a)第一滲透增強劑,其選自由乳酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;及(b)第二滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群。在某些實施例中,第一滲透增強劑係乳酸且第二滲透係乙醯丙酸。
在某些實施例中,黏著性聚合物基質包含第三滲透增強劑,例如肉豆蔻酸異丙酯。
可選擇第一滲透增強劑及第二滲透增強劑之量以達成醫藥劑自黏著性聚合物基質之期望釋放性質。舉例而言,在某些實施例中,黏著性聚合物基質可包含(a)約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第一滲透增強劑。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質可包含約2.5%(w/w)至約5%(w/w)第一滲透增強劑或約3.0%(w/w)至約4.0%(w/w)第一滲透增強劑,例如當第一滲透增強劑係乙醯丙酸時。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質可包含約3%(w/w)至約5%(w/w)第一滲透增強劑或約3.5%(w/w)至約4.0%(w/w)第一滲透增強劑,例如當第一滲透增強劑係乙醯丙酸時。
在某些實施例中,黏著性聚合物基質包含(a)約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第二滲透增強劑。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質可包含約2.0%(w/w)至約4.0%(w/w)第二滲透增強劑或約2.25%(w/w)至約3.25%(w/w)第二滲透增強劑,例如當第二滲透增強劑係單油酸甘油酯時。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質可包含約6.0%(w/w)至約10.0%(w/w)第二滲透增強劑或約6.5%(w/w)至約8.5%(w/w)第二滲透增強劑,例如當第二滲透增強劑係乳酸月桂基酯時。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質可包含約2.0%(w/w)至約3.0%(w/w)第二滲透增強劑或約2.25%(w/w)至約2.75%(w/w)第二滲透增強劑,例如當第二滲透增強劑係單油酸甘油酯時。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質可包含約6.0%(w/w)至約9.0%(w/w)第二滲透增強劑或約7.0%(w/w)至約8.0%(w/w)第二滲透增強劑,例如當第二滲透增強劑係乳酸月桂基酯時。在又一些其他實施例中,黏著性聚合物基質可包含約7.2%(w/w)至約7.5%(w/w)第二滲透增強劑,例如當第二滲透增強劑係乳酸月桂基酯時。
黏著性聚合物基質可根據黏著性聚合物基質中第一滲透增強劑對第二滲透增強劑之重量百分比之比率來表徵。在某些實施例中,黏著性聚合物基質中第一滲透增強劑對第二滲透增強劑之重量百分比之比率係在約1:1至2:1範圍內。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質中第一滲透增強劑對第二滲透增強劑之重量百分比之比率係約1.5:1,例如當第一滲透增強劑係乙醯丙酸且第二滲透增強劑係單油酸甘油酯時。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質中第一滲透增強劑對第二滲透增強劑之重量百分比之比率係在約1:1至1:3或約1:2範圍內,例如當第一滲透增強劑係乙醯丙酸且第二滲透增強劑係乳酸月桂基酯時。
在黏著性聚合物基質包含第三滲透增強劑之實施例中,黏著性聚合物基質可包含約0.5%(w/w)至約15%(w/w)第三滲透增強劑,例如肉豆蔻酸異丙酯。在黏著性聚合物基質包含第三滲透增強劑之某些其他實施例中,黏著性聚合物基質可包含約4%(w/w)至約10%(w/w)第三滲透增強劑,例如肉豆蔻酸異丙酯。在黏著性聚合物基質包含第三滲透增強劑之某些其他實施例中,黏著性聚合物基質可包含約3%(w/w)至約8%(w/w)第三滲透增強劑,例如肉豆蔻酸異丙酯。
預計使用之黏著性聚合物包括(例如)聚丙烯酸酯共聚物、聚異丁烯共聚物或聚矽氧黏著劑。預計用於黏著性聚合物基質之其他黏著性聚合物包括(例如)聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧彈性體、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、聚異丁烯、聚丙烯酸酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、交聯聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚二氯亞乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠、環氧氯丙烷橡膠、乙烯乙烯醇共聚物、乙烯-乙烯氧基乙醇共聚物、聚矽氧共聚物(例如聚矽氧烷-
聚碳酸酯共聚物、聚矽氧烷聚氧乙烯共聚物、聚矽氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚矽氧烷-烯烴共聚物(例如,聚矽氧烷-乙烯/矽烷共聚物)、纖維素聚合物(例如甲基或乙基纖維素、羥丙甲基纖維素及纖維素酯)、聚碳酸酯、聚四氟乙烯及其組合。
合意地,黏著性聚合物具有低於室溫之玻璃轉變溫度。黏著性聚合物在室溫下可具有一定程度之結晶性。可將交聯單體單元或位點納入該等聚合物中。舉例而言,可將交聯單體納入聚丙烯酸酯聚合物中,其為聚丙烯酸酯聚合物提供交聯單體位點,其包括(例如)多元醇之聚甲基丙烯酸酯,例如二丙烯酸丁二酯、二甲基丙烯酸酯及三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯。提供該等位點之其他單體包括(例如)丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸烯丙酯及馬來酸二烯丙酯。
在某些實施例中,黏著性聚合物包含由下式代表之雙自由基:
其中x代表足以提供黏著性聚合物之期望性質之重複單元數量(例如,其中x係在約10至約100範圍內之整數)且R係H或C1-C10烷基(例如甲基、乙基、丁基、2-乙基己基、辛基及癸基)。在某些實施例中,附接於上式中自由基位置之基團係氫原子。
在某些其他實施例中,黏著性聚合物係聚丙烯酸酯黏著性共聚物。在某些實施例中,黏著性聚合物係丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些其他實施例中,黏著性聚合物係包含丙烯酸2-乙基己基酯單體及約50-60%(w/w)乙酸乙烯酯作為共單體之聚丙烯酸酯共聚物。適用於本發明之聚丙烯酸酯黏著性共聚物之一實例包括(但不限於)由National Starch and Chemical公司,Bridgewater,N.J以商品名
DURO TAK 87-4098出售者(丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物)。
在某些實施例中,黏著性聚合物係聚丙烯酸酯共聚物,例如包含丙烯酸2-乙基己基酯單體之聚丙烯酸酯共聚物。在某些實施例中,黏著性聚合物係包含丙烯酸C6-C10烷基酯單體及乙酸乙烯酯單體之聚丙烯酸酯共聚物。在又一些其他實施例中,黏著性聚合物係丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物。
黏著性聚合物可根據其重量平均分子量來表徵。在某些實施例中,黏著性聚合物具有約10,000g/mol至約50,000g/mol、約50,000g/mol至約200,000g/mol、約200,000g/mol至約500,000g/mol、約500,000g/mol至約1,000,000g/mol或約50,000g/mol至約500,000g/mol之重量平均分子量。在某些實施例中,黏著性聚合物具有大於50,000g/mol之重量平均分子量。
可選擇黏著性聚合物基質中黏著性聚合物之量以達成經皮傳遞系統之期望表現性質,例如具體醫藥劑自黏著性聚合物基質之釋放性質。在某些實施例中,黏著性聚合物基質包含至少約55%(w/w)黏著性聚合物。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約80%(w/w)至約92%(w/w)黏著性聚合物。在又一些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約86%(w/w)至約90%(w/w)黏著性聚合物。在又一些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約88%(w/w)至約90%(w/w)黏著性聚合物。
預計經皮傳遞系統適用於傳遞眾多種醫藥劑。醫藥劑左炔諾孕酮及乙炔雌二醇係可包括於黏著性聚合物基質中之避孕劑之實例。可包括於黏著性聚合物基質中之其他例示性醫藥劑包括(例如)乙炔雌二醇之單酯或乙炔雌二醇之二酯。單酯可為3-酯或17-酯。例示性雌二醇酯包括(例如)雌二醇-3,17-二乙酸酯;雌二醇-3-乙酸酯;雌二醇-17-
乙酸酯;雌二醇-3,17-二戊酸酯;雌二醇-3-戊酸酯;雌二醇-17-戊酸酯;3-新戊酸酯;17-新戊酸酯;3,17-二新戊酸酯;3-丙酸酯;17-丙酸酯;3,17-二丙酸酯;3-環戊基-丙酸酯;17-環戊基-丙酸酯;3,17-二-環戊基-丙酸酯;及相應環戊丙酸酯、庚酸酯及苯甲酸酯。醫藥劑亦可為黃體素,例如炔諾孕酮(norgestrel)、諾孕酯(norgestimate)、去氧孕烯(desogestrel)、孕二烯酮(gestodene)、炔諾酮(norethindrone)、異炔諾酮(nore-thynodrel)、氫化孕酮(hydrogesterone)、二乙酸炔諾醇(ethynodiol diacetate)、己酸羥孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸炔諾酮(norethindrone acetate)、孕酮、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)或孕激素。
可根據治療劑之溶解性、擬投與醫藥劑之期望日劑量、當經皮傳遞系統黏附至個體(通常數天時間段)時擬投與個體之醫藥劑之總量及其他因素來選擇黏著性聚合物基質中醫藥劑之量。在黏著性聚合物基質包含左炔諾孕酮之某些實施例中,黏著性聚合物基質可包含約0.6%(w/w)至約1.0%(w/w)左炔諾孕酮。在黏著性聚合物基質包含左炔諾孕酮之某些其他實施例中,黏著性聚合物基質可包含約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮。在黏著性聚合物基質包含左炔諾孕酮之某些其他實施例中,黏著性聚合物基質可包含約0.75%(w/w)至約0.85%(w/w)左炔諾孕酮。在黏著性聚合物基質包含乙炔雌二醇之某些實施例中,黏著性聚合物基質可包含約0.6%(w/w)至約1.0%(w/w)乙炔雌二醇。在黏著性聚合物基質包含乙炔雌二醇之某些實施例中,黏著性聚合物基質可包含約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。在黏著性聚合物基質包含乙炔雌二醇之某些實施例中,黏著性聚合物基質可包含約0.8%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
預計使用之保濕劑包括(例如)包含聚乙烯基吡咯啶酮共聚物之材
料。預計用於黏著性聚合物基質之其他保濕劑包括(例如)聚乙烯基吡咯啶酮。在某些其他實施例中,保濕劑包含乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物。在又一些其他實施例中,保濕劑係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物,該共聚物具有約30,000g/mol至約50,000g/mol之重量平均分子量。在另一些其他實施例中,保濕劑係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物,該共聚物具有約40,000g/mol之重量平均分子量。在某些實施例中,乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物包含(i)約55%(w/w)至約65%(w/w)乙烯基吡咯啶酮及(ii)約35%(w/w)至約45%(w/w)乙酸乙烯酯。在某些實施例中,乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物包含約60%(w/w)乙烯基吡咯啶酮及約40%(w/w)乙酸乙烯酯。可使用之其他保濕劑包括丙二醇及二丙二醇。
可選擇黏著性聚合物基質中保濕劑之量以達成經皮傳遞系統之期望表現性質。在某些實施例中,黏著性聚合物基質包含小於約15%(w/w)之保濕劑。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含小於約10%(w/w)之保濕劑。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約2%(w/w)至約8%(w/w)保濕劑。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約2.5%(w/w)至約3.5%(w/w)保濕劑。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約2.5%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約2.75%(w/w)至約3.75%(w/w)保濕劑。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約2.5%(w/w)至約3.5%(w/w)保濕劑。
在某些實施例中,黏著性聚合物基質可包含一種以上保濕劑。在某些實施例中,黏著性聚合物基質包含兩種保濕劑,例如其中第一保濕劑係聚乙烯基吡咯啶酮共聚物(例如,乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物,其包含(i)約55%(w/w)至約65%(w/w)乙烯基吡咯啶酮及(ii)約35%(w/w)至約45%(w/w)乙酸乙烯酯),且第二保濕劑係丙二
醇或二丙二醇。在某些實施例中,黏著性聚合物基質可包含約2.5%(w/w)至約3.5%(w/w)第一保濕劑及約2%(w/w)至約10%(w/w)(或約2%(w/w)至約8%(w/w))第二保濕劑。在又一些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約0.1%(w/w)至約10%(w/w)丙二醇或二丙二醇。
黏著性聚合物基質可根據其物理特徵(例如尺寸及/或醫藥劑之釋放性質)來表徵。因此,在某些實施例中,經皮傳遞系統特徵在於包含厚度為約50μm至約150μm之黏著性聚合物基質。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質具有約110μm至約140μm之厚度。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質具有約100μm之厚度。在又一些其他實施例中,與該背襯層相反之黏著性聚合物基質表面具有約15cm2之表面積。在又一些其他實施例中,與該背襯層相反之黏著性聚合物基質表面具有約10cm2至約15cm2或約10cm2至約20cm2之表面積。
經皮傳遞系統可根據醫藥劑自經皮傳遞裝置釋放之速率來表徵。舉例而言,在黏著性聚合物基質包含乙炔雌二醇及左炔諾孕酮之實施例中,經皮傳遞系統特徵可在於使黏著性聚合物基質經調配用於傳遞乙炔雌二醇及左炔諾孕酮,其中該乙炔雌二醇係以約5μg至約25μg/天之速率經皮傳遞約7天之時期,且該左炔諾孕酮係以約25μg至約35μg/天之速率經皮傳遞約7天之時期。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質經調配用於傳遞乙炔雌二醇及左炔諾孕酮,其中該乙炔雌二醇係以約10μg至約20μg/天之速率經皮傳遞約7天之時期,且該左炔諾孕酮係以約30μg/天之速率經皮傳遞約7天之時期。
經皮傳遞系統亦可根據自經皮傳遞系統釋放至個體之醫藥劑之個體血清濃度來表徵。舉例而言,在黏著性聚合物基質包含左炔諾孕酮之實施例中,經皮傳遞系統特徵可在於在人類個體中產生血清濃度為至少1,000pg/mL之左炔諾孕酮。
背襯層(當存在時)係黏附至黏著性聚合物基質。背襯層提供對黏著性聚合物基質之支撐及保護。合意地,背襯層係撓性的以使得其可與個體上之期望局部位置產生緊密接觸。合意地,背襯層係由不吸收黏著性聚合物基質中之醫藥劑之材料製作而成,且合意地,背襯層不允許黏著性聚合物基質中之醫藥劑自支撐黏附至背襯層之側釋放。
背襯層之尺寸可與作為黏著性聚合物基質之層之尺寸實質上相同,或其可具有更大之尺寸以延伸超過黏著性聚合物基質之側,例如向外延伸超過黏著性聚合物經皮傳遞系統至個體之皮膚。
背襯層可由(例如)以下製成:非織造織物、織造織物、膜(包括片材)、多孔體、發泡體、紙、藉由在非織造織物或織物上層壓膜獲得之複合材料、或上述之組合。當擬將經皮傳遞系統施用至個體之皮膚達數天(例如,5天、7天或9天)時,可較佳使用由微孔及/或透氣壓層製成之背襯層以最小化皮膚之水化或浸軟。
可使用之例示性非織造織物包括(例如)聚烯烴樹脂,例如聚乙烯及聚丙烯;聚酯樹脂,例如聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯及聚萘二甲酸乙二酯;人造絲;聚醯胺;聚(酯醚);聚胺甲酸酯;聚丙烯酸系樹脂;聚乙烯醇;苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物;苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物;及其組合。可用於背襯層之例示性織物包括(例如)棉花、人造絲、聚丙烯酸系樹脂、聚酯樹脂、聚乙烯醇及其組合。
可用於背襯層之例示性膜包括(例如)聚烯烴樹脂,例如聚乙烯及聚丙烯;聚丙烯酸系樹脂,例如聚甲基丙烯酸甲酯及聚甲基丙烯酸乙酯;聚酯樹脂,例如聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯及聚萘二甲酸乙二酯;聚乙烯醇;乙烯-乙烯醇共聚物;聚氯乙烯;聚苯乙烯;聚胺甲酸酯;聚丙烯腈;氟樹脂;苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共
聚物;苯乙烯-丁二烯橡膠;聚丁二烯;伸乙基-乙酸乙烯酯共聚物;聚醯胺;聚碸;及其組合。可用於背襯層之例示性紙包括(例如)浸漬紙、塗覆紙、道林紙、牛皮紙、日本紙、玻璃紙、合成紙及其組合。
在某些實施例中,背襯層包含高密度及/或低密度聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚胺甲酸酯膜、聚氯乙烯膜、聚酯(例如聚鄰苯二甲酸乙二酯)膜、金屬箔(例如,鋁箔)或聚合物膜之金屬箔壓層。
在某些其他實施例中,背襯層係包含聚酯膜及伸乙基乙酸乙烯酯共聚物膜之壓層。
經皮傳遞系統可視情況包含覆蓋層。業內已知多種覆蓋層且其適用於本發明。覆蓋層之一個表面上含有黏著劑,該具有黏著劑之表面係施用於黏著性聚合物基質及(若存在之)背襯層上方,且延伸超過黏著性聚合物基質(及若存在之背襯層),以改良經皮傳遞系統對患者皮膚之黏著。
在一種組態中,覆蓋層在所有方向上均延伸超過黏著性聚合物基質(及背襯層(若存在))之周邊,例如超過約0.1cm至約2.5cm、0.1cm至約1.0cm、約0.3cm至約0.7cm、或0.5cm之邊界。在不同組態中,覆蓋層在某些方向上部分地延伸超過黏著性聚合物基質(及背襯層(若存在))之邊緣,形成覆蓋材料之「翼片(tab)」。覆蓋層可與經皮傳遞系統之其他組件一起製作(其中可在製作經皮傳遞系統期間將其黏附至背襯層)。另一選擇為,覆蓋層可(例如)與其自身之可釋離襯墊以獨立小包形式單獨製作,以便可由使用者決定是否施用該覆蓋。
經皮傳遞系統可視情況包含釋離襯墊。釋離襯墊(當存在時)係暫時黏附至與背襯層(或覆蓋層)相反之黏著性聚合物基質表面。釋離襯墊在黏著性聚合物層施用至患者皮膚之前保護黏著性聚合物基質。特
定而言,釋離襯墊僅在黏著性聚合物基質施用至患者皮膚之前與黏著性聚合物基質分離。
業內已闡述多種釋離襯墊且預計其適用於本發明。例示性釋離襯墊包括(例如)經聚乙烯塗覆之道林紙、經聚烯烴塗覆之玻璃紙、聚對苯二甲酸乙二酯(聚酯)膜、聚丙烯膜或經聚矽氧處理之類似物。合意地,釋離襯墊係由不會將醫藥劑吸收於釋離襯墊中之材料製作而成。
本發明之一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;b.約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第二滲透增強劑,其選自由單油酸甘油酯及乳酸月桂基酯組成之群;c.黏著性聚合物;d.保濕劑;e.左炔諾孕酮;及f.乙炔雌二醇。
在某些實施例中,第一滲透增強劑係乙醯丙酸。在某些實施例中,第二滲透增強劑係單油酸甘油酯。在某些其他實施例中,第二滲透增強劑係乳酸月桂基酯。
選擇第一滲透增強劑及第二滲透增強劑之量以達成期望表現性質。在某些實施例中,黏著性聚合物基質包含約3%(w/w)至約5%(w/w)第一滲透增強劑。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約3.5%(w/w)至約4.0%(w/w)第一滲透增強劑,例如當第一滲透增強劑係乙醯丙酸時。在某些實施例中,黏著性聚合物基質包含約2.0%
(w/w)至約3.0%(w/w)第二滲透增強劑。在某些實施例中,黏著性聚合物基質包含約2.25%(w/w)至約2.75%(w/w)第二滲透增強劑,例如當第二滲透增強劑係單油酸甘油酯時。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質可包含約6.0%(w/w)至約9.0%(w/w)第二滲透增強劑或約7.0%(w/w)至約8.0%(w/w)第二滲透增強劑,例如當第二滲透增強劑係乳酸月桂基酯時。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約2.5%(w/w)至約5%(w/w)第一滲透增強劑。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約3.0%(w/w)至約4.0%(w/w)第一滲透增強劑,例如當第一滲透增強劑係乙醯丙酸時。在某些實施例中,黏著性聚合物基質包含約2.0%(w/w)至約4.0%(w/w)第二滲透增強劑。在某些實施例中,黏著性聚合物基質包含約2.25%(w/w)至約3.25%(w/w)第二滲透增強劑,例如當第二滲透增強劑係單油酸甘油酯時。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質可包含約6.0%(w/w)至約10.0%(w/w)第二滲透增強劑、約6.5%(w/w)至約8.5%(w/w)第二滲透增強劑或約7.2%(w/w)至約7.5%(w/w)第二滲透增強劑,例如當第二滲透增強劑係乳酸月桂基酯時。
在某些實施例中,黏著性聚合物基質中第一滲透增強劑對第二滲透增強劑之重量百分比之比率係在約1:1至2:1範圍內。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質中第一滲透增強劑對第二滲透增強劑之重量百分比之比率係約1.5:1,例如當第一滲透增強劑係乙醯丙酸且第二滲透增強劑係單油酸甘油酯時。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質中第一滲透增強劑對第二滲透增強劑之重量百分比之比率係在約1:1至1:3或約1:2範圍內,例如當第一滲透增強劑係乙醯丙酸且第二滲透增強劑係乳酸月桂基酯時。
在某些實施例中,黏著性聚合物基質進一步包含約0.5%(w/w)至約15%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯。在某些其他實施例中,黏著性聚合物
基質進一步包含約3%(w/w)至約8%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質進一步包含約4%(w/w)至約10%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯。
黏著性聚合物可為聚丙烯酸酯共聚物、聚異丁烯共聚物或聚矽氧黏著劑。在某些實施例中,黏著性聚合物係聚丙烯酸酯共聚物。在某些實施例中,黏著性聚合物係丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些其他實施例中,黏著性聚合物係包含丙烯酸2-乙基己基酯單體之聚丙烯酸酯共聚物。在某些實施例中,黏著性聚合物係包含丙烯酸C6-C10烷基酯單體及乙酸乙烯酯單體之聚丙烯酸酯共聚物。在某些實施例中,黏著性聚合物係丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物。
可調節黏著性聚合物基質中黏著性聚合物之量以達成期望表現特性。在某些實施例中,黏著性聚合物基質包含至少約55%(w/w)黏著性聚合物。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約80%(w/w)至約92%(w/w)黏著性聚合物。在又一些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約86%(w/w)至約90%(w/w)黏著性聚合物。在又一些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約88%(w/w)至約90%(w/w)黏著性聚合物。
在某些實施例中,保濕劑包含聚乙烯基吡咯啶酮共聚物。在某些實施例中,保濕劑包含乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物。在某些實施例中,保濕劑係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物,該共聚物具有約30,000g/mol至約50,000g/mol之重量平均分子量。在某些實施例中,保濕劑係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物,該共聚物具有約40,000g/mol之重量平均分子量。在某些實施例中,乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物包含(i)約55%(w/w)至約65%(w/w)乙烯基吡咯啶酮及(ii)約35%(w/w)至約45%(w/w)乙酸乙烯酯。在某
些實施例中,乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物包含約60%(w/w)乙烯基吡咯啶酮及約40%(w/w)乙酸乙烯酯。在某些其他實施例中,乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物包含約60%(w/w)乙烯基吡咯啶酮、約40%(w/w)乙酸乙烯酯且具有約30,000g/mol至約50,000g/mol之重量平均分子量。
可調節保濕劑之量以達成期望表現特性。在某些實施例中,黏著性聚合物基質包含約2%(w/w)至約8%(w/w)保濕劑。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約2.5%(w/w)至約3.5%(w/w)保濕劑。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約2.5%(w/w)至約3.75%(w/w)保濕劑。
可調節左炔諾孕酮及乙炔雌二醇之量以達成期望表現特性。在某些實施例中,黏著性聚合物基質包含約0.6%(w/w)至約1.0%(w/w)左炔諾孕酮。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮或約0.80%(w/w)左炔諾孕酮。在某些實施例中,黏著性聚合物基質包含約0.6%(w/w)至約1.0%(w/w)乙炔雌二醇。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質包含約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇,或約0.84%(w/w)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.5%(w/w)至約4%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;b.約2.2%(w/w)至約2.8%(w/w)第二滲透增強劑,其係單油酸甘油酯;c.約86%(w/w)至約90%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙
酸乙烯酯之共聚物;e.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
在某些實施例中,黏著性聚合物基質進一步包含約3%(w/w)至約8%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.0%(w/w)至約4%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;b.約2.25%(w/w)至約3.25%(w/w)第二滲透增強劑,其係單油酸甘油酯;c.約86%(w/w)至約90%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
在某些實施例中,黏著性聚合物基質進一步包含約4%(w/w)至約10%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.5%(w/w)至約4%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;b.約2.2%(w/w)至約2.8%(w/w)第二滲透增強劑,其係單油酸甘油酯;c.約86%(w/w)至約90%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸2-乙基
己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
在某些實施例中,黏著性聚合物基質進一步包含約3%(w/w)至約8%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.0%(w/w)至約4%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;b.約2.25%(w/w)至約3.25%(w/w)第二滲透增強劑,其係單油酸甘油酯;c.約86%(w/w)至約90%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
在某些實施例中,黏著性聚合物基質進一步包含約4%(w/w)至約10%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.5%(w/w)至約4%(w/w)乙醯丙酸;b.約2.2%(w/w)至約2.8%(w/w)單油酸甘油酯;c.約86%(w/w)至約90%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸酯-乙
酸乙烯酯共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.0%(w/w)至約4%(w/w)乙醯丙酸;b.約2.25%(w/w)至約3.25%(w/w)單油酸甘油酯;c.約86%(w/w)至約90%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.5%(w/w)至約4%(w/w)乙醯丙酸;b.約2.2%(w/w)至約2.8%(w/w)單油酸甘油酯;c.約86%(w/w)至約90%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚
合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.0%(w/w)至約4%(w/w)乙醯丙酸;b.約2.25%(w/w)至約3.25%(w/w)單油酸甘油酯;c.約86%(w/w)至約90%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.5%(w/w)至約3.7%(w/w)乙醯丙酸;b.約2.2%(w/w)至約2.4%(w/w)單油酸甘油酯;c.約86%(w/w)至約90%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.8%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.8%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.75%(w/w)乙醯丙酸;b.約2.5%(w/w)單油酸甘油酯;c.約89%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物;d.約3.1%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共
聚物;e.約0.80%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.84%(w/w)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.6%(w/w)乙醯丙酸;b.約2.3%(w/w)單油酸甘油酯;c.約84%(w/w)至約92%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.8%左炔諾孕酮;及f.約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.6%(w/w)乙醯丙酸;b.約2.3%(w/w)單油酸甘油酯;c.約86%(w/w)至約90%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.8%左炔諾孕酮;及f.約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.6%(w/w)乙醯丙酸;
b.約2.3%(w/w)單油酸甘油酯;c.約89%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物;d.約3%(w/w)乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.8%左炔諾孕酮;及f.約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.5%(w/w)至約4%(w/w)乙醯丙酸;b.約6%(w/w)至約9%(w/w)乳酸月桂基酯;c.約80%(w/w)至約88%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.0%(w/w)至約4%(w/w)乙醯丙酸;b.約6%(w/w)至約10%(w/w)乳酸月桂基酯;c.約80%(w/w)至約88%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.5%(w/w)至約4%(w/w)乙醯丙酸;b.約6%(w/w)至約9%(w/w)乳酸月桂基酯;c.約80%(w/w)至約88%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.0%(w/w)至約4%(w/w)乙醯丙酸;b.約6%(w/w)至約10%(w/w)乳酸月桂基酯;c.約80%(w/w)至約88%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.75%(w/w)乙醯丙酸;b.約7.5%(w/w)乳酸月桂基酯;c.約84%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物;
d.約3.1%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.80%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.84%(w/w)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.2%(w/w)至約3.7%(w/w)乙醯丙酸;b.約6%(w/w)至約9%(w/w)乳酸月桂基酯;c.約80%(w/w)至約88%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.4%(w/w)至約3.6%(w/w)乙醯丙酸;b.約7%(w/w)至約8%(w/w)乳酸月桂基酯;c.約80%(w/w)至約88%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.7%(w/w)至約0.8%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.8%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:
a.約3.5%(w/w)乙醯丙酸;b.約7%(w/w)乳酸月桂基酯;c.約80%(w/w)至約88%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.8%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.8%(w/w)乙炔雌二醇。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.5%(w/w)乙醯丙酸;b.約7%(w/w)乳酸月桂基酯;c.約84%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物;d.約3%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.8%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.8%(w/w)乙炔雌二醇。
如在經皮傳遞系統之一般特徵中所述,該經皮傳遞系統可根據醫藥劑自該系統釋放之速率表徵。因此,在某些實施例中,該經皮傳遞系統經調配用於傳遞乙炔雌二醇及左炔諾孕酮,其中該乙炔雌二醇係以約5μg至約25μg/天之速率經皮傳遞約7天之時期,且該左炔諾孕酮係以約25μg至約35μg/天之速率經皮傳遞約7天之時期。在某些其他實施例中,該經皮傳遞系統經調配用於傳遞乙炔雌二醇及左炔諾孕酮,其中該乙炔雌二醇係以約10μg至約20μg/天之速率經皮傳遞約7天之時期,且該左炔諾孕酮係以約30μg/天之速率經皮傳遞約7天之時
期。在又一些其他實施例中,該經皮傳遞系統特徵在於左炔諾孕酮係以足以在人類中產生至少1,000pg/mL之血清濃度之量經皮傳遞。
在某些實施例中,黏著性聚合物基質具有約50μm至約150μm之厚度。在某些其他實施例中,黏著性聚合物基質具有約110μm至約140μm之厚度。在某些實施例中,黏著性聚合物基質具有約100μm之厚度。在某些實施例中,與背襯層相反之黏著性聚合物基質表面具有約15cm2之表面積。
如在經皮傳遞系統之一般特徵中所述,該等經皮傳遞系統可視情況包含覆蓋層及/或釋離襯墊。因此,在某些實施例中,該經皮傳遞系統進一步包含黏附至與該黏著性聚合物基質相反之背襯層表面之覆蓋層,其中該覆蓋層塗覆有黏著劑且延伸超過該背襯層及黏著性聚合物基質之部分或全部周邊。在某些實施例中,該經皮傳遞系統進一步包含黏附至與該背襯層相反之黏著性聚合物基質表面之釋離襯墊。在某些實施例中,該釋離襯墊係經氟聚合物塗覆之聚酯膜。
背襯層可為在經皮傳遞裝置之一般特徵中所述背襯層中之一者。在某些實施例中,背襯層係包含聚酯膜及伸乙基乙酸乙烯酯共聚物膜之壓層。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之覆蓋層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;b.約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第二滲透增強劑,其選自由單油酸甘油酯及乳酸月桂基酯組成之群;c.黏著性聚合物;d.保濕劑;e.左炔諾孕酮;及
f.乙炔雌二醇。
以上說明闡述與經皮傳遞系統相關之多個實施例。本專利申請案特定而言涵蓋該等實施例之所有組合。舉例而言,本發明涵蓋包含黏附至黏著性聚合物基質之覆蓋層之經皮傳遞系統(如上一段落中所述),其中該黏著性聚合物係丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乳酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;b.約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第二滲透增強劑,其選自由單油酸甘油酯及乳酸月桂基酯組成之群;c.黏著性聚合物;d.保濕劑;e.左炔諾孕酮;及f.乙炔雌二醇。
在某些實施例中,該黏著性聚合物基質進一步包含約0.5%(w/w)至約15%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯。
本發明之另一態樣提供經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第一滲透增強劑,其係乳酸;b.約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第二滲透增強劑,其係乙醯丙酸;c.黏著性聚合物;d.保濕劑;e.左炔諾孕酮;及
f.乙炔雌二醇。
在某些實施例中,該黏著性聚合物基質進一步包含約0.5%(w/w)至約15%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯。
以上說明闡述與經皮傳遞系統相關之多個實施例,例如第一滲透增強劑、第二滲透增強劑、黏著性聚合物、保濕劑之量及身份、左炔諾孕酮之量及乙炔雌二醇之量。此處針對含有乳酸或其醫藥上可接受之鹽之例示性經皮傳遞系統重申該等實施例。本專利申請案特定而言涵蓋該等實施例之所有組合。
本發明之一態樣提供將醫藥劑經皮投與個體之方法。該方法包含將本文所述含有醫藥劑之經皮傳遞系統施用至該個體之皮膚。
本發明之另一態樣提供將左炔諾孕酮及乙炔雌二醇經皮投與個體之方法。該方法包含將本文所述含有左炔諾孕酮及乙炔雌二醇之經皮傳遞系統施用至該個體之皮膚。
本發明之另一態樣提供控制女性個體生育力之方法。該方法包含將本文所述含有左炔諾孕酮及乙炔雌二醇之經皮傳遞系統施用至該女性個體之皮膚。在某些實施例中,該經皮傳遞系統係每週更換1次達至少連續3週。
本發明之另一態樣提供套組。該套組包含:(i)本文所述經皮傳遞系統及(ii)用於(例如)控制女性個體生育力之說明書。
以上說明闡述本發明之多個態樣及實施例,包括經皮傳遞系統、使用該等經皮傳遞系統之方法及套組。本專利申請案特定而言涵蓋該等態樣及實施例之所有組合及排列。
參照以下實例將更容易理解現在大體闡述之本發明,該等實例
僅出於說明本發明之某些態樣及實施例之目的而納入且並無意限制本發明。
如下文所述製備並測試用於投與左炔諾孕酮及乙炔雌二醇之經皮傳遞系統。黏著性聚合物基質含有乙醯丙酸、單油酸甘油酯及/或肉豆蔻酸異丙酯。
將左炔諾孕酮及乙炔雌二醇添加至乙醇與PVP/VA S-630(乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之水溶性熱塑性共聚物,其中該共聚物含有約60%乙烯基吡咯啶酮及40%乙酸乙烯酯)之混合物中。將所得組合混合直至該等組份充分溶解。然後,將滲透增強劑(乙醯丙酸、單油酸甘油酯及/或肉豆蔻酸異丙酯)添加至混合物中並將所得混合物混合。然後,將由Henkel公司以商品名Duro-Tak 87-4098出售之黏著性聚合物(丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物)添加至混合物中以形成黏著性聚合物基質預混合物。調配物A至I中每一者之黏著性聚合物基質預混合物中(即,在下文所述澆注步驟之前)組份之重量百分比提供於下文表1中。
將黏著性聚合物基質預混合物以400μm之厚度澆注至釋離襯墊(以商品名Scotchpak 1022出售之矽化聚酯片材)上。在乾燥烘箱中在40℃下將預混合物乾燥12分鐘以產生厚度為約100μm之黏著性聚合物基質。調配物A至I中每一者之黏著性聚合物基質中之組份之重量百分比提供於下文表2中。將黏著性聚合物基質與背襯層(以商品名Scotchpak 9732出售之聚對苯二甲酸乙二酯膜)層壓在一起。
*基於黏著性聚合物基質之總重量、黏著性聚合物基質中其他成份之量及用於製備黏著性聚合物基質之黏著性聚合物基質預混合物中PVP/VA S-630及Duro TAK 87-4098之量估計之w/w百分比。
使用傳統弗朗茲擴散池(Franz diffusion cell)來分析穿過皮膚屏障之左炔諾孕酮及乙炔雌二醇之經皮流量。在所有流量實驗中均使用人類屍體皮膚表皮作為基質以模擬活體內條件。
在開始擴散實驗之前,藉由以下方式將人類屍體表皮與下面的真皮組織分離:使皮膚樣品在60℃水上漂浮2分鐘,隨後用刮勺自真皮組織輕輕剝離掉表皮。然後將所得表皮組織切成尺寸為約2cm×2cm正方形。然後藉由使用5/8"打孔器及手扳壓機模切貼劑來製備貼劑樣品。然後去除經打孔之樣品之釋離襯墊並將貼劑樣品放置於表皮頂部並使藥物黏著層接觸角質層。對貼劑樣品施加輕微壓力以達成黏著層與角質層間之良好接觸。
藉由將表皮-貼劑樣品放置於擴散池之受體室與供體室之間並用彈簧夾將室夾緊在一起來組裝弗朗茲擴散池。用pH 7.4磷酸鹽緩衝鹽水溶液(其中添加0.2%(w/w)NaN3作為防腐劑並添加2%(w/w)β-經丙基環糊精以確保在整個實驗中受體流體之漏槽條件)填充受體室。另外,向每一受體室中添加攪拌棒。注意確保在開始流量研究之前去除皮膚下面之任何氣泡。然後將經組裝擴散池放置於攪拌式乾浴加熱器中。在整個實驗中連續攪拌受體室並將溫度維持在32℃。在7天時間段內以規則間隔取出樣品並使用新鮮受體溶液來替代所去除樣品等份試樣。經由高效液相層析(HPLC)利用梯度法使用水(具有0.01%(w/w)甲酸)及乙腈(具有0.006%(w/w)甲酸)作為流動相、Eclipse Plus C8管柱及在220nm下之紫外(UV)檢測來分析樣品等份試樣。自受體區室中藥物之累積量對時間之斜率計算流量值。
調配物A至I中每一者之左炔諾孕酮之經皮流量提供於下文表3。表3中數據顯示,乙醯丙酸、單油酸甘油酯及/或肉豆蔻酸異丙酯中之每一者相對於對照調配物A(其不含乙醯丙酸、單油酸甘油酯或肉豆
蔻酸異丙酯)均使左炔諾孕酮流量增加。含有乙醯丙酸、單油酸甘油酯及肉豆蔻酸異丙酯之調配物I產生調配物A至I之左炔諾孕酮之最大流量。提供於表3中之增強比(ER)係每一調配物之左炔諾孕酮流量相對於對照調配物A增加之量度。單油酸甘油酯產生比乙醯丙酸更大之左炔諾孕酮流量增加。乙醯丙酸產生比肉豆蔻酸異丙酯更大之左炔諾孕酮流量增加。
調配物A至I中每一者之乙炔雌二醇之經皮流量提供於下文表4中。表4中數據顯示,乙醯丙酸、單油酸甘油酯及/或肉豆蔻酸異丙酯
中之每一者相對於對照調配物A(其不含乙醯丙酸、單油酸甘油酯或肉豆蔻酸異丙酯)均使乙炔雌二醇流量增加。含有乙醯丙酸、單油酸甘油酯及肉豆蔻酸異丙酯之調配物I產生調配物A至I之乙炔雌二醇之最大流量。提供於表4中之增強比(ER)係每一調配物之乙炔雌二醇流量相對於對照調配物A增加之量度。
如實例1中所述製備並測試用於投與左炔諾孕酮及乙炔雌二醇之
經皮傳遞系統,只是黏著性聚合物基質含有乙醯丙酸及/或單油酸甘油酯。
調配物C及J至O中每一者之黏著性聚合物基質預混合物中(即,在澆注之前)組份之重量百分比提供於下文表5中。
調配物C及J至O中每一者之黏著性聚合物基質中組份之重量百分比提供於下文表6中。
*基於黏著性聚合物基質之總重量、黏著性聚合物基質中其他成份之量及用於製備黏著性聚合物基質之黏著性聚合物基質預混合物中PVP/VA S-630及Duro TAK 87-4098之量估計之w/w百分比。
針對調配物C及J至O中每一者量測之左炔諾孕酮之經皮流量提供於下文表7中。由於在實例2中用於流量分析之皮膚係來自不同於實例1中所用之人類屍體,故在實例2中所量測調配物C之左炔諾孕酮流量不同於在實例1中所量測調配物C之左炔諾孕酮流量。
如實例1中所述製備並測試用於投與左炔諾孕酮及乙炔雌二醇之經皮傳遞系統,只是使用黏著性聚合物基質含有乙醯丙酸及/或單油酸甘油酯、及醫藥級PVP/VA S-630(由位於Wayne,N.J.之International Specialty Products以商品名Plasdone S-630出售)。
調配物P至S中每一者之黏著性聚合物基質預混合物中(即,在澆注之前)組份之重量百分比提供於下文表8中。
調配物P至S中每一者之黏著性聚合物基質中組份之重量百分比提供於下文表9中。
*基於黏著性聚合物基質之總重量、黏著性聚合物基質中其他成份之量及用於製備黏著性聚合物基質之黏著性聚合物基質預混合物中PVP/VA S-630及Duro TAK 87-4098之量估計之w/w百分比。
針對調配物P至S中每一者量測之左炔諾孕酮之經皮流量提供於下文表10中。調配物R產生調配物P至S之左炔諾孕酮之最大流量。
如下文所述製備並測試用於投與左炔諾孕酮及乙炔雌二醇之經皮傳遞系統。黏著性聚合物基質含有乙醯丙酸及/或乳酸月桂基酯。
將左炔諾孕酮及乙炔雌二醇添加至乙醇與PVP/VA S-630(由位於Wayne,N.J.之International Specialty Products以商品名Plasdone S-630出售之乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之水溶性熱塑性共聚物,其中該共聚物含有約60%乙烯基吡咯啶酮及40%乙酸乙烯酯)之混合物中。將所得組合混合直至該等組份充分溶解。然後,將滲透增強劑(乙醯丙酸及/或乳酸月桂基酯)添加至混合物中並將所得組合混合。然後,將由Henkel公司以商品名Duro-Tak 87-4098出售之黏著性聚合物(丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物)添加至混合物中以形成黏著性聚合物基質預混
合物。調配物T至W中每一者之黏著性聚合物基質預混合物中(即,在下文所述澆注步驟之前)組份之重量百分比提供於下文表11中。
將黏著性聚合物基質預混合物以400μm之厚度澆注至釋離襯墊(以商品名Scotchpak 1022出售之矽化聚酯片材)上。在乾燥烘箱中在40℃下將預混合物乾燥12分鐘以產生厚度為約100μm之黏著性聚合物基質。調配物T至W中每一者之黏著性聚合物基質中之組份之重量百分比提供於下表12中。將黏著性聚合物基質與背襯層(以商品名Scotchpak 9732出售之聚對苯二甲酸乙二酯膜)層壓在一起。
*基於黏著性聚合物基質之總重量、黏著性聚合物基質中其他成份之量及用於製備黏著性聚合物基質之黏著性聚合物基質預混合物中PVP/VA S-630及Duro TAK 87-4098之量估計之w/w百分比。
如實例1中所述實施量測左炔諾孕酮流量之經皮流量分析。調配物T至W中每一者之左炔諾孕酮之經皮流量提供於下文表13中。表13中數據顯示,乙醯丙酸及乳酸月桂基酯中之每一者相對於對照調配物T(其不含乙醯丙酸或乳酸月桂基酯)均使左炔諾孕酮流量增加。含有乙醯丙酸及乳酸月桂基酯之調配物V產生調配物T至W之左炔諾孕酮之最大流量。提供於表13中之增強比(ER)係每一調配物之流量相對於對照調配物T增加之量度。乙醯丙酸產生比乳酸月桂基酯更大之左炔諾孕酮流量增加。
如下文所述製備並測試用於投與左炔諾孕酮及乙炔雌二醇之經皮傳遞系統。黏著性聚合物基質含有乙醯丙酸、乳酸月桂基酯及/或單油酸甘油酯。
稱量PVP/VA S-630(乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之水溶性熱塑性共聚物,其中該共聚物含有約60%乙烯基吡咯啶酮及40%乙酸乙烯酯)並轉移至100mL帶蓋培養基瓶中。稱量乙醇並添加至該培養基瓶中。用渦旋器攪動所得混合物直至溶液透明。稱量左炔諾孕酮並添加至該培養基瓶中。再次用渦旋器將所得混合物混合直至透明(約1至2分鐘)。稱量乙炔雌二醇並添加至該培養基瓶中。再次用渦旋器將所得混合物混合直至透明(約1至2分鐘)。然後,將滲透增強劑(乙醯丙酸、乳酸月桂基酯及/或單油酸甘油酯)添加至混合物中,並用渦旋器將所得混合物混合約1至2分鐘。在此步驟期間,混合物在混合後略微渾濁。對於上述步驟中之每一者,在實施混合時皆將培養基瓶蓋緊。然後,將由Henkel公司以商品名Duro-Tak 87-4098出售之黏著性聚合物(丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物)添加至該培養基瓶中。然後使用中心帶孔(其允許三葉嫘旋槳之柄通過)之蓋將培養基瓶封蓋。然後使用頂置式攪拌器將培養基瓶之內含物混合5分鐘(在此過程期間蓋限制蒸發)。在完成混合後,溶液透明。然後,將培養基瓶徹底密封並使所得黏著性聚合物基質預混合物在室溫(RT)下靜置過夜以允許任何截留之空氣逸出。
調配物A1至E1中每一者之黏著性聚合物基質預混合物中(即,在下文所述澆注步驟之前)組份之重量百分比提供於下文表14中。
將黏著性聚合物基質預混合物(5mL)以400μm之厚度澆注至釋離襯墊(以商品名Scotchpak 1022出售之矽化聚酯片材)上。在乾燥烘箱中在40℃下將預混合物乾燥12分鐘以產生黏著性聚合物基質。在乾燥黏著性聚合物基質後,使其在室溫下平衡10分鐘。自調配物A1得到之黏著性聚合物基質具有126μm之厚度。自調配物B1得到之黏著性聚合物基質具有130μm之厚度。
將黏著性聚合物基質與背襯層(以商品名Scotchpak 9732出售之聚對苯二甲酸乙二酯膜)層壓在一起且聚酯側黏附至貼劑。調配物A1及B1之黏著性聚合物基質中組份之重量百分比提供於下文表15中。
*基於黏著性聚合物基質之總重量、黏著性聚合物基質中其他成
份之量及用於製備黏著性聚合物基質之黏著性聚合物基質預混合物中PVP/VA S-630及Duro TAK 87-4098之量估計之w/w百分比。
使用傳統弗朗茲擴散池(FDC)來分析穿過皮膚屏障之左炔諾孕酮及乙炔雌二醇之經皮流量。在所有流量實驗中均使用人類屍體皮膚表皮作為基質以模擬活體內條件。
完整人類屍體皮膚係購自Allosource(Centennial公司)。皮膚由Allosource以取皮刀切取至約500μm之厚度。供體標準限於:種族:白種人,年齡:30至70歲,供體部位:大腿或後軀,死因:無疾病、癌症或將危害皮膚之化學療法。當接收皮膚時,將其儲存於-20℃下直至研究早晨。然後將皮膚從冰箱中取出並使其在室溫下解凍。在充分解凍後,藉由以下方式對皮膚實施熱分離:使其在60℃水浴中漂浮2分鐘,取出皮膚且然後用刮勺將表皮與下面的真皮組織分離。然後將經分離表皮輕打乾燥(tapped dry),用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)沖洗並再次輕打乾燥。
然後將表皮切成約2cm×2cm正方形並安裝於FDC中。使用具有3.3mL接收器容積及0.55cm2擴散面積之FDC。用含有0.1% NaN3及1%羥丙基β環糊精(HPBCD)之pH 7.4等滲PBS填充受體孔。將HPBCD添加至受體流體中以在整個實驗中確保活性物之漏槽條件。向每一受體孔中添加攪拌棒。在組裝FDC之前,使用直徑為5/8"之打孔器對原型貼劑按尺寸打孔,去除釋離襯墊並將貼劑牢固地黏附至皮膚片之中心。在貼劑就位後,用一小滴真空潤滑脂塗覆供體池凸緣並將其置於皮膚片中心上。真空潤滑脂黏住皮膚並使得FDC易於組裝。然後將供體池於受體池上方對準並使用彈簧夾將該兩個池夾緊在一起。然後將FDC放入攪拌式乾浴器(stirring dry block heater)中。在整個實驗中連續攪拌受體流體並維持在32±0.5℃。在7天時間段內不同時間點吸取
樣品等份試樣並用新鮮緩衝液替代樣品體積。經由高效液相層析(HPLC)來分析樣品。自受體區室中藥物之累積量對時間之斜率計算活性物(即,左炔諾孕酮及乙炔雌二醇)之流量值。
調配物A1及B1之左炔諾孕酮之經皮流量提供於圖1中。調配物A1及B1之乙炔雌二醇之經皮流量提供於圖2中。圖1及2中之每一數據點係對三個供體皮膚中之每一者重複10次之平均值,每一數據點總計重複30次。
為分析經皮傳遞系統之穩定性,對每一調配物(即,調配物A1、B1、C1、D1及E1)製備5個貼劑並放置於25℃/60%相對濕度之穩定性試驗箱中。在開始實驗(即,T=0)時及在儲存1個月、3個月及6個月後分析每一貼劑樣品之乙炔雌二醇、左炔諾孕酮、乳酸月桂基酯、單油酸甘油酯、乙醯丙酸及與乙炔雌二醇及左炔諾孕酮相關之雜質之量。符號「N/A」指示不適用。該穩定性研究之結果提供於表16至21中。
如實例5中所述製備用於投與左炔諾孕酮及乙炔雌二醇之經皮傳遞系統並測試其穩定性,只是(i)黏著性聚合物基質含有乙醯丙酸、乳酸月桂基酯、單油酸甘油酯及/或肉豆蔻酸異丙酯,及(ii)黏著性聚合物基質預混合物係以700μm之厚度澆注至釋離襯墊上。
調配物F1至K1中每一者之黏著性聚合物基質預混合物中(即,在澆注之前)組份之重量百分比提供於下文表22中。
為分析經皮傳遞系統之穩定性,對每一調配物(即,調配物F1、G1、H1、I1、J1及K1)製備5個貼劑並放置於25℃/60%相對濕度之穩定性試驗箱中。在開始實驗(即,T=0)時及在儲存1個月及3個月後分析每一貼劑樣品之乙炔雌二醇、左炔諾孕酮、乳酸月桂基酯、單油酸甘油酯、乙醯丙酸及與乙炔雌二醇及左炔諾孕酮相關之雜質之量。符號「N/A」指示不適用。該穩定性研究之結果提供於表23至28中。
本文所提及之專利文件及科學文章中之每一者之全部揭示內容出於所有目的以引用方式併入本文中。
本發明可在不背離其精神或基本特徵之情況下以其他特定形式來實施。因此,在所有方面均將上述實施例視為說明性而非限制本文所述之本發明。因此,本發明之範圍由隨附申請專利範圍而非由上述說明指示,且本發明意欲囊括歸屬於申請專利範圍之等效內容之含義
及範圍內之所有變化。
Claims (54)
- 一種經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;b.約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第二滲透增強劑,其選自由單油酸甘油酯及乳酸月桂基酯組成之群;c.黏著性聚合物;d.保濕劑;e.左炔諾孕酮(levonorgestrel);及f.乙炔雌二醇。
- 如請求項1之經皮傳遞系統,其中該第一滲透增強劑係乙醯丙酸。
- 如請求項1或2之經皮傳遞系統,其中該第二滲透增強劑係單油酸甘油酯。
- 如請求項1或2之經皮傳遞系統,其中該第二滲透增強劑係乳酸月桂基酯。
- 如請求項1至4中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質包含約3%(w/w)至約5%(w/w)該第一滲透增強劑。
- 如請求項1至4中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質包含約3.5%(w/w)至約4.0%(w/w)該第一滲透增強劑。
- 如請求項1至6中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質包含約2.0%(w/w)至約3.0%(w/w)該第二滲透增強劑。
- 如請求項1至6中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質包含約2.25%(w/w)至約2.75%(w/w)該第二滲透增強劑。
- 如請求項1至6中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質包含約7.0%(w/w)至約8.0%(w/w)該第二滲透增強劑。
- 如請求項1至8中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質中第一滲透增強劑對第二滲透增強劑之重量百分比之比率係在約1:1至2:1範圍內。
- 如請求項1至8中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質中第一滲透增強劑對第二滲透增強劑之重量百分比之比率係約1.5:1。
- 如請求項1至11中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質進一步包含約0.5%(w/w)至約15%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯。
- 如請求項1至11中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質進一步包含約4%(w/w)至約10%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯。
- 如請求項1至13中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物係聚丙烯酸酯共聚物、聚異丁烯共聚物或聚矽氧黏著劑。
- 如請求項1至13中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物係聚丙烯酸酯共聚物。
- 如請求項1至13中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物係包含丙烯酸2-乙基己基酯單體之聚丙烯酸酯共聚物。
- 如請求項1至13中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物係包含丙烯酸C6-C10烷基酯單體及乙酸乙烯酯單體之聚丙烯酸酯共聚物。
- 如請求項1至13中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物係丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物。
- 如請求項1至18中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質包含至少約55%(w/w)黏著性聚合物。
- 如請求項1至18中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物 基質包含約80%(w/w)至約92%(w/w)黏著性聚合物。
- 如請求項1至18中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質包含約88%(w/w)至約90%(w/w)黏著性聚合物。
- 如請求項1至21中任一項之經皮傳遞系統,其中該保濕劑包含聚乙烯基吡咯啶酮共聚物。
- 如請求項1至21中任一項之經皮傳遞系統,其中該保濕劑包含乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物。
- 如請求項1至21中任一項之經皮傳遞系統,其中該保濕劑係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物,該共聚物具有約30,000g/mol至約50,000g/mol之重量平均分子量。
- 如請求項1至21中任一項之經皮傳遞系統,其中該保濕劑係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物,該共聚物具有約40,000g/mol之重量平均分子量。
- 如請求項23至25中任一項之經皮傳遞系統,其中該乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物包含(i)約55%(w/w)至約65%(w/w)乙烯基吡咯啶酮及(ii)約35%(w/w)至約45%(w/w)乙酸乙烯酯。
- 如請求項1至26中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質包含約2%(w/w)至約8%(w/w)保濕劑。
- 如請求項1至26中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質包含約2.75%(w/w)至約3.75%(w/w)保濕劑。
- 如請求項1至26中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質進一步包含約0.1%(w/w)至約10%(w/w)丙二醇或二丙二醇。
- 如請求項1至29中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質包含約0.6%(w/w)至約1.0%(w/w)左炔諾孕酮。
- 如請求項1至30中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物 基質包含約0.6%(w/w)至約1.0%(w/w)乙炔雌二醇。
- 一種經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.5%(w/w)至約4%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;b.約2.2%(w/w)至約2.8%(w/w)第二滲透增強劑,其係單油酸甘油酯;c.約86%(w/w)至約90%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
- 如請求項32之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質進一步包含約3%(w/w)至約8%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯。
- 如請求項32之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.6%(w/w)乙醯丙酸;b.約2.3%(w/w)單油酸甘油酯;c.約86%(w/w)至約90%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯之無規共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.8%左炔諾孕酮;及f.約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
- 一種經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含: a.約3.2%(w/w)至約3.7%(w/w)乙醯丙酸;b.約6%(w/w)至約9%(w/w)乳酸月桂基酯;c.約80%(w/w)至約88%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.7%(w/w)至約0.9%(w/w)乙炔雌二醇。
- 如請求項35之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約3.5%(w/w)乙醯丙酸;b.約7%(w/w)乳酸月桂基酯;c.約80%(w/w)至約88%(w/w)黏著性聚合物,其係丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物;d.約2%(w/w)至約4%(w/w)保濕劑,其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物;e.約0.8%(w/w)左炔諾孕酮;及f.約0.8%(w/w)乙炔雌二醇。
- 一種經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乳酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;b.約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第二滲透增強劑,其選自由單油酸甘油酯及乳酸月桂基酯組成之群;c.黏著性聚合物;d.保濕劑;e.左炔諾孕酮;及 f.乙炔雌二醇。
- 如請求項37之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質進一步包含約0.5%(w/w)至約15%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯。
- 如請求項1至38中任一項之經皮傳遞系統,其經調配用於傳遞乙炔雌二醇及左炔諾孕酮,其中該乙炔雌二醇係以約5μg至約25μg/天之速率經皮傳遞約7天之時期,且該左炔諾孕酮係以約25μg至約35μg/天之速率經皮傳遞約7天之時期。
- 如請求項1至38中任一項之經皮傳遞系統,其經調配用於傳遞乙炔雌二醇及左炔諾孕酮,其中該乙炔雌二醇係以約10μg至約20μg/天之速率經皮傳遞約7天之時期,且該左炔諾孕酮係以約30μg/天之速率經皮傳遞約7天之時期。
- 如請求項1至40中任一項之經皮傳遞系統,其中該左炔諾孕酮係以足以在人體中產生至少1,000pg/mL之血清濃度之量經皮傳遞。
- 如請求項1至41中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質具有約50μm至約150μm之厚度。
- 如請求項1至41中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質具有約110μm至約140μm之厚度。
- 如請求項1至41中任一項之經皮傳遞系統,其中該黏著性聚合物基質具有約100μm之厚度。
- 如請求項1至44中任一項之經皮傳遞系統,其中與該背襯層相反之黏著性聚合物基質表面具有約15cm2之表面積。
- 如請求項1至45中任一項之經皮傳遞系統,其進一步包含黏附至與該黏著性聚合物基質相反之背襯層表面之覆蓋層,其中該覆蓋層塗覆有黏著劑且延伸超過該背襯層及黏著性聚合物基質之部分或全部周邊。
- 如請求項1至46中任一項之經皮傳遞系統,其進一步包含黏附至與該背襯層相反之黏著性聚合物基質表面之釋離襯墊。
- 如請求項47之經皮傳遞系統,其中該釋離襯墊係經氟聚合物塗覆之聚酯膜。
- 如請求項1至48中任一項之經皮傳遞系統,其中該背襯層係包含聚酯膜及伸乙基乙酸乙烯酯共聚物膜之壓層。
- 一種經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之覆蓋層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;b.約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第二滲透增強劑,其選自由單油酸甘油酯及乳酸月桂基酯組成之群;c.黏著性聚合物;d.保濕劑;e.左炔諾孕酮;及f.乙炔雌二醇。
- 一種經皮傳遞系統,其包含黏附至黏著性聚合物基質之背襯層,其中該黏著性聚合物基質包含:a.約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第一滲透增強劑,其選自由乙醯丙酸及其醫藥上可接受之鹽組成之群;b.約0.5%(w/w)至約10%(w/w)第二滲透增強劑,其選自由單油酸甘油酯、乳酸月桂基酯及肉豆蔻酸異丙酯組成之群;c.黏著性聚合物;及d.醫藥劑。
- 一種將左炔諾孕酮及乙炔雌二醇經皮投與個體之方法,其包含將如請求項1至50中任一項之經皮傳遞系統施用至該個體之皮 膚。
- 一種控制女性個體生育力之方法,其包含將如請求項1至50中任一項之經皮傳遞系統施用至該女性個體之皮膚。
- 如請求項53之方法,其中該經皮傳遞系統係每週更換1次達至少連續3週。
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