BRPI0814697B1

BRPI0814697B1 - Dispositivo de liberação de fârmacos

Info

Publication number: BRPI0814697B1
Application number: BRPI0814697-7A
Authority: BR
Inventors: Agis Kydonieus; Robert G. Conway; Thomas M. Rossi
Original assignee: Agile Therapeutics, Inc.
Priority date: 2007-07-10
Filing date: 2008-07-10
Publication date: 2020-11-17
Also published as: WO2009009649A1; AU2008275101A1; EP2167002A4; JP6072725B2; CA2692884C; JP2010533199A; HK1142798A1; JP2014159468A; CN101801321B; US20130018337A1; US8747888B2; JP5603235B2; CA2692884A1; EA201070123A1; CN101801321A; US20140350493A1; EA020208B1; NZ582565A; ES2581652T3; US20100255072A1

Abstract

DISPOSITIVO DE LIBERAÇÃO DÉRMICA COM UMA VEDAÇÃO NO LOCAL. A presente invenção refere-se a um dispositivo transdérmico de liberação de fármacos que compreende uma camada de ingrediente ativo (Al), tendo uma superfície de contato com a pele e uma superfície não de contato com a pele, e compreendendo um componente volátil, um forro de desprendimento impermeável ao componente volátil adjacente à superfície de contato com a pele da camada Al tendo um perímetro que se estende além do perímetro da camada Al em todas as direções, e um recobrimento compreendendo um adesivo sensível à pressão (PSA) que não absorve o componente volátil adjacente à superfície não em contato com a pele da camada Al tendo um perímetro que se estende além do perímetro da camada Al em todas as direções, em que a camada de desprendimento e a PSA do recobrimento estão em contato com e aderidos um ao outro em torno do perímetro da camada Al para formar uma vedação que reduz ou evita a perda da de componente volátil.

Description

Referência cruzada para o pedido relacionado

[0001] O presente pedido reivindica o benefício de pedido provisório U.S. n°. 60/948.757, depositado em 10 de julho de 2007 e intitulado “Dermal Delivery Device with In situ Seal", que é incorporado aqui por referência em sua totalidade para todos os propósitos.

Campo da Invenção

[0002] A presente invenção refere-se ao campo de liberação de agentes farmacologicamente ou cosmeticamente ativos para a pele para administração sistêmica, local ou tópica.

Antecedente da invenção

[0003] Um dispositivo de liberação dérmica é um "curativo" adesivo para aplicação na pele que é usado para distribuir uma ampla variedade de agentes farmacologicamente e cosmeticamente ativos. Tais curativos podem ser usados para distribuir um agente transdérmico, isto é, através da pele e na corrente sanguínea para tratamento sistêmico ou dentro ou através da pele para tratamento local. Tais curativos também podem ser usados para administrar tratamentos tópicos, incluindo agentes cosmeticamente ativos.

[0004] Tais curativos geralmente compreendem, além do ingrediente ativo, isto é, o agente farmaceuticamente ou cosmeticamente ativo, um adesivo, uma camada traseira, e um forro de desprendimento. Em alguns casos, o dispositivo compreende um ou mais componentes voláteis. Tais ingredientes voláteis podem ser os fármacos ativos, produtos químicos para aumentar a distribuição dos fármacos ou outros excipientes importantes no desenvolvimento do bom funcionamento do curativo, como solubilizantes, umectantes e plastificantes.

[0005] Tais componentes voláteis tendem a escapar do dispositivo assim adversamente afetando a vida útil na prateleira do dispositivo e possivelmente também adversamente afetando a eficácia do dispositivo durante o uso.

Sumário da invenção

[0006] Esta invenção refere-se aos dispositivos dérmicos de liberação, ou sistemas, que empregam um ou mais componentes voláteis e meios para inibir a perda do componente volátil, para liberar fármacos ou cosméticos para ou através da pele. Um aspecto particular da invenção inclui, dentre outros explicados mais completamente aqui abaixo, aderir um recobrimento de adesivo sensível à pressão (PSA) na face não de contato com a pele de um curativo contendo ingrediente ativo (Al), cujo curativo compreende um ou mais componentes voláteis e a um forro de desprendimento na face de contato com a pele do curativo, assim o PSA adere ao forro de desprendimento e evita a perda do componente volátil. Um aspecto relacionado da invenção inclui, por exemplo, uso de um recobrimento de poli-isobutileno (PIB) PSA. Outro aspecto relacionado da invenção inclui, por exemplo, uso de um recobrimento laminado compreendendo duas ou mais camadas, como ainda descrito aqui abaixo.

Breve descrição das figuras

[0007] Figura 1 ilustra uma seção transversal explodida de um sistema dérmico de liberação ilustrativo da invenção.

Descrição detalhada da invenção

[0008] A presente invenção refere-se geralmente à liberação dérmica de uma composição compreendendo qualquer Al que é ativo quando administrado por liberação transdérmica, passivo ou de outra forma, e que compreende um componente volátil.

[0009] Com referência à figura 1, este dispositivo ilustrativo da invenção compreende 4 camadas. Uma é a camada Al, ou curativo Al (6). A segunda é um forro de desprendimento (4). A terceira é uma camada traseira interna (5). A quarta é um recobrimento, que neste dispositivo ilustrativo, compreende, ele mesmo, três camadas de componente (1,2,3), referidas aqui abaixo como, respectivamente, uma camada de PSA (3), uma camada intermediária (2), e uma cobertura de recobrimento ou revestimento de recobrimento (1). O recobrimento também pode ser descrito como compreendendo, nesta forma de realização ilustrativa, uma camada de PSA (3) em uma cobertura de recobrimento (1 e 2). Em qualquer evento, uma característica deste aspecto da invenção é a formação de uma vedação entre a camada de PSA (3) do recobrimento (1,2,3) e o forro de desprendimento (4).

[0010] Uma característica de um aspecto relacionado da invenção é o uso de um PIB PSA na camada PSA (3) do recobrimento (1,2,3).

[0011] Uma característica de outro aspecto relacionado da invenção é o uso de um recobrimento (1,2,3) compreendendo uma camada PIB PSA (3) e um material (1,2) que cobre a camada PIB PSA, de modo que o PIB PSA não entra em contato com os dedos ou a roupa, mas que permite a transmissão de vapor d’agua para fora da pele. Como ilustrado na figura 1, o material compreende as camadas 1 e 2, a camada 2 sendo como PSA que evita a migração do PIB PSA para o revestimento de recobrimento (1).

[0012] Uma característica de outro aspecto da invenção é o uso de uma camada intermediária (2) entre a camada PIB PSA (3) em uma cobertura de recobrimento poroso (1).

[0013] Nas formas ilustrativas de modalidade, o curativo completo é flexível de modo que ele irá aderir efetivamente e confortavelmente nos contornos do sítio de aplicação e de modo que irá suportar as flexões associadas com as atividades de vida normal.

[0014] Estes e outros aspectos da invenção são mais completamente descritos aqui abaixo ou caso contrário será aparente para um versado na técnica à base de tal descrição.

[0015] Uma forma de modalidade ilustrativa, não limitativa, da invenção que compreende um sistema transdérmico completo de liberação da invenção é como a seguir.

A camada Al

[0016] A camada 6 compreende o Al e um componente volátil, tipicamente em uma matriz de PSA. O componente volátil é tipicamente pelo menos parcialmente dissolvido na camada Al. Assim, por exemplo, em uma forma de modalidade ilustrativa da invenção, a camada 6 compreende um ou mais hormônios como Ais, um PSA acrílico, e um melhorador volátil de permeação da pele. O componente volátil, no entanto, também pode ser, por exemplo, o próprio Al ou um solvente ou veículo. As formulações ilustrativas de composições de hormônio transdérmicos utilizáveis em dispositivos de liberação da presente invenção são descritas, por exemplo, em US 7.045.145 e em US 20070065495.

[0017] Em uma forma de modalidade ilustrativa, o Al é um ingrediente farmaceuticamente ativo (API) isto é um ou mais hormônios como uma progestina, por exemplo, levonorgestrel, e um estrógeno, por exemplo, etinil estradiol ou 17 β-estradiol, disperso em uma matriz de polímero adesivo. Em outro aspecto da invenção para liberação de um hormônio, o API é limitado somente a uma progestina. Em outros tais aspectos, o API compreende uma progestina, um estrógeno e uma testosterona, ou uma testosterona sozinha.

[0018] Outros APIs que também podem ser liberados de acordo com esta invenção incluem “moléculas pequenas”, isto é, peso molecular baixo (por exemplo, < 2000 Daltons) compostos orgânicos sintéticos como, mas não limitado para fentanila, nicotina, escopolamina, nitroglicerina, clonidina, metilfenidato, lidocaína, prilocaína, oxibutinina, antipsicóticos como flufenazina, alprazolam, risperidona, e olanzapina. Fármacos para mal de Parkinson como rotigotina e fármacos para mal de Alzheimer selegileno como rivastigmina e donepezil, anti-hipertensivos como enalapril, fármacos BPH como tamsulosina e terazosina, e fármacos antiasma como albuterol e montelucaste.

[0019] O Al também pode ser um agente cosmético como agentes queratolíticos como ácidos alfa e beta-hidroxicarboxílicos e ácidos beta- cetocarboxílicos; ácidos alfa-hidróxi como ácido glicólico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido mandélico e, em geral, ácidos de frutas; ácidos beta-hidróxi como ácido salicílico e seus derivados; antibacterianos como fosfato de clindamicina ou eritromicina, ou antibióticos do tipo tetraciclina; ácido ascórbico e seus sais biologicamente compatíveis e ésteres; enzimas; agentes tau como pós de proteína, soja e trigo; poliácidos hidroxilados; sacaroses e seus derivados; uréia; aminoácidos; extratos de planta e levedura; hidrolisados de proteína como colágeno e hidrolisatos de elastina; ácido hialurônico; mucopolissacarídeos; vitaminas; pantenol; ácido fólico; ácido acetilsalicílico; alantoína; ácido kójico; hidroquinona; ácido retinóico e derivados dos mesmos; ácidos graxos; etc.

[0020] Como descrito em US 20070065495, uma camada ilustrativa 6 é preparada como descrito no exemplo 1, abaixo. Este exemplo descreve as formulações que usam uma combinação de melhoradores de permeação da pele, incluindo DMSO e um éster de (C1-C4) alquila inferior de um ácido láctico como lactato de etila, ambos de que são componentes voláteis e são exemplos de componentes voláteis que podem ser incluídos em um dispositivo transdérmico de liberação de fármacos da invenção. Por “volátil”, significa-se que o agente tem uma pressão de vapor acima de 0,1 mm de Hg a 20°C. Outros componentes voláteis ilustrativos utilizáveis na presente invenção são conhecidos pelo versado na técnica e incluem outros solventes orgânicos voláteis, por exemplo, sulfóxidos como sulfóxido de decil metila; alcoóis como etanol, propanóis, hexanóis, e álcool benzílico, ácidos graxos como ácido valérico, ácido isovalérico, butirato de isopropila, acetato de etila, e acetato de butila; polióis como butanodiol e etileno glicol; amidas como dimetilacetamida, dietil toluamida, dimetilformamida, pirrolidona, e metil pirrolidona; terpenos como limoneno, pineno, terpinona, mentona, eucalipto, e mentol; alcanos como hexano e heptano, e ácidos orgânicos como ácido cítrico.

[0021] Melhoradores de permeação da pele e solventes adicionais para DMSO e solventes orgânicos similares incluem, mas não são limitados para, os descritos no exemplo 1.

[0022] A seguinte descrição refere-se a uma formulação preferida de camada 6 para a distribuição de um hormônio, a referida camada, ou curativo, compreendendo um ou mais hormônios, melhoradores de permeação da pele, e uma matriz de PSA compreendendo um polímero adesivo e um umectante/plastificante.

[0023] Melhoradores de permeação da pele: moléculas do fármaco liberadas a partir de um sistema transdérmico de liberação deve ser capaz de penetrar cada camada da pele. A fim de aumentar a taxa de permeação de moléculas do fármaco, um sistema transdérmico de liberação de fármacos, desejavelmente, é capaz de aumentar a permeabilidade da camada mais externa da pele, o stratum corneum, que provê a maior resistência para a penetração de moléculas. Neste aspecto, a presente invenção permite para um sistema transdérmico de liberação de fármacos que emprega um ou mais melhoradores de permeação da pele em quantidades específicas.

[0024] Uma combinação de agentes melhoradores de permeação da pele é preferivelmente empregada na prática da presente invenção para a distribuição de levonorgestrel e etinil estradiol (EE) ou 17 β- estradiol. A combinação compreende uma mistura de (1) um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável, como sulfóxido de dimetila (DMSO), (2) um éster de (C8-C20) álcool graxo de um ácido hidróxi, como lauril lactato, (3) um éster de (C1-C4) alquila inferior de um ácido hidróxi, por exemplo, lactato de etila, e um ácido graxo (4) a C6-C18, como ácido cáprico. Nas formas de modalidades específicas, o éster de álcool graxo de ácido láctico é lauril lactato e o éster de alquila inferior de ácido láctico é etil lactato. Um ácido graxo de cadeia média a longa na formulação de melhorador de permeação da pele pode ser empregado dentre os melhoradores de permeação da pele. Ácido cáprico é preferido para uso, mas outros ácidos C6-C18 graxos saturados ou insaturados podem ser usados, incluindo, mas não limitados para, ácido capróico, ácido caprílico, ácido láurico e ácido mirístico, para relacionar apenas alguns.

[0025] Estes melhoradores de permeação da pele podem estar presentes em quantidades como descrito abaixo. Em certas formas de modalidade, um ou mais destes melhoradores de permeação da pele podem ser eliminados a partir da matriz do polímero.

[0026] Em uma particular desta forma de modalidade, o solvente orgânico farmaceuticamente aceitável é DMSO. Outros solventes orgânicos apropriados para uso na presente invenção incluem, mas não são limitados para, alcoóis C1-C8 ramificado ou não ramificado, como etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, e outros, assim como azona (laurocapram: 1-dodecil-hexa-hidro-2H-azepin-2-ona) e metilsulfonilmetano, para relacionar apenas alguns.

[0027] O éster de álcool graxo de um ácido hidróxi pode ser um éster de álcool graxo de ácido láctico, como lauril lactato. No entanto, outros ácidos hidróxi e alcoóis graxos podem ser utilizados. Ácidos hidróxi alternativos incluem, mas não são limitados para, ácidos alfa- hidróxi como ácido glicólico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico e ácido mandélico, assim como o ácido beta-hidróxi, ácido salicílico. Alcoóis graxos alternativos incluem quaisquer alcoóis C8-C20 saturados ou insaturados graxos, como alcoóis miristila, palmitila ou oleíla, para relacionar apenas alguns.

[0028] O éster de alquila inferior de ácido hidróxi também pode utilizar ácido láctico, e pode ser, por exemplo, lactato de etila. No entanto, outros ácidos hidróxi, como ácido glicólico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido mandélico e ácido salicílico, também podem ser usados. Além disso, ácido isopropilmirístico (IPM) pode ser usado como um substituto para o éster de alquila inferior de ácido hidróxi.

[0029] A combinação acima mencionada de melhoradores de permeação da pele pode ser usada para melhorar de liberação transdérmica de hormônios esteróides a partir de qualquer tipo de dispositivo transdérmico de liberação. Um sistema do tipo de matriz de polímero adesivo como descrito em detalhe aqui é preferido para uso; no entanto, a combinação de melhorador também pode ser utilizada em polímeros não adesivos, assim como em sistemas transdérmicos de liberação de múltiplas camadas ou do tipo de reservatório, para relacionar apenas alguns.

[0030] Hormônios: Um dispositivo transdérmico de liberação de fármacos utilizando os melhoradores de permeação da pele acima mencionado pode ser usado para liberar vários tipos de API, incluindo um hormônio, capaz de liberação transdérmica. Em uma forma de realização, uma combinação de uma progestina e um estrógeno é utilizada para um ou mais dos seguintes propósitos: (1) controle de fertilidade, (2) controle de acne, (3) tratamento de endometriose, (4) tratamento de distúrbio disfórico pré-menstrual (PMDD), e (5) indução de amenorréia. Uma outra forma de realização, uma progestina sozinha é utilizada durante um ou mais dos seguintes propósitos: (1) controle de fertilidade, (2) manutenção da gravidez, (3) como uma terapia hormonal alternativa para indivíduos para quem estrógeno é contra-indicado (por exemplo, mulheres amamentando), e (4) evitar galactorréia. Em ainda outra forma de realização, uma combinação de progestina, estrógeno e testosterona é utilizada como uma terapia de reposição hormonal para o tratamento de deficiência destes hormônios em mulheres. Ainda outra forma de realização é dirigida para um THDS formulado para liberação de testosterona apenas, que é utilizável para o tratamento de diminuição da libido resultante da deficiência de testosterona em tanto homens como mulheres.

[0031] Levonorgestrel é uma progestina potente em uma base de peso-dose, que é um fator importante uma vez que as progestinas com frequência exibem um grau bem menor de absorção transdérmica do que os estrógenos. Outras progestinas que poderiam ser usadas em parte ou total são norgestrel, norgestimato, desogestrel, gestodeno, noretindrona, nore-tinodrel, hidrogesterona, dicetato de etinodiol, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de noretindrona, progesterona, acetato de megestrol, gestogênio e alguns outros que são biocompatíveis e absorvíveis transdermicamente. Estes incluem derivados biocompatíveis de progestinas que são transdermicamente absorvidos, algumas das quais, vantajosamente, são bioconvertíveis após a absorção transdérmica para a progestina original. A progestina e outros hormônios preferivelmente selecionados têm compatibilidade elevada entre si

[0032] Para combinações de progestina com estrógeno, o hormônio sintético etinil estradiol é particularmente apropriado, apesar de estrógeno natural ou outros análogos podem ser usados. Este hormônio pode ser transdermicamente distribuído em conjunto com a progestina particularmente apropriada, levonorgestrel, por um TDHS da presente invenção desejável em taxas diárias para ambos os hormônios. Etinil estradiol e levonorgestrel são compatíveis e podem ser dispersos na formulação de polímero adesivo. Tipicamente, uma unidade de dosagem transdérmica projetada para uma terapia de uma semana deve distribuir pelo menos 20 pg/dia de levonorgestrel, por exemplo, cerca de 50 e a cerca de 100 pg/dia (ou uma quantidade eficaz equivalente de outra progestina) e 10-50 pg/dia de etinil estradiol (ou uma quantidade eficaz equivalente de outro estrógeno). Como se acredita, as respectivas quantidades de progestina e estrógeno são necessárias para inibir a ovulação e para manter a fisiologia feminina normal e características. Na presente invenção, a quantidade de levonorgestrel transdermicamente distribuída é preferivelmente 30 pg por dia para mais do que um dia a cerca de uma semana com um dispositivo transdérmico de liberação de 15 cm2.

[0033] Derivados de 17 β-estradiol que são biocompatíveis, capazes de serem absorvidos transdermicamente e preferivelmente bioconversíveis para 17 beta-estradiol também pode ser usado, se a quantidade de absorção atender à dose diária requerida do componente estrógeno e se os componentes de hormônio forem compatíveis. Tais derivados de estradiol incluem ésteres, ou mono ou diésteres. Os monoésteres podem ser ou 3 ou 17-ésteres. Os ésteres estradiol podem ser, falando ilustrativamente, estradiol-3, 17-diacetato; estradiol-3- acetato; 17-acetato de estradiol; estradiol-3, 17-divalerato; estradiol-3- valerato; estradiol-17-valerato-3-mono, ésteres 17-mono e 3,17- dipivilato; ésteres 3-mono, 17-mono e 3,17-dipropionato; ésteres 3- mono, 17-mono e 3,17-diciclo pentil-propionato; cipionato correspondente, heptanoato, benzoato e outros ésteres; etinil estradiol; estrona; e outros esteróides estrogênicos e derivados dos mesmos que são transdermicamente absorvíveis.

[0034] Combinações dos acima com o próprio estradiol (por exemplo, uma combinação de estradiol e estradiol-17-valerato ou ainda uma combinação de estradiol-17-valerato e estradiol-3, 17-divalerato) podem ser usadas com resultados benéficos. Por exemplo, 15-80% de cada composto com base no peso total do componente esteróide estrogênico também pode ser usado para obter o resultado desejado. Outras combinações também podem ser usadas para obter a absorção desejada e níveis de 17 beta-estradiol no corpo do indivíduo sendo tratado.

[0035] Formulações compreendendo testosterona podem utilizar testosterona natural ou testosteronas sintéticas que são absorvidas transdermicamente. Por exemplo, metil testosterona é apropriada para usar na presente invenção. Um dispositivo transdérmico para a distribuição de testosterona em mulheres na pré-menopausa deve ser formulado para liberação de até cerca de 300 ug diariamente. Para tratamento de deficiência de testosterona em homens, sistemas transdérmicos de liberação de hormônios deverão ser formulados para distribuir até cerca de 3-6 mg diariamente.

[0036] Será apreciado que os hormônios podem ser empregados não somente na forma dos compostos químicos puros, mas também em uma mistura com outros farmacêuticos que podem ser transdermicamente aplicados ou com outros ingredientes que não são incompatíveis com o objetivo desejado como listado acima. Assim, derivados simples farmacologicamente aceitáveis dos hormônios como éteres, ésteres, amidas, acetais, sais e outros, se apropriado, podem ser usados. Em alguns casos, tais derivados podem ser preferidos. O composto de progestina e o esteróide estrogênico são normalmente dispersos ou dissolvidos concomitantemente na fabricação do hormônio contendo matriz de polímero adesivo ou eles podem ser dispersos ou dissolvidos separadamente.

[0037] Polímeros usados como componentes de curativos ativos: A camada contendo Al pode ser uma matriz polimérica compreendendo o ingrediente farmaceuticamente ou cosmeticamente ativo. O polímero pode ser um PSA para formar uma matriz polimérica adesiva biologicamente aceitável, preferivelmente capaz de formar películas finas ou revestimentos através dos quais Al pode passar em uma taxa controlada. Os polímeros apropriados são biologicamente e farmaceuticamente compatíveis, não alergênicos, insolúveis em e compatível com fluídos corporais ou tecidos com que o dispositivo é contatado. O uso de polímeros solúveis em água é geralmente menos preferido porque a dissolução ou erosão da matriz deve afetar a taxa de liberação do Al assim como a capacidade da unidade de dosagem permanecer em posição na pele. Assim, em certas formas de modalidade, o polímero não é solúvel em água.

[0038] Preferivelmente, polímeros usados para formar uma matriz polimérica na camada contendo Al apresentam temperaturas de transição de vidro abaixo da temperatura ambiente. Os polímeros são preferivelmente não cristalinos mas pode ter alguma cristalinidade se necessário para o desenvolvimento de outras propriedades desejadas. Unidades monoméricas de reticulação ou sítios podem ser incorporados em tais polímeros. Por exemplo, monômeros de reticulação que podem ser incorporados nos polímeros poliacrilato incluem ésteres de polimetacrílico de polióis como diacrilato de butileno e dimetacrilato, trimetacrilato de trimetilol propano e outros. Outros monômeros que fornecem estes sítios incluem acrilato de alila, metacrilato de alila, maleato de dialila e outros.

[0039] Uma formulação de um polímero adesivo utilizável compreende um polímero de adesivo poliacrilato da fórmula geral (I):

[0040] em que X representa o número de unidades de repetição suficiente para prover as propriedades desejadas no polímero de adesivo e R é H ou uma alquila (C1-C10) inferior, como etila, butila, 2- etil-hexila, octila, decila e outros. Mais especificamente, prefere-se que a matriz de polímero adesivo compreende um copolímero de adesivo de poliacrilato tendo um monômero de acrilato de 2-etil-hexila e aproximadamente 50-60% p/p de acetato de vinila como um comonômero. Um exemplo de um copolímero de adesivo de poliacrilato para uso na presente invenção inclui, mas não é limitado ao vendido sob o nome comercial de Duro Tak® 87-4098 por National Starch and Chemical Co., Bridgewater, N. J., que compreende determinada percentagem de comonômero de acetato de vinila.

[0041] Umectante/plastifícante: Preferivelmente, um plastificante/umectante está disperso dentro da formulação de polímero adesivo. A incorporação de um umectante na formulação permite a unidade de dosagem para absorver mistura a partir da superfície da pele que pode sua vez ajuda a reduzir a irritação da pele e evitar a falha da matriz polimérica de adesivo do sistema de liberação. O plastificante/umectante pode ser um plastificante convencional usado na indústria farmacêutica, por exemplo, polivinil pirrolidona (PVP). Em particular, copolímeros de PVP/acetato de vinila (PVP/VA), como os tendo um peso molecular de cerca de 50.000, são apropriados para usar na presente invenção. O PVP/VA atua tanto como um plastificante, atuando para controlar a rigidez da matriz polimérica, assim como um umectante, atuando para regular o teor da mistura da matriz. O PVP/VA pode ser, por exemplo, PVP/VA S-630 que é um copolímero 60:40 PVP:VA que tem um peso molecular de 51.000 e uma temperatura de transição de vidro de 110°C. A quantidade de umectante/plastificante está diretamente relacionada para a duração de adesão do recobrimento.

[0042] Preferivelmente, o PVP/acetato de vinila é PVP/VA S-630 fornecido por International Specialty Products, Inc. (ISP) de Wayne, New Jersey, em que o PVP e o acetato de vinila estão cada presentes em uma porcentagem em peso aproximadamente igual.

[0043] A forma do dispositivo da invenção não é crítica. Por exemplo, ela pode ser circular, isto é, um disco, ou ela pode ser poligonal, por exemplo, retangular, ou elíptica. A área de superfície da camada Al geralmente não deve exceder cerca de 60 cm2 na área. Preferivelmente, ela será cerca de 5 a 50 cm2, mais preferivelmente, cerca de 8 e a cerca de 40 cm2. Mais preferivelmente, os discos podem ser de cerca de 10 e a cerca de 20 cm2. Um disco de 15 cm2 é preferido devido a seu tamanho relativamente pequeno, ainda sendo capaz de dispersar níveis elevados de hormônios. As formas de modalidades específicas da invenção referem-se a curativos tendo uma camada Al com uma área de superfície de 10, 12,5, 15, 17,5, ou 20 cm2. No entanto, outros tamanhos podem ser utilizados.

[0044] Nas formas de modalidade ilustrativas, a camada Al é disposta diretamente entre a camada traseira interna e a camada de liberação. Não se tem um "reservatório" ou bolsa pré-formada, como tal, ao contrário, a camada Al e a camada traseira interna são hermeticamente vedadas entre o recobrimento e o forro de desprendimento.

[0045] Com tal matriz polimérica, o ingrediente ativo não precisa estar contido, por exemplo em microcápsulas ou outro meio de contenção/liberação.

A camada traseira interna

[0046] Quando o PSA compreende uma matriz de poliacrilato, como descrito acima, o componente orgânico pode escapar através da superfície de contato e não de contato com a pele do sistema. A fim de minimizar tal escape através da superfície não de contato com a pele, uma camada traseira interna pode ser empregada. Esta camada, que inibe a absorção de componentes da camada Al no recobrimento, é ilustrada como camada 5 na figura 1.

[0047] Tal camada traseira interna pode ser feita de qualquer material apropriado que é impermeável ou substancialmente impermeável para o Al e para excipientes da matriz polimérica adesiva. A camada traseira interna serve como uma capa protetora para a camada Al e provê uma função de apoio. A camada interna pode ser formada de modo a ter essencialmente o mesmo tamanho como a matriz polimérica de adesivo contendo hormônio ou pode ter uma maior dimensão de modo que ela pode se estender além das bordas do curativo contendo Al voltadas para fora. A camada traseira pode ter qualquer espessura apropriada que irá fornecer as funções de suporte e protetora desejadas. Uma espessura apropriada é de cerca de 10 e a cerca de 300 microns. Mais especificamente, a espessura é menor do que cerca de 150 microns, ainda mais especificamente, é menor do que cerca de 100 microns, e mais especificamente, a espessura é menor do que cerca de 50 microns.

[0048] Exemplos de materiais apropriados para fabricar a camada traseira interna são películas de polipropileno, poliésteres como poli (tereftalato de etileno), folhas de metal, laminados de folha de metal de tais películas de polímero apropriadas, e outros. Películas de poliéster, como Mylar® (Dupont Teijin) e Scotchpak® 9732 (3M Company), são particularmente apropriadas para uso na presente invenção.

[0049] A camada traseira interna é, em geral, uma camada separada a partir do recobrimento ou qualquer camada componente do recobrimento, por exemplo, ela não é coextrudada ou comoldada com o recobrimento. Nas formas de modalidades ilustrativas, a camada traseira interna pode ser revestida sobre a superfície adjacente à camada Al com um "revestimento de amarra", por exemplo, um copolímero de acetato de polivinila-acetato de polietileno vinila ou outro polímero ou copolímero mole.

O forro de desprendimento

[0050] A área de superfície do forro de desprendimento é maior do que da camada Al. Isto pode ser visto na figura 1, onde o diâmetro (no caso de um dispositivo redondo) ou largura ou comprimento (no caso de um dispositivo poligonal) de camada 3 é maior do que o das camadas 5 e 6, de modo que ele se estende além da camada Al em algumas ou todas as direções.

[0051] O forro de desprendimento é feito de qualquer material (1) que é impermeável ou substancialmente impermeável para os componentes da camada Al, (2) ao qual o PSA no recobrimento irá aderir, como discutido ainda aqui abaixo, e (3) que é facilmente removível por destacamento a partir da camada Al e PSA de recobrimento logo antes da aplicação à pele. "Impermeável" e "substancialmente impermeável," serão entendidos para significar que os componentes da camada Al, em particular, os componentes voláteis, não se tornarão absorvidos por ou de outra forma passar dentro ou através do forro de desprendimento de modo a alterar o desempenho do dispositivo, em particular, a permeabilidade da pele ou eficácia dos ingredientes ativos.

[0052] O forro de desprendimento pode ter as mesmas dimensões como o recobrimento, discutido abaixo, ou ele pode se estender totalmente ou parcialmente além da borda do curativo. Em uma forma de realização ilustrativa, o forro de desprendimento se estende parcialmente além do recobrimento de modo a formar "abas" de material de forro de desprendimento que se estendem além das bordas do recobrimento para a fácil separação do forro de desprendimento do resto do sistema.

[0053] Preferivelmente, ele compreende uma película de poliéster fluorado ou siliconizado ou outro polímero fluorado ou siliconizado como um copolímero de poliacrilonitrila, ou uma folha forrada com um polímero fluorado ou siliconizado. O forro de desprendimento preferivelmente não é poliestireno porque foi demonstrado que o poliestireno irá absorver DMSO. Um material preferido para o forro de desprendimento quando a camada 4a do recobrimento compreende um PIB PSA é um forro Scotchpak® (3M Company), como forros de desprendimento de poliéster fluorado Scotchpak® 1022 ou Scotchpak® 9744.

[0054] Nesta forma de modalidade ilustrativa, uma membrana permeável a fármaco, membrana de controle de taxa, membrana porosa, destacamento da vedação, disco destacável ou outra camada, cobertura ou revestimento entre a matriz polimérica e o forro de desprendimento, não é requerido. Ao contrário, nas formas de realização ilustrativas, devido à viscosidade da matriz polimérica, o forro de desprendimento está em contato direto com a camada Al e, fora do perímetro da camada Al, com o recobrimento.

O recobrimento

[0055] O recobrimento nesta forma de realização ilustrativa compreende três camadas de componente, referidas na figura 1 como camadas 1, 2, e 3. O recobrimento compreende um PSA em que a solubilidade dos componentes voláteis é menor, preferivelmente significantemente menor, do que a solubilidade destes mesmos componentes na matriz Al. Assim, por exemplo, quando o componente volátil é DMSO ou lactato de etila, um PIB PSA pode ser escolhido. Com referência a figura 1, a camada PIB PSA é camada 3. Geralmente, como PIB PSA compreende uma mistura de um peso molecular baixo a médio e um peso molecular elevado PIB, um plastificante como polibuteno, e um hidrocolóide como um polivinilpirrolidina reticulado. PIBs utilizáveis incluem, por exemplo, Oppanol® PIBs (BASF), que têm pesos moleculares médios entre 40.000 e 4.000.000.

[0056] Um PIB PSA utilizável compreende crosporidona como crospovidone Kollidon® CLM (BASF) (por exemplo, 5-45% em peso, preferivelmente 15-30% em peso, e mais preferivelmente 20-25% em peso; um PIB de viscosidade baixa como Oppanol® B12 (peso molecular: 51000, viscosidade a 150°C: 150 Pascal-segundos) (por exemplo, 10-60% em peso, preferivelmente 30-50% em peso); um PIB de viscosidade elevada como Oppanol® B100 (viscosidade: aproximadamente 1100 Pascal-segundos) (por exemplo, 2-15% em peso, preferivelmente 5-15% em peso); um polibuteno como Indopol® 1900 (Innovene LLC) (peso molecular: 2500, viscosidade a 100°C: 3900 - 4200 centistokes) (por exemplo, 10-60% em peso, preferivelmente 20- 40% em peso); e um óleo mineral (0-20% em peso). Por exemplo, uma formulação ilustrativa compreende cerca de 20% em peso de crospovidona, cerca de 40% em peso de um PIB de viscosidade baixa, cerca de 8% em peso de um PIB de viscosidade elevada e cerca de 32% em peso de polibuteno. (O termo, "cerca" como usado neste relatório, significa mais ou menos 10%. Por "viscosidade baixa" significa-se menos do que cerca de 300 Pascal-segundos e por "viscosidade elevada" significa mais do que cerca de 800 Pascal- segundos, quando a viscosidade é medida a 150 °C.) A reticulação do PVP é utilizável porque estes polímeros reticulados tendem a ser intumescíveis em água mas insolúveis em água. Este PIB PSA pode proporcionar uma boa estabilidade do desgaste, por exemplo fixação sob condições de vida normais durante pelo menos 7 dias.

[0057] Outros polímeros à base de borracha que podem ser usados no lugar de PIB PSA no recobrimento incluem PSAs à base de silicone, como BIO-PSA® (Dow Corning); copolímeros e terpolímeros de estireno/butadieno/estireno, estireno/isopreno/estireno, e estireno- etieleno/butilenos-estireno, como Kraton D estireno/butadieno e Kraton G estireno-etileno/butileno-estireno ou estireno-etileno/propileno- estireno. Borrachas de isopreno, como homopolimeros de poli-isopreno linear Kraton IR, também podem ser usados.

[0058] Como mostrado na figura 1, e como o forro de desprendimento, o recobrimento pode ser estender além do perímetro da camada Al em todas as direções, tipicamente por uma margem de cerca de 0,1 e a cerca de 1,5 cm, mais especificamente cerca de 0,3 e a cerca de 1,2 cm, e ainda mais especificamente cerca de 0,8 cm além do perímetro da camada Al.

[0059] O recobrimento, se ele compreender uma camada de PSA, melhora a aderência da pele ao suplementar a adesão provida pelo PSA na camada Al, se presente, ou, no caso de uma camada Al que não compreende um PSA, ele proporciona aderência à pele.

[0060] Além disso, em uma forma de modalidade ilustrativa da invenção, o recobrimento adere ao forro de desprendimento em torno do perímetro de ambas as camadas, assim vedando os componentes da camada Al. Por seleção apropriada dos materiais que compreendem o recobrimento e o forro de desprendimento, esta vedação entre eles evita, ou substancialmente evita, o escape do componente volátil na camada Al, mas ainda permite o ao forro de desprendimento ser destacado facilmente pelo usuário antes da aplicação tópica.

[0061] A vedação é formada in situpor pressionando mecanicamente junto das bordas do recobrimento que se estendem além do perímetro da camada Al e as bordas do forro de desprendimento que se estendem além do perímetro da camada Al. Quando a primeira camada de recobrimento é um PIB PSA e o forro de desprendimento é uma película de poliéster fluorado ou siliconizado, uma vedação apropriada pode ser feita por aplicação de pressão. A quantidade de pressão requerida para formar tal vedação não é crítica. A pressão dos dedos é adequada. É claro, em uma forma de modalidade ilustrativa da invenção, é desejável que a vedação pode ser rompida por destacamento do forro de desprendimento do resto do sistema manualmente logo antes da aplicação na pele.

[0062] A vedação entre o PSA de recobrimento e o forro de desprendimento evita, ou substancialmente evita, a perda dos componentes da camada Al através da vedação entre estas duas camadas como durante armazenagem do sistema.

[0063] O recobrimento também pode compreender uma cobertura (1) que não compreende um PSA, isto é, que compreende uma não camada de PSA, de modo que a superfície do recobrimento que é exposta aos dedos, roupas e sujeira ou poeira ambiental não é pegajosa, é flexível ou maleável de modo a flexionar com a pele e os movimentos dos músculos, é de uma cor e textura não notáveis ou atraentes, e permite que a umidade da pele passe através do dispositivo devido a ser poroso ou de outra forma permeável à água.

[0064] Assim, pode ser desejável utilizar um recobrimento de múltiplas camadas compreendendo uma primeira camada de um PSA em que o componente volátil é insolúvel, coberta com uma camada intermediária e uma cobertura de recobrimento tendo as propriedades descritas acima. Tal recobrimento ilustrativo é ilustrado na figura 1 como as camadas 1,2, e 3.

[0065] Enquanto um PIB PSA é utilizável para conter DMSO ou lactato de etila, ou ambos, na camada Al, o PIB PSA pode fluir através da maioria das coberturas de recobrimento tendo as propriedades descritas acima. Este fluxo do PIB PSA pode levar o dispositivo a se tornar pegajoso e descolorido. Assim, pode ser desejável usar uma cobertura de recobrimento que compreende, ela mesma, duas camadas, uma de que é uma camada polimérica interposta entre o PIB PSA (uma camada intermediária) e uma camada traseira. Tal camada intermediária pode ser um PSA de poliacrilato como descrito acima, porque este PSA irá subsequentemente evitar o fluxo do PIB PSA dentro de e através da cobertura de recobrimento mas não irá substancialmente migrar, ele mesmo, dentro ou através da cobertura de recobrimento.

[0066] Assim, em uma forma de modalidade ilustrativa da invenção, a camada Al compreende uma matriz de poliacrilato ainda compreendendo um umectante, por exemplo, PVP/VA, e melhoradores de permeação da pele incluindo DMSO, lactato de etila, ou ambos, ou outro um ou mais solventes orgânicos voláteis; o recobrimento é um laminado que compreende três camadas: uma camada PIB PSA (3, na figura 1); uma camada intermediária que compreende um material que não permite o fluxo do PIB PSA, mas que não permite a passagem de umidade (2, na figura 1); e uma cobertura de recobrimento (ou camada traseira) que é não pegajosa, atraente, flexível e permeável à umidade (1, na figura 1).

[0067] Materiais utilizáveis na camada intermediária incluem, por exemplo, poliacrilatos, poliuretanos, cloretos de polivinila plastificados, e copolímeros de polietileno e acetato de etil vinila. Polímeros à base de borracha que são de peso molecular muito elevado, por exemplo, pelo menos cerca de 150.000 Daltons também podem ser usados, como podem polímeros à base de borracha que podem ser reticulados. Exemplos incluem o Kraton D estireno/butadieno, Kraton G estireno- etileno/butileno-estireno ou estireno-etileno/propileno-estireno e Kraton IR homopolímeros de poli-isopreno linear. Borrachas de butila e borrachas de silicone, que são reticuláveis, também podem ser usadas. A camada intermediária pode compreender um PSA que liga a primeira camada de recobrimento assim como a cobertura de recobrimento. Os polímeros reticulados de peso molecular médio são preferidos. Preferivelmente, como PSA é um poliacrilato como é descrito acima com referência à camada Al.

[0068] Materiais usados na cobertura de recobrimento não são PSAs. Eles incluem, por exemplo, é um filme de poliuretano, espuma ou estrutura ligada por fiação, uma espuma de poliolefina, uma espuma de PVC ou um pano tecido ou não tecido. Tecidos ilustrativos incluem poliésteres tecidos KOB 051, 053 e 055 (Karl Otto Braun). Panos não tecidos ilustrativos incluem poliésteres. Um material de poliuretano ilustrativo é uma camada traseira não tecida de poliuretano soprado em fusão CoTran® 9700, que pode ser colorido nos tons da pele. Os materiais apropriados são descritos, por exemplo, como camadas traseiras em U.S. 6.660.295.

[0069] Se a cobertura de recobrimento não for porosa, ela então pode ser usada sem uma camada intermediária. No entanto, se a cobertura de recobrimento não é porosa, problemas de adesão podem resultar de um acúmulo de umidade na interface pele/PIB PSA. O uso de um material sólido, isto é, um que não é poroso, mas que é de outra forma permeável a água, como um filme de poliuretano fino, por exemplo, 25,4 microns (isto é, 0,0025 cm), pode ser usado. No entanto, um material poroso como uma espuma ou pano irá, em geral, melhor reter a forma e proporcionar uma boa adesão.

[0070] Assim, com base na descrição acima de um sistema transdérmico de liberação integrado, pode-se notar que um aspecto da invenção pertence a manter um componente volátil na camada Al por formação de uma vedação entre um recobrimento e um forro de desprendimento.

[0071] Outro aspecto da invenção pertence ao uso de um PIB PSA em um recobrimento para uma camada Al que compreende um solvente volátil, especialmente, DMSO, porque DMSO é fracamente solúvel em PIB PSAs. Ver tabela 1, abaixo, que compara a solubilidade de DMSO em um PSA de poliacrilato (Duro Tak 87-4098, National Starch) e em um PIB PSA como é descrito acima.

[0072] Tabela 1. SOLUBILIDADES DE SATURAÇÃO (MG/G)

[0073] Estes dados indicam que DMSO e lactato de etila, que são ambos voláteis, não podem migrar para o PIB PSA devido a considerações de saturação. Como evidente, será entendido que alguma quantidade de absorção no recobrimento é aceitável e, de fato, inevitável, pelo menos sob certas condições. É importante, no entanto, que a solubilidade do componente volátil na camada contendo Al seja maior do que, preferivelmente substancial mente maior do que, a solubilidade do componente volátil no PSA de recobrimento. Referências aqui para um PSA que não absorve componentes voláteis devem ser entendidas neste contexto.. Em qualquer evento, os dados acima também indicam que o lactato de laurila, que é relativamente não volátil, pode fluir no PIB PSA por contato, que é porque uma camada traseira interna é preferido no sistema transdérmico de liberação de fármacos da invenção.

[0074] Consistente com os dados acima, estudos de desgaste demonstraram que PIB PSA retém sua adesividade melhor do que o PSA de poliacrilato quando armazenado na presença de melhoradores voláteis devido à tendência reduzida dos melhoradores voláteis migrarem dentro do PIB PSA a partir de uma matriz Al de adesivo acrílico, cuja migração iria afetar adversamente a adesividade de PIB PSA.

[0075] O PIB do recobrimento e PSAs de poliacrilato foram testados em estudos de desgaste para determinar sua capacidade para aderir à pele durante um longo período de tempo. Tabela 2 mostra que quando a absorção de excipientes foi minimizada (exposição a 25°C) o adesivo acrílico deu melhores resultados do que o PIB. Quando a absorção de excipientes foi deixada proceder em uma taxa mais rápida (exposição a 40°C) a adesão proporcionada pelo PIB PSA foi melhor do que do PSA acrílico. É importante notar que a adesividade do PIB PSA foi a mesma quando exposta a condições maiores (40°C) ou menores (25 °C), para absorção de excipientes voláteis.

[0076] Tabela 2. ADESIVIDADE DE CURATIVOS ATIVOS/RECOBRIMENTOS INTEGRAIS

(1) Nota: Estes são valores relativos em que um número superior significa melhor adesão.

[0077] Outro aspecto da invenção pertence ao uso de uma cobertura de recobrimento para cobrir o PIB PSA, cuja camada protege contra o contato com o PIB PSA e permite a transmissão de vapor d'água. Outro aspecto da invenção pertence ao uso de uma cobertura de recobrimento porosa e uma camada intermediária que é permeável à umidade mas que inibe ou evita o fluxo do PIB PSA dentro e através da cobertura de recobrimento.

[0078] Os dados na tabela 3, abaixo, ilustram que (1) o uso de um recobrimento de uretano com ou sem uma camada de PIB PSA (PIB PSA está protegendo o uretano de um lado só) irá resultar na absorção, e assim perda, de componentes voláteis como estão na composição de melhoradores de permeação da pele ilustrada nos exemplos 1 e 2 e (2) um filme de poliéster não absorve tais componentes, mesmo quando revestido com um PIB PSA como quando a camada traseira interna é Mylar® e o recobrimento compreende urn PIB PSA.

[0079] Tabela 3.ABSORÇÃO DE MELHORADORES POR COMPONENTES DO CURATIVO (% em peso)

[0080] Os dados na tabela 3 foram obtidos por colocação em um dessecador de metal dos 4 melhoradores na mesma relação como no curativo descrito nos exemplos, abaixo. Os componentes diferentes do curativo foram colocados no mesmo dessecador, tomando cuidado para que os melhoradores líquidos (que foram colocados em um béquer no fundo do dessecador) não entrem em contato com os componentes do curativo. Assim, qualquer absorção dos melhoradores nos componentes do curativo só poderia ocorrer através de transferência de vapor. O dessecador foi colocado em um forno a 40°C, e a absorção dentro dos componentes do curativo foi medida por pesagem das amostras e determinação do ganho de peso após 3 meses.

[0081] Os panos não tecidos de poliéster, por exemplo, KOB 053 e KOB 055, também foram mostrados como não absorvendo os componentes voláteis em uma extensão significante.

Exemplos

[0082] Os seguintes exemplos são especificados para descrever a invenção em maior detalhe. Eles se destinam a ilustrar, e não limitar, a invenção.

[0083] Exemplo 1 - Fabricação de sistema transdérmico de liberação de fármacos

[0084] Exemplo 1 é uma descrição de um dos modos para fabricar um sistema dérmico de liberação da invenção. Será notado que outros modos também podem ser usados. Neste exemplo, parte A ilustra a preparação de um laminado de camada traseira interna/camada Al/forro de desprendimento. Parte B ilustra a fabricação de uma estrutura de espuma/PSA de acrílico/recobrimento de PIB/PSA. Parte C ilustra a fabricação de um dispositivo integrado, ou sistema, da invenção utilizando os laminados preparados nas partes A e B.

[0085] Parte A. Fabricação de um laminado de camada traseira interna/camada Al/ forro de desprendimento: Após desaeração, uma composição de polímero de adesivo compreendendo Al e o componente(s) volátil é aplicada no material de camada traseira, e subsequentemente secada durante um tempo dado a uma temperatura dada. Em uma forma de modalidade alternativa, a matriz de polímero de adesivo pode ser aplicada em um forro de desprendimento ao invés de na camada traseira. Consequentemente, a referência aqui para aplicação da matriz do polímero de adesivo na camada traseira será entendido como incluindo esta forma de realização alternativa. A aplicação da matriz de polímero adesivo desaerada para a camada traseira pode ser obtida usando um aparelho de revestimento/secagem de laboratório comercialmente disponível rotineiramente usado para este fim. Por exemplo, o aparelho modelo LTSV/LTH de Werner Mathus pode ser usado, assim como outros dispositivos de revestimento de laboratório, disponível de Werner Mathis AG (Zurich, Suiça). Outros dispositivos apropriados incluem, mas não são limitados aos instrumentos produzidos por Chemsultants, Inc. (Mentor, OH).

[0086] A espessura da solução do polímero de adesivo aplicada na camada traseira, assim como o tempo e temperatura de secagem, são todos parâmetros de processo que podem ser variados para alcançar as concentrações finais e relações de hormônios e agentes melhoradores da permeação dentro do curativo. Por exemplo, verificou- se que uma mudança na espessura da matriz de polímero de adesivo aplicado na camada traseira (por exemplo, de 300 a 800 jim) pode resultar em uma retenção global superior de melhoradores voláteis de permeação da pele quando os outros dois parâmetros de processos, tempo de secagem e temperatura de secagem, são mantidos constantes. Em contraste, a mudança do tempo de secagem, por exemplo, de 5 a 25 minutos, ou a temperatura de secagem, por exemplo, de 40-100°C, pode resultar em perdas globais em retenção de melhoradores voláteis de permeação da pele, a um grau maior ou menor dependendo do melhorador.

[0087] Assim, será entendido pelo versado na técnica que, além da seleção de quantidades apropriadas de materiais de partida na formulação de partida do polímero adesivo, uma combinação apropriada de (1) espessura inicial da solução de polímero adesivo desaerada espalhada sobre a camada traseira, (2) tempo de secagem e (3) temperatura de secagem podem ser selecionados para obter a composição final de melhoradores de permeação da pele e Ais no dispositivo.

[0088] A matriz de polímero adesivo secada é a próxima laminada com um pedaço de forro de desprendimento (como Scotchpak® 1022 ou 9744, 3M Co., St. Paul Minn.) (ou camada traseira, se a forma de realização alternativa for utilizada), preferivelmente do mesmo tamanho para formar uma folha dos sistemas transdérmicos de liberação de hormônios.

[0089] Parte B. Fabricação de um laminado não tecido/PSA acrílico/ recobrimento de PIB PSA: A fabricação do recobrimento é realizada em duas etapas.

[0090] Na primeira etapa, um forro de desprendimento revestido com silicone de PET é desenrolado e uma solução de um adesivo acrílico Duro-Tak 87-2852 é revestida no lado do silicone do forro de desprendimento. A tela prossegue através de fornos aquecidos onde os solventes são soprados e o laminado forro de desprendimento/PSA acrílico sólido é formado. O laminado prossegue para uma unidade de laminador onde o não tecido ligado por fiação 3M 9700 é desenrolado e o PSA acrílico e o 3M 9700 passam através dos rolos do laminador aquecido onde um laminado de três camadas é formado (3m 9700 / PSA acrílico/forro de desprendimento de silicone).

[0091] Na segunda etapa um forro de desprendimento revestido com PET- silicone é desenrolado e uma solução de um PIB PSA é revestida no lado do silicone do forro de desprendimento. A tela prossegue através de fornos aquecidos onde os solventes são soprados e o laminado forro de desprendimento/PIB PSA acrílico sólido é formado. O laminado prossegue para uma unidade de laminador onde o laminado 3M 9700/PSA acrílico/forro de desprendimento de silicone é posicionado. O laminado 3M 9700 é desenrolado, seu forro de desprendimento é removido e descartado e o resto do laminado prossegue em direção aos rolos do laminador aquecidos onde ele combina e se torna laminado no laminado de forro de desprendimento/PIB PSA sólido para formar o recobrimento acabado composto de não tecido ligado por fiação 3M 9700/PSA acrílico/PIB PSA/forro de desprendimento de silicone.

[0092] Parte C. Fabricação de um dispositivo integrado da invenção (Processo de conversão de disco duplo): A conversão de um dispositivo transdérmico de liberação adesivo periférico de disco duplo é fabricada em uma peça de laminação de corte de matriz do equipamento típico para a indústria. Ele tem pelo menos dois postos de saída, dois postos de corte de matriz, um posto de laminação, e três postos de enrolamento. Um rolo do laminado de recobrimento (poliuretano, poliacrilato, PSA e PIB PSA) da parte B e um rolo de laminado de forro de desprendimento/curativo ativo/camada traseira interna de Parte A são montados sobre os fusos de saída. O laminado de curativo ativo é enfiado através de um posto de corte de matriz onde um corte parcial ou de toque leve é realizado na forma do curativo ativo através da camada traseira interna e a camada Al e não através do forro de desprendimento. O material de refugo em torno dos curativos é deslaminado do forro protetor e enrolado sobre um fuso de rebobinamento.

[0093] O laminado de recobrimento é enfiado através da máquina de conversão, o forro de desprendimento é removido e o adesivo de recobrimento - forro de uretano exposto é laminado sobre o curativo e sobre o forro de desprendimento a partir do laminado de curativo ativo. O laminado resultante com o curativo ativo ensanduichado entre o recobrimento e o forro de desprendimento é cortado em matriz em uma forma maior do que o curativo ativo e coletado para a próxima etapa de processamento. O forro resultante com furos cortados na forma do recobrimento - curativo é enrolado em um fuso de rebobinamento. Exemplo 2 - Controle da perda de componentes voláteis

[0094] Um dispositivo transdérmico de liberação de hormônio foi preparado compreendendo uma camada traseira interna, uma camada Al, e um forro de desprendimento. A camada Al compreendida, como um PSA de matriz de polímero: Duro Tak 87-4098; como um umectante: PVP/VA-S360; como melhoradores de permeação da pele: sulfóxido de dimetila (DMSO), lactato de laurila (Ceraphyl® 31), lactato de etila, e ácido cáprico; como o Al: levonorgestrel e etinil estradiol.

[0095] O dispositivo também compreendia um recobrimento compreendendo uma camada traseira não tecida ligada por fiação de poliuretano, que é capaz de absorver quantidades grandes dos excipientes voláteis, DMSO e lactato de etila, um PSA de acrílico revestido sobre a espuma de poliuretano, e um PIB PSA revestido no topo do PSA de acrílico. A camada traseira interna foi composta de um filme de camada traseira de poliéster Mylar sobre o qual foi revestido um PSA acrílico contendo o Al assim como os excipientes voláteis, DMSO e lactato de etila a 8% em peso e 1,7% em peso de concentrações nominais, respectivamente, e um excipiente não volátil, lactato de laurila a 8,4% em peso de concentração nominal. O forro de desprendimento foi um filme de poliéster Mylar revestido com um revestimento de desprendimento de fluoropolímero. Os curativos foram montados de modo que o forro de desprendimento estivesse em contato direto com o PIB PSA do recobrimento, formando uma vedação in situ em torno do curativo ativo.

[0096] Os dispositivos foram colocados em um forno a 25°C ou 40°C. Após 6 semanas e 12 semanas, os dispositivos foram removidos do forno e a seção ativa de cada dispositivo foi separada a partir do recobrimento. As quantidades de DMSO, lactato de laurila, e lactato de etila no curativo ativo foram determinadas usando cromatografia a gás. (12 semanas de exposição a 40°C se destina a simular uma exposição de 18 meses em temperatura ambiente (25°C)). Os resultados são mostrados na tabela 4.

[0097] Tabela 4. Quantidades de DMSO, lactato de etila, e lactato de laurila no curativo Al

[0098] Estes resultados demonstram que a vedação entre o recobrimento e o forro de desprendimento e o uso de um recobrimento, a camada traseira interna, e o forro de desprendimento, são adequados para evitar a perda de componentes voláteis (DMSO, lactato de etila) e de um componente não volátil (lactato de laurila).

[0099] Os dispositivos dérmicos de liberação opcionalmente podem ser embalados para distribuição e venda aos usuários. A embalagem padrão pode ser usada ou, se desejado, embalagem que exerce pressão sobre a vedação in situ entre o forro de desprendimento e o PSA do recobrimento pode ser empregada. O fim desta embalagem é manter o forro de desprendimento e o recobrimento em contato um com o outro e minimizar o deslizamento ou espaços que podem ocorrer, por exemplo, durante o transporte. Esta embalagem pode compreender um pacote refechável (isto é, um pacote tipo concha que é pendurado para abrir, mas que pode ser fechado por encaixe rápido) que quando fechado se ajusta firmemente em torno do perímetro do dispositivo de liberação, assim exercendo uma quantidade pequena de pressão na vedação in situ, mas que é conformado de modo a não apertar todo o curativo contendo Al.

[0100] A presente invenção não é limitada às formas de realização descritas e exemplificadas acima, mas é capaz de sofrer variação e modificação dentro do escopo das reivindicações anexas. Pedidos de patente publicados e patentes referenciados neste relatório são incorporados aqui por referência, como sendo completamente especificados.

Claims

1. Dispositivo transdérmico de liberação de fármacos caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma camada de ingrediente ativo (Al), tendo uma superfície de contato com a pele e uma superfície não de contato com a pele, em que a camada Al é uma matriz de adesivo sensível à pressão (PSA) compreendendo um ingrediente ativo e um componente volátil; (b) um forro de desprendimento adjacente à superfície de contato com a pele da camada Al, cujo forro de desprendimento é impermeável ao componente volátil e cujo perímetro se estende além do perímetro da camada Al em todas as direções; e (c) um recobrimento compreendendo um adesivo sensível à pressão (PSA) adjacente à superfície não de contato com a pele da camada Al, cujo PSA não absorve o componente volátil e cujo perímetro se estende além do perímetro da camada Al em todas as direções, (d) uma camada traseira interna entre a camada Al e o recobrimento em que a solubilidade do componente volátil no PSA do recobrimento seja menor do que a solubilidade do componente volátil no PSA da camada contendo Al, em que o forro de desprendimento e o PSA do recobrimento estão em contato com e aderidos a cada outro em torno do perímetro da camada Al para formar uma vedação que reduz ou evita a perda de componente volátil da camada Al.

2. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente volátil é um solvente orgânico e a camada Al compreende uma matriz de PSA em que o solvente orgânico é pelo menos parcialmente solubilizado.

3. Dispositivo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o componente volátil compreende DMSO, lactato de etila, ou ambos; a matriz de PSA da camada Al é urn PSA de poliacrilato; o forro de desprendimento compreende uma película de poliéster fluorado ou siliconizado ou outro polímero fluorado ou siliconizado, ou uma folha forrada com um polímero fluorado ou siliconizado; o recobrimento compreende um adesivo sensível à pressão de poliisobutileno (PIB PSA).

4. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que ainda compreende uma cobertura de recobrimento, em que opcionalmente a cobertura de recobrimento compreende uma camada intermediária de PSA de poliacrilato e uma camada não PSA, em que opcionalmente a camada não PSA na cobertura de recobrimento é um filme de poliuretano, espuma ou estrutura ligada por fiação, uma espuma de poliolefina, uma espuma de PVC ou um pano tecido ou não tecido.

5. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o PSA do recobrimento é um PIB PSA.

6. Dispositivo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o perímetro do recobrimento se estende além do perímetro da camada Al em todas as direções, e em que o recobrimento compreende uma cobertura de recobrimento que é substancialmente impermeável ao PIB PSA e que é permeável a umidade.

7. Dispositivo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o componente volátil compreende DMSO, lactato de etila, ou ambos.

8. Dispositivo de acordo com a reivindicação 5 ou 7, caracterizado pelo fato de que o PIB PSA compreende cerca de 5 a cerca de 45 % em peso de PVP reticulado; de 10 a 60 % em peso de um PIB de baixa viscosidade; de 2 a 20 % em peso de um PIB de alta viscosidade; de 10 a 60 % em peso de polibuteno; e de 0 a 20 % em peso de óleo mineral.

9. Dispositivo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o PIB PSA compreende de 15 a 30 %, opcionalmente 20 %, em peso de crospovidona; de 30 a 50 %, opcionalmente 40 %, em peso de um PIB de peso molecular baixo; de 5 a 15 %, opcionalmente 8 %, em peso de um PIB de peso molecular elevado; de 20 a 40 %, opcionalmente 32 %, em peso de polibuteno tendo uma viscosidade de 3900 a 4200 centistokes a 100°C; e 0% em peso de óleo mineral.

10. Dispositivo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a cobertura de recobrimento compreende uma camada de PSA e uma camada porosa, e em que, opcionalmente, a camada de PSA na cobertura de recobrimento é um PSA de poliacrilato e a camada porosa é um poliuretano.

11. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a Al é (i) uma molécula pequena ou (ii) pelo menos um hormônio, em que opcionalmente a API é dois hormônios: uma progestina e um estrógeno, em que opcionalmente o estrógeno é etinil estradiol ou 17 beta-estradiol e a progestina é levonorgestrel, e ambos estão em uma matriz de polímero que também compreende um PSA de poliacrilato, um umectante/ plastificante, e um ou mais melhoradores de permeação da pele.

12. Dispositivo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que um ou mais melhoradores de permeação da pele compreende DMSO e opcionalmente éster de (C1 - C4) alquila inferior de um ácido hidróxi e/ou em que o pelo menos um melhorador de permeação da pele compreende DMSO, um éster de (C8-C20) álcool graxo de ácido láctico, em que opcionalmente o éster de álcool graxo de ácido láctico é lactato de laurila, um éster de (C1-C4) alquila inferior de ácido láctico, em que opcionalmente o éster de alquila inferior de ácido láctico é lactato de etila, e um ácido graxo C6-C18, em que opcionalmente o ácido graxo C6-C18 é ácido cáprico.

13. Dispositivo de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o PSA de poliacrilato é um copolímero de poliacrilato, em que opcionalmente o copolímero de poliacrilato compreende de 3 a 60 % em peso de acetato de vinila.

14. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que o umectante/plastificante compreende polivinil pirrolidona (PVP), em que opcionalmente o umectante/plastificante é um copolímero polivinil pirrolidona/acetato de vinila (PVP/VA), em que opcionalmente o PVP é formulado em uma quantidade de 60% em peso e o acetato de vinila é formulado em uma quantidade de 40% em peso no copolímero PVP/VA.

15. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que compreende um recobrimento selado por um PSA a um forro de desprendimento e que é embalado em um recipiente que mantém o forro de desprendimento em contato com o recobrimento.