CN103930098B - 含有芬太尼及其同族体的经皮吸收制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含药物粘着层、支撑层、阻挡层及剥离层的经皮吸收制剂，其中，所述药物粘着层包含选自芬太尼及其同族体或它们的可药用的盐的药物、皮肤渗透促进剂及丙烯酸系粘着剂；本发明所提供的经皮吸收制剂提高了皮肤渗透度，以低剂量的药物表现出与高剂量药物类似的皮肤渗透效果。

Description

含有芬太尼及其同族体的经皮吸收制剂
技术领域
本发明涉及一种经皮吸收制剂，更详细地，本发明涉及一种能够通过降低药物使用量来提高制剂的有效性，并且解决使用后由制剂内的药物残留引起的安全性问题和通过减小制剂面积来提高附着的便利性的经皮吸收制剂。
背景技术
作为高效的合成鸦片类镇痛剂，芬太尼及其同族体在用作全身麻醉剂的功效上获得了规定的批准，但受到相对限定的治疗指南。所谓“具有功效”是指，相对低的血药浓度足以提供所期待的效果，所谓“限定的治疗指南”是指，只有在限定的浓度范围内才能获得治疗效果，比合理范围低的浓度没有效果，比合理范围高的浓度会导致严重的副作用。因此，使用芬太尼及其同族体的制剂应从预测患者将安全的剂量开始逐渐增加剂量、直至实现合理的镇痛，由于随着时间的推移可能引起耐药性和疼痛的程度增强，因此应可以与其他镇痛剂并用来治疗疼痛。
作为芬太尼及其同族体的鸦片类镇痛剂的施用方法是多种多样的，例如，包括局部涂抹的软膏、乳霜、注射剂、棒棒糖(lollipop)或经皮吸收制剂等。其中，经皮吸收制剂是一种典型的以由压敏性粘着剂形成的粘着层中含有药物的形态、从皮肤接触面施用药物的方式。
经皮吸收制剂的一个例子是将药物释放速度调节膜放置于药物储库和皮肤接触粘着剂之间而制备的多层层叠体，所述释放速度调节膜也通过减少药物从制剂的体外释放速度，减少对皮肤渗透性的变化的影响。然而，这种制剂在欲施用高功效的药物时虽然可取，但为了实现相同的药物施用速度会使制剂的面积变得更大，从而不利于使用。
根据药物的溶解度状态，经皮吸收制剂可以是在储库内含有完全溶解药物的不饱和贴片，或者可以是含有超过饱和浓度的过量未溶解药物的过饱和贴片。 从贴片附着于皮肤而开始使用的时刻起，通常情况下不饱和贴片中储库内的药物的饱和度会持续降低，因此在使用中表现出药物的施用速度持续降低的趋势，相反，过饱和贴片中过量的药物会保持储库内药物的饱和状态，从而只要存在过量就能够以最高速度传递药物。然而，过饱和贴片在需要相对稳定的药物施用速度时虽然可取，但制剂内的未溶解的药物或者其他添加物的存在可能会在保管及使用中引起稳定性及安全性的问题。
例如，作为以这种过饱和贴片的形态商用化的产品的多瑞吉(DURAGESIC，注册商标)是如下的制剂：在由起到背衬层作用的非渗透性膜形成的贮药层中，芬太尼以过饱和状态存在于乙醇及水的混合物中，在贮药层和用于将其固定在皮肤上的粘着层之间包含渗透膜。然而，这种制剂的缺点在于，药物储库在使用中渗漏时，含有药物的填充物通过大面积与皮肤接触，从而会吸收过高剂量的药物。特别地，过量施用芬太尼时，会发生非常急速的呼吸降低，导致致命事故，因此特别危险。许多致死或类致死事件记述在文献[ClinicalPharmacokinet(临床药代学).2000,38(1),59-89]中。
通过改善这种过饱和贴片所存在的问题，提供了不饱和贴片多瑞吉(DURAGESICD-trans，注册商标(使用D-trans经皮给药技术对DURAGESIC进行改进的贴片))。作为相关文献，韩国专利特2003-0082995号中公开了使用具有羟基官能团的丙烯酸系粘着剂(Durotak2287,4287)的方法，美国专利第4588580号中公开了将芬太尼负载于硅或聚异丁烯粘着剂中的骨架型(matrix type)经皮吸收制剂。
在上述现有技术中，使用具有羧基官能团的丙烯酸系粘着剂时，芬太尼的皮肤渗透度显著降低；使用硅粘着剂时，芬太尼在硅中的溶解度低，不仅不能在粘着层中负载大量的药物，而且由于芬太尼在硅粘着剂内的扩散系数(diffusivity)高，有可能使大部分药物在短时间内渗透，因此作为用于长时间保持药效的制剂是不可取的。此外，将如聚异丁烯的橡胶系粘着剂作为粘着剂用于药物粘着层时，由老化引起的物性变化严重，药物的结晶化析出速度快，在用于长时间传递药物的制剂中使用时，不具有足够的附着力，因此是不可取的。
作为另一种类的贴片，马特丽芬(Matrifen)使用多种添加物来替代耐胺 性硅粘着剂，以提高芬太尼的溶解度，并且为了防止芬太尼在短时间内渗透，其具有使用乙烯乙酸乙烯酯(EVA)材质的渗透膜的复杂结构，因此在制备中需要大量费用。美国专利第5186939号中也公开了在使用硅粘着剂基础上使用作为皮肤渗透促进剂的丙二醇单月桂酸酯的骨架型经皮吸收制剂，但是由于大部分药物在24小时之内释放，因此作为用于长时间保持药效的制剂是不可取的。
因此，本发明欲公开一种高效的经皮吸收制剂，其是一种改善了的如多瑞吉D-trans的单片式不饱和贴片，通过使用后文的皮肤渗透促进剂，即使使用低剂量的药物，也能够在药物的渗透量方面表现出相同或更高的效果。其解决了制剂使用后由药物残留引起的安全性问题，并且通过减小制剂面积而提供附着的便利性。
发明内容
欲解决的课题
本发明欲提供一种高效的经皮吸收制剂，其目的在于，通过使用皮肤渗透促进剂，即使使用比以往的经皮吸收制剂剂量低的芬太尼，也能够在药物的渗透量方面表现出相同或更高的效果。其解决了制剂使用后由药物残留引起的安全性问题，并且通过减小制剂面积而提供附着的便利性。
课题的解决方法
以下，将更详细说明本发明。
根据本发明的经皮吸收制剂包含支撑层(10)、阻挡层(20)、药物粘着层(30)、及剥离层(40)，其中，药物粘着层包含:(a)芬太尼、它的同族体、或它们的可药用的盐；(b)皮肤渗透促进剂；(c)选自由非官能性丙烯酸系粘着剂及含有羧基的丙烯酸系粘着剂组成的组中的一种以上的丙烯酸系粘着剂。
根据本发明的一个实施方式的经皮吸收制剂，其单位剂型的药物含量为1.05至10.08mg/单位剂型，所述剂型的单位面积的药物含量为0.4至0.6mg/cm2，药物渗透速度为3.0至6.5μg/hr/cm2，以初始装载药物的固体成分含量为基准，单位剂型的药物释放量为50至95重量％/单位剂型。
根据本发明的经皮吸收制剂，其优点在于：由于皮肤渗透量高，减少了以 往的经皮制剂的单位剂型的药物使用量，因此提高了制剂的药物有效性；解决了使用后由制剂内药物残留引起的安全性问题，并且通过减小制剂面积以保持最小的附着面积来提高附着便利性。
所述药物的皮肤渗透量可以依据体外释放试验方法测量。此外，药物渗透速度可以在与皮肤表面类似的条件下利用使用弗朗兹扩散池(Franz diffusion)装置的方法测量。
能够在根据本发明的一个实施方式的药物粘着层(30)中使用的药物是(a)芬太尼(Fentanyl或Fentanil)或其同族体，例如，可以是选自由阿芬太尼(alfentanil)、舒芬太尼(sufentanyl)、瑞芬太尼(remifentanyl)、3-甲基芬太尼(3-methylfentanyl)、卡芬太尼(carfentanyl)、洛芬太尼(lofentanyl)、曲芬太尼(trefentanyl)及其可药用的盐所组成的组中的一种以上。
在包含根据药物能够体现有效效果的浓度及合理的制剂的面积而确定的药物及添加物的条件下，以药物粘着层(30)的固体成分含量为基准，药物粘着层(30)中包含的药物总量可以为1至20重量％，优选为4至10重量％。药物的含量大于20重量％时，由于药物粘着层(30)内的药物浓度高，制剂化后药物可能会结晶析出；小于1重量％时，由于药物粘着层内的药物浓度低，皮肤渗透度降低，因此在表现药物有效效果方面可能会降低有效性。
根据本发明的药物粘着层(30)的干燥厚度为10至200μm，优选为30至120μm。
根据本发明的(b)皮肤渗透促进剂用于使药物通过皮肤角质层渗透至体内，以增加皮肤吸收，其中，所述皮肤渗透促进剂可以选自由能够增加皮肤吸收的、具有活性的表面活性剂、增溶剂、增粘剂、稳定剂、增塑剂、抗氧化剂、香料、pH调节剂、赋形剂、抗刺激剂组成的组，但分类不以该物质的作用为特征。
上述作为皮肤渗透促进剂的表面活性剂可以使用非离子性、阴离子性、阳离子性、两性及其混合物。
能够用作皮肤渗透促进剂的非离子性表面活性剂是不解离为离子而不带电荷的表面活性剂化合物，例如，可以使用由脂肪族或烷基芳香族等的疏水性有机化合物与环氧烷基(亲水性)的缩合反应而获得的化合物，具体例如，烷 基酚与聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷的缩合物，脂肪酸酰胺表面活性剂，多羟基脂肪酸酰胺表面活性剂，氧化胺表面活性剂，烷基乙氧基化物表面活性剂，烷酰基葡萄糖酰胺表面活性剂，烷醇酰胺表面活性剂，烷基聚糖苷，以及脂族醇与约1至25摩尔的环氧乙烯的缩合产物，其中，所述非离子性表面活性剂优选碳数为5至22的脂肪酸烷醇酰胺化合物，比如，椰油酰胺DEA、椰油酰胺MEA、椰油酰胺MIPA、PEG-5椰油酰胺MEA、月桂酰胺DEA、以及月桂酰胺MEA；优选碳数为8至18的脂肪酸烷基氧化胺化合物，比如，月桂基氧化胺、椰油氧化胺、椰油酰胺丙基氧化胺、以及月桂酰胺丙基氧化胺；优选碳数为18至64的失水山梨醇脂肪酸酯系化合物，比如，失水山梨醇月桂酸酯、失水山梨醇硬脂酸酯、PEG-80失水山梨醇月桂酸酯、聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-80；脂肪酸或脂肪酸酯，比如，月桂酸、异硬脂酸、以及PEG-50二硬脂酸酯；脂肪醇或乙氧基化脂肪醇，比如，月桂醇、月桂醇聚醚-4、月桂醇聚醚-7、月桂醇聚醚-9、月桂醇聚醚-40、十三烷醇聚醚醇、C11-15链烷醇聚醚(Pareth)-9、C12-13链烷醇聚醚-3、C14-15链烷醇聚醚-11等。
能够用作皮肤渗透促进剂的阴离子性表面活性剂可以选自由烷基及烷基醚硫酸酯、硫酸化单甘油脂肪酸脂、磺化烯烃、烷基芳基磺酸盐、伯或仲链烷磺酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、酰基牛磺酸酯、酰基羟乙磺酸盐(acylisethionate)、烷基甘油醚磺酸盐、磺化甲酯、磺化脂肪酸、烷基磷酸盐、酰基谷氨酸盐、酰基肌氨酸盐、烷基磺基乙酸盐、酰化肽、烷基醚羧酸盐、酰基乳酸盐、阴离子性氟系表面活性剂及其组合物组成的组。
能够用作皮肤渗透促进剂的两性表面活性剂，例如，可以是脂肪族仲胺及叔胺的衍生物，其中，所述衍生物中的脂肪族自由基(aliphatic radical)可以是直链型或支链型，其中一个所述脂肪族取代基包含约8至18个碳原子，其中一个自由基具有如羧基、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、以及膦酸盐的能够离子化的水溶性基团。两性表面活性剂具体可以例举：烷基亚氨基丙酸盐(alkyl iminopropionate)、烷基亚氨基二丙酸盐、以及烷基两性丙磺酸盐，比如，椰油两性乙酸酯(cocoamphoacetate)、椰油基两性丙酸酯、椰油基两性二丙酸盐、月桂基两性乙酸盐(lauroamphodiacetate)、月桂基两性二乙酸盐、月桂基两性 二丙酸盐、月桂基两性二乙酸盐、椰油基两性丙磺酸盐、己酰基两性二乙酸盐(caproamphodiacetate)、己酰基两性乙酸盐、己酰基二丙酸盐、以及硬脂酰基两性乙酸盐，此外，还可以从烷基两性羧基甘氨酸盐及烷基两性羧甲基丙酸盐、烷基两性二丙酸盐、烷基两性二乙酸盐、烷基两性甘氨酸盐、以及烷基两性丙酸盐的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、或者取代的铵及烷基甜菜碱，比如，椰油基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基α-羧乙基甜菜碱、十六烷基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基双-(2-羟基-乙基)羧甲基甜菜碱、硬脂基双-(2-羟基-丙基)羧甲基甜菜碱、油烯基二甲基γ-羧丙基甜菜碱和月桂基双-(2-羟基-丙基)α-羧乙基甜菜碱、酰胺丙基甜菜碱、及烷基磺基甜菜碱，比如，椰油基二甲基磺丙基甜菜碱、硬脂基二甲基磺丙基甜菜碱、月桂基二甲基磺乙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟基-乙基)磺丙基甜菜碱、甲基酰胺丙基羟基磺基甜菜碱等中选择使用。
能够用作皮肤渗透促进剂的增溶剂，例如，可以从乙醇、甲醇、二氯甲烷，甲苯，己烷，庚烷，2-丙醇，1-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，1-戊醇，乙酸乙酯，和作为吡咯烷酮衍生物的N-十二烷基-2-吡咯烷酮(月桂基吡咯烷酮)、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、1,5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、1-己基-2-吡咯烷酮、1-(2-羟乙基)吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、N-辛酰基-2-吡咯烷酮(N-caprylyl-2-pyrrolidon)等，和甘油三乙酸酯，乙二醇单乙基醚，乙酰丙酸等中选择使用，由于本发明公开的经皮吸收制剂的制法是通过高温干燥去除粘着剂中含有的溶剂而制备的方法，由于溶剂的沸点或挥发点要在制剂的干燥温度以上，且在制剂内残留的溶剂要对皮肤没有刺激，因此优选N-十二烷基-2-吡咯烷酮(月桂基吡咯烷酮)、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮。
本发明中能够使用的优选的皮肤渗透促进剂，可以是选自由月桂酰胺MEA、月桂酰胺DEA、月桂基氧化胺、月桂酰胺丙基氧化胺、失水山梨醇月桂酸酯、N-十二烷基-2-吡咯烷酮(月桂基吡咯烷酮)组成的组中的一种以上。更优选地，可以是选自由月桂基氧化胺及N-十二烷基-2-吡咯烷酮(月桂基吡咯烷酮)组成的组中的一种以上。
根据本发明的皮肤渗透促进剂可以以药物粘着层(30)的固体成分总量为 基准、以0.1至50重量％、优选以0.1至30重量％的含量用于药物粘着层中。
本发明中能够用于药物粘着层(30)的(c)丙烯酸系粘着剂根据单体的种类可以具有羧基或无官能团，根据聚合度的不同会表现出多种多样的粘着力和物性，可以单独或混合使用。
作为能够适用于本发明的用于制备丙烯酸系粘着剂的单体，可以是作为碳数为2至20的单体的丙烯酸、丙烯酸烷基酯、或甲基丙烯酸烷基酯，其中，所述烷基可以是取代或未取代的具有1-12碳数的烷基。具体地，作为丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯的例子，可以是选自丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸己酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸异辛酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯腈、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸辛酯和叔辛基丙烯酰胺中的一种或两种以上。可以使用聚合引发剂将所述单体进行聚合而制备丙烯酸系粘着剂，就聚合方法及聚合条件而言，可以使用与通常的丙烯酸系聚合物的聚合方法相同的方法。
可以将所述(甲基)丙烯酸或(甲基)丙烯酸酯聚合而制备非官能性丙烯酸粘着剂，或者可以通过将一种或两种以上具有羧基的单体混合并聚合而制备具有羧基的丙烯酸系粘着剂。
所述具有羧基的单体包含丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、衣康酸、富马酸及马来酸等，可以将选自其中的一种或两种以上聚合而用于药物粘着层内的丙烯酸系粘着剂。
根据本发明的含有羧基的丙烯酸系粘着剂可以是将选自由丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、衣康酸、富马酸及马来酸组成的组中的一种以上单体聚合而得的聚合物；或者
可以是将选自由丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、衣康酸、富马酸及马来酸组成的组中的一种以上单体与选自由丙烯酸、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸己酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸异辛酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯腈、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸辛酯和叔辛基丙烯酰胺组成的组中的一种以上单体混合并聚合而得的聚合物。
作为根据本发明的含有羧基的丙烯酸系粘着剂的例子，可以是丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物，但不局限于此。
本发明通过使用适宜的皮肤渗透促进剂，从而具有如下优点：也能够使以往因皮肤渗透度低而无法用于芬太尼或其同族体的具有羧基的丙烯酸系粘着剂具有足够的药物的皮肤渗透度而得以使用。
本发明中用于药物粘着层(30)的丙烯酸系粘着剂优选聚合物的重均分子量为800000至1000000，优选聚合度具有85至95之间的分布，但不局限于此。
以药物层的固体成分含量为基准，药物粘着层(30)内的丙烯酸系粘着剂的使用量可以是55至99重量％。以药物粘着层(30)的固体成分含量为基准，单独的非官能性丙烯酸系粘着剂优选为80至99重量％，单独的具有羧基的丙烯酸系粘着剂优选为55至80重量％。在使用非官能性丙烯酸系粘着剂和具有羧基的丙烯酸系粘着剂的混合物的情况下，以药物粘着层(30)的固体成分含量为基准，可以以80至99重量％使用，所包含的非官能性丙烯酸系粘着剂和具有羧基的丙烯酸系粘着剂的混合比可以以重量比计为95:5至55:45，优选为90:10至60:40。
本发明的阻挡层可以发挥改善药物的皮肤渗透度、增强附着力、防止药物的结晶化的功能，包含橡胶系粘着剂。能够适用于阻挡层的橡胶系粘着剂可以是天然橡胶系化合物或合成橡胶系化合物，例如，可以是选自由聚异丁烯、聚异戊二烯、聚丁二烯、聚丁烯组成的组中的一种以上。
除了橡胶系粘着剂以外，为了赋予粘着性及更加提高功能，本发明的阻挡层除所述橡胶系化合物以外还可以进一步选择性地包含选自由增粘树脂及增塑剂组成的组中的一种以上的添加剂。
作为增粘树脂的例子，可以例举碳数为3至12的松香及其衍生物、碳数为3至12的脂环族饱和烃树脂、碳数为3至12的脂肪族烃树脂、萜烯树脂、马来酸树脂等，其中，所述松香衍生物可以包含松香的甘油酯、氢化松香、氢化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等。
作为所述增塑剂，可以例举石油系油类(石蜡系加工油、萘系加工油、芳香族系加工油)、角鲨烯、植物系油类(橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油、花生油)、硅油、二元酸酯(邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯)、液体橡胶成分(聚丁烯、液体异戊二烯橡胶)、液体脂肪酸酯类(肉豆蔻酸异丙酯、 月桂酸己酯、葵二酸二乙酯、葵二酸二异丙酯)、二甘醇、聚乙二醇、水杨酸乙二醇酯、丙二醇、二丙二醇、以及甘油三乙酸酯等。
本发明的阻挡层的一个具体例子中，使用了由作为橡胶系粘着剂的聚异丁烯类的欧巴诺尔(Oppanol)B100(巴斯夫，德国)、HIMOL 5H(日本石油化学，日本)、作为增粘树脂的碳数为3至12的脂肪族烃树脂的脂肪族烃树脂Escoez 1401(埃克森美孚，美国)及适当的溶剂制备的阻挡层，其干燥厚度为10至60μm，优选为20至40μm。厚度小于10μm时，在防止结晶化及增强附着力方面效果低，大于60μm时，在改善皮肤渗透度方面无差异，制剂的整体厚度变厚，使用时有可能异物感加强。
本发明的支撑层(10)起赋予机械物性及支撑的作用，可以使用能够附着粘着层并具有自身形状保持性的材质，对此无特别限制。
能够用于所述支撑层(10)的材质可以是选自由聚酯、聚烯烃、聚氨酯、聚醋酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯及聚酰胺等组成的组中的一种以上的材质。构成支撑体的材质的形态可以是片、膜、纤维、织物、针织物、无纺布等，并且可以是使用多孔性膜、包含由两种以上所述聚合物组合而构成的层叠体的渗透性或不渗透性材料。在本发明的一个例子中，可以使用厚度为15至50μm的乙烯乙酸乙烯酯膜和聚酯纤维膜层压的形态，但不局限于此。
本发明的剥离层是层叠于所述药物粘着层(30)的下方，在使用经皮施用制剂之前保护药物粘着层(30)的层，只要能够起到该功能，对材质或形状就无特别限制。
能够用于所述剥离层(40)的材质可以是聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、铝片、纸等、及包含其组合的不渗透性材料。例如，本发明中可以使用厚度为50至120μm的以硅或氟处理的聚酯膜。
发明效果
本发明提供一种经皮吸收制剂，其包含支撑层(10)、阻挡层(20)、药物粘着层(30)及剥离层(40)，所述药物粘着层(30)包含(a)芬太尼及其同族体或可药用的它们的盐、(b)丙烯酸系粘着剂及(c)皮肤渗透促进剂，与 以往经皮吸收制剂相比，其优点在于，用于获得相同的药效的药物用量少，由此提高制剂的有效性，并且解决了使用后由制剂内药物残留引起的安全性问题和通过减小制剂面积而提高附着便利性。
附图说明
图1表示根据本发明的一个实施例的经皮吸收制剂的层叠结构的概略图。
图2表示以往经皮吸收制剂的层叠结构概略图。
图3表示根据本发明的实施例及比较例的体外皮肤渗透试验结果的图表。
图4表示根据本发明的实施例及比较例的体外皮肤渗透试验结果的图表。
图5表示根据本发明的实施例及比较例的体外皮肤渗透试验结果的图表。
图6表示根据本发明的实施例及比较例的体外皮肤渗透试验结果的图表。
具体实施方式
举出下述实施例及比较例，更加详细说明本发明，但并不意味着本发明的保护范围局限于下述实施例。
如无特别指出，下述实施例及比较例中使用的非官能性丙烯酸系粘着剂使用了作为丙烯酸酯共聚物的分子量为850000至950000、聚合度分布于85～95之间的TRM-05NF(综研，日本)，具有羧基官能团的丙烯酸系粘着剂使用了作为丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物的DURO-TAK 387-2052(汉高，美国)。硅系粘着剂使用了乙酸乙酯作为溶剂的BioPSA 4302(道康宁，美国)，橡胶系粘着剂使用了使用聚异丁烯类的欧巴诺尔(Oppanol)B100(巴斯夫，德国)、HIMOL 5H(日本石油化学，日本)及作为增粘树脂的脂肪族烃树脂(aliphatichydrocarbon resin)Escoez 1401(埃克森美孚，美国)的CW-901R(康倍斯(Chembase)，韩国)。
<实施例1>
为了制备如图1所示的经皮吸收制剂，阻挡层(20)如下制备：在涂布了硅的聚酯膜上，使用混合了聚异丁烯和脂肪族烃树脂的橡胶系粘着溶液(CW-901R，康倍斯，韩国)进行涂布，并使其干燥厚度为30μm，然后，在90℃下干燥10分钟后，将乙烯乙酸乙烯酯膜和聚酯纤维膜的层压膜作为支撑 层覆盖后，加以适当的压力进行层压来制备。
药物粘着层如下制备：为了形成在作为丙烯酸酯共聚物的非官能性丙烯酸系粘着溶液(TRM-05NF，日本，综研)中含有以固体成分计为10.0重量％的芬太尼的混合物，将足量的芬太尼添加至粘着溶液中并进行搅拌，将药物溶解后，将其涂布于涂布了硅的聚酯膜上，以使芬太尼的含量为0.4mg/cm2的方式在90℃下干燥10分钟来制备。
从与支撑层层压的阻挡层去除聚酯膜，并与药物粘着层密合以防气泡进入，加以适当的压力层压后，制备了经皮吸收制剂。
<比较例1至3>
比较例1中，制备了如图2所示的经皮吸收制剂，但无阻挡层，并且用与实施例1实质上相同的方法制备了药物粘着层，从而制备了经皮吸收制剂。
比较例2中，制备了如图1所示的经皮吸收制剂，但阻挡层中使用硅系粘着剂(BioPSA 4302，道康宁，美国)来替代实施例1的橡胶系粘着剂，并且用与实施例1实质上相同的方法制备了药物粘着层，从而制备了经皮吸收制剂。
比较例3中，制备了如图1所示的经皮吸收制剂，但阻挡层中使用作为丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物的含有羧基的丙烯酸系粘着剂(DURO-TAK 387-2052，汉高，美国)来替代实施例1的橡胶系粘着剂，并且用与实施例1实质上相同的方法制备了药物粘着层，从而制备了经皮吸收制剂。
<试验例1>
对实施例1和比较例1至3中制备的经皮吸收制剂，根据下述方法进行了皮肤渗透试验，并将结果表示于表1及图3中。
<皮肤渗透试验>
将所述制备的经皮吸收制剂附着于弗朗兹扩散池装置(Franz diffusion cell)后，在32±0.5℃下进行了皮肤渗透试验。使用了磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)作为释放液，使用尸体皮肤，附着所制备的经皮吸收制剂并固定于装置中央后，以600rpm搅拌了释放液。以一定的时间间隔抽取释放液100μl作为检测液，并补充相同的量的磷酸缓冲液，对于抽取的试样中的药物，使用液相色谱，以如下条件进行分析，由校准曲线求得药物的皮肤渗透量。
<芬太尼的液相色谱分析条件>
柱：Capcell Pak C18UG120，4.6mm×150mm(资生堂株式会社，日本)
流动相：0.2％HCLO4(用NaOH调整为pH 2.3)：ACN＝65:35
UV：210nm
流速：1.0ml/分钟
试样注入量：10μl
[计算式1]
检测液浓度(C，μg/ml)＝(检测液峰面积-校准曲线截距)/校准曲线斜率
[计算式2]
释放量(A，μg/片)＝(((Cn×V)+(C1+C2+…+Cn)×0.1)/As)×At
[计算式3]
皮肤渗透度(μg/hr/cm2)＝(A/At)×(1/T)
所述计算式1至3中各参数定义如下：
n＝检测液抽取次数
V＝弗朗兹扩散池装置体积(ml)
0.1＝检测液抽取体积(ml)
As＝检测体面积(cm2)
At＝1片面积(cm2)
T＝检测液抽取时间(hr)
[表1]制剂组成及物性
如上述表1及图3所示，根据实施例1的将橡胶系粘着剂用作阻挡层的经皮吸收制剂与无阻挡层的比较例1的制剂、或者使用硅粘着剂或丙烯酸系粘着剂的比较例2或3的制剂相比，皮肤渗透度高。
<实施例2>
制备如图1所示的经皮吸收制剂，但药物粘着层中含有92.83重量％的作为丙烯酸酯共聚物的无官能团丙烯酸系粘着溶液(TRM-05NF，日本，综研)、6.67重量％的芬太尼、及作为皮肤渗透促进剂的0.5重量％的月桂基氧化胺(lauramine oxide)，并以干燥后芬太尼含量为0.42mg/cm2的方式制备经皮吸收制剂。
<实施例3>
用与实施例2相同的方法制备，但以使药物粘着层中芬太尼的含量为0.504mg/cm2的方式制备经皮吸收制剂。
<实施例4>
用与实施例2相同的方法制备，但含有5.0重量％的N-十二烷基-2-吡咯烷酮(月桂基吡咯烷酮)作为皮肤渗透促进剂，并以干燥后芬太尼含量为0.504mg/cm2的方式制备经皮吸收制剂。
<实施例5>
制备如图1所示的经皮吸收制剂，但药物粘着层中含有88.7重量％的作为丙烯酸酯共聚物的无官能团丙烯酸系粘着溶液(TRM-05NF，日本，综研)、5.7重量％的芬太尼、及作为皮肤渗透促进剂的0.5重量％的月桂基氧化胺(lauramine oxide)和5.0重量％的N-十二烷基-2-吡咯烷酮(月桂基吡咯烷酮)，并以干燥后芬太尼含量为0.504mg/cm2的方式制备经皮吸收制剂。
<比较例4至5>
制备如图1所示的经皮吸收制剂，但药物粘着层是在包含80重量％的作为丙烯酸酯共聚物的无官能团丙烯酸系粘着溶液(T RM-05NF，日本，综研)、10重量％的芬太尼的溶液中加入皮肤渗透促进剂来制备，作为所述皮肤渗透促进剂，比较例4含有10重量％的二丙二醇(Dipropylene glycol)，比较例5含有10重量％的单月桂酸甘油酯(Glycerylmonolaurate)，并以干燥后芬太尼含量为0.504mg/cm2的方式制备经皮吸收制剂。
<实施例6>
制备如图1所示的经皮吸收制剂，但使药物粘着层中包含67.0重量％的作为丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物的含有羧基的丙烯酸系粘着剂(DURO-TAK387-2052，汉高，美国)、8.0重量％的芬太尼和作为皮肤渗透促进剂的25重量％的月桂基氧化胺而制备经皮吸收制剂，并以芬太尼含量为0.4mg/cm2的方式制备经皮吸收制剂。
<实施例7>
制备如图1所示的经皮吸收制剂，但使药物粘着层中包含75重量％的作为丙烯酸酯共聚物的无官能团丙烯酸系粘着溶液(TRM-05NF，日本，综研)、8.33重量％的作为丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物的含有羧基的丙烯酸系粘着剂(DURO-TAK387-2052，汉高，美国)(无官能团丙烯酸系粘着剂和含有羧基的丙烯酸系粘着剂的混合重量比以固体成分计为90:10)、6.67重量％的芬太尼、及作为皮肤渗透促进剂的10重量％的月桂基氧化胺含至而制备经皮吸收制剂， 并以干燥后芬太尼含量为0.42mg/cm2的方式制备经皮吸收制剂。
<比较例6至8>
比较例6用与实施例5相同的方法制备，但制备时没有使用皮肤渗透促进剂。
比较例7用与实施例5相同的方法制备，但使用单月桂酸甘油酯(Glycerylmonolaurate)作为皮肤渗透促进剂制备了经皮吸收制剂。
比较例8用与实施例6相同的方法制备，但制备经皮吸收制剂时没有使用皮肤渗透促进剂。
<试验例2>
对实施例2至7和比较例4至8中制备的经皮吸收制剂，用与试验例1实质上相同的方法进行了试验，并将根据实施例2至5及比较例4至5的制剂的结果表示于图4中，将根据实施例6至7及比较例6至8的制剂的结果表示于图5中。使用多瑞吉D-trans(100μg/hr，16.8mg/42cm2)作为对照组，皮肤渗透试验结果，皮肤渗透度为2.26μg/hr/cm2，渗透量为6.83mg/片。
[表2]实施例2至5及比较例4至5的制剂组成及物性
[表3]实施例6至7及比较例6至8的制剂组成及物性
如上述表2及图4所示，根据包含月桂基氧化胺作为皮肤渗透促进剂的实 施例2的经皮吸收制剂，即使其药物浓度高，皮肤渗透速度也比将二丙二醇或单月桂酸甘油酯作为皮肤渗透促进剂、使用量为其20倍的比较例4及5的制剂高1.5至1.6倍。如实施例5那样，在同时使用月桂基氧化胺和月桂基吡咯烷酮作为皮肤渗透促进剂时，与比较例4及5的制剂相比，皮肤渗透速度提高2.2倍。
如比较例6那样使用含有羧基的丙烯酸系粘着剂的制剂时，可知皮肤渗透度非常低。然而，如实施例6那样，使用月桂基氧化胺作为皮肤渗透促进剂时，可知皮肤渗透度得到有效的改善。
此外，如实施例7那样，将无官能团丙烯酸系粘着剂和羧基官能团丙烯酸系粘着剂进行适当混合而用作药物粘着层的粘着剂时，能够减少添加物的使用量(实施例6中月桂基氧化胺的使用量为25重量％；实施例7中即使为10重量％，药物渗透量也高)，并且可根据混合比例来调节适合使用的物性。
<实施例8至10>
实施例8及9使用舒芬太尼作为药物，除此以外，用与实施例3、5相同的方法制备了经皮吸收制剂，实施例3、5使用丙烯酸酯共聚物即无官能团丙烯酸系粘着溶液(TRM-05NF，日本，综研)作为药物粘着层内粘着剂。
实施例10使用舒芬太尼作为药物，除此以外，用与实施例7相同的方法进行制备，实施例7使用丙烯酸酯共聚物即无官能团丙烯酸系粘着溶液(TRM-05NF，日本，综研)和丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物即含有羧基的丙烯酸系粘着剂(DURO-TAK387-2052，汉高，美国)混合物作为药物粘着层内粘着剂，并以干燥后舒芬太尼含量为0.504mg/cm2的方式制备经皮吸收制剂。
<比较例9至10>
比较例9使用舒芬太尼替代芬太尼作为药物，用与比较例5相同的方法制备了经皮吸收制剂。
比较例10使用舒芬太尼来替代芬太尼作为药物，用与比较例8相同的方法进行制备，并以干燥后舒芬太尼含量为0.504mg/cm2的方式制备经皮吸收制剂。
<试验例3>
对实施例8至10及比较例9至10中制备的经皮吸收制剂，以有关舒芬太 尼的下述药物的HPLC条件进行测量，除此以外，用与试验例1实质上相同的方法进行测量，并将结果表示于表4及图6中。
<舒芬太尼的液相色谱分析条件>
柱(column)：Capcell Pak C18UG120，4.6mm×150mm(资生堂株式会社，日本)
流动相：0.2％HCLO4(用NaOH调整为pH2.3)：ACN＝55:45
UV：230nm
流速：1.5ml/分钟
试样注入量：10μl
[表4]制剂组成及物性
如上述表4及图6所示，对于舒芬太尼也确认到，根据使用月桂基氧化胺作为皮肤渗透促进剂且包含阻挡层的实施例8的经皮吸收制剂，即使药物浓度高，渗透速度也比不使用皮肤渗透促进剂的比较例9高2.8倍左右。包含舒芬太尼的经皮吸收制剂也是，如实施例9那样混合使用两种皮肤渗透促进剂时，能够得到提高皮肤渗透速度的上升效果。

Claims (13)

1.一种经皮吸收制剂，其包含依次层叠的支撑层、阻挡层、药物粘着层及剥离层，
所述药物粘着层包含：(a)选自由芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、3-甲基芬太尼、卡芬太尼及它们的可药用的盐组成的组中的一种以上的药物；(b)选自由月桂基氧化胺及N-十二烷基-2-吡咯烷酮组成的组中的一种以上皮肤渗透促进剂；及(c)选自由非官能性丙烯酸系粘着剂及含有羧基的丙烯酸系粘着剂组成的组中的一种以上的丙烯酸系粘着剂，
所述阻挡层包含橡胶系粘着剂。
2.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，以药物粘着层的固体成分含量为基准，所述药物的含量为1至20重量％。
3.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，以药物粘着层的固体成分含量为基准，所述药物粘着层的丙烯酸系粘着剂的含量为55至99重量％。
4.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，所述药物粘着层的丙烯酸系粘着剂是单独的非官能性丙烯酸系粘着剂，以药物粘着层的固体成分含量为基准，其含量为80至99重量％。
5.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，所述药物粘着层的丙烯酸系粘着剂是单独的含有羧基的丙烯酸系粘着剂，以药物粘着层的固体成分含量为基准，其含量为55至80重量％。
6.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，所述药物粘着层的丙烯酸系粘着剂是非官能性丙烯酸系粘着剂和含有羧基的丙烯酸系粘着剂混合而成的混合物，以药物粘着层的固体成分含量为基准，非官能性丙烯酸系粘着剂和含有羧基的丙烯酸系粘着剂的重量比为95:5至55:45。
7.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，所述非官能性丙烯酸系粘着剂是选自由丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸己酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯腈、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸辛酯及叔辛基丙烯酰胺组成的组中的一种以上单体聚合而成的聚合物。
8.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，所述含有羧基的丙烯酸系粘着剂是将选自由丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、衣康酸、富马酸及马来酸组成的组中的一种以上单体聚合而成的聚合物，或者是
将选自由丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、衣康酸、富马酸及马来酸组成的组中的一种以上单体与选自由丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸己酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸乙酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯腈、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸辛酯及叔辛基丙烯酰胺组成的组中的一种以上单体混合并聚合而成的聚合物。
9.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，以药物粘着层的固体成分含量为基准，所述皮肤渗透促进剂的含量为0.1至50重量％。
10.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，所述橡胶系粘着剂为选自由聚异丁烯、聚异戊二烯、聚丁二烯及聚丁烯组成的组中的一种以上。
11.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，所述阻挡层进一步包含选自由作为增粘树脂的碳数为3至12的脂肪族烃树脂及增塑剂组成的组中的一种以上的添加剂。
12.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，所述阻挡层的干燥厚度为10至60μm。
13.如权利要求1～12中任一项所述的经皮吸收制剂，其每单位剂型的药物含量为1.05至10.08mg，药物渗透速度为3.0至6.5μg/hr/cm2，以初始装载药物为基准，每单位剂型的药物释放量为50至95％。
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