KR101438728B1 - 펜타닐 및 이의 동족체를 함유하는 경피 흡수성 제제 - Google Patents

펜타닐 및 이의 동족체를 함유하는 경피 흡수성 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 펜타닐(Fentanyl) 및 이의 동족체 또는 이의 약리적으로 허용되는 염에서 선택된 약물, 피부투과촉진제 및 아크릴계 점착제를 함유하는 약물 점착층과, 지지층, 배리어층 및 박리층을 포함하는 경피 흡수성 제제에 관한 것으로, 피부투과도를 향상시켜 저용량의 약물로 고용량과 유사한 피부투과효과를 나타내는 경피 흡수성 제제를 제공한다.

Description

펜타닐 및 이의 동족체를 함유하는 경피 흡수성 제제{FORMULATION FOR PERCUTANEOUS ADMINISTRATION CONTAINING FENTANYL AND ANALOGUE THEREOF}
본 발명은 경피 흡수성 제제에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 약물 사용량을 낮춤으로써 제제의 효율성을 높이고, 사용 후 제제내 약물 잔량에 의한 안전성 문제와 제제 면적의 감소를 통해 부착의 편리성을 높인, 경피 흡수성 제제에 관한 것이다.
펜타닐 및 그의 동족체는 강력한 합성 아편계 진통제로서 전신 마취제로서의 효능에 대해 규정 승인을 받았으며, 비교적 한정된 치료지침을 갖는다. 효능 있음이란 비교적 낮은 농도의 혈중 약물이 목적하는 효과를 제공하기에 충분하다는 것을 의미하며, 한정된 치료 지침이란 한정된 농도 범위에서만 치료 효과가 얻어지기 때문에 적정 범위보다 낮은 농도에서는 효과가 없으며 높은 농도에서는 심각한 부작용과 관련된다는 것을 의미한다. 따라서 펜타닐 및 이의 동족체를 사용하는 제제 는 환자가 안전할 것으로 예상되는 투여량에서 개시하여 적절한 진통이 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시켜야 하며 시간이 지나면서 야기될 수 있는 약물의 내성과 동통의 정도가 높아질 수 있기 때문에, 다른 진통제를 병용하여 동통을 치료할 수 있어야 한다.
펜타닐 및 이의 동족체인 아편계 진통제의 투여 방법은 다양하며, 예를 들면 국소 도포되는 연고, 크림, 주사제, 롤리팝 또는 경피 흡수성 제제 등을 포함한다. 그중 경피 흡수성 제제는 전형적으로 감압성 점착제로부터 형성되는 점착층에 약물을 함유하는 형태로 피부 접촉면에서 부터 약물을 투여하는 방식이다.
경피 흡수성 제제의 일예는 약물 방출 속도 조절막을 약물 저장소와 피부 접촉 점착제 사이에 위치시킴으로써 제조된 다층적층체로, 상기 방출속도 조절막은 제제로부터 약물의 시험관내 방출 속도를 감소시킴으로써 피부 투과성의 변화에 대한 영향을 감소시키기도 한다. 그러나 이러한 제제는 높은 효능의 약물을 투여하고자 하는 경우에 바람직하지만, 동일한 약물 투여 속도를 달성하기 위해서는 제제의 면적이 더 커지므로 착용에 불합리하다.
경피 흡수성 제제는 약물의 용해도 상태에 따라 저장소 내에 완전히 용해된 약물을 함유하는 불포화된 패취이거나, 포화농도를 초과하는 과량의 미용해된 약물을 함유하는 과포화된 패취일 수 있다. 패취가 피부에 부착되어 사용되는 시점으로부터 불포화된 패취는 전형적으로 저장소 내의 약물의 포화도가 계속 감소되므로 사용중에 약물의 투여 속도가 계속해서 감소되는 경향을 나타낼 수 있는 반면, 과포화된 패취는 과량의 약물이 저장소내 약물의 포화 상태를 유지시킴으로써, 과량이 존재하는 한 최고 속도로 약물을 전달할 수 있다. 그러나 과포화된 패취가 비교적 일정한 약물 투여 속도가 요구되는 경우에는 바람직하다고는 하나 제제내의 미용해된 약물 또는 기타의 첨가물들의 존재가 보관 및 사용 중에 안정성 및 안전성의 문제들을 야기할 수 있다.
예를 들어, 이러한 과포화된 패취의 형태로서 상용화된 제품으로서 듀로제식(DURAGESIC, 등록상표)은 배면층으로 작용하는 불투과성 막으로 형성된 약물 저장층에, 에탄올 및 물의 혼합물에 펜타닐이 과포화된 상태로 존재하고, 이를 피부에 고정시키기 위한 점착층 사이에 투과막을 포함하는 제제이다. 그러나, 이러한 제제는 사용중에 약물 저장소가 새는 경우 약물을 함유한 충전물이 넓은 영역에 걸쳐 피부와 접촉하게 되면서 약물이 지나치게 높은 투여량으로 흡수되는 단점이 있다. 특히 펜타닐이 과량으로 투여되는 경우 매우 급속한 호흡 저하가 발생하여 치명적인 사고가 야기되므로 특히 위험하다. 다수의 치사 또는 근치사가 문헌[Clinical Pharmacokinet. 2000, 38(1), 59-89]에 기술되어 있다.
이러한 과포화된 패취의 문제점을 개선하여 듀로제식 디트랜스 (DURAGESIC D-trans, 등록상표)로서 불포화된 패취가 제공되고 있다. 관련된 특허로서 대한민국 특허 특2003-0082995에서는 하이드록실기 관능기를 가지는 아크릴계 점착제(Durotak2287,4287)를 사용하는 방법을 제시하고 있고, 미국특허 제4,588,580호에서는 펜타닐을 실리콘이나 폴리이소부틸렌 점착제에 담지시킨 매트릭스형 경피 흡수성 제제도 제시하고 있다.
상기 선행기술에서는 카르복실기 관능기를 가지는 아크릴계 점착제를 사용할 경우 펜타닐의 피부투과도가 현저히 낮고, 실리콘 점착제를 사용할 경우 실리콘에 대한 펜타닐의 용해도가 낮아, 많은 양의 약물을 점착제층에 담지시킬 수 없을 뿐만 아니라 실리콘 점착제 내에서의 펜타닐의 확산계수 (diffusivity)가 높아 대부분의 약물이 단시간내에 투과가 될 수 있기 때문에 장시간 약효를 유지시키기 위한 제제로서는 바람직하지 않다. 또한 점착제로서 폴리이소부틸렌과 같은 고무계 점착제를 약물 점착층에 사용하는 경우 노화에 의한 물성변화가 심하며, 약물의 결정화로 석출되는 속도가 빠르고 장시간 약물을 전달하기 위한 제제에 적용하기에 충분한 부착력을 갖지 못하므로 바람직하지 않다.
또 다른 종류의 패취로서 마트리펜(Matrifen)은 아민 저항성 실리콘 점착제를 사용하는 대신 펜타닐의 용해도를 높이기 위하여 다수의 첨가물을 사용하며, 단시간내에 펜타닐이 투과되는 것을 방지하기 위하여 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA) 재질의 투과막을 사용하는 복잡한 구조로서 제조에 고비용이 요구된다. 미국 특허 제5,186,939호에서도 실리콘 점착제를 사용함에 있어 피부투과 촉진제로서 프로필렌 글리콜 모노라우레이트를 사용한 매트릭스형 경피 흡수성 제제를 제시하고 있으나 대부분의 약물이 24시간 이내에 방출되기 때문에 장시간 약효를 유지시키기 위한 제제로서는 바람직하지 않다.
따라서 본 발명에서는 듀로제식 디트랜스와 같이 단일체의 불포화된 패취로 개선되나, 후술되는 피부투과 촉진제를 사용함으로써 저용량의 약물을 사용하고도 약물의 투과량에 있어 동등 이상의 효과를 나타낼 수 있는 고효율의 경피 흡수 제제를 제시하고자 한다. 이는 제제 사용 후 약물 잔량에 의한 안전성 문제를 해결하고 제제 면적의 감소를 통해 부착의 편리성 제공한다.
본 발명의 목적은 피부투과 촉진제를 사용함으로써 종래의 경피 흡수성 제제보다 저용량의 펜타닐을 사용하고도 약물의 투과량에 있어 동등 이상의 효과를 나타낼 수 있는 고효율의 경피 흡수 제제를 제공하고자 한다. 이는 제제 사용 후 약물 잔량에 의한 안전성 문제를 해결하고 제제 면적의 감소를 통해 부착의 편리성 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명에 따른 경피 흡수성 제제는 지지층, 배리어층, 약물 점착층 및 박리층을 포함하며, 약물 점착층은 (a) 펜타닐, 이의 동족체, 또는 약리적으로 허용되는 이들의 염, (b) 피부투과 촉진제, (c) 무관능기 아크릴계 점착제 및 카르복시기-함유 아크릴계 점착제로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 아크릴계 점착제를 포함하는 경피 흡수성 제제에 관한 것이다.
본 발명의 일예에 따른 경피 흡수성 제제는, 단위제형당 약물 함량이 1.05 내지 10.08 mg/단위제형이고, 상기 제형의 단위 면적당 약물 함량은 0.4 내지 0.6 mg/㎠이며, 약물투과속도는 3.0 내지 6.5 ㎍/hr/㎠ 이고, 단위제형당 약물 방출량은 초기 로딩한 약물의 고형분 함량기준으로 50 내지 95 중량%/단위제형인 경피 흡수성 제제이다.
본 발명에 따른 경피 흡수성 제제는 피부 투과량이 높기 때문에, 종래의 경피제제의 단위 제형당 약물 사용량을 감소시킴으로써 제제의 약물 효율성을 높이고, 사용 후 제제내 약물 잔량에 의한 안전성 문제와 제제 면적의 감소를 통해 최소한의 부착면적을 유지함으로써 부착의 편리성을 높이는 장점이 있다.
상기 약물의 피부 투과량은 시험관내 방출시험 방법에 의해 측정될 수 있다. 또한 약물투과속도는 피부표면과 유사한 조건하에서 프란쯔 확산장치를 사용하는 방법에 의해서 측정될 수 있다.
본 발명의 일예에 따른 약물 점착층에서 사용 가능한 약물은 (a) 펜타닐(Fentanyl, 또는 Fentanil) 또는 이의 동족체로서, 예를 들면 알펜타닐(alfentanil), 수펜타닐(sufentanyl), 레미펜타닐(remifentanyl), 3-메틸펜타닐 (3-methylfentanyl), 카펜타닐(carfentanyl), 로펜타닐(lofentanyl), 트레펜타닐(trefentenyl) 및 이의 약리적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
약물 점착층에 포함되는 약물의 총량은, 약물이 유효한 효과를 나타낼 수 있는 농도 및 적합한 제제의 면적에 따라 결정되는 약물 및 첨가물을 포함하는 조건에서, 약물 점착층의 고형분 함량 기준으로 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 4 내지 10 중량%로 포함될 수 있다. 약물의 함량이 20 중량% 초과하는 경우, 약물 점착층내의 약물 농도가 높아 제제화 후 약물이 결정으로서 석출될 수 있으며, 1 중량% 미만일 때에는 약물 점착층내의 약물 농도가 낮아 피부투과도가 떨어져 약물이 유효한 효과를 나타내는데 있어 효율성이 감소될 수 있다.
본 발명에 따른 약물 점착층의 건조두께는 10 내지 200 ㎛, 바람직하게는 30 내지 120 ㎛ 이다.
본 발명에 따른 (b) 피부투과 촉진제는 약물이 피부 각질층을 통과하여 체내로 침투하는데 있어서 피부 흡수를 증가시키기 위해 사용되며, 피부투과 촉진제는 피부 흡수를 증가시키는 활성을 가지는 계면활성제, 용해보조제, 점착부여제, 안정화제, 가소제, 항산화제, 향료, pH 조정제, 부형제 및 항-자극제등으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으나, 분류가 그 물질의 역할을 특징하는 것은 아니다.
상기 피부투과 촉진제로서 계면활성제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 양쪽성 및 이들이 혼합물로 사용할 수 있다.
피부투과 촉진제로서 사용 가능한 비이온성 계면활성제는 이온으로 해리되지 않으며 전하를 띠지 않는 계면활성제 화합물로서 예를 들면, 지방족 또는 알킬 방향족일 수 있는 소수성 유기 화합물과 알킬렌 옥사이드기(친수성)의 축합 반응에 의해 얻어지는 화합물로 예를 들면, 알킬 페놀의 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 및 폴리부틸렌 옥사이드 축합체, 지방산 아미드 계면활성제, 폴리하이드록시 지방산 아미드 계면활성제, 아민 옥사이드 계면활성제, 알킬 에톡실레이트 계면활성제, 알카노일 글루코스 아미드 계면활성제, 알칸올아미드 계면활성제, 알킬폴리글리코사이드, 및 지방족 알코올과 약 1 내지 25몰의 에틸렌옥사이드의 축합 생성물, 바람직하게는 탄소수 5 내지 22의 지방산 알칸올아미드 화합물, 예컨대, 코카미드 DEA, 코카미드 MEA, 코카미드 MIPA, PEG-5 코카미드 MEA, 라우라미드 DEA, 및 라우라미드 MEA; 바람직하게는 탄소수 8 내지 18의 지방산 알킬아민 옥사이드 화합물, 예컨대, 라우라민 옥사이드, 코카민 옥사이드, 코카미도프로필아민 옥사이드, 및 라우라미도프로필아민 옥사이드; 바람직하게는 탄소수 18 내지 64의 소르비탄 지방산 에스테르계 화합물, 예컨대, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 디스테아레이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트-20, 폴리소르베이트-60 및 폴리소르베이트-80; 지방산 또는 지방산 에스테르, 예컨대, 라우르산, 이소스테아르산, 및 PEG-150 디스테아레이트; 지방산 알코올 또는 에톡시화된 지방산 알코올, 예컨대, 라우릴 알코올, 라우레스-4, 라우레스-7, 라우레스-9, 라우레스-40, 트리데세스 알코올, C11-15 패레스-9, C12-13 패레스-3, 및 C14-15 패레스-11 등이 사용될 수 있다.
피부투과 촉진제로서 사용 가능한 음이온성 계면활성제는 예를 들면, 알킬 및 알킬 에테르 설페이트, 설페이트화 모노글리세라이드, 설폰화 올레핀, 알킬 아릴 설포네이트, 1차 또는 2차 알칸 설포네이트, 알킬 설포석시네이트, 아실 타우레이트, 아실 이세티오네이트, 알킬 글리세릴에테르 설포네이트, 설폰화 메틸 에스테르, 설폰화 지방산, 알킬 포스페이트, 아실 글루타메이트, 아실 사르코시네이트, 알킬 설포아세테이트, 아실화 펩타이드, 알킬 에테르 카복실레이트, 아실 락틸레이트, 음이온성 불소계 계면활성제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
피부투과 촉진제로서 사용 가능한 양쪽성 계면활성제는 예를 들면, 지방족 2차 및 3차 아민의 유도체로서 상기 유도체에서의 지방족 라디칼은 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 상기 지방족 치환체 중 하나는 약 8 내지 18개의 탄소원자를 포함하며 라디칼중 하나는 이온화 할 수 있는 카르복실, 설포네이트, 설페이트, 포스페이트, 또는 포스포네이트와 같은 수용성기를 가진다. 양쪽성 계면활성제의 예를 보다 구체적으로 들면, 알킬 이미노프로피오네이트, 알킬 이미노디프로피오네이트, 및 알킬 암포프로필설포네이트, 예컨대, 코코암포아세테이트, 코코암포프로피오네이트, 코코암포디아세테이트, 라우로암포아세테이트, 라우로암포디아세테이트, 라우로암포디프로피오네이트, 라우로암포디아세테이트, 코코암포프로필 설포네이트, 카프로암포디아세테이트, 카프로암포아세테이트, 카프로암포디프로피오네이트, 및 스테아로암포아세테이트 외에도, 알킬 암포카르복시 글리시네이트 및 알킬 암포카르복시프로피오네이트, 알킬 암포디프로피오네이트, 알킬 암포디아세테이트, 알킬 암포글리시네이트, 및 알킬 암포프로피오네이트의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염, 또는 치환된 암모늄 및 알킬 베타인, 예컨대, 코코디메틸 카르복시메틸 베타인, 라우릴 디메틸 카르복시메틸 베타인, 라우릴 디메틸 알파-카르복시-에틸 베타인, 세틸 디메틸카르복시메틸 베타인, 라우릴 비스-(2-하이드록시-에틸)카르복시 메틸 베타인, 스테아릴 비스-(2-하이드록시-프로필)카르복시메틸 베타인, 올레일 디메틸 감마-카르복시프로필 베타인, 및 라우릴 비스-(2-하이드록시프로필)알파-카르복시에틸 베타인, 아미도프로필 베타인, 및 알킬 설타인, 예컨대, 코코디메틸 설포프로필베타인, 스테아릴디메틸 설포프로필 베타인, 라우릴 디메틸 설포에틸베타인, 라우릴 비스-(2-하이드록시-에틸)설포프로필 베타인, 및 알킬아미도프로필하이드록시설타인등에서 선택하여 사용될 수 있다.
피부투과 촉진제로서 사용 가능한 용해보조제는 예를 들면 에탄올, 메탄올, 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 2-프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-펜탄올, 에틸아세테이트와 피롤리돈 유도체로서 N-도데실-2-피롤리돈(라우릴피롤리돈), N-메틸피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 1,5-디메틸-2-피롤리돈, 1-에틸-2-피롤리돈, 1-헥실-2-피롤리돈, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리돈, 1-라우릴-4-메틸옥시카르보닐-2-피롤리돈, N-카프릴릴-2-피롤리돈등과 트리아세틴, 트랜스큐롤, 레불린산등에서 선택하여 사용 될 수 있으나, 본 발명에서 제시하는 경피 흡수성 제제의 제법상 고온 건조를 통하여 점착제가 포함하고 있는 용제를 제거하여 제조하는 방법이므로 용제의 끓는점 내지 휘발점이 제제의 건조온도 이상이어야 하며 제제내 잔류하되 피부자극이 없어야 하므로 바람직하게는 N-도데실-2-피롤리돈(라우릴피롤리돈), N-메틸피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈이다.
본 발명에 사용 가능한 바람직한 피부투과 촉진제는 라우라미드 MEA, 라우라마이드 DEA, 라우라민 옥사이드, 라우라미도프로필아민 옥사이드, 소르비탄 라우레이트 및 N-도데실-2-피롤리돈(라우릴피롤리돈)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 라우라민 옥사이드 및 N-도데실-2-피롤리돈(라우릴피롤리돈)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 피부투과 촉진제는, 약물 점착층의 고형분 총량 기준으로 0.1 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 30 중량% 함량으로 약물 점착층에 사용될 수 있다.
본 발명에서 약물 점착층에 사용 가능한 (c) 아크릴계 점착제는 단량체의 종류에 따라 카르복실기를 갖거나 무관능기일 수 있고, 중합도에 따라 다양한 점착력과 물성을 나타내며, 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 적용 가능한 아크릴계 점착제의 제조를 위한 단량체로는 탄소수 2 내지 20인 단량체로서 아크릴산, 알킬아크릴레이트 또는 알킬메타알킬레이트로서 상기 알킬기는 치환 또는 비치환 탄소수 1-12를 갖는 알킬일 수 있다. 구체적으로 알킬아크릴레이트 또는 알킬메타알킬레이트의 예로는, 2-에틸헥실아크릴레이트, 헥실아크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 이소옥틸아크릴레이트, 비닐아세테이트, 메틸아크릴레이트, 메틸메타아크릴레이트, 에틸메타아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 하이드록시에틸아크릴레이트, 옥틸아크릴레이트, 및 t-옥틸아크릴아마이드로 이루어진 군으로부터 1종 또는 2종 이상일 수 있다. 상기 단량체를 중합하여 중합개시제를 사용하여 아크릴계 점착제를 제조할 수 있으며, 중합방법 및 중합조건은 통상의 아크릴계 중합체의 중합방법과 동일한 방법을 적용 가능하다.
상기 (메타)아크릴산 또는 (메타)아크릴레이트를 중합하여 무관능기의 아크릴산 점착제를 제조하거나, 카르복실기를 가진 단량체를 1종 또는 2종 이상 혼합하여 중합함으로써 카르복실기를 갖는 아크릴계 점착제를 제조할 수 있다.
상기 카르복실기를 갖는 단량체는 아크릴산, 메타아크릴산, 크로톤산, 이타콘산, 푸마르산 및 말레산 등을 포함하며, 이들 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 중합하여 약물 점착층내 아크릴계 점착제로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 카르복시기-함유 아크릴계 점착제는 아크릴산, 메타아크릴산, 크로톤산, 이타콘산, 푸마르산 및 말레산로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 단량체가 중합된 중합체이거나,
아크릴산, 메타아크릴산, 크로톤산, 이타콘산, 푸마르산 및 말레산로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 단량체와, 아크릴산, 2-에틸헥실아크릴레이트, 헥실아크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 이소옥틸아크릴레이트, 비닐아세테이트, 메틸아크릴레이트, 메틸메타아크릴레이트, 에틸메타아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 하이드록시에틸아크릴레이트, 옥틸아크릴레이트, 및 t-옥틸아크릴아마이드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단량체를 혼합하여 중합한 중합체일 수 있다.
본 발명에 따른 카르복시기-함유 아크릴계 점착제의 예로는 아크릴레이트비닐아세테이트 공중합체일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 적절한 피부투과촉진제를 사용함으로써 종래 피부투과도가 낮아 펜타닐 또는 이들의 동족체에 사용할 수 없었던 카르복실기를 갖는 아크릴계 점착제에서도 충분한 약물의 피부투과율로 사용할 수 있는 장점이 있다.
본 발명에서 약물 점착층에 사용하는 아크릴계 점착제는 중합물의 중량평균 분자량이 800,000 내지 1,000,000이며, 중합도는 85 내지 95 사이에 분포를 갖는 것을 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
약물 점착층내 아크릴계 점착제의 사용량은, 약물층의 고형분 함량기준으로 55 내지 99 중량%일 수 있다. 약물 점착층의 고형분 총량 기준으로 무관능기 아크릴계 점착제 단독으로는 80 내지 99 중량%가 바람직하고, 카르복실기를 갖는 아크릴계 점착제 단독으로는 55 내지 80 중량%가 바람직하다. 무관능기 아크릴계 점착제와 카르복실기를 갖는 아크릴계 점착제의 혼합물을 사용하는 경우, 약물 점착층의 고형분 총량 기준으로 80 내지 99 중량%로 사용할 있으며, 무관능기 아크릴계 점착제와 카르복실기를 갖는 아크릴계 점착제의 혼합비는 중량비로 95 : 5 내지 55 : 45이며, 바람직하게는 90 : 10 내지 60 : 40 로 포함될 수 있다.
본 발명의 배리어층은 약물의 피부투과도 개선, 부착력 강화, 약물의 결정화 방지 등의 기능을 할 수 있으며, 고무계 점착제를 포함한다. 배리어층에 적용 가능한 고무계 점착제는 천연 고무계 화합물이거나 합성 고무계 화합물로서, 예를 들면 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 및 폴리부텐으로 이루어지는 군에서 1종 이상 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 배리어층은 고무계 점착제 이외에, 점착성을 부여 및 기능을 더욱 향상 시키고자 상기의 고무계 화합물외에 선택적으로 점착부여수지 및 가소제로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
점착부여수지의 예로는, 탄소수 3 내지 12의 로진 및 이의 유도체, 탄소수 3 내지 12의 지환족 포화 탄화수소 수지, 탄소수 3 내지 12지방족 탄화수소 수지, 텔펜 수지 및 말레인산 수지 등을 들 수 있으며 상기 로진 유도체는 로진의 글리세린 에스테르, 수첨 로진, 수첨 로진의 글리세린 에스테르 및 로진의 펜타에리트리톨에스테르 등을 포함할 수 있다.
상기 가소제로는, 석유계오일 (파라핀계 프로세스오일, 나프탈렌계 프로세스 오일, 방향족계 프로세스 오일), 스쿠알레인, 식물계 오일 (올리브유, 동백나무 기름, 피마자유, 톨 기름, 피넛 기름), 실리콘 오일, 2염기산 에스테르류 (디부틸프탈레이트, 디옥틸프탈레이트), 액상 고무성분 (폴리부텐, 액상 이소프렌 고무), 액상 지방산 에스테르류 (미리스틸산 이소프로필, 헥실 라우레이트, 세바신산 디에틸, 세바신산 디이소프로필, 디에 틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 살리실산 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 및 트리아세틴 등을 들 수 있다.
본 발명의 배리어층의 구체적 일예는, 고무계 점착제로서 폴리이소부틸렌류의 오파놀 B100(BASF, 독일), HIMOL 5H(일본석유화학, 일본), 점착부여수지로서 탄소수 3 내지 12의 지방족 탄화수소 수지로서 지방족 탄화수소 수지인 Escoez 1401(엑손모빌, 미국) 및 적절한 용제로 제조된 것을 사용하며, 건조두께로서 10 내지 60 ㎛, 바람직하게는 20 내지 40 ㎛이다. 두께가 10 ㎛ 미만일 경우 결정화 방지 및 부착력 강화에 효과가 낮으며, 상기 두께가 60 ㎛를 초과하는 경우에는 피부투과도 개선에 차이가 없고 제제의 전체 두께가 두꺼워져 착용시 이물감이 커질 수 있다.
본 발명의 지지층은 제제의 기계적 물성 부여 및 지지하는 역할을 하므로, 점착층을 부착시킬 수 있고 자기형상 유지성을 갖는 재질을 사용할 수 있으며 특별한 제한은 없다.
상기 지지층에 사용 가능한 재질로는, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리우레탄, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리에틸렌, 에틸렌비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트 및 폴리아미드등으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 재질일 수 있다. 지지체를 구성하는 재질의 형태는 시트, 필름, 섬유, 직물, 편물 및 부직포 등일 수 있으며, 다공성막을 이용하여 상기 중합체 2 종 이상의 조합으로 이루어지는 적층체를 포함하는 투과성 또는 불투과성 재료일 수 있다. 본 발명의 일예에서 에틸렌 비닐 아세테이트 필름과 폴리에스테르 필름의 합지된 형태로서 두께 15 내지 50 ㎛의 것을 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 박리층은 상기 약물 점착층의 아래에 적층되어 경피 투여 제제를 사용하기 전까지 약물 점착층을 보호하는 층으로서, 이러한 기능을 만족하는 한 재질이나 형상에 특별한 제한은 없다.
상기 박리층에 사용가능한 재질로는, 폴리에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리카보네이트, 에틸렌비닐 아세테이트, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 알루미늄 시트, 종이 등 및 이들의 조합이 포함되는 불투과성 재료일 수 있다. 예를 들면, 본 발명에서는 실리콘 또는 불소 처리된 폴리에스테르 필름으로서 두께 50 내지 120 ㎛의 것을 사용할 수 있다.
본 발명은 지지층, 배리어층, 약물 점착층 및 박리층을 포함하며, 약물 점착층은 (a) 펜타닐 및 동족체, 또는 약리적으로 허용되는 이의 염 및 (b) 아크릴계 점착제 및 (c) 피부투과 촉진제를 포함하는 경피 흡수성 제제를 제공하며, 이는 종래의 경피 제제에 비해 동등한 약물 효과를 얻기 위해 사용되는 약물 사용량이 줄여 제제의 효율성을 높여, 사용 후 제제내 약물 잔량에 의한 안전성 문제와 제제 면적의 감소를 통해 부착의 편리성을 높이는 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 경피 흡수성 제제의 적층구조를 나타내는 개략도이다.
도 2은 종래 경피 흡수성 제제의 적층구조를 나타내는 개략도이다.
도 3은 본 발명의 실시예 및 비교예에 따른 in vitro에서의 피부투과 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4은 본 발명의 실시예 및 비교예에 따른 in vitro에서의 피부투과 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5은 본 발명의 실시예 및 비교예에 따른 in vitro에서의 피부투과 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예 및 비교예에 따른 in vitro에서의 피부투과 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
하기 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명할 것이나, 본 발명의 보호범위가 하기 실시예로 제한되는 의도는 아니다.
특별히 표기하지 않는 한, 하기 실시예 및 비교예에서 사용되는 무관능기 아크릴계 점착제는 아크릴산에스테르공중합체물로서 분자량 85만에서 95만, 중합도는 85 내지 95사이에 분포하는 TRM-05NF(소켄, 일본)를 사용하였으며, 카르복실기 관능기를 가지는 아크릴계 점착제는 아크릴레이트비닐아세테이트공중합체물로서 DURO-TAK 387-2052(헨켈, 미국)를 사용하였다. 실리콘계 점착제는 에틸아세테이트가 용제인 BioPSA 4302(다우코닝, 미국)를 사용하였고, 고무계 점착제는 폴리이소부틸렌류의 오파놀 B100(BASF, 독일), HIMOL 5H(일본석유화학, 일본) 및 점착부여수지로서 지방족 탄화수소 수지(aliphatic hydrocarbon resin) Escoez 1401(엑손모빌, 미국)을 사용한 CW-901R(켐베이스, 한국)을 사용하였다.
< 실시예 1>
도 1에 따른 경피 흡수성 제제를 제조하기 위하여, 배리어층은 폴리이소부틸렌과 알리파틱 하이드로 카본수지가 혼용된 고무계 점착용액(CW-901R, 켐베이스, 한국)을 사용하여 실리콘이 도포된 폴리에스테르 필름위에 건조두께가 30 ㎛가 되도록 도포후 90℃에서 10 분간 건조후 지지층으로서 에틸렌 비닐 아세테이트 필름과 폴리에스테르 필름의 합지된 필름을 덮은 후 적당한 압력을 가하여 합지시켜 두었다.
약물 점착층은 아크릴산에스테르 공중합체물인 무관능기 아크릴계 점착용액(TRM-05NF, 일본, 소켄)에 고형분으로서 10.0 중량%의 펜타닐을 함유하는 혼합물이 생성되기에 충분한 양으로 펜타닐을 점착용액에 첨가하고 교반하여 약물을 용해시킨 후 실리콘이 도포된 폴리에스테르 필름위에 도포하여 펜타닐이 0.4 ㎎/㎠이 되도록 90℃에서 10분간 건조하였다.
지지층과 합지시킨 배리어층에서 폴리에스테르 필름을 제거하고 약물 점착층과 기포가 들어가지 않도록 밀착시켜 적당한 압력을 가하여 합지 후 경피 흡수성 제제를 제조하였다.
< 비교예 1 내지 3>
비교예 1은, 도 2에 따라 배리어층이 없는 경피 흡수성 제제를 제조하되, 약물 점착층은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 경피 흡수성 제제를 제조하였다.
비교예 2는, 도 1에 따른 경피 흡수성 제제를 제조하되, 배리어층은 실시예 1의 고무계 점착제대신에 실리콘계 점착제(BioPSA 4302, 다우코닝, 미국)를 사용하고, 약물 점착층은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 경피 흡수성 제제를 제조하였다.
비교예 3은 도 1 에 따른 경피 흡수성 제제를 제조하되, 배리어층은 실시예 1의 고무계 점착제대신에 아크릴레이트비닐아세테이트 공중합체물로서 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제(DURO-TAK 387-2052, 헨켈, 미국)를 사용하고, 약물 점착층은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 경피 흡수성 제제를 제조하였다.
< 시험예 1>
실시예 1과 비교예 1 내지 3에서 제조된 경피 흡수성 제제에 대해, 하기 방법에 따라 피부투과시험을 수행하여, 그 결과를 표 1 및 도 3에 나타냈다.
< 피부투과시험 >
상기 제조된 경피 흡수성 제제는 프란쯔 확산장치 (Franz diffusion cell)에 부착한 후 32±0.5°C에서 피부투과 시험을 실시하였다. 방출액으로는 인산완충용액 (pH=7.4)을 사용하였으며 카데바 스킨을 사용하여 제조된 경피 흡수성 제제를 부착하고 장치 중앙부에 고정시킨 후 방출액을 600rpm으로 교반하였다. 일정 시간 간격으로 방출액 100㎕씩 검액을 채취하고 동일한 양만큼 인산완충액으로 보충하였으며, 채취한 시료 중의 약물은 액체크로마토그래피를 사용하여 아래와 같은 조건으로 분석하고 검량선으로 부터 약물의 피부투과량을 구하였다.
< 펜타닐의 액체크로마토그래피 분석 조건 >
컬럼: Capcell Pak C18 UG120, 4.6㎜ × 150㎜ (Shiseido CO., LTD., Japan)
이동상: 0.2% HClO4 (NaOH로 pH 2.3) : ACN = 65 : 35
UV: 210 ㎚
유속: 1.0 ㎖/분
시료 주입량: 10 ㎕
[계산식 1]
Figure 112012076834926-pat00001
[계산식 2]
Figure 112012076834926-pat00002
[계산식 3]
Figure 112012076834926-pat00003
상기 계산식 1 내지 3에서 각 변수의 정의는 다음과 같다:
n = 검액채취 횟수이고,
V = 프란쯔 확산장치 부피 (㎖)
0.1 = 검액채취 볼륨(㎖)
As = 검체 면적 (㎠)
At = 1매 면적 (㎠)
T = 검액채취 시간(hr)
<제제 조성 및 물성>
구분 실시예 1 비교예 1 비교예 2 비교예 3
약물
점착층
(중량%)		 펜타닐 10 10 10 10
무관능기 아크릴계 점착제 90 90 90 90
약물층 함량 합계 100 100 100 100
약물 점착층 두께 ( ㎛ ) 40 40 40 40
배리어층
두께 (㎛)		 고무계 점착제 30 - - -
실리콘 점착제 - - 30 -
카르복실기-함유
아크릴계 점착제		 - - - 30
매당 면적 ( ㎠ ) 20 20 20 20
약물사용량 ( ㎎/매 ) 8.4 8.4 8.4 8.4
단위면적당 약물량 ( ㎎/㎠ ) 0.42 0.42 0.42 0.42
약물투과량 ( ㎎/매 ) 4.73 3.39 3.76 2.63
피부투과도 ( ㎍/hr/㎠ ) 3.28 2.73 2.61 1.83
매당 방출량 ( % ) 56.31 46.79 44.76 31.31
상기 표 1 및 도 3에 나타낸 바와 같이 고무계 점착제를 배리어층으로 사용한 실시예 1에 따른 경피 흡수성 제제는, 배리어층이 없는 비교예 1의 제제나, 실리콘 점착제 또는 아크릴계 점착제를 사용한 비교예 2 또는 3에 따른 제제에 비해서도, 피부투과도가 높다.
< 실시예 2>
도 1에 따른 경피 흡수성 제제를 제조하되, 약물 점착층은 92.83 중량%의 아크릴산에스테르공중합체물로의 무관능기 아크릴계 점착용액(TRM-05NF, 일본, 소켄), 6.67 중량%의 펜타닐 및 피부투과 촉진제로서 0.5 중량%의 라우라민 옥사이드(lauramine oxide)을 함유하고 건조 후 펜타닐이 0.42 ㎎/㎠이 되도록 경피 흡수성 제제를 제조하였다.
< 실시예 3>
실시예 2에서 동일한 방법으로 제조하되, 약물 점착층은 펜타닐이 0.504 ㎎/㎠로 함유되도록 경피 흡수성 제제를 제조하였다.
< 실시예 4>
실시예 2에서 동일한 방법으로 제조하되, 피부투과 촉진제로서 5.0 중량%의 N-도데실-2-피롤리돈(라우릴피롤리돈)을 함유하고 건조후 펜타닐이 0.504 ㎎/㎠이 함유되도록 경피 흡수성 제제를 제조하였다.
< 실시예 5>
도 1에 따른 경피 흡수성 제제를 제조하되, 약물 점착층은 88.7 중량%의 아크릴산에스테르공중합체물로의 무관능기 아크릴계 점착용액(TRM-05NF, 일본, 소켄), 5.7 중량%의 펜타닐 및 피부투과 촉진제로서 0.5 중량%의 라우라민 옥사이드(lauramine oxide)와 5.0 중량%의 N-도데실-2-피롤리돈(라우릴피롤리돈)을 함유하고 건조후 펜타닐이 0.504 ㎎/㎠이 되도록 경피 흡수성 제제를 제조하였다.
< 비교예 4 내지 5>
도 1에 따른 경피 흡수성 제제를 제조하되, 약물 점착층은 80 중량%의 아크릴산에스테르공중합체물로의 무관능기 아크릴계 점착용액(TRM-05NF, 일본, 소켄), 10 중량%의 펜타닐을 포함하는 용액에, 비교예 4는 피부투과 촉진제로서 10 중량%의 디프로필렌 글리콜(Dipropylene glycol)을, 비교예 5는 10 중량%의 글리세릴 모노라우레이트(Glyceryl monolaurate)를 함유하도록 경피 흡수성 제제를 제조하되, 건조후 펜타닐이 0.504 ㎎/㎠이 되도록 경피 흡수성 제제를 제조하였다.
< 실시예 6>
도 1에 따른 경피 흡수성 제제를 제조하되, 약물 점착층은 67.0 중량%의 아크릴레이트비닐아세테이트공중합체물로서 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제(DURO-TAK 387-2052, 헨켈, 미국), 8.0 중량%의 펜타닐과 피부투과 촉진제로서 25 중량%의 라우라민 옥사이드를 함유하도록 경피 흡수성 제제를 제조하되, 펜타닐이 0.4 ㎎/㎠이 되도록 경피 흡수성 제제를 제조하였다.
< 실시예 7>
도 1에 따른 경피 흡수성 제제를 제조하되, 약물 점착층에 75 중량%의 아크릴산에스테르공중합체인 무관능기 아크릴계 점착용액(TRM-05NF, 일본, 소켄) 및 8.33 중량%의 아크릴레이트비닐아세테이트공중합체인 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제(DURO-TAK 387-2052, 헨켈, 미국) (무관능기 아크릴계 점착제와 카르복실기-함유 아크릴계 점착제는 고형분으로서 혼합 중량비가 90 : 10 이다)와 6.67 중량%의 펜타닐과 피부투과 촉진제로서 10 중량%의 라우라민 옥사이드가 함유하도록 첨가하여 경피 흡수성 제제를 제조하되, 건조후 펜타닐 함량이 0.42 ㎎/㎠이 되도록 경피 흡수성 제제를 제조하였다.
< 비교예 6 내지 8>
비교예 6은 실시예 5와 동일한 방법으로 조제하되, 피부투과 촉진제를 제외하고 제조하였다.
비교예 7은 실시예 5와 동일한 방법으로 조제하되, 피부투과 촉진제로서 글리세릴 모노라우레이트 (Glyceryl monolaurate)사용하여 경피 흡수성 제제를 제조하였다.
비교예 8은 실시예 6과 동일한 방법으로 조제하되, 피부투과 촉진제를 제외하고 경피 흡수성 제제를 제조하였다.
< 시험예 2>
실시예 2 내지 7과 비교예 4 내지 8에서 제조된 경피 흡수성 제제에 대해, 시험예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 수행하여, 그 결과를 실시예 2 내지 5 및 비교예 4 내지 5에 따른 제제에 대해서는 도 4에 나타냈으며, 실시예 6 내지 7과 비교예 6 내지 8에 따른 제제에 대해서는 도 5에 나타냈다. 대조군으로서 듀로제식 디트랜스(100㎍/hr, 16.8 ㎎/42 ㎠)를 사용하였고, 피부투과시험 결과 피부 투과도는 2.26 ㎍/hr/㎠, 투과량은 6.83 ㎎/매이다.
<실시예 2 내지 5 및 비교예 4 내지 5의 제제 조성 및 물성>
구분 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 4 비교예 5
약물 점착층
(중량%)		 펜타닐 6.67 6.67 6.67 5.7 10 10
무관능기
아크릴계 점착제		 92.83 92.83 88.33 88.7 80 80
라우라민옥사이드 0.5 0.5 - 0.5 - -
라우릴피롤리돈 - - 5.0 5.0 - -
디프로필렌글리콜 - - - - 10 -
글리세릴
모노라우레이트		 - - - - - 10
계 100 100 100 100 100 100
약물 점착층
두께 ( ㎛ )		 63.0 75.6 75.6 88.4 50.4 50.4
배리어층
두께(㎛)		 고무계 점착제 30 30 30 30 30 30
매당 면적 ( ㎠ ) 20 20 20 20 20 20
약물사용량 ( ㎎/매 ) 8.4 10.08 10.08 10.08 10.08 10.08
단위면적당 약물량 ( ㎎/㎠ ) 0.42 0.504 0.504 0.504 0.504 0.504
약물투과량 ( ㎎/매 ) 6.59 7.38 5.22 9.27 4.2 4.12
피부투과도 ( ㎍/hr/㎠ ) 4.57 5.13 3.63 6.44 2.92 2.86
매당 방출량 ( % ) 78.45 73.21 51.8 91.96 41.67 40.87
<실시예 6 내지 7 및 비교예 6 내지 8의 제제 조성 및 물성>
구분 종류 실시예 6 실시예 7 비교예 6 비교예 7 비교예 8
약물
점착층
(중량%)		 펜타닐 8.0 6.67 8.0 8.0 6.67
무관능기
아크릴계 점착제		 - 75 - - 84
카르복실기-함유
아크릴계 점착제		 67 8.33 92 67 9.33
라우라민 옥사이드 25 10 - - -
글리세릴모노라우레이트 - - - 25 -
계 100 100 100 100 100
약물 점착층 두께 (㎛) 50 63 50 60 60
배리어층
두께(㎛)		 고무계 점착제 30 30 30 30 30
매당면적 ( ㎠ ) 42 20 42 42 20
약물사용량 ( ㎎/매 ) 16.8 8.4 16.8 16.8 8.4
단위면적당 약물량 ( ㎎/㎠ ) 0.4 0.42 0.4 0.4 0.4
약물투과량 ( ㎎/매 ) 9.57 7.76 2.06 3.35 4.98
피부투과도 ( ㎍/hr/㎠ ) 3.16 5.39 0.68 1.11 1.65
매당 방출량 ( % ) 56.96 92.38 12.26 19.94 29.64
상기 표 2 및 도 4에 나타낸 바와 같이, 라우라민 옥사이드를 피부투과 촉진제로서 포함하는 실시예 2에 따른 경피 흡수성 제제는, 약물농도가 높으면서도 피부투과 촉진제로서 디프로필렌 글리콜 또는 글리세릴 모노라우레이트의 사용량이 20배인 비교예 4 및 5의 제제에 비해서, 피부투과 속도가 1.5 내지 1.6배 높다. 실시예 4와 같이 피부투과 촉진제로서 라우라민옥사이드와 라우릴피롤리돈을 함께 사용 할 경우 상승효과로 비교예 4 및 5의 제제에 비해서, 피부투과 속도가 2.2배 높아진다.
비교예 6과 같이 카르복실기 관능기 아크릴계 점착제를 사용한 제제에 있어서 피부투과도는 매우 낮음을 알수 있다. 그러나 실시예 6과 같이 피부투과 촉진제로서 라우라민옥사이드를 사용할 경우 피부투과도가 효과적으로 개선됨을 알 수 있다.
또한 실시예 7에서와 같이 약물 점착층의 점착제로서 무관능기 아크릴계 점착제와 카르복실기 관능기 아크릴계 점착제를 적절히 혼합하여 사용할 경우 첨가물의 사용량을 감소시킬 수 있으며 (실시예 6에서는 라우라민옥사이드 사용량이 25 중량%이나 실시예 7에서는 10 중량%임에도 약물투과량이 높다) 사용에 적절한 물성을 혼합되는 비율로서 조절이 가능하다.
< 실시예 8 내지 10>
실시예 8 및 9는 약물로서 수펜타닐을 사용하는 것을 제외하고는, 약물 점착층내 점착제로서 아크릴산에스테르 공중합체인 무관능기 아크릴계 점착용액(TRM-05NF, 일본, 소켄)를 사용한 실시예 3 및 5와 동일하게 경피 흡수성 제제를 제조하였다.
실시예 10은 약물로서 수펜타닐을 사용하는 것을 제외하고는, 약물 점착층내 점착제로서 아크릴산에스테르공중합체인 무관능기 아크릴계 점착용액(TRM-05NF, 일본, 소켄)와 아크릴레이트비닐아세테이트공중합체인 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제(DURO-TAK 387-2052, 헨켈, 미국)의 혼합물을 사용한 실시예 7과 동일하게 제조하되, 건조후 수펜타닐 함량이 0.504 ㎎/㎠이 되도록 경피 흡수성 제제를 제조하였다.
< 비교예 9 내지 10>
비교예 9는 약물로서 펜타닐 대신에 수펜타닐을 사용하여 비교예 5와 동일하게 경피 흡수성 제제를 제조하였다.
비교예 10은 약물로서 펜타닐 대신에 수펜타닐을 사용하여 비교예 8과 동일하게 제조하되, 건조후 수펜타닐 함량이 0.504 ㎎/㎠이 되도록 경피 흡수성 제제를 제조하였다.
< 시험예 3>
실시예 8 내지 10 및 비교예 9 내지 10에서 제조된 경피 흡수성 제제에 대해, 약물의 HPLC 조건은 수펜타닐에 관한 하기 조건으로 수행하는 것을 제외하고는 시험예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 수행하여, 그 결과를 표 4 및 도 6에 나타냈다.
< 수펜타닐의 액체크로마토그래피 분석 조건 >
컬럼: Capcell Pak C18 UG120, 4.6㎜ × 150㎜ (Shiseido CO., LTD., Japan)
이동상: 0.2% HClO4 (NaOH로 pH 2.3): ACN = 55 : 45
UV: 230 ㎚
유속: 1.5 ㎖/분
시료 주입량: 10 ㎕
<제제 조성 및 물성>
구분 실시예 8 실시예 9 실시예 10 비교예 9 비교예 10
약물
점착층
(중량%)		 수펜타닐 6.67 5.7 6.67 10 6.67
무관능기
아크릴계 점착제		 92.83 88.7 75 90 84
카르복실기-함유
아크릴계 점착제		 - - 8.33 - 9.33
라우라민옥사이드 0.5 0.5 10 - -
라우릴피롤리돈 - 5.0 - - -
계 100 100 100 100 100
약물 점착층 두께 (㎛) 75.6 88.4 75.6 50.4 75.6
배리어층
두께(㎛)		 고무계 점착제 30 30 30 30 30
매당 면적 (㎠) 20 20 20 20 20
약물사용량 (㎎/매) 10.08 10.08 10.08 10.08 10.08
단위면적당 약물량 (㎎/㎠) 0.504 0.504 0.504 0.504 0.504
약물투과량 (㎎/매) 6.79 8.81 5.74 4.12 2.37
피부투과도 (㎍/hr/㎠) 4.717 6.117 3.985 2.863 1.646
매당 방출량 (%) 67.39 87.38 56.93 40.9 23.51
상기 표 4 및 도 6에 나타낸 바와 같이, 수펜타닐에 대해서도 라우라민 옥사이드를 피부투과 촉진제로서 포함하고, 배리어층을 포함하는 실시예 8에 따른 경피 흡수성 제제는, 약물농도가 높더라도 피부투과 촉진제를 사용하지 않은 비교예 9와 비교하였을 때 2.8배 정도 투과속도가 높은 것을 확인하였다. 수펜타닐을 포함하는 경피 흡수성 제제에서도 실시예 9와 같이 2종의 피부투과 촉진제를 혼합 사용했을 때 피부투과 속도를 높이는 상승효과를 얻을 수 있다.
10 지지층
20 배리어층　
30 약물 점착층
40 박리층

Claims (17)

  1. 순차적으로 적층된 지지층, 배리어층, 약물 점착층 및 박리층을 포함하며,
    상기 약물 점착층은 (a) 펜타닐, 이의 동족체 및 이들의 약리적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 약물, (b) 라우라민옥사이드 및 N-도데실-2-피롤리돈(라우릴피롤리돈)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 피부투과 촉진제 및 (c) 무관능기 아크릴계 점착제 및 카르복시기-함유 아크릴계 점착제로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 아크릴계 점착제를 포함하는, 경피 흡수성 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약물은, 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐, 레미펜타닐, 3-메틸펜타닐, 카펜타닐 및 이들의 약리적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 경피 흡수성 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 약물은 약물 점착층의 고형분 함량기준으로 1 내지 20 중량%로 포함되는 경피 흡수성 제제.
  4. 제1 항에 있어서, 상기 약물 점착층의 아크릴계 점착제는 약물 점착층의 고형분 함량기준으로 55 내지 99 중량%로 함유되는 경피 흡수성 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약물 점착층의 아크릴계 점착제가 무관능기 아크릴계 점착제 단독이며, 약물 점착층의 고형분 함량기준으로 80 내지 99 중량%로 포함되는 경피 흡수성 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약물 점착층의 아크릴계 점착제는 카르복실기-함유 아크릴계 점착제 단독이며, 약물 점착층의 고형분 함량기준으로 55 내지 80 중량%로 포함되는 경피 흡수성 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 약물 점착층의 아크릴계 점착제가 무관능기 아크릴계 점착제와 카르복실기-함유 아크릴계 점착제가, 약물 점착층의 고형분 함량기준으로 무관능기 아크릴계 점착제: 카르복실기-함유 아크릴계 점착제의 비율이 95 : 5 내지 55 : 45 중량비로 혼합된 혼합물인 경피 흡수성 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 무관능기 아크릴계 점착제는 아크릴산, 2-에틸헥실아크릴레이트, 헥실아크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 이소옥틸아크릴레이트, 비닐아세테이트, 메틸아크릴레이트, 메틸메타아크릴레이트, 에틸메타아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 하이드록시에틸아크릴레이트, 옥틸아크릴레이트, 및 t-옥틸아크릴아마이드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단량체가 중합된 중합체인 경피 흡수성 제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 카르복시기-함유 아크릴계 점착제는 아크릴산, 메타아크릴산, 크로톤산, 이타콘산, 푸마르산 및 말레산로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 단량체가 중합된 중합체이거나,
    아크릴산, 메타아크릴산, 크로톤산, 이타콘산, 푸마르산 및 말레산로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 단량체와, 아크릴산, 2-에틸헥실아크릴레이트, 헥실아크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 이소옥틸아크릴레이트, 비닐아세테이트, 메틸아크릴레이트, 메틸메타아크릴레이트, 에틸메타아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 하이드록시에틸아크릴레이트, 옥틸아크릴레이트, 및 t-옥틸아크릴아마이드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단량체를 혼합하여 중합한 중합체인 경피 흡수성 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 피부투과 촉진제는 약물 점착층의 고형분 함량 기준으로 0.1 내지 50 중량%로 포함되는 경피 흡수성 제제.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서, 상기 배리어층은 폴리이소부틸렌(PIB), 폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 및 폴리부텐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 고무계 점착제를 포함하는 경피 흡수성 제제.
  15. 제14항에 있어서, 상기 배리어층은 점착부여수지로서 탄소수 3 내지 12를 갖는 지방족 탄화수소 수지, 및 가소제로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 경피 흡수성 제제.
  16. 제1항에 있어서, 상기 배리어층은 건조 두께가 10 내지 60 ㎛인 경피 흡수성 제제.
  17. 제1항 내지 제10항 및 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 제형당 약물 함량이 1.05 내지 10.08 mg이고, 약물투과속도는 3.0 내지 6.5 ㎍/hr/㎠ 이고, 단위 제형당 약물 방출량이 초기 로딩 약물기준으로 50 내지 95 %인 경피 흡수성 제제.
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