KR102190193B1 - 아민 옥시드를 함유하는 첩부 제제 - Google Patents

아민 옥시드를 함유하는 첩부 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 지지체, 및 지지체의 적어도 한 면 상의 접착제층을 포함하는 첩부 제제로서, 상기 접착제층이 약물, 아민 옥시드, 유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 하기 식 (I)에 의해 산출되는 각도가 0~19°인 유기 화합물에 기초하는 저극성 액상 성분, 및 접착 기제를 포함하고, 상기 접착제층은 아민 옥시드 함유량이 0.1~5 중량%이고, 저극성 액상 성분 함유량이 30~50 중량%인 첩부 제제를 제공한다.
각도(°)=arctan(무기성 값/유기성 값)×(180/π) (I)

Description

아민 옥시드를 함유하는 첩부 제제{PATCH PREPARATION CONTAINING AMINE OXIDE}
본 발명은 약물의 경피 흡수성이 우수한 첩부 제제에 관한 것이다.
경피 흡수 제제는 이점이 많다. 그러나, 다수의 약물이 낮은 경피 흡수성을 나타내므로, 경피 흡수 제제로 실제로 제제화되는 약물은 많지 않아, 약물의 경피 흡수성을 개선시키는 기술이 요망된다.
이제까지 약물의 경피 흡수성을 개선시키기 위해 다양한 방법이 고려되어 왔다. 예컨대, 특허문헌 1은 약물인 올란자핀의 경피 흡수성을 개선시키기 위한, 아민 옥시드, 불포화 지방산, 미리스틴산이소프로필, 라우로글리콜, α-테르피네올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄 에스테르, 락트산, 디메틸 설폭시드 및 이의 조합에서 선택되는 적어도 1종의 부형제(투과 촉진제 또는 가용화제)의 사용을 개시한다.
특허문헌 1: JP-A-2007-511605
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 약물의 경피 흡수성이 우수한 첩부 제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 수행하였고, 아민 옥시드 및 후술하는 저극성 액상 성분의 조합을 사용하여 약물의 경피 흡수성을 현저히 개선시킬 수 있음을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은, 후술하는 고극성 액상 성분을 상기 조합과 함께 사용하여 약물의 경피 흡수성을 더 개선시킬 수 있음을 발견하였다. 이러한 지견에 기초하는 본 발명은 하기 설명하는 바와 같다.
[1] 지지체, 및 지지체의 적어도 한 면 상의 접착제층을 포함하는 첩부 제제로서,
상기 접착제층이
약물,
아민 옥시드,
유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 하기 식 (I)에 의해 산출되는 각도가 0~19°인 유기 화합물에 기초하는 저극성 액상 성분, 및
접착 기제
를 포함하고,
상기 접착제층은 아민 옥시드 함유량이 0.1~5 중량%이고, 저극성 액상 성분 함유량이 30~50 중량%인 첩부 제제.
각도(°)=arctan(무기성 값/유기성 값)×(180/π) (I)
[2] 상기 [1]에 있어서, 접착 기제가 아크릴계 폴리머 및/또는 고무계 폴리머인 첩부 제제.
[3] 상기 [1] 또는 [2]에 있어서, 아민 옥시드가 디메틸라우릴아민 옥시드인 첩부 제제.
[4] 상기 [1]~[3] 중 어느 하나에 있어서, 저극성 액상 성분이 유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 상기 식 (I)에 의해 산출되는 각도가 0~19°이며, 32℃에서 유동성을 갖는 유기 화합물인 첩부 제제.
[5] 상기 [1]~[3] 중 어느 하나에 있어서, 저극성 액상 성분이 32℃에서 유동성을 갖는 지방산 알킬 에스테르인 첩부 제제.
[6] 상기 [1]~[3] 중 어느 하나에 있어서, 저극성 액상 성분이 미리스틴산이소프로필인 첩부 제제.
[7] 상기 [1]~[6] 중 어느 하나에 있어서, 접착제층이 유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 상기 식 (I)에 의해 산출되는 각도가 20~80°인 유기 화합물에 기초하는 고극성 액상 성분을 더 포함하고, 고극성 액상 성분 함유량이 20 중량% 이하인 첩부 제제.
[8] 상기 [7]에 있어서, 유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 상기 식 (I)에 의해 산출되는 각도가 70~80°인 유기 화합물에 기초하는 고극성 액상 성분을 포함하는 첩부 제제.
[9] 상기 [8]에 있어서, 유기 화합물이 락트산인 첩부 제제.
[10] 상기 [7]에 있어서, 고극성 액상 성분이
(i) 유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 상기 식 (I)에 의해 산출되는 각도가 20~80°이고, 32℃에서 유동성을 갖는 유기 화합물, 및
(ii) 유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 상기 식 (I)에 의해 산출되는 각도가 20~80°인, 농도 80 중량% 이하의 유기 화합물의 수용액
으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 첩부 제제.
[11] 상기 [7]에 있어서, 고극성 액상 성분이
(a) 유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 상기 식 (I)에 의해 산출되는 각도가 20~59°이며, 32℃에서 유동성을 갖는 유기 화합물,
(b) 유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 상기 식 (I)에 의해 산출되는 각도가 20~59°인, 농도 80 중량% 이하의 유기 화합물의 수용액,
(c) 유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 상기 식 (I)에 의해 산출되는 각도가 60~69°이고, 32℃에서 유동성을 갖는 유기 화합물,
(d) 유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 상기 식 (I)에 의해 산출되는 각도가 60~69°인, 농도 80 중량% 이하의 유기 화합물의 수용액,
(e) 유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 상기 식 (I)에 의해 산출되는 각도가 70~80°이고, 32℃에서 유동성을 갖는 유기 화합물, 및
(f) 유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 상기 식 (I)에 의해 산출되는 각도가 70~80°인, 농도 80 중량% 이하의 유기 화합물의 수용액
으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 첩부 제제.
[12] 상기 [7]에 있어서, 고극성 액상 성분이
(a) 유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 상기 식 (I)에 의해 산출되는 각도가 20~59°이며, 32℃에서 유동성을 갖는 유기 화합물,
(c) 유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 상기 식 (I)에 의해 산출되는 각도가 60~69°이며, 32℃에서 유동성을 갖는 유기 화합물, 및
(f) 유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 상기 식 (I)에 의해 산출되는 각도가 70~80°인, 농도 80 중량% 이하의 유기 화합물의 수용액
으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 첩부 제제.
[13] 상기 [7]에 있어서, 고극성 액상 성분이 올레산, 디메틸 설폭시드, 디프로필렌 글리콜, 및 농도 80 중량% 이하의 락트산 수용액으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 첩부 제제.
[14] 상기 [7]에 있어서, 고극성 액상 성분이 디프로필렌 글리콜, 및 농도 80 중량% 이하의 락트산 수용액으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 첩부 제제.
본 발명에 따르면, 약물의 경피 흡수성이 우수한 첩부 제제가 얻어진다.
본 발명의 첩부 제제는 지지체의 적어도 한 면 상의 접착제층을 가지며, 상기 접착제층은 약물, 아민 옥시드, 저극성 액상 성분 및 접착 기제를 포함한다. 하기에서, 접착제층의 각 성분을 우선 설명한 후, 지지체를 설명한다.
[아민 옥시드]
아민 옥시드는 하기 식 (A)로 표시되는 화합물을 의미하며, 식 중, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 유기기이다.
Figure 112013087694282-pat00001
단 1종의 아민 옥시드를 사용할 수 있거나, 또는 2종 이상의 아민 옥시드를 병용할 수 있다. 아민 옥시드로서, R1, R2 및 R3 중 2개가 결합하여 고리를 형성하는 환식 아민 옥시드(예컨대 피리딘 N-옥시드, N-메틸모르폴린 N-옥시드 등)를 사용할 수 있다. 그러나, 고리를 형성하지 않는 사슬형 아민 옥시드를 사용하는 것이 바람직하다.
사슬형 아민 옥시드에 있어서, R1, R2 및 R3은 바람직하게는 각각 독립적으로 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -20 알킬기이다. 알킬기는 직쇄형 또는 분지쇄형, 바람직하게는 직쇄형일 수 있다. 알칼기의 치환기의 예는 할로겐 원자(예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), 히드록시기, 탄소수 1~4의 알콕시기 등을 포함하며, 히드록시기가 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 사슬형 아민 옥시드에 있어서, R1은 탄소수 1~20의 비치환 알킬기이며, R2 및 R3은 각각 독립적으로 임의로 히드록시기를 갖는 C1 -8 알킬기이다. 보다 바람직하게는, R1은 탄소수 10~20의 비치환 알킬기이며, R2 및 R3은 각각 임의로 히드록시기를 갖는 C1 -4 알킬기이다.
사슬형 아민 옥시드의 예는 디메틸라우릴아민 옥시드(관용명: 라우라민 옥시드, CAS No. 1643-20-5), 비스(2-히드록시에틸)라우릴아민 옥시드(관용명: 디히드록시에틸 라우라민 옥시드, CAS No. 2530-44-1) 등을 포함한다. 디메틸라우릴아민 옥시드가 특히 바람직하다.
접착제층 중 아민 옥시드 함유량은 0.1~5 중량%, 바람직하게는 0.2~4.5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5~4 중량%이다. 아민 옥시드 함유량이 0.1 중량% 미만일 경우, 약물이 충분히 높은 경피 흡수성을 나타낼 수 없다. 한편, 아민 옥시드 함유량이 5 중량%를 초과하는 경우, 피부 자극이 종종 높아진다.
[저극성 액상 성분]
본 발명에 있어서, 저극성 액상 성분은 유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 하기 식 (I)에 의해 산출되는 각도(이하, 종종 "유기 개념도 상의 각도"로 약칭함)가 0~19°인 유기 화합물에 기초하는 액상 성분이다.
각도(°)=arctan(무기성 값/유기성 값)×(180/π) (I)
상기 식 (I)의 역삼각함수(즉, 아크 탄젠트)의 변수는 라디안이며, (180/π)는 라디안의 값을 각도(°)로 변환시킨 계수이다.
여기서, "유기 화합물에 기초하는 성분"은 단 1종의 유기 화합물, 또는 2종 이상의 화합물의 혼합물일 수 있다. 또한, "액상 성분"은 32℃에서 유동성을 갖는 성분을 의미한다. "유동성을 갖는 성분"은 0.5 RPM 및 32℃에서 원추 원판형 회전 점도계로 측정된 점도가 1×106 mPa·s 이하인 성분이다.
상기 유기 개념도에 있어서는, 화합물의 성질을 공유 결합성(소수성)을 나타내는 유기성 값 및 이온 결합성(친수성)을 나타내는 무기성 값으로 나누어, 유기 화합물의 유기성 값을 X축(유기축), 무기성 값을 Y축(무기축)으로 한 직교 좌표 상에 플롯한다. 유기 개념도는 "신판 유기 개념도 기초와 응용"(YOSHIO KOUDA, YOSHIRO SATOU, YOSHIO HONMA, new edition, SANKYO PUBLISHING, 2008년 11월 30일)에 상세히 설명되어 있다. 일반적으로, X축(유기축)에 가까운 화합물은 높은 소수성을 나타내고, Y축(무기축)에 가까운 화합물은 높은 친수성을 나타낸다.
유기 개념도 상의 각도가 0~19°이고 32℃에서 유동성을 갖는 유기 유체를 함유하는 유기 화합물은 그대로 저극성 액상 성분으로서 사용한다. 한편, 유기 개념도 상의 각도가 0~19°이고 32℃에서 고체인 유기 화합물은, 유기 개념도 상의 각도가 0~19°이고 32℃에서 유동성을 갖는 유기 화합물과 혼합하여 액상 혼합물로 제조함으로써 저극성 액상 성분으로서 사용할 수 있다.
저극성 액상 성분으로서 사용되는, 유기 개념도 상의 각도가 0~19°인 유기 화합물은 1종 또는 2종 이상일 수 있다. 유기 개념도 상의 각도가 0~19°인 유기 화합물의 예는 유지류, 예컨대 올리브 오일, 피마자유, 라놀린 등; 탄화수소류, 예컨대 스쿠알렌, 액상 파라핀 등; 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 트리올레에에이트; 프로필렌 글리콜 디에스테르; 지방산 알킬 에스테르; 고급 알콜 등을 포함한다. 프로필렌 글리콜 디에스테르의 예는 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 등을 포함한다. 지방산 알킬 에스테르의 예는 탄소수 8~18(바람직하게는 12~16)의 지방산과 탄소수 1~22의 1가 알콜의 에스테르, 예컨대 라우린산이소스테아릴, 미리스틴산이소프로필, 미리스틴산옥틸도데실 (바람직하게는 미리스틴산2-옥틸도데실), 팔미트산이소프로필, 팔미트산옥틸, 올레산에틸 등을 포함한다. 고급 알콜은 직쇄형 알콜 또는 분지쇄형 알콜일 수 있다. 직쇄형 알콜의 예는 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 베헤닐 알콜, 올레일 알콜, 세토스테아릴 알콜(즉, 세틸 알콜과 스테아릴 알콜의 혼합물), 수소화 포도씨유 알콜(즉, 스테아릴 알콜, 아라킬 알콜과 베헤닐 알콜의 혼합물) 등을 포함한다. 분지쇄형 알콜의 예는 라놀린 알콜, 콜레스테롤, 피토스페롤, 이소스테아릴 알콜, 2-헥실데칸올, 2-옥틸도데칸올 등을 포함한다. 이들 중에서, 지방산 알킬 에스테르가 바람직하고, 미리스틴산이소프로필이 더욱 바람직하다.
저극성 액상 성분은 바람직하게는 유기 개념도 상의 각도가 5~16°인 유기 화합물에 기초한다.
접착제층 중 저극성 액상 성분 함유량은 30~50 중량%, 바람직하게는 30~45 중량%, 더욱 바람직하게는 30~40 중량%이다. 저극성 액상 성분 함유량이 30 중량% 미만일 경우, 약물은 충분히 높은 경피 흡수성을 나타낼 수 없다. 한편, 저극성 액상 성분 함유량이 50 중량%를 초과할 경우, 접착제층의 보형성이 낮아지며, 이것이 첩부 제제의 보관 중의 접착제의 유출 및 첩부 제제의 피부로부터의 박리 후의 피부면에의 접착제 잔류를 일으킬 수 있다.
접착제층 중 저극성 액상 성분과 아민 옥시드의 중량비(즉, 저극성 액상 성분/아민 옥시드)는 바람직하게는 5~100, 더욱 바람직하게는 10~80, 보다 바람직하게는 20~50이다. 중량비가 5 미만일 경우, 피부 자극이 종종 높아진다. 한편, 중량비가 100을 초과할 경우, 약물이 종종 충분히 높은 경피 흡수성을 나타내지 못 한다.
[고극성 액상 성분]
접착제층은 바람직하게는 고극성 액상 성분을 함유한다. 본 발명에 있어서 고극성 액상 성분은 유기 개념도 상의 각도가 20~80°인 유기 화합물에 기초하는 액상 성분이다. 유기 개념도 상의 각도가 20~80°이며 32℃에서 유동성을 갖는 유기 화합물은 그대로 고극성 액상 성분으로서 사용한다. 한편, 유기 개념도 상의 각도가 20~80°이고 32℃에서 고체인 유기 화합물은, 유기 개념도 상의 각도가 20~80°이고 32℃에서 유동성을 갖는 유기 화합물과 혼합하여 액상 혼합물로 제조함으로써 고극성 액상 성분으로서 사용할 수 있다. 또한, 유기 개념도 상의 각도가 20~80°이고 32℃에서 고체인 유기 화합물은 화합물을 수용액으로 제조함으로써 고극성 액상 성분으로서 사용할 수 있다. 이러한 수용액에 있어서, 유기 개념도 상의 각도가 20~80°인 유기 화합물의 성질이 수용액에 충분히 반영될 수 있도록, 수용액 중 유기 화합물의 농도는 80 중량% 이상, 바람직하게는 85 중량% 이상일 필요가 있다.
하기 실시예에서 나타내는 바와 같이, 고극성 액상 성분이 아민 옥시드 및 저극성 액상 성분의 조합에 더하여 사용될 경우, 약물의 경피 흡수성이 상승적으로 개선될 수 있다. 유기 개념도 상의 각도가 20~80°인 유기 화합물 1종 또는 2종 이상을 고극성 액상 성분에 사용할 수 있다.
고극성 액상 성분은
(i) 유기 개념도 상의 각도가 20~59°인 유기 화합물에 기초하는 제1의 고극성 액상 성분,
(ii) 유기 개념도 상의 각도가 60~69°인 유기 화합물에 기초하는 제2의 고극성 액상 성분, 및
(iii) 유기 개념도 상의 각도가 70~80°인 유기 화합물에 기초하는 제3의 고극성 액상 성분
으로 나뉜다.
제1의 고극성 액상 성분에 사용되는, 유기 개념도 상의 각도가 20~59°인 유기 화합물의 예는 세바신산디이소프로필(22°), 올레산(23°), 라우릴 알콜(23°), 이소스테아르산(23°), 세바신산디에틸(23°), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(28°), 아디핀산디이소프로필(29°), 소르비탄 모노올레에이트(29°), 소르비탄 모노스테아레이트(31°), 소르비탄 모노팔미테이트(33°), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(36°), 폴리옥시에틸렌(2) 라우릴 에테르(36°), 데칸산(37°), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 트리올레에이트(38°), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 트리스테아레이트(39°), 소르비탄 모노라우레이트(39°), 벤질 알콜(39°), 폴리옥시에틸렌(4.2) 라우릴 에테르(44°), 발프로산(45°), 옥탄산(43°), 트리아세틴(45°), 탄산프로필렌(48°), 시트르산트리에틸(49°), 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에테르(51°), 1-메틸-2-피롤리돈(55°), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트(56°), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트(57°), 폴리옥시에틸렌(20) 모노팔미테이트(58°), 폴리옥시에틸렌(20) 모노라우레이트(59°) 등을 포함한다. 이들 중 단 1종을 사용할 수 있거나, 또는 이의 2종 이상을 병용할 수 있다.
제2의 고극성 액상 성분에 사용되는, 유기 개념도 상의 각도가 60~69°인 유기 화합물의 예는 디메틸 설폭시드(60°), 디프로필렌 글리콜(61°), 트리이소프로판올아민(64°), 레불린산(65°), 디에틸렌 글리콜 에틸 에테르(66°), 디이소프로판올아민(66°), 1,3-부틸렌글리콜(68°) 등을 포함한다. 이들 중 단 1종을 사용할 수 있거나, 또는 이의 2종 이상을 병용할 수 있다.
제3의 고극성 액상 성분에 사용되는, 유기 개념도 상의 각도가 70~80°인 유기 화합물의 예는 모노이소프로판올아민(71°), 트리에탄올아민(72°), 프로필렌 글리콜(73°), 디에탄올아민(73°), 락트산(77°), 모노에탄올아민(77°), 글리세롤(79°) 등을 포함한다. 이들 중 단 1종을 사용할 수 있거나, 또는 이의 2종 이상을 병용할 수 있다.
약물의 경피 흡수성의 관점에서, 고극성 액상 성분은 바람직하게는 제2의 고극성 액상 성분 및/또는 제3의 고극성 액상 성분이며, 제3의 고극성 액상 성분이 더욱 바람직하다.
접착제층 중 고극성 액상 성분 함유량이 너무 높을 경우, 고극성 액상 성분이 접착제층으로부터 분리 또는 블루밍되어, 접착성을 갖는 첩부 제제를 얻을 수 없다. 따라서, 접착제층 중 고극성 액상 성분 함유량은 20 중량% 이하로 제한된다. 고극성 액상 성분을 사용하는 경우, 접착제층 중 이의 함유량은 바람직하게는 0.1~15 중량%, 더욱 바람직하게는 1~10 중량%이다.
고극성 액상 성분을 사용하는 경우, 접착제층 중 고극성 액상 성분과 아민 옥시드의 중량비(즉, 고극성 액상 성분/아민 옥시드)는 바람직하게는 1~100, 더욱 바람직하게는 2~50, 보다 바람직하게는 5~30이다. 중량비가 1 미만일 경우, 피부 자극이 종종 높아진다. 한편, 중량비가 100을 초과하는 경우, 약물이 종종 충분히 높은 경피 흡수성을 나타낼 수 없다.
[접착 기제]
접착 기제는 접착제층의 매트릭스를 구성하는 폴리머를 의미한다. 접착 기제를 필요할 경우 후술하는 점착 부여제(tackifier)와 혼합하여, 접착제를 구성한다. 단 1종의 접착 기제를 사용할 수 있거나, 또는 이의 2종 이상을 병용할 수 있다. 접착 기제의 예는 아크릴계 폴리머, 예컨대 메타크릴레이트계 폴리머 등; 고무계 폴리머, 예컨대 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔 등; 실리콘계 폴리머, 예컨대 실리콘 고무, 디메틸실록산 베이스, 디페닐실록산 베이스 등을 포함한다. 이들 중에서, 아크릴계 폴리머 및 고무계 폴리머가 바람직하고, 아크릴계 폴리머가 더욱 바람직하다.
아크릴계 폴리머의 예는
(i) 알킬 메타크릴레이트(이하, 종종 "주성분 단량체"라고 약칭함),
(ii) 불포화 이중 결합 및 작용기를 갖는 작용성 단량체, 및
(iii) 필요에 따라 다른 단량체
의 공중합체를 포함한다. 단 1종의 주성분 단량체, 작용성 단량체 및 다른 단량체를 사용할 수 있거나, 또는 이의 2종 이상을 병용할 수 있다.
상기 공중합체에 있어서, 주성분 단량체 함유량은 바람직하게는 35~99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 50~98.9 중량%이고, 작용성 단량체 함유량은 바람직하게는 0.1~15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1~10 중량%이며, 다른 단량체 함유량은 바람직하게는 0~50 중량%, 더욱 바람직하게는 1~40 중량%이다.
주성분 단량체(즉, 알킬 메타크릴레이트)의 알킬기는 바람직하게는 탄소수가 4~13이다. 알킬기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 알킬기의 예는 부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등을 포함한다. 주성분 단량체로서, 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 2-에틸헥실 메타크릴레이트가 바람직하고, 2-에틸헥실 아크릴레이트가 더욱 바람직하다.
작용성 단량체의 작용기의 예는 카르복시기, 히드록시기, 알콕시기, 아미노기 및 아미도기 등을 포함한다. 2 이상의 카르복시기가 작용성 단량체에 존재하는 경우, 이는 서로 결합하여 산 무수물 구조를 형성할 수 있다. 작용성 단량체의 예는 카르복시기 함유 단량체, 예컨대 메타크릴산, 이타콘산, 말레산, 말레산 무수물 등; 히드록시기 함유 단량체, 예컨대 히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트 등; 아미노기 함유 단량체, 예컨대 아미노에틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, tert-부틸아미노에틸 메타크릴레이트 등; 아미도기 함유 단량체, 예컨대 메타크릴아미드, 디메틸메타크릴아미드, N-메틸올프로판 메타크릴아미드, N-비닐아세트아미드 등; 알콕시기 함유 단량체, 예컨대 메톡시에틸 메타크릴레이트, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시에틸렌글리콜 메타크릴레이트, 메톡시디에틸렌글리콜 메타크릴레이트, 메톡시폴리에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 메톡시폴리프로필렌글리콜 메타크릴레이트 등을 포함한다. 이들 중에서, 접착제층의 감압 점착성 및 응집성, 접착제층 중에 함유되는 약물의 방출성 등의 관점에서, 카르복시기 함유 단량체가 바람직하고, 메타크릴산이 더욱 바람직하다.
다른 단량체의 예는 메타크릴로니트릴, 아세트산비닐, 프로피온산비닐, N-비닐-2-피롤리돈, 메틸비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈, 비닐피페리돈, 비닐피리미딘, 비닐피페라진, 비닐피롤, 비닐이미다졸, 비닐카프로락탐, 비닐옥사졸 등을 포함한다. 이들 중에서, N-비닐-2-피롤리돈이 바람직하다.
아크릴계 폴리머로서, 2-에틸헥실 아크릴레이트(주성분 단량체), 아크릴산(작용성 단량체)과 N-비닐-2-피롤리돈(다른 단량체)의 삼원 공중합체가 바람직한데, 왜냐하면 이것은 인간 피부에 양호한 접착성을 나타내고, 접착 및 박리를 용이하게 반복할 수 있기 때문이다. 삼원 공중합체의 중량비(즉, 2-에틸헥실 아크릴레이트:아크릴산:N-비닐-2-피롤리돈)는 바람직하게는 50~98.9:0.1~10:1~40이다.
아크릴계 폴리머의 유리 전이 온도는 공중합체의 조성에 따라 달라지지만, 이는 첩부 제제로서의 점착성의 관점에서 일반적으로 -100℃~-10℃, 바람직하게는 -90℃~-20℃이다. 유리 전이 온도는 시차 주사 열량계의 측정치이다. 아크릴계 폴리머의 절대 중량 평균 분자량(침투 크로마토그래피/다각도 레이저 광산란 검출기에 의한 값)은 바람직하게는 1×105~6×106, 더욱 바람직하게는 3×105~5×106, 보다 바람직하게는 1×106~4×106이다.
아크릴계 폴리머를 접착 기제로서 사용하는 경우, 이는 적절한 가교 방법에 의해 가교 처리를 실시할 수 있다. 가교 처리를 실시함으로써, 접착제층이 겔 상태가 되어, 첩착제 중 성분의 유출을 억제하여 접착제층에 적절한 응집력을 부여할 수 있다. 가교 처리는 UV 조사, 전자선 조사 등과 같은 방사선 조사에 의한 물리적 가교 처리; 폴리이소시아네이트 화합물, 유기 퍼옥시드, 유기 금속염, 금속 알콜레이트, 금속 킬레이트 화합물, 다작용성 화합물 등과 같은 가교제를 사용하는 화학적 가교 처리 중 어느 것일 수 있다. 가교제를 사용하는 경우, 이의 첨가량은 가교제 및 아크릴계 폴리머의 종류에 따라 달라지지만, 일반적으로 아크릴계 폴리머 100 중량부에 대해 0.1~2 중량부, 바람직하게는 0.15~1 중량부이다.
고무계 폴리머의 점도 평균 분자량은 바람직하게는 10,000~10,000,000, 더욱 바람직하게는 40,000~5,000,000이다. 점도 평균 분자량은 슈타우딩거 인덱스Staudinger index, J0)를, 20℃에서의 우벨로데 점도계의 캐필러리의 플로우 타임으로부터 슐츠-블라슈케(Schulz-Blaschke) 식에 의해 산출하고, 이 JO값을 하기 식에 적용하여 얻어진다.
[식 1]
J0=ηsp/{c(1+0.31ηsp)}(슐츠-블라슈케 식)
ηsp=t/t0-1
t: 용액의 플로우 타임[하겐바흐-쿠테(Hagenbach-couette) 보정식에 의함]
t0: 용매의 플로우 타임(하겐바흐-쿠테 보정식에 의함)
c: 용액의 농도(g/cm3)
J0=3.06×10-2 Mv0 .65
Mv: 점도 평균 분자량
고무계 폴리머는 바람직하게는 주성분으로서 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌 및 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체에서 선택되는 적어도 1종을 함유하며, 더욱 바람직하게는 주성분으로서 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체(SBS) 및 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS)에서 선택되는 적어도 1종을 함유한다. 여기서, "주성분"은, 전술한 적어도 1종의 합계량이 고무계 폴리머 및 점착 부여제의 합계 중 50 중량% 이상임을 의미한다. 점도 평균 분자량이 3,000,000~5,000,000인 고분자량 폴리이소부틸렌과 점도 평균 분자량이 40,000~85,000인 저분자량 폴리이소부틸렌을 95:5~5:95의 중량비로 함유하는 고무계 폴리머의 블렌드가 더욱 바람직한데, 왜냐하면 약물 안정성이 높고, 필요한 접착력 및 응집력이 동시에 달성될 수 있기 때문이다.
접착제층 중 접착 기제 함유량은 5~65 중량%, 바람직하게는 10~65 중량%, 더욱 바람직하게는 15~60 중량%이다. 접착 기제 함유량이 5 중량% 미만일 경우, 접착제층의 내부 응집력이 저하될 수 있다. 한편, 접착 기제 함유량이 65 중량%를 초과하는 경우, 접착제층이 딱딱해져서, 태크(tackiness)가 종종 저하된다.
[약물]
본 발명의 첩부 제제에 함유되는 약물은 인간 등과 같은 포유 동물의 피부를 통해 투여될 수 있는 한, 즉 경피 흡수 가능한 약물인 한, 특별히 제한되지 않는다. 이러한 약물의 구체예는 전신성 마취약, 최면 진정약, 항간질약, 해열진통소염약, 항어지럼약(anti-vertiginous drug), 정신 신경용 약, 중추 신경약, 항치매약, 국소 마취약, 골격근 이완약, 자율 신경용 약, 진경약, 항파킨슨약, 항히스타민약, 강심약, 부정맥용 약, 이뇨제, 혈압 강하약, 혈관 수축약, 관상 혈관 확장약, 말초 혈관 확장약, 동맥 경화용 약, 순환기용 약, 호흡 촉진약, 진핵 거담약, 호르몬약, 화농성 질환용 외용약, 진통진양수검소염용 약(analgesic-antipruritic-styptic-antiinflammatory drug), 기생성 피부 질환용 약, 지혈용 약, 통풍 치료용 약, 당뇨병용 약, 항악성종양용 약, 항생 물질, 화학 요법약, 마약, 금연 보조용 약 등을 포함한다.
약물은 또한 생리적으로 허용되는 염의 형태를 취할 수 있다. 이러한 염은 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 유기산의 부가염, 예컨대 포름산염, 아세트산염, 락트산염, 아디핀산염, 시트르산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염(메실레이트로도 지칭됨), 벤젠설폰산염(베실레이트로도 지칭됨), 푸마르산염, 말레산염 등; 무기산의 부가염, 예컨대 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등; 유기 염기의 부가염, 예컨대 메글루민염, 피페라진염, 트로메타민염, 콜린염, 디에틸아민염, tert-부틸아민염 등; 무기 염기의 부가염, 예컨대 나트륨염, 칼슘염, 칼륨염, 마그네슘염, 알루미늄염, 암모늄염 등을 언급할 수 있다. 약물은 용매화물(예컨대 수화물, 에탄올 용매화물, 프로필렌 글리콜 용매화물) 또는 비용매화물일 수 있다.
약물로서, 32℃에서 유동성을 갖는 액상 약물 및 32℃에서 고체의 형태를 취하는 고상 약물 중 어느 것을 사용할 수 있다. 여기서, 고상 약물은 일반적으로 액상 약물보다 경피 흡수성이 낮다. 그러나, 이러한 고상 약물을 함유하는 본 발명의 첩부 제제는 우수한 경피 흡수성을 달성할 수 있다.
접착제층 중 약물 함유량은 이것이 약물의 효과를 나타낼 수 있고 접착제층의 접착성을 손상시키지 않는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예컨대, 이는0.1~60 중량%, 바람직하게는 0.5~40 중량%이다. 약물 함유량이 0.1 중량% 미만일 경우, 치료 효과가 충분하지 않을 수 있고, 이것이 60 중량%를 초과할 경우, 접착제층이 충분한 접착성을 나타내지 않을 수 있다.
[다른 성분]
접착제층은 약물, 아민 옥시드, 저극성 액상 성분 및 고극성 액상 성분 외의 성분을 함유할 수 있다. 다른 성분의 예는 유기 분체, 무기 분체, 점착 부여제, 폴리비닐피롤리돈, 천연 다당류 및 이의 유도체, 시클로덱스트린, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 셀룰로오스 유도체(메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스) 등을 포함한다. 단 1종의 다른 성분 사용할 수 있거나, 또는 이의 2종 이상을 병용할 수 있다.
유기 분체의 예는 가교 폴리비닐피롤리돈, 결정 셀룰로오스, 폴리에틸렌 등을 포함한다. 이들 중에서, 가교 폴리비닐피롤리돈이 바람직하다. 무기 분체의 예는 규산알루미늄, 규산마그네슘, 규산칼슘, 규산마그네슘알루미늄, 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 산화알루미늄, 산화아연, 산화칼슘, 산화티탄, 산화마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산아연, 스테아르산칼륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘 등을 포함한다.
고무계 폴리머를 접착 기제로서 사용하고 접착제층이 고극성 액상 성분을 함유하는 경우, 고극성 액상 성분의 극성이 높을수록(즉, 고극성 액상 성분에 사용되는 유기 화합물의 유기 개념도 상의 각도가 클수록), 고극성 액상 성분의 분리 및 블루밍을 일으키는 경향이 있다. 이 경향은 접착제층에 분체를 첨가함으로써 억제할 수 있다. 이러한 경우, 분체는 바람직하게는 유기 분체이다.
분체의 평균 입경은 바람직하게는 0.01~200 ㎛, 더욱 바람직하게는 0.02~100 ㎛이다. 평균 입경은 레이저 회절 입도 분석기에 의해 측정할 수 있다.
분체를 사용할 경우, 접착제층 중 이의 함유량은 바람직하게는 0.1~30 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1~20 중량%이다. 분체 함유량이 0.1 중량% 미만일 경우, 고극성 유기 성분의 분리 및 블루밍에 대한 억제 효과가 충분하지 않을 수 있다. 이것이 30 중량%를 초과할 경우, 접착력이 저하되어 첩부성이 불량해질 수 있다.
접착 기제가 상온에서의 점착성이 불충분한 경우, 상온에서의 점착성을 부여하기 위해 점착 부여제를 접착제층에 더 첨가하는 것이 바람직하다. 고무계 폴리머를 접착 기제로서 사용시, 그리고 아크릴계 폴리머를 접착 기제로서 사용시에도, 접착제층의 점착성을 증강시키기 위해 점착 부여제를 더 첨가할 수 있다. 점착 부여제로서, 첩부 제제의 분야에서 공지된 것을 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 이의 예는 석유계 수지(예컨대, 방향족 석유계 수지, 지방족 석유계 수지 등), 테르펜계 수지, 로진계 수지, 쿠마론 인덴 수지, 스티렌계 수지(예컨대 스티렌 수지, 폴리(α-메틸스티렌) 등), 수소 첨가 석유 수지(예컨대 지환족 포화 탄화수소 수지 등) 등을 포함한다. 이들 중에서, 지환족 포화 탄화수소 수지가 바람직한데, 왜냐하면 약물의 보존 안정성이 개선되기 때문이다. 점착 부여제를 사용하는 경우, 접착제층 중 이의 함유량은 일반적으로 접착 기제 100 중량부당 30 중량부 이상 100 중량부 미만, 바람직하게는 50 중량부 이상 100 중량부 미만이다.
[지지체]
본 발명에 있어서, 지지체는 특별히 제한되지 않으며, 첩부 제제의 분야에 사용되는 지지체를 사용할 수 있다. 지지체의 재질의 예는 폴리에스테르(예컨대, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(PET) 등), 나일론(등록 상표), 사란(saran)(등록 상표), 염화폴리비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 이오노머 수지 등; 금속 등을 포함한다. 지지체는 전술한 재질의 단층, 또는 이의 적층체일 수 있다. 지지체와 접착제층 사이의 접착성(앵커성)을 개선시키기 위해, 전술한 재질로 제조된 비다공성 필름과 후술하는 다공성 필름의 라미네이트 필름을 바람직하게는 지지체로서 사용하며, 접착제층은 바람직하게는 다공성 필름측에 형성한다. 다공성 필름의 예는 종이, 직포, 부직포 등을 포함한다. 또한, 전술한 비다공성 필름을 기계적으로 천공 처리를 한 것을 다공성 필름으로 사용할 수 있다. 다공성 필름으로서, 종이, 직포, 부직포(예컨대, 폴리에스테르 부직포 및 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 부직포 등)가 유연성의 관점에서 바람직하다.
지지체의 두께는 특별히 제한되지 않으며, 이는 바람직하게는 2~200 ㎛, 더욱 바람직하게는 10~50 ㎛이다. 비다공성 필름과 다공성 필름의 라미네이트 필름을 지지체로서 사용하는 경우, 비다공성 필름의 두께는 바람직하게는 2~100 ㎛, 더욱 바람직하게는 2~50 ㎛이고, 다공성 필름(예컨대 종이, 직포, 부직포)의 단위 면적당 중량은 앵커성의 관점에서 바람직하게는 5~30 g/m2이다.
[박리 라이너]
본 발명의 첩부 제제는 바람직하게는, 접착면을 보호할 수 있도록, 사용시까지 접착제층의 접착면에 적층된 박리 라이너를 갖는다. 박리 처리가 가능하고 충분히 가벼운 박리력을 갖는 박리 라이너를 사용할 수 있다. 예컨대, 폴리에스테르(예컨대, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 등), 염화폴리비닐, 염화폴리비닐리덴 등과 같은 필름; 상질지, 글라신지 등과 같은 종이; 또는 상술한 필름 및 종이로 제조된 라미네이트 필름 등으로 제조된 기재에 박리 처리를 실시하여 얻은 박리 라이너를 사용할 수 있다. 박리 처리의 예는 실리콘 수지, 불소 수지 등의 도포를 포함한다. 배리어성 및 비용의 관점에서, 폴리에스테르(특히 폴리(에틸렌 테레프탈레이트))의 박리 처리에 의해 얻어진 박리 라이너가 바람직하다. 박리 라이너의 두께는 일반적으로 10~200 ㎛, 바람직하게는 25~100 ㎛이다.
실시예
본 발명을 실시예를 참고로 하여 하기에서 상세히 설명하는데, 이는 한정적으로 해석되어서는 안 된다. 특기하지 않는 한, 하기 "부"는 "중량부"를 의미한다.
실시예 및 비교예에서 사용된 원료는 후술된 바와 같다.
(1) 약물
(i) 페린도프릴 에르부민(perindopril erbumine)
(ii) 암로디핀 베실레이트
(2) 아민 옥시드
라우라민 옥시드
(3) 저극성 액상 성분
미리스틴산이소프로필(유기 개념도 상의 각도 10°)
(4) 제1의 고극성 액상 성분
올레산(유기 개념도 상의 각도 23°)
(5) 제2의 고극성 액상 성분
(i) 디메틸 설폭시드(유기 개념도 상의 각도 60°)
(ii) 디프로필렌 글리콜(유기 개념도 상의 각도 61°)
(6) 제3의 고극성 액상 성분
락트산의 90 중량% 수용액(유기 개념도 상의 각도 77°)
(7) 다른 성분
(i) 유기 분체: 가교 폴리비닐피롤리돈(평균 입경 7 ㎛, BASF 제조 "Kollidon CL-M")
(ii) 점착 부여제: 지환족 포화 탄화수소 수지(Arakawa Chemical Industries, Ltd. 제조 "ARKON P100")
(8) 접착 기제
(i) 아크릴계 폴리머
불활성 가스 분위기 하에서, 아크릴산 2-에틸헥실(75 부), N-비닐-2-피롤리돈(22 부), 아크릴산 (3 부) 및 아조비스이소부티로니트릴(0.2 부)을 아세트산에틸(60℃) 중에서 용액 중합시켜 아크릴계 공중합체의 용액 A(고형분 함유량: 28 중량%)(중량 평균 절대 분자량: 1,900,000)를 얻었다.
(ii) 고무계 폴리머
점도 평균 분자량이 4,000,000인 고분자량 폴리이소부틸렌(24 부), 점도 평균 분자량이 55,000인 저고분자량 폴리이소부틸렌(36 부) 및 점착 부여제(40 부)를 혼합하여 고무계 폴리머를 포함하는 혼합물 B를 얻었다.
[실시예 1~5 및 비교예 1~11]
하기 표 1에 기재된 접착제층 조성을 달성하도록, 아크릴계 공중합체 용액 A, 페린도프릴 에르부민, 아민 옥시드, 저극성 액상 성분 및 고극성 액상 성분을 혼합하여, 접착제층 형성용의 아세트산에틸 용액을 제조하였다. 제2의 고극성 액상 성분으로서, 비교예 6에서는 디메틸 설폭시드를 사용하였고, 다른 실시예 및 비교예에서는 디프로필렌 글리콜을 사용하였다. 얻어진 용액을, 접착제층의 건조 두께가 약 60 ㎛가 되도록, 실리콘 박리 처리를 실시한 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(PET) 라이너(두께 75 ㎛)에 도포하고, 건조시켜 접착제층을 형성시켰다. 접착제층을 PET 지지체에 적층하여 시트형의 첩부 제제를 얻었다. 약물의 경피 흡수성을 검사하기 위해, 얻어진 첩부 제제에 대해 피부 투과성 시험을 실시하였다.
[실시예 6~8 및 비교예 12~14]
하기 표 2에 기재된 접착제층 조성을 달성하도록, 고무계 폴리머, 페린도프릴 에르부민, 아민 옥시드, 저극성 액상 성분, 고극성 액상 성분, 유기 분체 및 톨루엔/이소프로판올의 혼합 용매를 함유하는 혼합물 B를 혼합하여, 접착제층 형성용의 톨루엔/이소프로판올 용액을 제조하였다. 디프로필렌 글리콜을 제2의 고극성 액상 성분으로 사용하였다. 얻어진 용액을, 접착제층의 건조 두께가 약 60 ㎛가 되도록, 실리콘 박리 처리를 실시한 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(PET) 라이너(두께 75 ㎛)에 도포하고, 건조시켜 접착제층을 형성시켰다. 접착제층을 PET 지지체에 적층하여 시트형의 첩부 제제를 얻었다. 약물의 경피 흡수성을 검사하기 위해, 얻어진 첩부 제제에 대해 피부 투과 시험을 실시하였다.
[실시예 9~13 및 비교예 15~23]
하기 표 3에 기재된 접착제층 조성을 달성하도록, 아크릴계 공중합체 용액 A, 암로디핀 베실레이트, 아민 옥시드, 저극성 액상 성분 및 고극성 액상 성분을 혼합하여, 접착제층 형성용의 아세트산에틸 용액을 제조하였다. 디프로필렌 글리콜을 제2의 고극성 액상 성분으로서 사용하였다. 얻어진 용액을, 접착제층의 건조 두께가 약 60 ㎛가 되도록, 실리콘 박리 처리를 실시한 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(PET) 라이너(두께 75 ㎛)에 도포하고, 건조시켜 접착제층을 형성시켰다. 접착제층을 PET 지지체에 적층하여 시트형의 첩부 제제를 얻었다. 약물의 경피 흡수성을 검사하기 위해, 얻어진 첩부 제제에 대해 피부 투과 시험을 실시하였다.
[실시예 14~16 및 비교예 24~26]
하기 표 4에 기재된 접착제층 조성을 달성하도록, 고무계 폴리머, 암로디핀 베실레이트, 아민 옥시드, 저극성 액상 성분, 고극성 액상 성분, 유기 분체 및 톨루엔/이소프로판올의 혼합 용매를 함유하는 혼합물 B를 혼합하여, 접착제층 형성용의 톨루엔/이소프로판올 용액을 제조하였다. 디프로필렌 글리콜을 제2의 고극성 액상 성분으로서 사용하였다. 얻어진 용액을, 접착제층의 건조 두께가 약 60 ㎛가 되도록, 실리콘 박리 처리를 실시한 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(PET) 라이너(두께 75 ㎛)에 도포하고, 건조시켜 접착제층을 형성시켰다. 접착제층을 PET 지지체에 적층하여 시트형의 첩부 제제를 얻었다. 약물의 경피 흡수성을 검사하기 위해, 얻어진 첩부 제제에 대해 피부 투과 시험을 실시하였다.
[피부 투과성 시험]
직경 6 mmφ의 원형으로 첩부 제제를 절단하고, 헤어리스 마우스로부터 적출한 피부의 각질층측에 첩부하고, 피부 투과 실험용 셀(유효 면적 9 mmφ)에, 진피층측이 리셉터상이 되도록 장착하여, 피부 투과 실험을 수행하였다. 리셉터액으로서, 탈기 PBS(-) 용액(인산 완충 생리 식염수)을 사용하였다. 경시적으로 리셉터액을 샘플링하고, 투과된 약물의 농도를 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)로 정량하였다. 약물로서 페린도프릴 에르부민을 사용하여 실시예 1~8 및 비교예 1~14에의 첩부 제제에 대해 12 시간 동안, 그리고 약물로서 암로디핀 베실레이트를 사용하여 실시예 9~16 및 비교예 15~26의 첩부 제제에 대해 24 시간 동안, 피부 투과 실험을 실시하였다. 12 시간 또는 24 시간 동안의 누적 투과량의 평균치(N=2)를 하기 표 1~4에 나타냈다. 하기 표 3 및 4에서는, 암로디핀 베실레이트가 아닌 암로디핀의 24 시간 동안의 누적 투과량을 나타냈다.
Figure 112013087694282-pat00002
Figure 112013087694282-pat00003
Figure 112013087694282-pat00004
Figure 112013087694282-pat00005
상기 표 1로부터 명백한 바와 같이, 30 부의 저극성 액상 성분을 사용한 실시예 1~3에서는, 투과량이 동량의 저극성 액상 성분을 사용한 비교예 7~9를 초과하였다. 이는 적량의 아민 옥시드 및 저극성 액상 성분을 사용하여 제공되는 효과를 나타낸다. 실시예 2에서는, 투과량이 비교예 8 및 실시예 1에서의 투과량의 산술 평균치를 초과하였다. 이는 아민 옥시드, 저극성 액상 성분 및 고극성 액상 성분의 병용에 의해 제공되는 상승 효과를 나타낸다. 실시예 3에서는, 투과량이 비교예 9 및 실시예 1에서의 투과량의 산술 평균치를 초과하였다. 이는 아민 옥시드, 저극성 액상 성분 및 고극성 액상 성분의 병용에 의해 제공되는 상승 효과를 나타낸다. 특히, 투과량은 실시예 2에서보다는 실시예 3에서 높았다.
상기 표 1로부터 명백한 바와 같이, 40 부의 저극성 액상 성분을 사용한 실시예 4 및 5의 투과량은 또한 동량의 저극성 액상 성분을 사용한 비교예 10 및 11을 초과하였다.
상기 표 2로부터 명백한 바와 같이, 실시예 6~8에서는, 투과량이 비교예 12~14를 초과하였다. 이는 적량의 아민 옥시드 및 저극성 액상 성분의 사용에 의해 제공되는 효과를 나타낸다. 실시예 7에서는, 투과량이 비교예 13 및 실시예 6의 투과량의 산술 평균치를 초과하였다. 이는 아민 옥시드, 저극성 액상 성분 및 고극성 액상 성분의 병용에 의해 제공되는 상승 효과를 나타낸다. 실시예 8에서는, 투과량이 비교예 14 및 실시예 6에서의 투과량의 산술 평균치를 초과하였다. 이는 아민 옥시드, 저극성 액상 성분 및 고극성 액상 성분의 병용에 의해 제공되는 상승 효과를 나타낸다. 특히, 투과량은 실시예 7에서보다는 실시예 8에서 높았다.
상기 표 3 및 4로부터 명백한 바와 같이, 약물로서 낮은 피부 투과성을 나타내는 암로디핀 베실레이트를 사용시(상기 표 3 및 4), 페린도프릴 에르부민의 경우(상기 표 1 및 2)와 같이, 적량의 아민 옥시드 및 저극성 액상 성분을 사용함으로써 약물의 피부 투과성을 개선시킬 수 있다.
[비교예 27 및 28]
페린도프릴 에르부민(5 부), 아크릴계 폴리머(64 부), 라우라민 옥시드(1 부) 및 디프로필렌 글리콜(30 부)의 접착제층 조성을 달성하도록, 접착제층 형성용의 아세트산에틸 용액을 제조하였다. 얻어진 용액을, 접착제층의 건조 두께가 약 60 ㎛가 되도록, 실리콘 박리 처리를 실시한 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(PET) 라이너(두께 75 ㎛)에 도포하고, 건조시켜 접착제층을 형성시켰다. 접착제층을 PET 지지체에 적층하여 비교예 27의 첩부 제제를 얻었다.
디프로필렌 글리콜 대신에 락트산 수용액을 사용한 것 외에는, 비교예 27과 동일한 방식으로, 비교예 28의 첩부 제제를 얻었다.
비교예 27 및 28에서 얻어진 첩부 제제에서는 접착성이 얻어질 수 없었는데, 왜냐하면 고극성 액상 성분(디프로필렌 글리콜 또는 락트산 수용액)이 접착 기제(아크릴계 폴리머)로부터 분리 또는 블루밍되었기 때문이다.
[비교예 29 및 30]
페린도프릴 에르부민(5 부), 고무계 폴리머(32.4 부), 점착 부여제(21.6 부), 라우라민 옥시드(1 부) 및 디프로필렌 글리콜(30 부), 및 유기 분체(10 부)의 접착제층 조성을 달성하도록, 접착제층 형성용의 톨루엔/이소프로판올 용액을 제조하였다. 얻어진 용액을, 접착제층의 건조 두께가 약 60 ㎛가 되도록, 실리콘 박리 처리를 실시한 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(PET) 라이너(두께 75 ㎛)에 도포하고, 건조시켜 접착제층을 형성시켰다. 접착제층을 PET 지지체에 적층하여 비교예 29의 첩부 제제를 얻었다.
디프로필렌 글리콜 대신에 락트산 수용액을 사용한 것 외에는, 비교예 29와 동일한 방식으로, 비교예 30의 첩부 제제를 얻었다.
비교예 29 및 30에서 얻어진 첩부 제제에서는 접착성이 얻어질 수 없었는데, 왜냐하면 고극성 액상 성분(디프로필렌 글리콜 또는 락트산 수용액)이 접착 기제(고무계 폴리머)로부터 분리 또는 블루밍되었기 때문이다.
본 출원은 그 내용을 본 명세서에서 그 전체로 참고로 인용하는, 일본에서 출원된 특허 출원 제2012-217880호를 기초로 한다.

Claims (7)

  1. 지지체, 및 지지체의 적어도 한 면 상의 접착제층을 포함하는 첩부 제제로서,
    상기 접착제층이
    약물,
    디메틸라우릴아민 옥시드,
    미리스틴산이소프로필, 및
    접착 기제
    를 포함하고,
    상기 접착제층은 디메틸라우릴아민 옥시드 함유량이 0.1~5 중량%이고, 미리스틴산이소프로필 함유량이 30~50 중량%인 첩부 제제.
  2. 제1항에 있어서, 접착 기제가 아크릴계 폴리머 또는 고무계 폴리머 또는 둘다인 첩부 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 접착제층이 유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 하기 식 (I)에 의해 산출되는 각도가 20~80°인 유기 화합물에 기초하는 고극성 액상 성분을 더 포함하고,
    각도(°)=arctan(무기성 값/유기성 값)×(180/π) (I)
    고극성 액상 성분 함유량이 20 중량% 이하인 첩부 제제.
  4. 제3항에 있어서, 유기 개념도에 있어서의 무기성 값 및 유기성 값을 이용하여, 상기 식 (I)에 의해 산출되는 각도가 70~80°인 유기 화합물에 기초하는 고극성 액상 성분을 포함하는 첩부 제제.
  5. 제4항에 있어서, 유기 화합물이 락트산인 첩부 제제.
  6. 삭제
  7. 삭제
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004513890A (ja) * 2000-09-29 2004-05-13 スリーエム　イノベイティブ　プロパティズ　カンパニー フェンタニルの経皮デリバリのための組成物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63246338A (ja) * 1987-04-01 1988-10-13 Nitto Electric Ind Co Ltd 外用組成物
JPH0780772B2 (ja) * 1989-03-07 1995-08-30 積水化学工業株式会社 経皮吸収製剤
JP2860306B2 (ja) * 1989-12-26 1999-02-24 株式会社資生堂 皮膚外用製剤
JPH0543457A (ja) * 1991-08-08 1993-02-23 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収製剤
WO1995017896A1 (fr) * 1993-12-27 1995-07-06 Akzo Nobel N.V. Preparation pour absorption par voie percutanee
ATE194281T1 (de) * 1994-09-14 2000-07-15 Minnesota Mining & Mfg Matrix für transdermale wirkstofffreisetzung
JP4199485B2 (ja) * 2002-06-07 2008-12-17 久光製薬株式会社 貼付剤
CA2546200A1 (en) 2003-11-18 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions
CN101431978A (zh) * 2006-05-08 2009-05-13 伊士曼化工公司 经皮输送用含活性剂的水可分散贴剂
KR101390012B1 (ko) * 2006-06-09 2014-04-29 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규한 테이프 제제
EP2062584A1 (en) * 2006-09-11 2009-05-27 Kyukyu Pharmaceutical Co., Ltd. Adhesive preparation
KR101438728B1 (ko) * 2011-09-22 2014-09-05 주식회사 트랜스덤 펜타닐 및 이의 동족체를 함유하는 경피 흡수성 제제

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004513890A (ja) * 2000-09-29 2004-05-13 スリーエム　イノベイティブ　プロパティズ　カンパニー フェンタニルの経皮デリバリのための組成物

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