CN101431978A - 经皮输送用含活性剂的水可分散贴剂 - Google Patents
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Abstract
一种包含至少2层的皮肤贴剂,其中至少一层是一种有活性剂混合于其中的聚合物基体系统。这些层中至少一层包括一种水可分散或水可耗散聚合物。该皮肤贴剂有至少50%的延伸因子。
Description
发明领域
本发明涉及一种用于将活性剂输送到佩戴者的表皮或皮肤的器具。更具体地说,本发明涉及一种有至少2层的皮肤贴剂,其中各该层中至少一层包括一种活性剂。
发明背景
大多数皮肤或粘膜疾病或异常例如湿疹、牛皮癣、皮炎、以及杆菌剂、真菌剂、寄生虫剂、过敏剂、激素剂或其它环境剂引起的感染产生一种炎性反应。皮肤或粘膜治疗用的一种或多种药物或其它活性剂的一条重要给药路线是将该活性剂局部施用到该皮肤上。身体组织、疾病和创伤的局域化治疗要求将特定有效成分或活性剂在该治疗部位保持一段有效时间。
使得有效成分能受控释放到皮肤上的透皮贴剂是众所周知的。用于皮肤施用的2种贴剂类型在文献上已有描述。第一种贴剂类型有多层结构,其中有效成分是溶解或分散于各层中的。多层贴剂有一种包含若干个相继层的结构。例如,这样的贴剂有一个载体层,该层典型地是闭塞性的,而且可以由一种对该活性化合物不可渗透的材料组成,以防止蒸发和便利透皮渗移;一个贮藏层,该层含有活性化合物而且能直接放置得与皮肤接触;一个粘合层,该层施用到贮藏层的表面上而且是活性化合物可渗透的,用于使该贴剂附着到皮肤上;和一个可脱离保护层,以保护该层压结构免于在该贴剂使用之前的贮存期间受到任何外部污染。
人们日益感兴趣的是第二种贴剂类型,其中该活性剂例如一种透皮药物是溶解或分散到一种压敏粘合剂层中的,该层不仅用来载带该生物活性物质,而且也用来使该贴剂附着到皮肤上。在该压敏粘合贴剂中,该生物活性物质是混合并配制到一种压敏粘合剂基体中的,该基体随后可以涂布成一个单一压敏粘合剂层,这一层不仅用来载带该生物活性物质而且也用来使该贴剂附着到皮肤上。该粘合基体型皮肤或透皮贴剂典型地具有一种简单设计,该设计有一个不可渗透的、一般闭塞式的背衬层,一种单一压敏粘合剂层即该粘合基体、并在该粘合剂层上附着一个可去除脱模衬里。
化妆品活性物质透皮输送用贴剂的先有技术实例包括Gould等的美国专利No.3,577,516,该专利公开一种用于保护皮肤伤口的喷涂绷带,包含一种选自丙烯酸羟基低级烷酯的聚合物、甲基丙烯酸羟基低级烷酯的聚合物、和这些单体的共聚物的聚合物粉末和一种高沸点增塑剂溶剂的凝胶化增塑溶胶混合物。该专利进一步公开,该增塑溶胶可以包括一种能在一段长时间内从该薄膜扩散到伤口区域的医药有效成分。该医药有效成分可以通过如下方法掺入该薄膜中:用该活性剂浸渍该聚合物;使该活性剂与该聚合物粉末混合;或者使该有效成分溶解或分散于该高沸点增塑剂溶剂中。
Ebert等的美国专利No.5,626,866公开一种透皮或透粘膜药物输送器具,该器具有一个含药物的粘合剂复合层。该粘合剂复合层有呈凝胶形式的第一和第二药物可渗透的含药物粘合剂层。该含药物粘合剂复合层形成如下:将呈凝胶形式的药物挤塑到要么第一要么第二粘合剂层的至少一个裸露表面上,然后将该第一和第二粘合剂层合在一起。
Haralambopoulos的美国专利No.5,965,154公开一种用于粘合剂基体型透皮贴剂制造的改进方法,其中普通、预制、商业上可得的、有皮肤可兼容粘合剂、作为该贴剂的结构部件的压敏粘合剂带随后加入所希望的生物活性物质和佐药。该生物活性物质可以是一种粉末、液体、或半液体,例如凝胶或乳状液。在制造该粘合剂基体型透皮贴剂时,将一薄层生物活性物质置于胶带的粘合剂表面与其脱模衬里(或其背衬层,用于转移带)之间,并对该组件施加中等热量和/或压力以使该组件层压。作为结果,该生物活性物质变得掺入该胶带的粘合基体中,同时该胶带将粘合剂保留在其整个输送表面上。
Saunal等的美国专利No.6,010,716公开一种医药组合物,用于雌二醇或其它医药物质从在皮肤上形成的薄膜的透皮给药。用于透皮给药的医药组合物包含:1)能在干燥后形成一种可挠曲薄膜、选自纤维素聚合物或共聚物或选自乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物的聚合物释放基体;2)一种有效成分、尤其雌二醇;3)该有效成分透皮吸收的促进剂;和4)一种能溶解该释放基体,该有效成分和该透皮吸收促进剂而且也能通过与皮肤接触时的蒸发迅速去除的生理上可接受非水溶剂。
Meconi等的美国专利No.6,143,319公开一种用于雌二醇或其医药上可接受衍生物单独的受控释放的透皮治疗系统,其组成为:一个背衬层,一个通过使用压敏粘合剂生产的含活性物质贮藏层,和一个可去除保护层。压敏粘合剂包括松香的酯类和非活性组合。含雌二醇压敏粘合剂还可以包括选自下列组成的一组的聚合物:苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物,苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物,苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物,乙烯-乙酸乙烯酯共聚物,聚乙烯基吡咯烷酮,纤维素衍生物,和基于丙烯酸与甲基丙烯酸衍生物的聚合物。
Heinecke等的美国专利No.6,685,682公开了有服贴背衬的压敏粘合剂复合敷料,压敏粘合剂涂布于底面而任选的低粘合涂料涂布于顶面且由一种附着于该背衬顶面可去除载体支撑。该载体非永久性地热合到该背衬上,且该载体上一个实质上界定一种窗口的切口靠近该载体的中心,该载体进一步由一种实质上比该背衬更刚性的材料形成,以提供该粘合剂复合体以刚性。
Pugliese等的美国专利申请公报No.2003/0152612公开一种多层透皮贴剂。该贴剂必须有至少2层:第一层包含一个压敏粘合剂层,该层含有足量的、均匀分布于其中的所选择黄嘌呤,用于在该贴剂施用持续时间内输送到皮肤上;第二层由一种背衬薄膜或一种织物组成,以在施用到皮肤上时给该含黄嘌呤的粘合剂第一层提供保护。该贴剂可以借助于能牢固粘附到皮肤上的粘合剂第一层施用到所希望的皮肤部位上。然后,该贴剂中的黄嘌呤经由皮肤不断地扩散到下面的组织包括脂肪组织中。含黄嘌呤的粘合剂可以选自丙烯酸酯共聚物、乙烯醚聚合物、或硅酮粘合剂聚合物。
Eini等的美国专利申请公报No.2003/0157138公开一种医药或化妆品载体,其中包含1~25wt%一种凝固剂和75~99wt%一种疏水溶剂,且该溶剂在常温下典型地是液体。该凝固剂包括至少一种在其碳主链上有至少15碳原子的长链脂肪醇和/或至少一种在其碳主链上有至少18碳原子的脂肪酸。该疏水溶剂包括至少一种海洋动物衍生的油、至少一种陆生动物衍生的油、至少一种矿物油、至少一种硅油和/或至少一种植物衍生的植物。
Shefer等的美国专利申请公报No.2003/0175333公开一种由单一基体层形成的、用于化妆品、皮肤病学、和医药有效成分向皮肤的受控输送的不可见贴剂。该贴剂是一种单层水溶性基体,包含一种或多种水敏生物粘合性聚合物、一种水溶性低聚物、和一种表面活性剂。当施用到湿润的皮肤表面上时,该贴剂溶解或崩解并在一段长时间内给该治疗部位提供一个实质性治疗层。
Song等的美国专利申请公报No.2004/0033254公开一种用于亲水药物透皮输送的含活性剂粘合剂组合物。该基体层由外粘合剂层构成,包含一种有效成分、一种疏水性丙烯酸类粘合剂聚合物、高分子量和低分子量水溶性聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)聚合物的混合物、和胶态二氧化硅。在这些粘合剂层之间夹持的是一个吸收增强层,包含选自非离子型表面活性剂、萜烯和助溶剂组成的一组的组分。
Lu等的美国专利申请公报No.2004/0127531公开一种有可挠曲背衬片材的医药组合物,当施用时有离皮肤远和离皮肤近的相反2个表面,且在该背衬片材的近表面上有一个涂层。该涂层包含(a)一种粘合剂和(b)一种活性剂,包含valdecoxib或其药物前体,以其治疗有效总量存在并分散于一种基体中,该基体包含以除粘合剂外的一种或多种溶剂之和计零~<活性剂增溶有效量。
意在局部施用的很多组药物例如抗生素、抗真菌剂、抗炎药、麻醉剂、典型地包括一种疏水载体例如凡士林、液体石蜡、羊毛脂、蜂蜡、植物油、甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇,且一些乳化剂由于其稠度和局部施用后的油腻感而具有有限的用途。另一个问题是,若在一段长时间内使用一种有疏水载体的贴剂而不去除,该疏水载体就可能干扰皮肤的水分蒸发而导致皮肤浸渍。
此外,若干种疏水液体,例如植物源和海洋源的单不饱和与多不饱和油、硅油、矿物油、和液体疏水植物衍生油,因其当局部施用时的治疗效果而已知。这些油也可以含有必需营养成分,例如油溶性维生素、矿物质及其它治疗有效成分。然后,此类治疗油以液体形式给药由于其流展性能而不能充分利用该治疗油的数量。掺入这样的疏水载体和/或液体的一个问题是,它们可能干扰该粘合剂的粘性,导致一种不能粘到意向部位的贴剂或该贴剂容易脱落。
先有技术贴剂的一个进一步缺点是,它们典型地是厚、别人容易看见、而且有背衬层的多层器具,该背衬层尽管可挠曲但不是可充分拉伸得能自由移动。
因此,目前业内需要一种已包括医药剂、化妆剂或皮肤病学药剂的局部施用层状组合物或贴剂。目前进一步需要相对薄、有实质上无粘性的裸露表面、且会是可挠曲、可拉伸和使用期间实质上看不出来的此类贴剂。
发明概要
简而言之,本发明是一种有至少2层的皮肤贴剂,其中各层中至少一层是一种有活性剂混合于其中的聚合物基体系统,其中各层中至少一层是水可分散的,且其中该皮肤贴剂的伸长因子为至少50%。
本发明的一个方面涉及一种有第一层和第二层的皮肤贴剂,其中所述层中至少一层是一种有活性剂混合于其中的聚合物基体系统,其中至少一层包含一种水可分散或水可耗散成膜聚合物,且其中该皮肤贴剂的伸长因子为至少50%。
本发明的另一个方面涉及一种有第一层和第二层的皮肤贴剂,其中至少一层包含25~99.8wt%一种水可分散或水可耗散成膜聚合物且至少一层包含0.1~50wt%一种活性剂,其中每一层中各组分之和等于100wt%。
本发明的又另一个方面涉及本发明皮肤贴剂的一种制造方法。该方法包含下列步骤:使预定量的该活性剂与预定量的可接受水可分散或水可耗散聚合物合并于一个水相中形成一种掺合物,将该掺合物涂布在一种适用的可脱模基材上形成第一层,使第一层干燥,在第一层上加一个第二层,和用一种适用的可脱模基材覆盖第二层。
附图简述
图1是本发明皮肤贴剂的一种实施方案的横截面视图。
图2是本发明皮肤贴剂在使用期间施用时所示的横截面视图。
图3是本发明皮肤贴剂的另一种实施方案的横截面视图,举例说明了作为间歇层的顶层。
图4是本发明皮肤贴剂的另一种实施方案的横截面视图,举例说明了作为间歇层的底层。
图5是图3实施方案在使用期间施用时所示的透视图。
发明详细描述
参照以下的本发明详细描述及其中所包括的实施例,可以更容易地理解本发明。
在公开和描述本发明主题组合物和方法之前,要理解的是本发明不局限于特定方法或具体配方,除非另有指出,因此可以不同于本公开文书。也要理解的是,所使用的术语学只是为了描述具体实施方案之目的,而无意限制本发明的范围。
“一个”、“一种”、和“该”这些单数形式包括复数所指事物,除非上下文另有明确记述。
“任选的”或“任选地”系指随后描述的事件或环境可能发生也可能不发生。本说明书包括事件或环境发生的情况,及其不发生的情况。
本文中可以将范围表达为从一个特定值、和/或到另一个特定值。当表达这样一种范围时,要理解的是,另一种实施方案是从一个特定值和/或到其它特定值。
在参照专利或出版物的情况下,这些参考文献的公开文书全文意在列为参考文献,以期更充分地描述本发明所涉及的行业的现状。
本发明的皮肤贴剂以最低限度不舒适性和使用容易性提供有效滞留时间,而且是化妆品、皮肤病学、和医药有效成分向皮肤表面或向周围组织的局部以及全身性输送用适当载体。业内技术人员将会理解,本发明贴剂可以有对使用者方便或对任何化妆品、皮肤病学、和医药有效成分的输送方便的任何尺寸。
本文中使用的“基体”、“聚合物基体”和“粘合剂基体”这些术语是互换地使用的,因其上下文而异,系指充分混合、溶解、或悬浮于一种生物可兼容聚合物相中的化妆品、皮肤病学、或医药有效成分。本文中使用的“粘合剂基体”这一术语是更具体的,而且系指充分混合、溶解、或悬浮于一种生物可兼容聚合相中的化妆品、皮肤病学、或医药有效成分,其中该聚合物基体适配得具有压敏粘合剂特征。业内技术人员要理解,该基体也可以含有其它组分。这个定义意味着要包括如下实施方案,其中这样的聚合物相是层压到一种压敏粘合剂上或与一种贴面粘合剂一起使用的。
按照本发明,提供一种有至少2层的皮肤贴剂。这些层中至少一层含有一种可以固定在该层内或可以从该层散逸出来的有效成分。这些层中至少一层包含一种水可分散或水可耗散聚合物。有利地,本发明的皮肤贴剂也有至少50%的伸长因子。
本文中使用的“贴剂”这一术语是一种总称术语,该术语要理解为覆盖任何类型的已知器具,例如能粘到皮肤上的小贴剂、带剂、糊剂、垫剂、膏药、泥敷剂、和敷料。
参照图1,本发明皮肤贴剂的例示实施方案总体上显示为10。皮肤贴剂10要参照会施用到使用者皮肤上的各种成分来描述。皮肤贴剂10有第一保护覆盖层15和第二保护覆盖层20,它们分别重叠在第一层和第二层25和30上。第一层和第二层25和30配置于第一和第二保护覆盖层15和20之间但不与其共延伸,以防止这些表面污染和保留这些层中至少一层的亲水性质。
保护覆盖层15和20或脱模基材理想地是可挠曲的,而容易分别与层25和30分离。保护覆盖层15相对而言可以比聚合物层25更刚性、一样可挠曲、或更可挠曲。保护覆盖层15的唯一基准是,它可容易地去除而使第一层25裸露出来,且保护覆盖层20应当可挠曲得足以容易地贴服到佩带者皮肤上。
任何适用的材料都可以用背衬片材。典型地,保护覆盖层15和20是一种硅化聚合物薄膜,例如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯、聚酯、取向聚酯、取向聚丙烯、硅酮或蜡处理纸、可以任选地有上述一种或多种聚合物层压到织物的一个表面上的机织织物或非织造织物。该织物也可以是硅化的、或用业内技术人员已知的硅酮脱模剂处理的。保护覆盖层15和20可以是对空气和/或水不可渗透的。较好,保护覆盖层15和20是一种耐水且可贴服于皮肤上的耐性薄膜。较好的保护覆盖材料是一种脱模薄膜(Polyester Liner L-25X,可购自Sil-Tech,222 Mound Avenue,Miamisburg,OH45342)。
附着到保护覆盖层15表面上的是一种用于使保护覆盖层15与层25分离的抓具35。抓具35例示为一种固定到保护覆盖层15内表面上的单独元件。然而,业内技术人员要理解,抓具35可以附着到保护覆盖层15外表面上以及是保护覆盖层15的一个整体部分。用来固定抓具35的方式、即一种整体或单独元件、其构型、或制造方式,按照本发明可以各异。对于本发明来说重要的但并非决定性的是,抓具35提供一种手段,使用者可以用它容易地识别贴剂10的哪一面要紧邻佩带者皮肤放置,且抓具35便利去除第一保护覆盖层15以使粘合剂第一层25裸露而与皮肤接触。
如所例示的,抓具35是施用到保护覆盖层15上的单独一枚胶带,因而该胶带的粘合剂侧与粘合剂脱模基材15粘结,而且典型地施用在该贴剂的至少一边上。适当地,这种带可以是很多不同类型的胶带,例如可购自3M公司的Scotch牌无光整理家用带或办公带,Scotch 带、可购自Henkel Consumer Adhesives公司的Crystal Clear Duck带、电胶带、或属于含有强力粘合剂的薄(厚度0.5~5密耳)塑料例如聚对苯二甲酸乙二醇酯或乙酸纤维素酯薄膜的任何其它胶带。较好的宽度是0.5~1英寸。
为便于描述,粘合剂或粘合剂基体,即含有一种或多种活性剂或其它组分的粘合剂,例示为是紧邻保护覆盖层15配置的。为了将贴剂10施用到皮肤上,使用者将保护覆盖层15从粘合剂层25上分离出来。然后将粘合剂层25压到皮肤上,典型地使用手在脱模层20上加压。一旦将粘合剂层25牢固地附着到皮肤上,就将脱模层20抓紧并从复合薄膜上剥离下来。粘合剂层25对第二层30和对皮肤的粘结强度大于保护层20对第二层30的表面的粘结强度。因此,将第二保护层20去除,使第二层30的外表面40裸露出来。
参照图2,例示一种施用到佩戴者皮肤12上的本发明皮肤贴剂10。该皮肤贴剂有至少2层,其中这些层中至少一层是一种有活性剂混合于其中的聚合物基体系统,且其中这些层中至少一层是水可分散的、而且可以与该基体层相同或不同。此外本发明的一个重要方面是,该皮肤贴剂的延伸因子为至少50%,因此,该贴剂将随佩戴者的运动而运动。
在以下的描述中,所有重量百分率都是以包含一个单层的各成分的总重量为基准的,除非当涉及该皮肤贴剂的总重量时有专门指定。
粘合剂基体层
粘合剂层25适配得能紧邻使用者的皮肤配置,而且有足够低的玻璃化温度Tg,以致当施用时能实质上附着到皮肤上。为便于本发明的描述,粘合剂层25是一种含有至少一种活性剂的粘合剂基体。粘合剂基体25包括一种适合于与皮肤接触的成膜生物可兼容聚合物和一种有效成分。该粘合剂基体包含:a)25~99.8wt%一种成膜性粘合剂聚合物;和b)0.1~50wt%一种有效成分。任选地,该粘合剂基体可以包括下列一种或多种:c)0.1~25wt%一种表面活性剂;或d)<10wt%一种皮肤渗透增强剂;或e)可多达20wt%一种湿润剂;或f)可多达20wt%一种增塑剂,其中各组分之和等于100wt%。
在另一种实施方案中,该粘合剂基体包括一种适合于与皮肤接触的成膜性生物可兼容聚合物和一种有效成分。该粘合剂基体包含:a)30~95wt%一种成膜性粘合剂聚合物;和b)1~40wt%一种有效成分。任选地,该粘合剂基体可以进一步包括下列一种或多种:c)0.1~25wt%一种表面活性剂;或d)<10wt%一种皮肤渗透增强剂;或e)可多达20wt%一种湿润剂;或f)可多达20wt%一种增塑剂,其中各组分之和等于100wt%。
在另一种实施方案中,本发明粘合剂基体包含:a)40~95wt%一种成膜性粘合剂聚合物;和b)1~40wt%一种有效成分。任选地,该粘合剂基体可以进一步包括下列一种或多种:c)0.1~25wt%一种表面活性剂;和/或d)<10wt%一种皮肤渗透增强剂;和/或e)可多达20wt%一种湿润剂;和/或f)可多达20wt%一种增塑剂,其中各组分之和等于100wt%。
适合用来作为粘合剂基体的聚合物包括未交联的或交联的、成膜性水可分散聚合物。该聚合物应当有与该活性剂的某种可兼容性,使得所希望数量的活性剂可以掺入该聚合物基体中而不实质性影响该聚合物的粘合剂品质。理想地,该聚合物应当不可吸收到皮肤中。可以使用的聚合物包括水可分散或水可耗散的聚酯或聚酯酰胺,例如磺基聚酯或聚酯酰胺(总称为聚酯或磺基聚酯),这些含有醚基和磺酸基、有二醇残基和二羧酸残基,以及至少一种含有一个连接到芳香核上且呈金属盐形式的磺基的双官能共聚单体。这样的聚合物是业内技术人员众所周知的,而且可购自伊斯曼化学公司,其商品名为Eastman AQ聚酯聚合物。具体地说,这样的磺基聚酯较好在<80℃的温度可溶解、分散要不然耗散于水分散液中。这样的聚酯的更详细描述见1973年5月22日授予Charies Kibler的美国专利No.3,734,874,其公开文书列为本文参考文献。业内技术人员将会理解,本说明书和所附权利要求书中使用的“残基”或“成分”这一术语系指这样的片断:它是该化学种在特定反应流程或随后配方或化学产品中所得到的产物,无论该片断实际上是否得自该化学种。因此,例如,聚酯中的乙二醇残基系指该聚酯中一个或多个-OCH2CH2O-重复单元,无论是否使用乙二醇来制备该聚酯。以上描述中和所附权利要求书中“酸”这一术语的使用包括这些专利中列举的制备中所采用的酸反应物的各种成酯性或可缩合衍生物,例如其二甲酯。较好的磺基单体是其中该磺基连接到一个芳香核例如苯、萘、联苯等上或其中该核是诸如1,4-环己烷二羧酸中的环脂族的那些。
本发明中使用的另一种适用聚合物可以是如美国专利No.6,001,922中所述的磺基聚酯与丙烯酸类的杂配胶乳。此类磺基聚酯-丙烯酸类杂配聚合物—其中丙烯酸类单体是在该磺基聚酯分散液的存在下聚合的—的其它实例详见美国专利4,946,932,其公开文书全文列为本文参考文献。
适合于本发明中使用的其它聚合物是从丙烯酰胺或丙烯酸型单体例如可购自Lubrizol公司的2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸()或可购自Polysciences公司的甲基丙烯酸磺基乙酯(SEM)制备的磺化或硫酸化丙烯酸共聚物。该AMPS或SEM可以与基它单体例如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、苯乙烯等聚合生成丙烯酸类聚合物。该AMPS或SEM可以作为与氨、胺、或碱金属的盐存在于该聚合物中。
适用于本发明中使用的其它聚合物是使用微粒乳状液法制备的水可分散丙烯酸类聚合物。这样的微类乳状液法是业内技术人员已知的。在本发明中,“微粒乳状液”这一术语系指丙烯酸类单体小滴(一般<1000nm)的聚合,这与惯常丙烯酸类单体聚合成鲜明对照,其中存在的单体滴粒度在1000~10000nm范围内。该方法涉及生成包括一种疏水芯和一种亲水壳的疏水改性乳状液聚合物。为了稳定(聚合前的)微粒乳状液预乳液,添加一种有机疏水物。这种有机疏水物可以是诸如本文中定义的一种有效成分,也可以添加除该有效成分外的有机疏水物。
其它聚合物是可购自ALCO化学公司(美国田纳西州恰塔奴加)的、已知为磺酸盐稳定的水可分散丙烯酸类聚合物的聚合物。例如,磺化聚苯乙烯聚合物如VERSA-TL磺化聚合物是适用的。进而,中和成为碱金属盐的部分磺化聚苯乙烯聚合物也是适用的。这些可以单独使用,也可以与其它聚合物配合使用。其它这样的水可分散聚合物是磺化聚苯乙烯聚合物,例如可购自National Starch公司、商品名 II的那些。
其它适用聚合物包括水分散的聚氨酯聚合物。适用的实例是可购自Noveon化学公司的、已知为Avalure UR405和Avalure UR450的聚合物。
在另一种实施方案中,形成该粘合剂基体层的聚合物包含磺化或硫酸化丙烯酸聚合物或磺化聚酯。该丙烯酸类聚合物或聚酯聚合物包含水分散性或水耗散性极性片断,例如硫酸根或磺酸根、羧酸根、或聚环氧乙烷。该粘合剂基体层可以含有低Tg(<0℃)聚合物与高Tg(>0℃)聚合物的共混合物,和任选地一种湿润剂、一种增塑剂、一种皮肤渗透增强剂、或一种增粘剂。
在另一种实施方案中,形成该粘合剂基体层的聚合物包含一种玻璃化温度(Tg)<0℃、例如<-5℃、或甚至<-10℃的丙烯酸类聚合物,而有效成分是掺入该粘合剂聚合物层中的。“丙烯酸类聚合物”这一术语是与“聚丙烯酸酯”、“聚丙烯酸类聚合物”、和“丙烯酸类粘合剂”互换地使用的。可用于实施本发明的丙烯酸类聚合物是一种或多种丙烯酸类单体与其它可共聚单体的聚合物。该丙烯酸类聚合物也包括丙烯酸烷酯和/或甲基丙烯酸烷酯和/或可共聚第二单体或有官能团单体。通过改变每一类单体的添加量,可以改变所得到丙烯酸类聚合物的内聚性能,如业内所知道的。一般而言,该丙烯酸类聚合物含有至少60mol%一种丙烯酸类或丙烯酸烷酯类单体,而且可以含有可多达40mol%一种可与该丙烯酸类共聚的官能单体,其中以上mol%是以包含该成膜性丙烯酸类压敏粘合剂的聚合物的总摩尔数为基准的。
适用丙烯酸类单体的实例包括但不限于苯乙烯类单体例如苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯基萘、乙烯基甲苯、和氯甲基苯乙烯;烯键不饱和化学种,例如(甲基)丙烯酸及其碳链长度可多达30碳原子的酯,如丙烯酸甲酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸乙基己酯、甲基丙烯酸乙基己酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸辛酯;含氟或硅的单体,例如但不限于丙烯酸八氟戊酯和丙烯酸三甲基甲硅烷氧基乙酯;丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷酯、甲基丙烯酸十二烷酯、丙烯酸十三烷酯、甲基丙烯酸十三烷酯、丙烯酸硬脂酯、丙烯酸鲸蜡酯等。此外,还有官能性单体,例如丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸碳化二亚胺例如甲基丙烯酸环己基碳化二亚胺基乙酯;甲基丙烯酸叔丁基碳化二亚胺基乙酯、和巴豆酸烷酯。也适用的是乙酸乙烯酯、新癸酸乙烯酯、乙烯、丙烯、丁烯、丁二烯、异戊二烯、马来酸二正丁酯、和马来酸二辛酯;乙烯醚例如甲基·乙烯醚、丁基·乙烯醚、环己基乙烯醚、苯乙烯磺酸钠、乙烯磺酸钠、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸或其盐、甲基丙烯酸2-磺基乙酯或其盐;和含氮单体包括丙烯腈、甲基丙烯腈、丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸叔丁胺基乙酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯、甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、N,N-二甲胺基丙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-叔丁胺基乙酯、丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯、N-(甲基丙烯酰氧乙基)亚乙基脲、甲基丙烯酰胺基乙基亚乙基脲及其混合物。
该丙烯酸也可以包括任何能(i)使该聚合过程存活和/或(ii)参与或促进该树脂交联的侧链片断。丙烯酸类片断可以有某种烯键不饱和,例如但不限于烯丙基和乙烯基。这种基团也可以是一种乙酰乙酰氧基片断或烯胺片断。有潜在氧化性官能团的丙烯酸类单体的实例包括但不限于甲基丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸乙烯酯、甲基丙烯酸乙酰乙酰基乙酯、甲基丙烯酸羟基丁烯酯、马来酸烯丙酯或二烯丙酯、和聚(烯丙基·缩水甘油基醚)。
本文中使用的“烯丙基”这一术语系指一种三碳碳链,这包括一种有2~24碳原子的烯键不饱和片断。
本文中使用的“烷基”这一术语系指含有1~30碳原子的支化、线型、和环状取代基碳链。
有利地,该粘合剂基体层可以含有某一高浓度的、含于其中的有效成分,这有助于提高透皮吸收效率并导致在皮肤上长期施用的优异粘合。进而,若该粘合剂层含有有效成分,则该粘合剂层的干燥过程可以在一段短时间内实现,这又显著降低了制造时间和成本。本发明贴剂—不包括背衬层—的总厚度是0.2~5密耳(5~125μm),例如0.5~4密耳(12.5~100μm)、或0.7~3.5密耳。
本发明的水可分散或水可耗散丙烯酸类聚合物基体可以使用微粒乳状液技术制备,因此在聚合物生成期间该有效成分是存在的。在本发明中,“微粒乳状液”这一术语系指小液滴(平均,一般地,直径≤1000nm)丙烯酸类单体的聚合,与此成鲜明对照的是惯常丙烯酸类单体聚合物,其中存在的单体小滴粒度就在1,000~10,000nm范围内。该方法涉及形成包括一种疏水芯和一种亲水壳的改性乳状液聚合物。为了稳定该微粒乳状液前乳液(聚合前),添加一种有机疏水物。这种有机疏水物可以是诸如本文中定义的有效成分,也可以是除该有效成分外而添加的。按照本发明的方法实施方案,油-丙烯酸类杂配乳状液可以通过将疏水、实质上饱和的油(例如椰子油脂肪酸或椰子油)或不饱和的油(例如天然油类如鳄梨油、牛油树脂等)掺入丙烯酸类单体中制备。因此,水基胶乳是通过使一种丙烯酸类单体在疏水物的存在下聚合制备的。因该杂配聚合物的丙烯酸类部分的玻璃化温度(Tg)而异,这些胶乳乳状液可以证明是优异的成膜剂。一般来说,本发明的胶态聚合物分散液含有分散于水中的20~60%聚合物微粒。
该改性丙烯酸类胶乳的平均粒度可以在25~500nm范围内。在另一种实施方案中,粒度在50~300nm范围内;在又另一种实施方案中,粒度在70~250nm范围内。该胶乳微粒一般地有球形形状。微粒乳状液聚合可以用氧化还原法或热法、以间歇方式、半连续方式和连续方式进行。
第二层
第二层30可以与第一层25相同或不同。尽管理想的是第二层30包括一种水可分散或水可耗散聚合物,但若第一层25是水可分散的或水可耗散的,则不一定如此。在任何方式上,第二层30都应当是与第一层25可兼容的并相对强有力地固定到第一层25上,从而使得贴剂10当使用时有至少50%延伸率。因此,第二层30可以包含业内技术人员已知的任何聚合物,尽管以上所述类型的水可分散或水可耗散聚合物是较好的。第二层30应当有这样的Tg,使得它是实质上非粘性的,或者在保护覆盖层20去除和该皮肤贴剂使用之后<3min后较好是不粘的。本文中使用的“实质上非粘性”这一术语系指薄膜层30再也不能从一个横跨该薄膜宽度慢慢滚动的棉球(其重量为0.6~0.8g)上粘下纤维。这个时间近似地对应于该薄膜当用清洁手指轻推时再也不能随该手指后撤而拉住该手指的时间。
理想地,粘合剂第一层25中聚合物的玻璃化温度Tg将是-5℃~-45℃,而第二层30中聚合物的Tg将是>5℃,其中这两种聚合物的Tg之差或Δ是至少15℃。在另一种实施方案中,这两种聚合物的Tg之差或Δ是至少25℃。
业内技术人员要理解,为了将所希望的Tg赋予两者中任意一层,可能必要的是添加一种既可与其中一层或两层中使用的聚合物兼容也适用于皮肤接触的增塑剂。这样的增塑剂是皮肤贴剂业内技术人员众所周知的。这样的增塑剂可以包括在该聚合物中,其数量可多达各该层的20wt%。在另一种实施方案中,增塑剂的数量是该层组合物的0~25wt%。这样的增塑剂的非限定性实例包括二醇、三醇、多醇、醇醚、醇酯、酯、醚、羧酸、羟基酸、酰胺、碳酸酯、及其混合物。适用的增塑剂包括三醋精、柠檬酸三乙酯、甘油、山梨糖醇、1,2-丙二醇、乙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、丁二醇、己二醇、异戊二烯二醇、木糖醇、果糖、己二醇、辛二醇、及其混合物。
为了赋予该薄膜以不可察觉性,可以将一种颗粒状材料包括在层30中,以降低光泽。该颗粒状材料可以是无机的或有机的,而且可以添加到该薄膜的上表面40(图2)。该微粒直径可以是1~10μm、较好2~5μm。以贴剂10的总重量为基准,可以添加1~10wt%颗粒状材料。较好向该薄膜中添加2~7wt%颗粒状材料。实例是玻璃球、中空玻璃球、陶瓷球、硅石球、矾土微粒、研磨产生的聚合物微粒等。替而代之,为了去除光泽,可以给(远离皮肤的)上薄膜表面压一种图案花纹以抑制反射。
本发明实施中可用的有效成分选自一种或多种化妆品、皮肤病学、和医药有效成分,该有效成分可以固定在掺入层内也可以逸散的,即渗移到皮肤表面上或吸收到皮肤中。因预定用途或该活性剂要产生的效益而异,本发明的皮肤贴剂可以有一种逸散性有效成分,使得该活性剂的1~100wt%能转移到使用者的表皮上,较好该逸散性有效成分的10~100wt%、更好>80wt%转移到使用者的表皮上。
理想地,散逸性活性剂对皮肤有有益效果,包括但不限于:抗氧化剂;自由基清除剂;皮肤增湿剂;除色素剂;反射剂;湿润剂;抗微生物(例如抗杆菌)剂;过敏反应抑制剂;抗痤疮剂;抗老化剂;抗皱剂;防腐剂;止痛剂;镇咳剂;止痒剂;局部麻醉剂;生发促进剂,抗组胺剂;角质层分离剂;抗炎剂;清新剂;愈合剂;防感染剂;炎症抑制剂;抗胆碱能剂;血管收缩剂;血管舒张剂;伤口愈合促进剂;肽、多肽和蛋白质;除臭剂和止汗剂;润肤剂;晒黑剂;皮肤增亮剂;抗真菌剂例如足部制剂用抗真菌剂;胶毛剂;外用止痛剂;抗刺激剂;杀虫剂;常春藤毒物产品;槲叶毒葛产品;烧伤产品;防尿布疹剂;痱子剂;化妆制剂;维生素;氨基酸及其衍生物;草药提取物;类视黄醇;类黄酮;感觉标记物(即冷却剂、加热剂等);皮肤调理剂;抗脂肪团剂;螯合剂;细胞更新增强剂;着色剂;防晒剂;麻醉剂;免疫调制剂和营养剂;吸湿剂;皮脂吸收剂,及其混合物。
本发明的聚合物基体也可以包括作为有效成分或作为活性剂的一种或多种植物制剂,例如局部皮肤病治疗用提取物或酊剂。适用提取物或酊剂包括橡树皮提取物、核桃提取物、山金车油酊剂、金缕梅提取物、ribwort提取物、三色紫罗兰提取物、百里香或鼠尾草提取物;受损或受伤皮肤治疗用提取物,例如贯叶金丝桃酊剂、金光菊酊剂、春黄菊(洋甘菊)花提取物、或金盏花酊剂;衰竭或受损皮肤护理用提取物,例如白桦叶提取物、荨麻提取物、coldsfoot提取物、雏菊酊剂、木贼提取物、或芦荟提取物。植物制剂也可以从疾病透皮治疗用薄膜层释放出来,例如静脉疾病案例中的马栗和假叶树提取物,或挫伤、变形、或出血案例中的山金车干花序、金盏花、和辣椒提取物和酊剂。按照本发明的系统中的植物制剂也可以用于透皮治疗,例如老年病案例中的人参提取物;兴奋过度、睡眠紊乱和紧张案例中的缬草属植物酊剂、蜜蜂花属植物提取物和引起镇静作用的啤酒花;用于刺激的可乐果和茶提取物;或能稳定循环系统的山楂提取物。
本发明中可以使用的适用氨基酸剂包括从各种蛋白质水解衍生的氨基酸以及其盐、酯、和酰基衍生物。这样的氨基酸剂的非限定性实例包括两性离子型氨基酸例如烷基酰胺基烷胺、乙酰谷氨酸硬脂酯、辛酰基丝氨基酸、辛酰基胶原氨基酸;辛酰基角蛋白氨基酸;辛酰基豌豆氨基酸;丝氨基酸椰油基二甲基羟丙基季铵盐;谷物蛋白氨基酸;半胱氨酸;谷氨酸;甘氨酸;发角蛋白氨基酸;发氨基酸例如天冬氨酸;苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、磺基丙氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、半胱氨酸、色氨酸、瓜氨酸;赖氨;丝氨基酸、小麦氨基酸;及其混合物。
本发明中可以使用的肽、多肽、和蛋白质包括那些有长链例如至少10碳原子和高分子量例如至少1000而且是通过氨基酸自缩合生成的聚合物。这样的蛋白质的实例包括胶原、脱氧核糖核酸酶、碘化玉米蛋白;角蛋白;乳蛋白;蛋白酶;血清蛋白;丝;甜杏仁蛋白;小麦胚芽蛋白;小麦蛋白;小麦蛋白、角蛋白的α-螺纹旋和β-螺旋;发蛋白,例如中间体丝状蛋白、高硫蛋白、超高硫蛋白、中间体丝关联蛋白、高酷氨酸、高甘氨酸酪氨酸蛋白、tricohyalin、及其混合物。
本发明中可以使用的适用维生素的实例包括维生素B复合物;包括硫胺、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、核黄素、维生素B6、维生素B12、吡哆醇、肌醇、肉碱;维生素A、C、D、E、K及其衍生物,例如维生素A棕榈酸盐,和维生素原,例如泛醇(B5维生素原)和泛醇三乙酸酯、及其混合物。
本发明中可以使用的适用抗杆菌剂包括(枯草)杆菌肽、红霉素、新霉素、四环素、氯四环素(金霉素)、氯化苯齐松、苯酚、及其混合物。
本发明中可以使用的适用润肤剂和皮肤增湿剂的实例包括矿物油、羊毛脂、植物油、异硬脂酸异硬脂酯、月桂酸甘油酯、甲基葡糖聚氧乙烯(10)醚、甲基葡糖聚氧乙烯(20)醚、脱乙酰壳多糖、及其混合物。
本发明中可以使用的适用头发调理剂的实例包括季铵化化合物例如山萮酰胺基丙基PG二甲基氯化铵、三鲸蜡基氯化铵、二氢化牛油酰胺基乙基羟乙基甲基硫酸甲酯铵、及其混合物以及亲脂化合物如鲸蜡醇、硬脂醇、加氢聚癸烯、及其混合物。
本发明中可以使用的防晒剂的实例包括丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、甲氧基肉桂酸辛酯、2-羟基-4-甲氧基二苯酮、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯、水杨酸辛酯、苯基苯并咪唑磺酸、羟丙基氨基苯甲酸乙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、氨基苯甲酸、桂醚酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺盐、氨基苯甲酸甘油酯、二氧化钛、氧化锌、对二甲胺基苯甲酸戊酯、红凡士林、-苯甲酰-4-羟基-2-甲氧基苯磺酸、3,3’-(1,4-苯二亚甲基)二(7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸)钠盐、这些化合物的混合物、和列为本文参考文献的Chapter 1 of“Sunscreens,Development,Evaluation and Regulatory Aspects,”edited by N.J.Lowe and N.A.Shaath,Marcel Dekker,Inc.,1990中提到的其它物质。适用晒黑剂的实例是二羟基丙酮。适用皮肤增亮剂的实例包括氢醌、儿茶酚及其衍生物、抗坏血酸及其衍生物、及其混合物。
在与本发明的聚合物混合的UV吸收剂的情况下,往往理想的是将该UV吸收剂截留或固定在干薄膜内。然后,人们应当选择可与所使用聚合物非常兼容的UV吸收剂、或选择可与所使用UV吸收剂非常兼容的聚合物,以达到该薄膜中UV吸收剂的最佳保留率。将该UV吸收剂保留在该薄膜内的一个理由是要保护该贴剂下面的皮肤组织免受紫外线损害。业内技术人员可以通过实验确定该选择方法。
本发明中可以使用的适用脱毛剂的实例包括巯基乙酸钙、巯基乙酸镁、巯基乙酸钾、巯基乙酸锶、及其混合物。
本发明中可以使用的适用外用止痛剂和局部麻醉剂的实例包括苯佐卡因、狄布卡因、苄醇、樟脑、辣椒辣素、辣椒属、辣椒油树脂、刺柏焦油、薄荷醇、烟酸甲酯、水杨酸甲酯、苯酚、间苯二酚、松节油、及其混合物。
本发明中可以使用的适用止汗剂和祛臭剂的实例包括铝氯水合物、铝锆氯水合物、及其混合物。
本发明中可以使用的适用抗刺激剂的实例包括樟脑、薄荷醇、水杨酸甲酯、欧薄荷和丁香油、鱼石脂、及其混合物。
本发明中可以使用的适用炎症抑制剂的实例包括氢可的松。
本发明中可以使用的适用痔产品的实例包括麻醉剂例如苯佐卡因、普拉莫星盐酸盐、及其混合物;防腐剂例如苄索氨铵;收敛药例如氧化锌、次没食子酸铋、秘鲁香脂、及其混合物;皮肤防护制品例如鳕鱼肝油、植物油、及其混合物。
适当地,本发明中可以使用的一种有效成分类型包括那些能有效治疗皮脂溢性皮炎、和牛皮癣以及与其相关的症状的治疗剂。此类适用治疗剂的实例包括吡硫翁锌、页岩油及其衍生物例如磺化页岩油、硫化硒、硫磺;水杨酸;煤焦油;吡咯烷酮碘和咪唑类。
本发明中可以使用的局部施用抗微生物剂是青霉素、头孢菌素、其它β-内酰胺化合物、氨基苷、四环素、红霉素、抗真菌剂、及其组合。
本发明中可以使用的局部施用到痤疮样皮肤上的防腐剂是三氯生(irgasan DP300)、苯氧基异丙醇、间苯二酚、氯己定、聚维酮碘。
本发明中可以使用的局部施用到痤疮样皮肤上的角质分解剂是水杨酸、过氧化苯甲酰、硫磺、视黄酸以及众多果酸和α-羟基酸中任何一种。
本发明中可以使用的防刺激剂的实例是α-红没药醇、金合欢醇、洋甘菊提取物和甘草苦质酸。
本发明中可以使用的抗蜂窝织炎剂的实例是咖啡因和肉毒碱。
本发明中可以使用的抗炎止痛剂的实例包括对乙酰氨基酚(扑热息痛)、水杨酸甲酯、水杨酸单二醇酯、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、吲哚美辛、双氯芬酸、阿氯芬酸、双氯芬酸钠、布洛芬、酮洛芬、萘普生、普拉洛芬、非诺洛芬、舒林酸、芬氯酸、环氯茚酸、氟比咯芬、芬替酸、丁苯羟酸、吡罗昔康、保泰松、羟布宗、氯非宗、喷他佐辛、甲嘧啶唑、和噻拉米特盐酸盐。甾类抗炎剂的实例包括氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松、曲安奈德、氟轻松、乙酸氢化可的松、乙酸泼尼松龙、甲基泼尼松龙、乙酸地塞米松、倍他米松、戊酸倍他米松、氟米松、和二丙酸倍氯米松。
本发明中可以使用的抗组胺药的实例包括盐酸苯海拉明、水杨酸苯海拉明、苯海拉明、盐酸氯苯那敏、马来酸氯苯那敏、盐酸异西喷地、盐酸曲吡那敏、盐酸异丙嗪、盐酸甲地嗪等。局部麻醉剂的实例包括盐酸辛可卡因、辛可卡因、盐酸利多卡因、利多卡因、苯佐卡因、盐酸对丁胺基苯甲酸2-(二乙胺基)乙酯、盐酸普鲁卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸羟普鲁卡因、甲哌卡因、盐酸可卡因、盐酸哌罗卡因、达克罗宁、和盐酸达克罗宁。
本发明中可以使用的杀杆菌和消毒剂的实例包括硫柳汞、苯酚、麝香草酚、苯扎氯铵、苄索氨铵、氯己定、聚维酮碘、西吡氯铵、丁香酚、和溴化三甲铵。血管收缩药的实例包括硝酸萘甲唑林、盐酸四氢唑林、盐酸羟甲唑林、盐酸去氧肾上腺素、盐酸曲马唑啉等。止血药的实例包括凝血酶、维生素K1、硫酸鱼精蛋白、氨基己酸、氨甲环酸、卡巴克络、卡络磺钠、芦丁、和橙皮苷。
本发明中可以使用的化学治疗药的实例包括磺胺、磺胺噻唑、磺胺嘧啶、甲磺灭脓、磺胺二甲基异噁唑、磺胺二甲异嘧啶、磺胺甲噻二唑,和呋喃西林。本发明中可以使用的抗生素的实例包括青霉素、甲氧西林、苯唑西林、头孢噻吩、头孢噻啶、红霉素、林可霉素、四环素、金霉素、土霉素、美他环素、氯霉素、卡那霉素、链霉素、庆大霉素、杆菌肽、和环丝氨酸。
本发明中可以使用的抗病毒药的实例包括蛋白酶抑制剂、thymadine激酶抑制剂、糖或糖蛋白合成抑制剂、结构蛋白合成抑制剂、附着和吸附抑制剂、和核苷类似物例如阿昔洛韦、喷昔洛韦、伐昔洛韦、和更昔洛韦。
本发明中可以使用的化妆品有效成分的实例是D-α-生育酚、DL-α-生育酚、D-α-生育酚乙酸酯、DL-α-生育酚乙酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素F和维生素F甘油酯、维生素D、维生素D2、维生素D3、视黄醇、视黄醇酯类、棕榈酸视黄酯、丙酸视黄酯、β-胡萝卜素、D-泛醇、金合欢醇、乙酸金合欢醇酯;富含人体必需脂肪酸的霍霍巴油和黑茶藨子油;5-正酰基水杨酸及其酯、水杨酸及其酯;α-羟基酸例如柠檬酸、乳酸、乙醇酸的烷酯;亚细亚酸、羟基积雪草酸、积雪草苷、积雪草的总提取物、β-甘草苦质酸、α-红没药醇、神经酰胺例如2-油酰胺基-1,3-十八烷;植物烷三醇、富含多不饱和人体必需脂肪酸的海洋源磷脂、乙氧基喹、迷迭香提取物、蜜蜂花提取物、栎精、干燥微藻的提取物、抗炎剂例如甾类抗炎剂、和生物刺激剂例如激素或脂和/或蛋白合成用化合物。
α-羟基酸(AHAs)可以在本发明中用来作为皮肤角质层剥离剂、增湿剂、和润肤剂。乳酸盐例如乳酸钠可以在本发明中使用。此外,AHAs和水杨酸可以在本发明中用来作为一种结构上类似于剥皮剂的β-羟基酸。AHAs的增湿活性及其使皮肤角质层剥离和干扰外表皮中细胞间粘合的能力是众所周知的。已经有人提出,AHAs干扰粒层中的内聚,这不同于水杨酸及其它皮肤角质层剥离剂。
维生素C(抗坏血酸)可以用于本发明。维生素C促进胶原(结缔组织)合成、脂(脂肪)和碳水化合物代谢、和神经递质合成。维生素C也是身体免疫系统的最佳维持所必需的。维生素C对范围广泛的癌细胞、尤其黑素瘤是有毒的。能催化酪氨酸变成黑色素及其它颜料的需氧作用的酪氨酸氧化酶也因维生素C的存在而受抑制。人们已经发现维生素C能有效地催化对很多病毒感染和细菌感染的免疫反应。除以上列举的很多适用用途外,维生素C也是胶原合成和伤口愈合所必需的。本发明的粘合剂基体可以包含维生素C、维生素E及其它组分例如增湿剂、胶原合成促进剂和皮肤角质层剥离剂的组合。
皮肤治疗组合物可以用于本发明。皮肤治疗组合物的实例包括维生素C、维生素C酯类、维生素E、维生素E酯类、和任选地α-羟基酸例如乳酸和乙醇酸及用于治疗或防止皱纹和皮肤干燥的其它角蛋白分解剂。
皮肤调理剂、增湿剂和表面活性剂可以包括在本发明中。例示性调理剂包括矿物油、凡士林、植物油(例如大豆油或马来酸化大豆油)、聚二甲基硅氧烷、含聚氧乙烯或聚氧丙烯侧链的聚二甲基硅氧烷、阳离子型单体和聚合物(例如瓜耳胶羟丙基三甲基氯化铵和二硬脂基二甲基氯化铵)以及其组合。例示性增湿剂是多醇例如山梨糖醇、甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、1,3-丁二醇、己二醇、异戊二烯二醇、木糖醇、果糖及其混合物。
在本发明的另一种实施方案中,该有效成分可以实质上固定在该薄膜层内,因此,该有效成分是实质上非渗移性的。在该活性剂是非渗移性的配方中,理想地,该有效成分的<50wt%、例如<25wt%、或<15wt%、或在一些实施方案中甚至<5wt%转移到皮肤表面上。这样的活性剂的一个实例是一种光吸收剂,例如很多防晒剂中存在的紫外线吸收剂。这些材料可以通过将其掺入聚合物分散液中而包括在聚合物薄膜中。这些可以包括能吸收UVA和/或UVB辐射的化学品。这些总体上疏水的材料可以通过热、高剪切或低剪切搅拌的组合掺入该分散液中。这样掺入的这些组分可以是有机的或无机的(例如二氧化钛或氧化锌,尤其粒度为200nm或更小的微细级)。当皮肤上的聚合物薄膜干燥时,UV吸收性化学品可以保持在该薄膜内和防止渗移到皮肤上或可能缓慢地要么释放到皮肤中要么从该薄膜释放到环境中,因该系统的设计而异。适用的UV吸收剂包括那些目前批准在美国、欧洲、或日本使用的组分。这样的UV吸收剂的非限定性实例包括丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、甲氧基肉桂酸辛酯、2-羟基-4-甲氧基二苯酮、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯、水杨酸辛酯、苯基苯并咪唑磺酸、羟丙基氨基苯甲酸乙酯、邻氨基苯甲酸薄荷酯、氨基苯甲酸、桂醚酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺、氨基苯甲酸甘油酯、二氧化钛、氧化锌、对二甲胺基苯甲酸戊酯、红凡士林、-苯甲酰-4-羟基-4-甲氧基苯磺酸、3,3’-(1,4-苯二亚甲基)二[7,7-二甲基-2-氧代双环(2.2.1)庚烷-1-甲磺酸]钠盐、这些化合物的混合物。
惯常表面活性剂或表面活性剂组合可以用来作为按照本发明的稳定剂或增溶剂。例如,适用的表面活性剂一般包括所有医药上可接受表面活性剂,其中该表面活性剂的HLB值为至少10、较好至少15。特定表面活性剂的HLB值及其如何测定是业内技术人员众所周知的。一般地,本发明中可以使用的表面活性剂是选自阴离子型、阳离子型、非离子型、两性型、两性离子型、及其组合的那些。
阴离子型表面活性剂的实例包括肌氨酸盐、牛磺酸盐、椰油基羟基乙磺酸盐、docusate盐等盐,例如其钠盐。在一种实施方案中,适用的医药上可接受阴离子型表面活性剂包括,例如,含有羧酸根离子、磺酸根离子、和硫酸根离子的那些,如烷基羧酸盐、酰基乳酸盐、烷基醚羧酸盐、N-酰基肌氨酸盐、多价烷基碳酸盐、N-酰基谷氨酸盐、有12~18碳原子的脂肪酸、多肽缩合物、和硫酸酯。选择的其它表面活性包括硫酸烷酯碱金属盐或铵盐、烷基磺酸或脂肪酸、氧乙基化烷基苯酚、磺基琥珀酸盐及其衍生物。适用表面活性剂的清单可参阅专题论著:McCutcheon’s Emulsifiers and Detergents,North American Edition,MCPublishing Co,Glen Rock,NJ,1997,其公开内容列为本文参考文献。
那些含有羧酸根离子的表面活性剂有时简称为皂,而且一般是通过天然脂肪酸甘油酯在碱性溶液中皂化制备的。与这些表面活性剂缔合的阳离子包括钠、钾、铵和三乙醇胺。该脂肪酸的链长范围为12~18。
适用两性表面活性剂的实例是椰油酰胺基丙基甜菜碱、N-月桂酰胺基乙基-N-羟乙基乙酸钠、N-辛酰胺基乙基-N-羟乙基氨基丙酸钠、和辛酰羟丙基磺酸二钠。
适用非离子型表面活性剂的实例是三烷基氧化胺、烷基聚苷和甲基葡糖酰胺。适用的医药上可接受非离子型表面活性剂包括,例如,聚氧乙烯化合物、卵磷脂、乙氧基化醇类、乙氧基化酯类、乙氧基化酰胺类、聚氧丙烯化合物、丙氧基化醇类、乙氧基化/丙氧基化嵌段共聚物、丙氧基化酯类、烷醇酰胺类、氧化胺类、脂肪酸多元醇酯、乙二醇酯、二甘醇酯、丙二醇酯、甘油酯、脂肪酸聚甘油酯、脱水山梨糖醇酯、蔗糖酯、葡萄糖(右旋糖)酯、和simethicone(二甲基硅氧烷链长200~350的聚二甲基硅氧烷和硅胶的混合物)。
本发明中可以使用的其它表面活性剂是二硬脂酸蔗糖酯、二硬脂酸二聚甘油酯、三硬脂酸四聚甘油酯、十硬脂酸十聚甘油酯、单硬脂酸二聚甘油酯、三硬脂酸六聚甘油酯、五硬脂酸十聚甘油酯、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、三硬脂酸脱水山梨糖醇酯、单硬脂酸二甘醇酯、甘油与棕榈酸和硬脂酸的酯、含有2个氧乙烯单元的聚氧乙烯化单硬脂酸酯、单山萮酸甘油酯、二山萮酸甘油酯、和四硬脂酸季戊四醇酯。
表面活性剂的实例包括但不限于硫酸烷酯碱金属盐或铵盐、烷基磺酸、或有12~18碳原子的脂肪酸、氧乙基化烷基苯酚、磺基琥珀酸盐和衍生物、或者阴离子型或非离子型表面活性剂的任何组合。适用表面活性剂的实例是硫酸月桂酯钠盐、辛基苯磺酸钾盐、硬脂酸铵盐、磺基琥珀酸十二烷酯钠、和壬基苯酚10摩尔乙氧基化物。
除以上有效成分外,皮肤渗透增强剂或皮肤穿透增强剂可以任选地包括在该聚合物基体中。已知能加速药物经皮输送的剂简称为皮肤穿透增强剂、佐药、和吸收促进剂,在本文中总称为“增强剂”。这一类剂包括有各种各样作用机理的那些,包括那些有改善该药物在多种聚合物内的溶解性和扩散性的功能者和那些能通过改变角质层截留水分的能力、软化皮肤、改善皮肤的可渗透性、充当穿透助剂或毛囊开启剂或改变包括边界层在内的皮肤状态来改变经皮吸收作用。这些剂中的一些有不止一种作用机理,但本质上它们用来增强该药物的透皮输送。增强剂的一些实例是能提高药物溶解度的多元醇例如二聚丙二醇、丙二醇、和聚乙二醇;油类例如橄榄油、角鲨烯、和羊毛脂;脂肪醚例如乙酰醚和油酰醚;能提高药物扩散性的脂肪酸酯例如肉豆蔻酸异丙酯;能影响角蛋白截留水分的能力的脲和脲衍生物例如尿囊素;能影响角蛋白渗透性的极性溶剂例如二甲基癸基磷氧化物、甲基辛基亚砜、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨糖醇、二甲基丙酮化物、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、和二甲基甲酰胺;属于毛囊开启剂的烟酸苄酯;和能改变皮肤表面状态的较高分子量脂肪族表面活性剂例如硫酸月桂酯盐;以及要给药的药物。其它剂包括油酸和亚油酸、抗坏血酸、泛醇、丁基化羟基甲苯、生育酚、乙酸生育酚酯、亚油酸生育酚酯、油酸丙酯、和棕榈酸异丙酯。
适合于本发明组合物各层和方法中使用的湿润剂的实例是多元醇例如甘油、二聚甘油、三聚甘油、多聚甘油、聚亚烷基二醇、更好亚烷基多醇及其衍生物,包括丙二醇、二聚丙二醇、多聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、山梨糖醇、羟丙基山梨糖醇、己二醇、1,3-丁二醇、异戊烯二醇、1,2,6-己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油、及其混合物。具体地说,已经发现可以少量使用的一种是聚乙烯基吡咯烷酮。这种聚合物当用来提供这种功能时适用的分子量是1000~100000道尔顿。这种聚合物可以与其它湿润剂组合使用。
本发明中可以使用的增塑剂一般是二醇、三醇、多醇、醇醚、醇酯、酯、醚、羟基酸、酰胺、碳酸酯、及其混合物。适用的二醇是1,2-丙二醇、乙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、丁二醇、己二醇、辛二醇等,含有可多达10碳原子。适用的三醇是甘油、三羟基丁烷、三羟基己烷等。有可多达6个羟基的醇适合用来作为增塑剂。适用的醇醚是二甘醇、二聚丙二醇、三甘醇、四甘醇、三聚丙二醇等,烷氧基化醇类例如乙氧基化醇类、丙氧基化醇类、乙氧基化和丙氧基化醇类,其中烷氧基化的醇选自含有1~10碳和1~6个羟基片断的脂肪族、芳香族、烷芳基和芳烷基羟基官能化合物。这些的实例是氢醌二(羟乙基醚)、环己醇羟乙基醚、山梨糖醇三(羟乙基醚)、儿茶酚二(羟乙基醚)、及其混合物。
适用的醇酯增塑剂包括乙酸丙二酸酯、二乙酸甘油酯(二醋精)、丙酸乙二醇酯、酒石酸二乙酯、柠檬酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、四乙酸山梨醇酯、单辛酸丙二醇酯等。适用的酯是三醋精、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、丙二酸二甲酯、琥珀酸二甲酯、己二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、草酸二乙酯、苯甲酸乙酯、及其组合。
适用的醚增塑剂包括甲氧基苯、二甲氧基苯、二乙氧基苯、三甘醇二甲氧乙基醚等。适用的羟基酸增塑剂包括乙醇酸、β-羟基丙酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、酒石酸等。适用的酰胺包括烷基甲酰胺例如甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、己基甲酰胺、乙酰胺、乙基苯甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基-β-乳胺、N-甲基己内酰胺、己内酰胺、N,N-二甲基癸酰胺等。适用的碳酸酯包括碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、碳酸甘油酯、二碳酸山梨糖醇酯等。在选择以上为用来作为皮肤接触用增塑剂而建议的材料时应当谨慎小心,因为有些材料当用于皮肤上时可能有法规限制。
又另一类增塑剂可能有以上列举的一类或多类的成分。非限定性实例包括聚氧化烯,例如聚乙二醇、聚丙二醇、无规或嵌段聚乙二醇-聚丙二醇聚合物、和无规或嵌段聚乙二醇-聚丁二醇。其它这样的聚合物增塑剂包括聚乙烯醇、聚羟乙基纤维素、聚羟丙基纤维素、羟乙基瓜耳胶、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸共马来酸、聚丙烯酰胺共丙烯酸、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素乙酸酯-丁酸酯、聚(乙烯基苯磺酸钠)及其共聚物和组合。这些聚合物增塑剂的数量,以本发明的水可分散或水可耗散聚合物的重量为基准,可以是1~10wt%。
适用的剂可以是以控制聚合物分子量为目的而添加的。这些是业内众所周知的,一般由硫醇组成,但不限于硫醇。这些的实例是1~20碳的烷基硫醇、巯基酸和酯,例如巯基丙酸、巯基丙酸烷酯、巯基二醇或二巯基二醇、例如羟基乙硫醇、硫代甘油。
制造改性“丙烯酸”胶乳的聚合方法也可能需要向单体/疏水物混合物中添加引发剂(氧化剂)、还原剂、或催化剂。适用的引发剂包括惯常引发剂例如过硫酸铵、过硫酸钠、过氧化氢、氢过氧化叔丁基、硫酸铵或碱金属盐、过氧化二苯甲酰、过氧化月桂基、过氧化二叔丁基、2,2-偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰、及其混合物。
适用的还原剂是能提高聚合速率的那些,而且包括诸如亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、甲醛化次硫酸钠、抗坏血酸、异抗坏血酸、及其混合物。
适用的催化剂是那些在聚合反应条件下能促进聚合引发剂分解从而提高聚合速率的化合物。适用的催化剂包括过渡金属化合物和干燥剂。这样的催化剂的实例包括但不限于硫酸亚铁七水合物、氯化亚铁、硫酸铜、氯化铜、乙酸钴、硫酸亚钴、及其混合物。
在本发明的另一种实施方案中,水基胶乳含有甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯(本文中简称为AAEM)官能度,丙烯酸、苯乙烯/丙烯酸、或乙烯基-丙烯酸树脂(本文中简称为“丙烯酸类”树脂),含有石油凝胶或凡士林和任选地油性成分例如椰子油脂肪酸。在该水基胶乳中,凡士林-椰子油脂肪酸改性的丙烯酸类树脂一般作为分散于水中的微粒存在。该微粒一般是球形的。该微粒可以是结构性的(系指非均匀形态学)或非结构性的。结构性微粒包括但不限于芯/壳微粒和梯度微粒。该芯/壳聚合物微粒也可以制备成一种多叶形式、花生壳形式、浆栎果形式、或覆盆子形式。
之所以使用微粒乳状液聚合法,是由于微粒乳状液使得能以低粘度制备高分子量聚合物,这与溶液聚合或本体聚合不同。单体/水/表面活性剂/活性剂的混合物的剪切形成50~500nm的小滴、从而形成一种微粒乳状液,然后聚合,确保由其形成的聚合胶乳含有均匀分散于所有胶乳微粒中的活性剂。该改性树脂的凡士林或其它有效成分部分占该胶乳总固体的0.1~50wt%、例如10~40wt%、或10~30wt%。若用于该微粒乳状液法,则该改性树脂的椰子油脂肪酸部分占该胶乳总固体的0.1~20wt%。在另一种实施方案中,该改性树脂的椰子油脂肪酸部分占该胶乳总固体的5~15wt%。
参照图3和5,说明了本发明的一种替代实施方案,其中这两层中至少一层是不连续的。贴剂100类似于以上所述的贴10。即,贴剂100有两个保护层115和120,分别覆盖粘合剂基体第一层125和第二层130。附着到保护层115的一个表面上的是一种用于抓住该保护层的手段135。然而,第二层130有一个不连续的表面区域。如在图5中看到的,第二层的不连续表面实质上覆盖第一层的整个上表面140。不连续的第二层130包含多个实质上形成一种非粘性表面的个体粒。有利地,各个粒与邻粒之间的距离足以使总体表面区域变成非粘性的,但同时有足以使水蒸气透过第一层115的孔隙率。这使得贴剂100有高舒适度和可挠曲性,同时让该组织依然凉爽和相对干燥。
适合于形成不连续表面130的材料可以是已知能阻断或实质上降低粘合剂的粘性的任何粒状材料。例如,不连续层130可以是天然的或合成的结晶或无定形材料。这样的材料的非限定性实例包括:淀粉类,例如玉米、马铃薯、大米、和小麦;云母;丝云母;滑石;颜料;脂类,例如可可脂、牛油树脂、烛果油、芒果脂、柳安脂;粘土类,例如膨润土、french green、漂白土、rhassoul、高岭土(白色、桃红色、黄色、红色和玫瑰色)、绿色伊利水云母、蓝色蒙脱土、摩洛哥红、multani mitti;蜡类,例如巴西棕榈蜡、蜂蜡、石蜡、合成蜡;米糠;鲜花香;六方氮化硼陶瓷粉末;丝兰shidigera粉末;磷酸抗坏血酸酯钠;磷酸抗坏血酸酯镁;透明质酸;玻璃球、中空玻璃球、陶瓷球、硅石球、矾土球、研磨产生的聚合物微粒;聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚乙烯、乙烯/丙烯酸酯共聚物、尼龙-12、硅酮树脂、和聚氨酯聚合物,其平均直径范围为0.4~14μm;乙烯/甲基丙烯酸酯共聚物的中空球,其平均直径为20~32μm;非多孔性硅石、多孔性硅石、高度多孔性硅石、和有表面处理的硅石,其平均直径为2~12μm;二氧化钛,其粒度范围为20~300nm;氧化锌,其微粒直径范围为20~500nm或以上;矾土粉末、硅石-矾土粉末、从水或有机溶剂中用喷雾干燥法制备的聚合物—粉末的粒度为0.5~30μm;氧化镁粉末及其混合物。
在一种实施方案中,不连续表面130是一种已经施用到粘合剂基体层125的上表面140上的聚合物材料。这样的聚合物材料应当有高于+5℃的Tg,而且可以是在该表面上“粉尘化”的,以降低上表面粘性。
参照图4,说明了一种类似于以上为图3所述的那种的本发明替代实施方案,即这两层中至少一层是不连续的。贴剂150类似于以上所述贴剂100,即它有两个保护层165和170、第一层175和第二层180、和抓紧手段185,显著例外的是,在本实施方案中粘合剂层175是不连续的。本实施方案允许使用一种更具侵蚀性或粘性的粘合剂,因为该粘合剂是间歇施用的。不连续的第一层175包含多个构成粘合表面的个体粒。有利地,这使得制造商能更准确地控制该贴剂的粘合力,也使得能使用与使用者皮肤毗邻放置的一种或多种活性剂进行部位治疗而不发生不现活性剂类型或浓度之间的实质性扩散、相互作用或干扰。
尽管已经描述了有包括在第一层25、125、和175的粘合剂基体中的活性剂的本发明,但业内技术人员会理解和充分了解,该活性剂可以包括在第一层10、125、和175中,或在第二层30、130、和180中、或这两层中。进而,该活性剂、其浓度或组成在每一层中可以相同或不同。因此,在本发明范围内,至少一层包括一种水可分散或水可耗散聚合物,且至少一层包括0.1~50wt%一种活性剂,而这两者不一定在同一层。然而,每一层的wt%之和仍会等于100%。所有这样的实施方案都在本发明的范围内。
延伸率:延伸率是按照ASTM Method D882的程序对自由薄膜(不接触基材或表面)测定的。该自由薄膜是用一种适当施用器在一种脱模基材上刮涂而以0.6~0.7密耳(0.0006~0.0007英寸厚)的干膜厚度制备的。该脱模基材可以是各种各样基材中任何一种,只要它是平整的和非多孔性的而且有低表面能使得该薄膜当干燥时可容易地与该基材分离即可。所使用的适用基材包括聚(四氟乙烯)、硅化聚酯薄膜、硅化纸、和蜡纸。这一试验的干燥条件是22~25℃空气和基材温度24小时。然后,将干燥的薄膜从该基材上取下并测定延伸率。按照本发明,该薄膜当样品以10英寸/min的速率拉伸时必须有至少50%、较好>200%的延伸率。
本发明的另一方面是本发明皮肤贴剂的一种制造方法。该方法包含下列步骤:将第一层施用到第一保护可脱模基材上;让第二层结合到第一层上;和用第二保护可脱模基材覆盖第二层,其中第一层或第二层中至少一层是一种有活性剂混合于其中的聚合物基体系统,且至少一层包括一种水可分散或水可耗散聚合物。理想地,第一层是在与第二层结合前干燥的。
本发明用以下提供的具体实施例更详细地说明。要理解的是,这些实施例是说明性实施方案且无意成为本发明的限制,而是要在所附权利要求书的范围和内容之内广泛地予以理解。实施例中所有份额和百分率都是以重量计的,除非另有说明。
实施例1
水可分散磺基聚酯A制备如下:一个配备磨口玻璃头、搅拌器轴、氮气入口和侧臂的圆底烧瓶中加入间苯二甲酸、5-钠磺基间苯二甲酸二甲酯(SIP)、二甘醇(DEG)、和1,4-环己烷二甲醇(CHDM),其摩尔百分率如以下所示。添加一种催化剂,该烧瓶在氮气吹扫下在200℃的Belmont浴中浸没1小时。用1小时时间使该浴的温度提高到230℃。使该浴的温度提高到280℃,该烧瓶在0.5~0.1mmHg的减压下加热45min。让该烧瓶冷却到室温,将该共聚酯从烧瓶中取出、挤塑、和切片。
磺基聚酯A含有18mol% 5-钠磺基间苯二甲酸二甲酯和82mol%间苯二甲酸,以及46mol% 1,4-环己烷二甲醇和54mol%二甘醇,分别以100mol%二羧酸和100mol%二醇为基准。磺基聚酯A的Tg为53℃(用差示扫描量热法测定),比浓对数粘度(I.V.)为0.33dL/g是使用0.50g聚合物/100mL溶剂(由60wt%苯酚和40wt%四氯乙烷组成)在23℃测定的。
聚合物切片的分散液制备如下:将500mL烧杯中136g去离子水加热到80℃。然后,在搅拌下添加64g该聚合物切片,并继续搅拌30min。加热时蒸发的水的重量随着该配方冷却予以补给,给出一种近乎清澈的聚合物分散液。
将下列组分置于一个1盎司广口瓶中:
1.20.44g以上磺基聚酯A聚合物分散液;
2.1.2g三醋精;
3.1.2g DG Petroleum Jelly(可购自Dolgen Corp.,Inc.,100 MissionRidge,Broodlettsville,TN37072);和
4.0.47g Clearate Lecithin(可购自W.A.Cleary Corp.,1049 Route27,P.O.Box 10,Somerset,NJ08875-0100)。
该瓶在80℃水浴中放置1小时。将该瓶取出并迅速在一台Brinkman振动机上摇荡直至它冷却。该乳状液是奶油色的而且对分离是稳定的。该混合物用一种0.004英寸间隙薄膜施用器在一种脱模薄膜(PolyesterLiner L-25X,可购自Sil-Tech,222 Mound Avenue,Miamisburg,OH45342)上刮涂。该涂层在90℃烘烤5min。然后,将一种丙烯酸类水基粘合剂(Eastarez 2050,可购自Hexion Specialty Chemicals,Columbus,OH43215)用一台K-Control Coater(可购自Testing Machine Company,2 Fleetwood Court,Ronkonkoma,New York 11779)以0RK号棒(近似0.15密耳湿厚)施用到该混合物涂层上。该涂层在90℃干燥5min。该薄膜两层的近似最终厚度<1.0密耳(25μm)。当施用到皮肤上时,该薄膜清洁地从该脱模聚酯上转移下来,而且对于触摸是不粘或不油腻的。该薄膜2小时后用肥皂和水洗掉。该薄膜下的皮肤触摸时感觉光滑。
实施例2
一种有Tg为5℃和10wt%凡士林与COFA的微粒乳状液制备如下:向一个配备冷凝管、氮气吹扫、和液面下进料管的1000mL树脂锅中添加120g水。开始氮气吹扫,将内容物加热并保持在80℃。将41g椰油脂肪酸(COFA)(C-108,购自宝洁公司)在60℃预热,并与41g在60℃预热的凡士林(作为矿脂购买的)混合。本实施例中的COFA凡士林混合物含有10%矿脂(以总单体的重量计)。
将这种混合物徐徐添加到单体混合物中并搅拌3小时,得到一种乳状外观分散液。该单体混合物的组成为415.0g苯乙烯/丙烯酸2-乙基己酯/甲基丙烯酸乙酰乙酰氧乙酯/甲基丙烯酸/丙烯酸。该单体混合物中各单体的重量比是44.5/43.2/9.4/0.7/2.2。将水(365g)和18.3g表面活性剂预混,然后添加单体/凡士林/COFA混合物,形成一种预乳状液。表面活性剂包括Aerosol OT-NV(可购自Cytec Industries公司)和/或HitenolBC1025(可购自DKS公司),其比例为1.1:0.4。该预乳液是使用IKA(Model SD-45)转子/定子均化器通过经由一个围绕该剪切器具的流动池泵送进行剪切的,该均化器以最大rpm运转,形成一种微粒乳状液。在反应器中加进76g(10%)该微粒乳状液。然后,将0.6g过硫酸铵混合到10g水中,添加到该反应器混合物中,并保持在80℃。15min后,用180min时间将剩余微粒乳状进料到该反应器中。同时,由79.0g水、0.84g过硫酸铵、和0.84g碳酸铵组成的引发剂进料也用180min时间进料。进料结束后,该反应器在80℃保持60min,然后冷却到50℃。然后,将一种由6.4g水、1.0g异抗坏血酸、和1.2g 0.5%硫酸铁七水合物组成的还原剂溶液以及0.34g 28%氢氧化铵添加到该反应器中。然后,用48min时间进料19.0g水和1.10g 70%氢过氧化叔丁基的溶液。将反应混合物冷却至室温。该胶乳经由100目金属丝网过滤、可过滤固体或碎屑,以该总批料重量为基准,实测值为<0.1wt%。小滴和微粒大小是使用Microtrac UPA粒度分析仪激光散射器件(180度反向散射)测定的。为了这种粒度测定,该样品用水稀释近似1:50。
实施例3
遵照以上实施例2的程序,制备一种有Tg=5℃和20wt%凡士林和COFA的微粒乳状液,所不同的是,凡士林数量是82g。
实施例4
以类似于实施例3的方式,制备一种有Tg=-30℃和20wt%凡士林和COFA的微粒乳状液,所不同的是,苯乙烯/丙烯酸2-乙基己酯/甲基丙烯酸乙酰乙酰氧乙酯/甲基丙烯酸/丙烯酸单体比例=19.9/69.3/7.9/0.8/2.2。
实施例5
以类似于实施例4的方式,制备一种有Tg=-30℃和20wt%凡士林的微粒乳状液,所不同的是消除了COFA。本实施例显示,凡士林和单体的微粒乳状液可以使用一种高剪切条件制备,而该条件本来是使用惯常乳液法无法达到的。
实施例6
以类似于实施例5的方式,制备一种有Tg=-30℃和20wt%牛油树脂的微粒乳状液,所不同的是凡士林用牛油树脂代替。
实施例7
以类似于实施例5的方式制备实施例7,所不同的是该单体混合物比例如下:丙烯酸2-乙基己酯/甲基丙烯酸=65.0/35.0。
实施例8
实施例1的液体混合物用一种4密耳间隙薄薄膜施用器刮涂在一种脱模薄膜上(Polyester Liner L-25X,同实施例2中使用的薄膜)。涂膜在90℃烘烤5min。然后,实施例4的微粒乳状液使用一种4RK号绕线式刮涂棒(近似1.5密耳湿厚)和一种K-Control涂布器施用到以上混合物涂膜上。在以上薄膜上新施用的涂层在90℃干燥5min。所得到的双层1.5密耳厚干薄膜当施用到皮肤上时干净利落地从该脱模聚酯转移到皮肤上,而且触摸时是不粘或不油腻的。2小时后用肥皂和水将该薄膜洗掉。该薄膜下的皮肤触摸时感觉光滑。
实施例9
一种25%羧甲基纤维素乙酸酯丁酸酯(CMCAB)/(90%/10%异丙醇/水)溶液使用一种0RK号绕线式刮涂棒和一种K-Control涂布器刮涂到脱模薄膜上(Polyester Liner L-25X)。该薄膜在100℃干燥30秒。实施例4的微粒乳状液用一种6RK涂布棒(2.5密耳湿薄膜)施用到以上施用的涂膜顶部。该涂膜在100℃干燥5min。所得到的<1密耳厚的干膜当施用到皮肤上时干净利落地从该脱模聚酯转移到皮肤上,且当触摸时是不粘也不油腻的。30min后将该薄膜剥离。该薄膜下的皮肤当触摸时感觉光滑。
本实施例说明,无需压力器具就能迫使该粘合剂和该有效成分在一起,因为当它施用时该有效成分就已经包含在该微粒乳状液聚合物中。对粘合剂加压不仅需要过量能量,而且也需要某种东西压到该粘合剂上,这倾向于粘到该粘合剂上并变脏,或它需要另外一层(该粘合剂侧的另一个脱模衬里)来保护该粘合剂层免于粘到压机上。
实施例10
本实施例显示一种薄膜组合物,其中两层是从两种不同微粒乳状液组合物制备的,其中每种微粒乳状液聚合物有彼此不同的Tg。较低Tg聚合物(-30℃)寓于要向皮肤上施用的一侧,而第二种微粒乳状液的Tg为5℃。
实施例3的胶乳(11.87g)与3.52g 10% Vinol 523溶液(聚乙烯醇增稠剂,可购自Air Roducts公司)合并,并摇荡混合。该掺合物使用一种5密耳间隙施用器刮涂在可购自Sil-Tech公司的Polyester Liner L-25X上,所得到的薄膜在100℃烘烤5min。该薄膜的厚度为0.016mm,断裂前的延伸率(按照ASTM Method D882测定)为676%。
使用一种0RK绕线式刮涂棒,以实施例4的聚合物乳状液,进一步涂布一种类似于以上那种的薄膜。这种薄膜复合体在100℃烘烤5min。当冷却时,该薄膜容易地转移到手背上的皮肤上。该聚酯衬里背衬容易剥离去除,而将该微粒乳状液复合薄膜留在皮肤上。该薄膜是耐水的。该薄膜在皮肤上留2小时。当通过从该皮肤上剥离而去除时,该皮肤触摸时感觉光滑。
实施例11
一种类似于实施例1的分散液(改性得能包括20%凡士林)用一种5密耳间隙施用器刮涂在可购自Sil-Tech公司的Polyester Liner L-25X上,所得到的薄膜在100℃烘烤5min。使用一种0RK绕线式刮涂棒,以实施例6的聚合物乳状液,进一步涂布一种类似于以上那种的薄膜。这种薄膜复合体在100℃烘烤5min。当冷却时,该薄膜容易地转移到手背的皮肤上。该聚酯衬里背衬容易剥离去除,而将该微粒乳状液复合薄膜留在皮肤上。该薄膜在皮肤上留2小时。当通过用肥皂和水洗涤而去除该薄膜时,该皮肤触摸时感觉光滑。
实施例12
将下列组分置于一种4盎司广口瓶中,是按所列顺序添加的,同时用一种配备精细分散头的Dispax高速分散器(可购自 WORKS公司,美国北加利福尼亚州威尔明顿)混合。该混合机速度是使用一种可购自Superior Electric公司(美国康涅狄格州布里斯托尔)的可变变压器控制的。初始混合是以40伏(低速)进行的。
1.131.49g实施例1的聚合物分散液;
2.7.72g三醋精;
3.10.5g鳄梨油(Jan Dekker International,Plein 13 no.1,1521 APWormerveer,Netherlands);和
4.4.1g Thermalec 57。
混合速度是通过给该变压器加60伏电压提高的。混合物的温度是63℃。该乳状液是光滑和奶油状的。将广口瓶加盖、并在85℃水浴中放置1小时。然后,该混合物以60伏电压分散3min,然后作用马达驱动的低速搅拌器搅拌直至它达到室温。该乳状液是稀奶油状的。
该混合物用一种4密耳间隙薄膜施用器刮涂在一种脱模薄膜(Polyester Liner L-25X)上。该涂膜在90℃烘烤5min。然后,使用0RK号绕线式刮涂棒(近似0.15密耳(4μm)湿厚)和K Control涂布器(可购自Testing Machine Company,2 Fleetwood Court,Ronkonkoma,NewYork 11779),将一种丙烯酸类水基粘合剂(Eastarez 2050,可购自HexionSpecialty Chemicals,Columbus,OH43215)施用到该混合物涂层上。该涂层在90℃干燥5min。该薄膜两层的近似最终厚度都<1.0密耳。当施用到皮肤上时,该薄膜干净利落地从该脱模聚酯转移下来,而且触摸时不粘也不油腻。该薄膜2小时后用肥皂和水洗掉。该薄膜下面的皮肤触摸时感觉光滑。
实施例13
一种有Tg=5℃和10wt%COFA的微粒乳状液制备如下:
向一个配备冷凝管、氮气吹扫、和液面下进料管的1000mL树脂锅中添加119.3g水。开始氮气吹扫,将内容物加热并保持在80℃。将44.0g椰子油脂肪酸(COFA)(C-108,可购自宝洁公司)在60℃预热,并徐徐添加到一种由下列组成的单体混合物中:187.7g苯乙烯,182.6g丙烯酸2-乙基己酯,39.8g甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯,3.11g甲基丙烯酸,和9.32g丙烯酸。该混合物搅拌3小时,得到一种乳状外观分散液。
通过添加385.9g水、5.51g Aerosol OT-NV(可购自Cytec Industries公司)和7.41g Hitenol BC1025(可购自DKS),制备一种表面活性剂混合物。然后,将以上单体-COFA混合物添加,形成一种预乳状液。该预乳状液使用一种IKA(Model SD-45)转子/定子均化器通过一个围绕剪切器具的流动池泵送进行剪切,该均化器以最大rpm运行,形成一种微粒乳状液。将10wt%(72.2g)该微粒乳状液添加到一个保持在80℃的反应器中。然后,使0.58g过硫酸铵与9.75g水混合,并添加到仍保持在80℃的反应器混合物中。15min后,用180min时间将剩余微粒乳状液进料到该反应器中。同时,一种由78.0g水、0.83g过硫酸铵和0.83g碳酸铵组成的引发剂进料也用180min时间进料。进料结束后,该反应器在80℃保持60min,然后冷却到50℃。然后,将一种由6.34g水、1.0g异抗坏血酸、和1.2g 0.5%硫酸铁七水合物、以及0.34g 28%氢氧化铵组成的还原剂溶液添加到反应器中。然后,用48min时间进料19.0g水和1.10g 70%氢过氧化叔丁基的溶液。让反应混合物冷却到室温。该胶乳经由100目金属丝网过滤,可过滤固体或碎屑以总批料重量为基准的实测值<0.1%。通过使用一种Microtrac UPA粒度分析仪-激光散射器件(180°反向散射)测定的粒度是390nm。为了这种粒度测定,该样品用水稀释近似1:50。
实施例14
磺基聚酯B制备如下:
在类似于实施例1中使用的那种的设备中,以类似方式加热以下组合物:11mol% 5-钠磺基间苯二甲酸二甲酯和89mol%间苯二甲酸,以及21.5mol% 1,4-环己烷二甲醇和78.5mol%二甘醇,分别以100mol%二羧酸和100mol%二醇为基准。所得到的磺基聚酯B的Tg为35℃、I.V.为0.32dL/g。
该聚合物切片的分散液制备如下:在一个500mL烧杯中,将136g去离子水加热到80℃。然后,在搅拌下添加64g该聚合物切片,继续搅拌30min。加热时蒸发的水的重量随着该配方冷却时予以补给,给出一种稍微浑浊的聚合物分散液。
实施例15
本实施例说明2种不同有效成分在不同聚合物层中的使用。部分A制备如下。将下列组分置于一个1盎司广口瓶中:
1.14.97g实施例14的微粒乳状液;
2.3.0g Vinol 540(聚乙烯醇增稠剂,可购自Air Products公司),10%溶液;
3.1.5g正丙醇;
4.2.13g Colavita Extra Virgin橄榄油(可购自Colavita USA,Linden,NJ);和
5.1.1g EASTMAN EB(羟乙基丁基醚)。
此瓶不加热而摇荡15min。该乳状液是乳油状的而且对分离是稳定的。该混合物用一种#8RK棒刮涂在一种脱模薄膜(Polyester LinerL-25X,可购自Sil-Tech,Miamisburg,OH)上。该涂层在100℃烘烤5min。所得到的薄膜是光滑、粘性和半透明的。
部分B制备如下。将下列组分置于一个1盎司广口瓶中:
1.3.37g Vinol 540(聚乙烯醇增稠剂,可购自Air Products公司),10%溶液;
2.20.44g实施例14的磺基聚酯分散液;
3.1.6g Nutri Layer Phytolipid(可购自伊斯曼化学公司);
4.0.68g椰子油脂肪酸;和
5.0.96g三醋精。
该样品在85℃加热30min。然后,该样品在一台Brinkman振荡机上摇荡直至它冷却。该乳状液是稀乳油状的。添加一种追加溶剂,即1.1g EASTMAN EB,以有助于湿润该脱模薄膜(Polyester Liner L-25X,可购自Sil-Tech,Miamisburg,OH)。该乳状液是用一种#8RK棒施用的。该涂层在100℃烘烤5min。该薄膜是光滑、无粘性和半透明的。
将部分A施用到部分B中所述的涂层上。两层都是用#8RK棒施用的。这种两层涂膜在100℃烘烤5min。该涂膜容易从该脱模薄膜转移到皮肤上。该涂膜是通过剥离去除的。
用一种#0RK棒将实施例6的聚合物施用到部分B中所述的涂层上。这种两层涂膜在100℃烘烤5min。所得到的涂膜只是稍有粘性的,但通过施加手压<30秒,就容易地使其从脱模薄膜转移到皮肤上。该涂层是通过用水和肥皂洗涤或通过剥离去除的。
实施例16
一种有Tg=-5℃和高浓度凡士林(20wt%)的微粒乳状液制备如下:
将水(120g)添加到一个配备冷凝管、氮气吹扫、和液面下进料管的1000mL树脂反应器中。启动氮气吹扫,将内容物加热到80℃。
制备一种有下列成分的单体预混物:
1.345.0g重量比为65/35的丙烯本2-乙基己酯/甲基丙烯酸,
2.300g水,和
3.15.5g一种有Aerosol OT-NV(可购自Cytec Industries公司)和/或Hitenol BC1025(可购自DKS公司)以1.1:0.4的比例的表面活性剂掺合物。
将作为矿脂购买的凡士林(69g)徐徐添加到该单体预混物中并搅拌3小时,得到一种乳状外观的分散液。该分散液是使用一台IKA(ModelSD-45)转子/定子均化器通过使该分散液经由一个以最大rpm运行的流动池泵送剪切的,形成一种微粒乳状液。
制备一种有下列成分的反应引发剂进料:90.0g水,1g过硫酸铵,和1g碳酸铵。
将72g(10%)该微粒乳状液加入该反应器中。
将过硫酸铵(0.65g)混入12g水中并加入该反应器混合物中。15min后,用180min时间将剩余微粒乳状液进料到该反应器中。与该微粒乳状液进料的同时,也将该引发剂进料喂进该反应器中,但用195min时间。
进料结束后,该反应器在80℃保持60min,然后冷却到50℃。向该反应器中添加一种还原剂溶液,其组成为:10g水,1.0g异抗坏血酸,和1.2g0.5%硫酸铁七水合物,以及0.34g28wt%氢氧化铵。
然后,用48min时间向该反应器中进料一种25.0g水和1.2g 70wt%氢过氧化叔丁基的溶液。然后,将反应产物冷却至室温。所得到的胶乳经由100目金属丝网过滤,可过滤固体(碎屑)以总批料重量为基准的实测值<0.1wt%。成品胶乳的平均粒度是328nm。小滴和胶乳粒度是使用Microtrac UPA粒度分析仪-激光散射器件(180°反向散射)测定的。为了测定粒度,该样品用水以近似1:50(v/v)的比例稀释。所得到的微粒乳状液刮涂在玻璃上形成一种薄膜,然后在80℃加热5min以赶出水分。已经发现,用水轻擦,就可容易地将该薄膜从玻璃表面去除。
实施例17
本实施例说明一种组合物,其中两层都由可通过水洗从皮肤上去除的组合物组成。
水相:
向一个边适度搅拌边加热到75℃的烧杯中依次添加下列成分:
1.71.4g Eastman AQ55聚酯的32%固体分散液;
2.11.3g去离子水;
3.1.83g三醋精;
4.0.57g 90,000分子量的聚乙烯基吡咯烷酮聚合物;
5.0.05% EDTA二钠脱水物;和
6.0.76g磷酸鲸蜡酯钾盐(Amphisol K,可购自DSM公司)。
有机相:在一个也是边搅拌边加热到80~90℃的单独烧杯中添加有机相成分,即下列成分:
1.5.00g凡士林;
2.2.29g柠檬酸三乙酯;
3.1.52g十六/十八醇(Lanette O,可购自Cognis公司);和
4.1.00g单硬脂酸甘油酯(Cutina GMS V,可购自Cognis公司)。
然后,边搅拌边将热有机相倾入温水相中。然后,在搅拌下添加4.00g Silica MSS-500/3H4。然后,整个混合物使用一种转子-定子混合器以8000rpm均化10min。所得到的乳化掺合物以低剪切速率搅拌直至冷却。然后,将一种防腐剂即0.48g Phenonip(可购自Clariant International公司)搅拌到该掺合物中。
以上混合物的刮涂膜是使用一种绕线式刮涂棒在1密耳厚度的硅化聚酯基材(Polyester Liner L-25X,可购自Sil-Tech,222 Mound Avenue,Miamisburg,OH45342)上制备的。在常温常压条件下干燥1小时后测量的干燥薄膜有1密耳的薄膜厚度。
第二刮涂膜是使用一种水可分散的聚酯粘合剂掺合物和与以上所使用的相同刮涂棒,恰好在以上干燥薄膜顶上制作的。这种粘合剂掺合物是通过使下列成分一起加热事先制备的:
i)10.69g AQ55聚酯(34.6%固体水溶液);ii)60.04g AQ1045聚酯(30.8%固体水溶液);iii)0.92g甘油;和iv)0.99g柠檬三乙酯。
该混合物在一个管形瓶中猛烈摇荡混合之后,内容物在微波炉中升温至80℃,然后又再摇荡以确保均匀性。然后,该掺合物不受扰动地静置2周,在此期间它发展了它当转化成一种干膜时充分的粘合剂能力。这种掺合物的干膜有Tg=-4℃,且触摸时非常粘。
顶部粘合剂层在室温干燥之后,一种贴剂构建如下:将Scotch Magic带施用到该干燥薄膜的一边上,将该带重叠到该硅化的聚酯基材上,然后覆盖一枚与用于初始涂布基材的相同硅化聚酯的顶部片材。从该片材切割矩形贴剂,且只沿一边有胶带。
将干贴剂施用到男性志愿者的手腕皮肤上。该贴剂佩戴2小时后,该贴剂通过用温自来水洗涤和轻轻摩擦去除。一天后,施用到该腕上的第二枚贴剂佩戴8小时,而且可以相同方式去除。一天后,在该腕上佩戴4小时的第三枚贴剂用温皂水轻擦去除。趁在皮肤上时观察,任何一枚薄膜均无龟裂。任何洗涤之后无明显残留。
虽然详细描述了本发明,但业内技术人员将知道,只要不背离本文中描述和公开的本发明的范围和精神,就可以对本发明的各个方面进行修饰。因此,无意将本发明的范围局限于所说明和描述的特定实施方案,而更确切地说,意图在于使本发明的范围决定于所附权利要求及其等效物。进而,本文中提供的所有专利、专利申请、出版物和参考文献均以其全文列为本文参考文献,以期参照与本发明实施有关的任何公开内容。
Claims (48)
1.一种皮肤贴剂,包含一个第一层和一个第二层,其中所述层中至少一层是一种有活性剂混合于其中的聚合物基体系统,其中至少一层包含一种水可分散或水可耗散的成膜聚合物,且其中该皮肤贴剂有至少50%的延伸因子。
2.权利要求1的皮肤贴剂,其中所述水可分散或水可耗散的成膜聚合物选自下列组成的一组:磺基聚酯、碘化丙烯酸树脂、杂配聚合物、丙烯酸类聚合物、或其混合物。
3.权利要求2的皮肤贴剂,其中所述水可分散或水可耗散的丙烯酸类聚合物是使用一种微粒乳状液法制备的,形成一种胶乳。
4.权利要求2的皮肤贴剂,其中第一层是一种粘合剂基体、而第二层是实质上不粘的。
5.权利要求4的皮肤贴剂,其中第一层的Tg为-5℃~-45℃,而第二层的Tg>5℃,且其中第一层Tg与第二层Tg之差是至少15℃。
6.权利要求4的皮肤贴剂,其中第一层Tg与第二层Tg之差是至少25℃。
7.权利要求2的皮肤贴剂,其中第一层包含:a)25~99.8wt%该成膜聚合物,和b)0.1~50wt%一种活性剂,其中各组分之和等于100wt%。
8.权利要求2的皮肤贴剂,其中第一层包含:a)30~95wt%该成膜聚合物,和b)1~40wt%一种活性剂,其中各组分之和等于100wt%。
9.权利要求2的皮肤贴剂,其中第一层包含:a)40~95wt%该成膜聚合物,和b)1~40wt%一种活性剂,其中各组分之和等于100wt%。
10.权利要求7、8或9的皮肤贴剂,进一步包含下列中至少一种:c)0.1~25wt%一种表面活性剂;或d)<10wt%一种皮肤渗透增强剂;或e)可多达20wt%一种湿润剂;或f)可多达20wt%一种增塑剂,其中各组分之和等于100wt%。
11.权利要求2的皮肤贴剂,其中所述第一层包含一种磺基聚酯。
12.权利要求2的皮肤贴剂,其中所述第一层包含一种丙烯酸类聚合物。
13.权利要求1的皮肤贴剂,其中所述有效成分选自下列组成的一组:抗氧化剂;自由基清除剂;皮肤增湿剂;除色素剂;反射剂;湿润剂;抗微生物(例如抗杆菌)剂;过敏反应抑制剂;抗痤疮剂;抗老化剂;抗皱剂;防腐剂;止痛剂;镇咳剂;止痒剂;局部麻醉剂;抗组胺剂;角质层分离剂;抗炎剂;清新剂;愈合剂;防感染剂;炎症抑制剂;抗胆碱能剂;血管收缩剂;血管舒张剂;伤口愈合促进剂;肽、多肽和蛋白质;除臭剂和止汗剂;润肤剂;晒黑剂;皮肤增亮剂;抗真菌剂例如足部制剂用抗真菌剂;胶毛剂;外用止痛剂;抗刺激剂;杀虫剂;常春藤毒物产品;槲叶毒葛产品;烧伤产品;防尿布疹剂;痱子剂;化妆制剂;维生素;氨基酸及其衍生物;草药提取物;类视黄醇;类黄酮;感觉标记物(即冷却剂、加热剂等);皮肤调理剂;螯合剂;细胞更新增强剂;着色剂;防晒剂;麻醉剂;免疫调制剂和营养剂;吸湿剂;皮脂吸收剂,或其混合物。
14.权利要求12的皮肤贴剂,其中所述丙烯酸类聚合物是一种进一步包含可多达40mol%一种共聚单体的共聚物,该共聚单体选自下列组成的一组:苯乙烯,α-甲基苯乙烯,乙烯萘,乙烯基甲苯,和氯甲基苯乙烯;丙烯酸甲酯,丙烯酸,甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯,丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸乙酯,丙烯酸丁酯,甲基丙烯酸丁酯,丙烯酸异丁酯,甲基丙烯酸异丁酯,丙烯酸乙基己酯,甲基丙烯酸乙基己酯,丙烯酸辛酯,甲基丙烯酸辛酯,甲基丙烯酸缩水甘油酯,甲基丙烯酸碳化二亚胺,巴豆酸烷酯,乙酸乙烯酯,马来酸二正丁酯,和马来酸二辛酯,甲基丙烯酸叔丁胺基乙酯,甲基丙烯酸二甲胺基乙酯,甲基丙烯酸二乙胺基乙酯,N,N-二甲胺基丙基甲基丙烯酰胺,甲基丙烯酸2-叔丁胺基乙酯,丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯,N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)亚乙基脲,或其混合物。
15.权利要求10的皮肤贴剂,其中所述表面活性剂选自阴离子型或非离子型表面活性剂。
16.权利要求15的皮肤贴剂,其中所述表面活性剂是一种选自下列组成的一组的阴离子型表面活性剂:烷基羧酸盐,酰基乳酸盐,烷基醚羧酸盐,N-酰基肌氨酸盐,多价烷基碳酸盐,N-酰基谷氨酸盐,脂肪酸,多肽缩合物,或硫酸酯。
17.权利要求13的皮肤贴剂,其中所述有效成分是凡士林。
18.权利要求3的皮肤贴剂,其中所述丙烯酸类胶乳的平均粒度为25~500nm。
19.权利要求18的皮肤贴剂,其中所述丙烯酸类胶乳的平均粒度为50~300nm。
20.权利要求10的皮肤贴剂,其中所述表面活性剂选自下列组成的一组:肌氨酸盐,牛磺酸盐,椰油基羟基乙磺酸盐,docusate碱金属盐,烷基羧酸盐,酰基乳酸盐,烷基醚羧酸盐,N-酰基肌氨酸盐,多价烷基碳酸盐,N-酰基谷氨酸盐,有12~18碳原子的脂肪酸,多肽缩合物,硫酸酯,二烷基氧化胺,烷基聚苷和甲基葡糖酰胺,聚氧乙烯化合物,卵磷脂,乙氧基化醇类,乙氧基化酯,乙氧基化酰胺,聚氧丙烯化合物,丙氧基化醇类,乙氧基化/丙氧基化嵌段聚合物,丙氧基化酯,链烷醇酰胺,氧化铵,多元醇的脂肪酸酯,乙二醇酯,二甘醇酯,丙二醇酯,甘油酯,聚甘油脂肪酸酯,脱水山梨糖醇酯,蔗糖酯,葡萄糖酯,或simethicone(二甲基硅氧烷链长200~350的聚二甲基硅氧烷和硅胶的混合物)。
21.权利要求1的皮肤贴剂,其中所述活性剂是逸散性的,且该逸散性活性剂的1~100%从该皮肤贴剂中转移到使用者的表皮上。
22.权利要求1的皮肤贴剂,其中所述活性剂是逸散性的,且该逸散性活性剂的10~100%从该皮肤贴剂中转移到使用者的表皮上。
23.权利要求1的皮肤贴剂,其中所述活性剂实质上固定在至少一层中,且其中<25%的该活性剂转移到使用者的表皮上。
24.权利要求1的皮肤贴剂,其中所述活性剂实质上固定在至少一层中,且其中<15%的该活性剂转移到使用者的表皮上。
25.权利要求1的皮肤贴剂,其中所述活性剂实质上固定在至少一层中,且其中<5%的该活性剂转移到使用者的表皮上。
26.权利要求23、24、或25的皮肤贴剂,其中所述活性剂是一种选自下列组成的一组中的紫外线(UV)吸收化合物:丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、甲氧基肉桂酸辛酯、2-羟基-4-甲氧基二苯酮、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯、水杨酸辛酯、苯基苯并咪唑磺酸、羟丙基氨基苯甲酸乙酯、邻氨基苯甲酸薄荷酯、氨基苯甲酸、桂醚酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺、氨基苯甲酸甘油酯、二氧化钛、氧化锌、对二甲胺基苯甲酸戊酯、红凡士林、-苯甲酰-4-羟基-2-甲氧基苯磺酸、3,3’-(1,4-苯二亚甲基)二[7,7-二甲基-2-氧代-双环(2.2.1)庚烷-1-甲磺酸]钠盐或这些化合物的混合物。
27.权利要求10的皮肤贴剂,其中所述增塑剂选自下列组成的一组:二醇、三醇、多醇、醇醚、醇酯、酯、醚、羟基酸、酰胺、碳酸酯、或其混合物。
28.权利要求10的皮肤贴剂,其中所述增塑剂选自下列组成的一组:三醋精,柠檬酸三乙酯,甘油,山梨糖醇,1,2-丙二醇,乙二醇,1,3-丙二醇,2-甲基-1,3-丙二醇,丁二醇,己二醇,异戊二烯二醇,木糖醇,果糖,己二醇,辛二醇,或其混合物。
29.权利要求1的贴剂,其中所述贴剂有至少200%的延伸率。
30.一种包含第一层和第二层的皮肤贴剂,其中至少一层包含25~99.8wt%一种水可分散或水可耗散成膜聚合物,且至少一层包含0.1~50wt%一种活性剂,其中每一层中各组分之和等于100wt%。
31.权利要求30的皮肤贴剂,其中所述水可分散或水可耗散成膜聚合物选自磺基聚酯或丙烯酸类聚合物组成的一组。
32.权利要求30的皮肤贴剂,其中至少一层进一步包含下列一种或多种:a)0.1~25wt%一种表面活性剂;或b)<10wt%一种皮肤渗透增强剂;或c)可多达20wt%一种湿润剂;或d)可多达20wt%一种增塑剂,其中各组分之和等于100wt%。
33.权利要求30的皮肤贴剂,其中至少一层是不连续的。
34.权利要求30的皮肤贴剂,其中所述第一层是一种粘合剂层,且所述粘合剂层是不连续的。
35.权利要求30的皮肤贴剂,其中所述第二层是一种不粘层,且所述不粘层是不连续的。
36.权利要求35的皮肤贴剂,其中所述不连续的第二层包含已知能阻断或实质上降低粘合剂的粘性的颗粒状材料。
37.权利要求36的皮肤贴剂,其中所述不连续的第二层选自下列组成的一组:玉米、马铃薯、大米、和小麦淀粉;云母;丝云母;滑石;颜料;可可脂、牛油树脂、烛果油、芒果脂、和柳安脂;粘土类,选自膨润土、法国绿(french green)、漂白土、rhassoul、高岭土(白色、桃红色、黄色、红色和玫瑰色)、绿色伊利水云母、蓝色蒙脱土、摩洛哥红、multani mitti;蜡类,选自巴西棕榈蜡、蜂蜡、石蜡、合成蜡、米糠;鲜花香;六方氮化硼陶瓷粉末;丝兰shidigera粉末;磷酸抗坏血酸酯钠;磷酸抗坏血酸酯镁;透明质酸;玻璃球、中孔玻璃球、陶瓷球、硅石球、矾土球、研磨产生的聚合物微粒;聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚乙烯、乙烯/丙烯酸酯共聚物、尼龙-12、硅酮树脂、聚氨酯聚合物,其平均直径范围为0.4~14μm;乙烯/甲基丙烯酸酯共聚物的中空球,其平均直径为20~32μm;非多孔性硅石、多孔性硅石、高度多孔性硅石、和有表面处理的硅石,其平均直径为2~12μm;二氧化钛,其粒度范围为20~300nm;氧化锌,微粒直径范围为20~500nm;矾土粉末、硅石-矾土粉末、通过从水或有机溶剂中喷雾干燥制备的聚合物、粒度为0.5~30μm的粉末、氧化镁粉末,或其混合物。
38.权利要求30的皮肤贴剂,其中第一层包括该活性剂。
39.权利要求30的皮肤贴剂,其中第二层包括该活性剂。
40.权利要求38或39的皮肤贴剂,其中第一层包括该水可分散或水可耗散的成膜聚合物。
41.权利要求38或39的皮肤贴剂,其中第二层包括该水可分散或水可耗散的成膜聚合物。
42.权利要求30的皮肤贴剂,其中第一层的Tg为-5℃~-45℃、第二层的Tg>5℃,且其中第一层Tg与第二层Tg之间的差是至少15℃。
43.权利要求1的皮肤贴剂的制造方法,包含下列步骤:
a.将第一层施用到第一保护性可剥离基材上;
b.将第二层结合到第一层上;和
c.用第二保护性可剥离基材覆盖第二层;
其中所述第一层或第二层中至少一层是一种有活性剂混合于其中的聚合物基体系统,且其中至少一层包含一种水可分散或水可耗散的聚合物。
44.权利要求43的方法,进一步包含在将第二层结合到第一层上之前使所述第一层干燥。
45.权利要求2的组合物,其中第二层包含一种氨酯聚合物。
46.权利要求43的方法,其中第二层包含一种氨酯聚合物。
47.权利要求2的组合物,其中第二层包含一种羧甲基纤维素乙酸酯丁酸酯聚合物。
48.权利要求43的方法,其中第二层包含一种羧甲基纤维素乙酸酯丁酸酯聚合物。
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- 2007-05-08 CN CNA200780015608XA patent/CN101431978A/zh active Pending
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