CN103096931B

CN103096931B - 医疗用贴附剂

Info

Publication number: CN103096931B
Application number: CN201180036481.6A
Authority: CN
Inventors: 高田恭宪; 岛泷登; 立石哲郎; 西原嗣贵; 吉田千明; 松岛农; 高宫刚志
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2010-07-29
Filing date: 2011-06-15
Publication date: 2015-07-22
Anticipated expiration: 2031-06-15
Also published as: WO2012014589A1; US20130144226A1; KR101884482B1; JPWO2012014589A1; EP2599501A4; TW201204333A; JP5711743B2; ES2529662T3; KR20140005845A; TWI505819B; EP2599501A1; EP2599501B1; CN103096931A

Abstract

一种医疗用贴附剂（1），其在含有聚氨酯的支撑体（11）的一个面层叠有含有聚乙烯醇和层状无机化合物的阻隔层（12）而构成支撑膜（10），并且，进而在所述支撑膜（10）的阻隔层（12）侧层叠含有药剂的粘着层（20）而构成医疗用贴附剂（1），其特征在于，所述聚乙烯醇的皂化度设定在70%以上且95.5%以下。

Description

医疗用贴附剂

技术领域

本发明涉及一种医疗用贴附剂，更具体地涉及一种在经皮给药中使用的医疗用贴附剂。

本申请基于2010年7月29日在日本提出的特愿2010-171215号申请主张优先权，其内容援引于此。

背景技术

在片状或膜状的支撑体的一个面侧形成有粘着层的带材料，正广泛使用于医疗用或工业用等的各种用途。其中，在医疗领域中，有使用在粘着层上配合药剂的医疗用贴附剂来进行经皮给药。通过医疗用贴附剂进行的给药，具有对患者给予的侵害少的优点，正在推进研究扩大可适用的药剂的范围。

作为具有阻隔性能的膜材料，已知有专利文献1中记载的阻气膜。该阻气膜，是在塑料制的基材膜的单面上，涂布由混合作为层状的无机化合物的蒙脱石和水溶性高分子化合物而成的阻隔涂布剂，由此，形成阻隔涂层。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2003-136645号公报

发明内容

发明要解决的课题

医疗用贴附剂，优选在贴附的状态下，能耐1周左右的长期的贴附。另外，在长期贴附中，患者等会经常进行入浴、与水相关的工作等，因此，优选耐水性优异。但是，在专利文献1中记载的阻气膜，其本意并不是在上述的环境下使用，因此，并不能认为支撑体和阻隔涂层之间的粘附性是充分的。因此，若将在专利文献1中记载的阻气膜直接适用在医疗用贴附剂时，会有在支撑体和阻隔涂层之间发生剥离等，而产生不能充分耐受在临床上的使用等的情形的问题。

本发明是考虑了上述情形而做出的，其目的是提供耐水粘附性优异的医疗用贴附剂。

解决课题的方法

本发明的医疗用贴附剂，其在含有聚氨酯的支撑体的一个面层叠有含有聚乙烯醇和层状无机化合物的阻隔层而构成支撑膜，并且，进而在所述支撑膜的阻隔层侧层叠含有药剂的粘着层而构成医疗用贴附剂，其特征在于，所述聚乙烯醇的皂化度设定在70%以上且95.5%以下。

另外，所述层状无机化合物优选是蒙脱石。

发明的效果

根据本发明的医疗用贴附剂，能够形成耐水粘附性优异的结构。

附图说明

图1是本发明的一个实施方式的医疗用贴附剂在厚度方向上的剖面图。

图2是表示研究在阻隔层中的蒙脱石的含有率的适宜范围的实验的一个步骤的图。

图3是表示上述实验的一个步骤的图。

图4是表示上述实验的一个步骤的图。

图5是表示上述实验的一个步骤的图。

图6是相对于在阻隔层中的蒙脱石的含有率为10wt%的评价片进行拉伸率20%的拉伸操作后的阻隔层的光学显微镜照片。

图7是相对于在阻隔层中的蒙脱石的含有率为18wt%的评价片进行拉伸率20%的拉伸操作后的阻隔层的光学显微镜照片。

图8是相对于在阻隔层中的蒙脱石的含有率为25wt%的评价片进行拉伸率20%的拉伸操作后的阻隔层的光学显微镜照片。

图9是相对于在阻隔层中的蒙脱石的含有率为30wt%的评价片进行拉伸率20%的拉伸操作后的阻隔层的光学显微镜照片。

图10是表示蒙脱石的含有率与支撑膜的模量值的关系的图表。

图11是表示研究水溶性高分子化合物的皂化度与支撑体-阻隔层间的粘附性的关系的实验的一个步骤的图。

图12是表示上述实验的一个步骤的图。

图13是表示上述实验的一个步骤的图。

图14是表示上述实验的一个步骤的图。

图15是表示上述实验的一个步骤的图。

具体实施方式

下面，对于本发明的一个实施方式的医疗用贴附剂，参照图1至图15进行说明。图1是本实施方式的医疗用贴附剂1在厚度方向上的剖面图。医疗用贴附剂1，具有支撑膜10、在支撑膜10的一个面上形成的含有药剂的粘着层20、和覆盖粘着层的剥离部件30。

支撑膜10，具有由聚氨酯构成的或者是含有聚氨酯的形成为膜状或片状的支撑体11、和在支撑体11的一个面上形成的阻隔层12。

支撑体11，具有柔软性，且可拉伸至相对于尺寸增加至百分之10（%）以上的规定的最大拉伸率。具体的最大拉伸率的值，可根据医疗用贴附剂1的用途或贴附部位等进行适宜地设定。在本实施方式中，形成支撑体11的聚氨酯，没有特别限定，能够利用以往在聚氨酯膜中使用的聚氨酯，可根据用途进行适宜地选择。例如，可举出聚醚系聚氨酯、聚酯系聚氨酯、聚碳酸酯系聚氨酯等。在需要耐水性的用途中，优选聚醚系聚氨酯或聚碳酸酯系聚氨酯。

另外，对于形成氨基甲酸酯键的异氰酸酯的种类、黄变型、不黄变型等，也没有特别的限定，可根据用途、使用时保管的期间、方法、以及使用的增塑剂的种类等进行适宜地选择。

支撑体11的厚度，是10微米（μm）~200μm，优选为15μm以上且100μm以下。厚度低于10μm，则过薄，操作会困难，超过200μm厚，则柔软性降低，不能充分发挥本来的柔软性。

支撑体11，可具有称作脱模膜的具有剥离性的膜。支撑体11的厚度是薄的情形时，在涂布阻隔层12的工序中，支撑体发生伸长，因此，在层叠脱模膜和支撑体（作为支撑体，例如是聚氨酯）的状态下进行制造，则能够抑制伸缩而易于加工。另外，将支撑体11加工成带材料后，通过脱模膜补强带材料的刚性，因此，带材料的操作性得到提高。该脱模膜，能够在将带材料贴附在対象物后从支撑体剥离，在剥离后，支撑体11发挥本来的柔软性。

脱模膜的材质没有特别的限定，但是，通常，能够使用通过硅酮处理过的PET膜、剥离性良好的聚烯烃膜、纸和聚乙烯的层叠体等的不发生拉伸或皱缩并且后续能够剥离的物质。

阻隔层12，是含有作为层状的无机化合物的蒙脱石、和作为水溶性高分子化合物的聚乙烯醇（PVA）而形成。

蒙脱石，在矿物学上，是二八面体型含水层状硅酸盐矿物，理想情况，其通过下述的化学式来表现。

（Al_2-yMg_y）Si₄O₁₀（OH）₂·（M⁺，M_1/2 ²⁺）y·nH₂O，

其中，y=0.2~0.6；M：交换性阳离子Na、K、Ca、Mg、H等；n：层间水的量。

蒙脱石的结晶结构，是形成为以2片的四面体片和1片的八面体片构成的3层作为基本的层状结构。四面体片的阳离子仅是Si，八面体片的阳离子中有一部分Al被置换为Mg。因此，单位结晶层带负电荷，为了平衡该负电荷，在结晶层间插入补偿有Na⁺、K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、H⁺等的阳离子。本发明中，这些阳离子的种类没有特别的限定，而能够使用。

阻隔层12，能够在将PVA溶解在水中后的水溶液中添加蒙脱石进行分散，然后，添加低级醇进行调整而成阻隔涂布剂，将该阻隔涂布剂通过凹版涂布法或辊涂布法等进行涂布，由此而形成。根据需要，也可在支撑体11上形成锚涂层，介由该锚涂层形成阻隔层12。同样地，也可在支撑体11上进行表面处理，然后形成阻隔层12。作为表面处理，优选电晕放电处理或等离子体放电处理。其中，从通用性、操作性考虑，电晕放电处理是更合适的。

阻隔层12中的蒙脱石的含有率，设定在2重量%（wt%）以上且22wt%以下的范围。详细地如后所述，但是，含有率不足2wt%，则难以确保充分的阻隔性能。另一方面，含有率超过22wt%，则蒙脱石对阻隔层12的物理性质产生的影响过大，其结果是，不能充分追随由拉伸所引起的支撑体的形状变化，变得容易发生裂缝等。

另外，在长期间贴附时，在贴附医疗用贴附剂1的状态下入浴等时，若支撑体11和阻隔层12之间的粘附性不充分，则有时支撑体11从阻隔层12剥离，从粘着层20游离下来。PVA，是通过聚醋酸乙烯酯的皂化（通过碱进行的加水分解处理）而获得的具有羟基的高分子化合物，但是，本实施方式的医疗用贴附剂1中，为了使阻隔层12和支撑体11之间的粘附性良好而防止上述的事态，设定PVA的皂化度在70%以上且95.5%以下的范围。其详细情形也如后述，但是，皂化度超过95.5%，则与支撑体11的粘附性降低，皂化度比70%小，则阻隔层12易于溶解在水中，其结果是，医疗用贴附剂1的耐水性降低。

粘着层20，是在粘着性的基材中混合有增塑剂及药剂而构成，其在阻隔层12上的与支撑体11相反侧的面上通过涂布等形成。

作为粘着层20中使用的粘着剂，可使用以丙烯酸系高分子或橡胶系高分子作为主剂的粘着剂。

作为丙烯酸系高分子，可举出含有以丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲基酯、丙烯酸丁基酯、丙烯酸羟基乙基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯等代表的（甲基）丙烯酸衍生物中的至少一种的共聚物等。

作为橡胶系高分子，可举出苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（以下，简写为SIS）、异戊二烯橡胶、聚异丁烯（以下，简写为PIB）、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共重物（以下，简写为SBS）、苯乙烯-丁二烯橡胶（以下，简写为SBR）、聚硅氧烷等。

作为增塑剂，没有特别的限制，例如，可以举出石油系油（例如，石蜡系操作油、环烷系操作油、芳香族系操作油等）、三十碳烷、三十碳六烯、植物系油（例如，橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油、花生油）、硅油、二元酸酯（例如，邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二辛酯等）、液状橡胶（例如，聚丁烯、液状异戊二烯橡胶）、液状脂肪酸酯类（例如，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯）、二甘醇、聚乙二醇、水杨酸乙二醇酯、丙二醇、二丙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、克罗他米通等。在这些增塑剂中，优选流动石蜡、液状聚丁烯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯，进一步地，特别优选液状聚丁烯、肉豆蔻酸异丙酯、以及流动石蜡。

在粘着层20中的增塑剂的配合量，设为10~70wt%，优选为10~60wt%、进一步优选为10~50wt%。

进一步地，为了提高粘着性，也可配合各种增粘剂。例如，可举出松香衍生物(例如，松香、松香的甘油酯、氢化松香、氢化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂环族饱和烃树脂(例如，商品名：アルコン（注册商标）P100(荒川化学工业社制)等)、脂肪族系烃树脂(例如，商品名：クイントン（注册商标）B-170(日本瑞翁公司制造)等)、萜烯树脂(例如，商品名：クリアロン（注册商标）P-125(ヤスハラケミカル社制造)等)、马来酸树脂等。其中，优选氢化松香的甘油酯、脂环族饱和烃树脂、脂肪族系烃树脂、萜烯树脂等。

在粘着层20中的增粘剂的配合量，设为5~70wt%，优选为5~60wt%，进一步优选为10~50wt%。

进一步地，为了促进药剂在体内的吸收，也可配合有吸收促进剂。

作为吸收促进剂，可以举出碳数6-20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺、或醚类、芳香族系有机酸、芳香族系醇、芳香族系有机酸酯或醚等（这些化合物可以为饱和、不饱和的任何一种，此外，可以为环状、直链状、支链状的任何一种）。此外，还可以举出乳酸酯类、醋酸酯类、单萜烯系化合物、倍半萜烯系化合物、氮酮（Azone）、氮酮（Azone）衍生物、1-[2-（癸硫基）乙基]吡咯烷-2-酮（ピロチオデカン）、甘油脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类（Span系）、聚山梨酸酯系（Tween系）、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯硬化蓖麻油系（HCO系）、聚氧乙烯烷基醚类、蔗糖脂肪酸酯类、植物油等。

在粘着层20中的吸收促进剂的配合量，设为0.01~20wt%，优选为0.05~10wt%，进一步优选为0.01~5wt%。

此外，在吸收促进剂中，有一部分同时具有增塑作用，在本发明中，能够将该吸收促进剂作为增塑剂使用。另外，作为吸收促进剂举出的上述物质，也可作为软化剂、溶解剂、溶解辅助剂、增溶剂等使用。

此外，根据需要，也可适宜添加抗氧化剂、填充剂、交联剂、紫外线吸收剂、防腐剂等。

在粘着层20中配合并发挥药效的药剂中，基本没有限制，能够适用各种药剂。另外，也可将多种药剂组合而进行配合。

作为上述药剂，并没有特别地限制，例如，可以举出催眠·镇静剂（盐酸氟西泮、盐酸利马扎封、苯巴比妥、异戊巴比妥等）、解热消炎镇痛剂（酒石酸布托啡诺、柠檬酸哌立索唑、对乙酰氨基酚、甲芬那酸、双氯芬酸钠、阿司匹林、阿氯芬酸、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、吡罗昔康、喷他佐辛、吲哚美辛、水杨酸乙二醇酯、氨基吡啉、氯索洛芬等）、类固醇系抗炎症剂（氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松等）、兴奋·觉醒剂（盐酸去氧麻黄碱、盐酸哌醋甲酯等）、精神神经用剂（盐酸米帕明（塩酸イミプラン）、地西泮、盐酸舍曲林、马来酸氟伏沙明、盐酸帕罗西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸氟西汀、阿普唑仑、氟哌啶醇、氯米帕明、阿米替林、地昔帕明、阿莫沙平、马普替林、米安色林、司普替林、曲唑酮、洛非帕明、米那普仑、度洛西汀、文拉法辛、盐酸氯丙嗪、硫利达嗪、地西泮、甲丙氨酯、依替唑仑、利培酮、米氮平等）、激素剂（雌二醇、雌三醇、孕酮、乙酸炔诺酮、乙酸美替诺龙、睾酮等）、局部麻醉剂（盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸辛可卡因、盐酸丙胺卡因等）、泌尿器官用剂（盐酸奥昔布宁、盐酸坦洛新、盐酸丙哌维林、酒石酸托特罗定、非索罗定、咪达那新等）、骨骼肌弛缓剂（盐酸替扎尼定、盐酸乙哌立松、甲磺酸普立地诺、盐酸琥珀胆碱等）、生殖器官用剂（盐酸利托君、酒石酸美卢君等）、抗癫痫剂（丙戊酸钠、氯硝安定、卡马西平等）、自律神经用剂（卡普氯铵、溴化新斯的明、氯化乌拉胆碱等）、抗帕金森病剂（甲磺酸培高利特、甲磺酸溴隐亭、盐酸苯海索、盐酸金刚烷胺、盐酸罗匹尼罗、盐酸他利克索、卡麦角林、屈西多巴、比哌立登、盐酸司来吉兰等）、利尿剂（氢氟噻嗪、呋塞米等）、呼吸促进剂（盐酸洛贝林、地莫拉明、盐酸纳洛酮等）、抗偏头痛剂（甲磺酸双氢麦角胺、舒马曲坦、酒石酸麦角胺、盐酸氟桂利嗪、盐酸赛庚啶等）、抗组胺剂（富马酸氯马斯汀、鞣酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸二苯拉林、异丙嗪等）、支气管扩张剂（盐酸妥洛特罗、盐酸丙卡特罗、硫酸沙丁胺醇、盐酸克仑特罗、氢溴酸非诺特罗、硫酸特布他林、硫酸异丙肾上腺素、富马酸福莫特罗等）、强心剂（盐酸异丙肾上腺素、盐酸多巴胺等）、冠血管扩张剂（盐酸地尔硫草、盐酸维拉帕米、硝酸异山梨酯、硝酸甘油、尼可地尔等）、未梢血管扩张剂（柠檬酸烟卡酯、盐酸妥拉唑啉等）、禁烟辅助药（烟碱等）、循环器官用剂（盐酸氟桂利嗪、盐酸尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、苯磺酸氨氯地平、硝苯地平、尼伐地平、盐酸马尼地平、盐酸贝尼地平、马来酸依那普利、盐酸替莫普利、阿拉普利、盐酸咪达普利、西拉普利、赖诺普利、卡托普利、群多普利、培哚普利、阿替洛尔、吲哚洛尔、富马酸比索洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸倍他洛尔、马来酸噻吗洛尔、丙二酸波吲洛尔、尼普地洛、盐酸阿罗洛尔、盐酸塞利洛尔、卡维地洛、盐酸阿膜索罗、盐酸卡替洛尔、盐酸贝凡洛尔、盐酸特拉唑嗪、盐酸布那唑嗪、盐酸哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、缬沙坦、坎地沙坦酯、氯沙坦钾、盐酸可乐定、盐酸胍法辛、醋酸胍那苄等）、心律不齐用剂（盐酸普萘洛尔、盐酸阿普洛尔、盐酸普鲁卡因酰胺、盐酸美西律（塩酸メキシチレン）、纳多洛尔、丙吡胺等）、抗恶性溃疡剂（环磷酰胺、氟尿嘧啶、替加氟、盐酸丙卡巴肼、雷莫司汀、盐酸伊立替康、辅路礼定（フルリジン）等）、高血脂症剂（普伐他汀、辛伐他汀、苯扎贝特、普罗布可等）、降血糖剂（格列本脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列嘧啶钠、格列丁唑、盐酸丁双胍等）、消化性溃疡治疗剂（丙谷胺、盐酸西曲酸酯、螺佐呋酮、西咪替丁、格隆溴铵）、利胆剂（熊脱氧胆酸、柳胺酚等）、消化管运动改善剂（多潘立酮、西沙必利等）、肝脏疾患用剂（硫普罗宁等）、抗过敏剂（富马酸酮替酚、盐酸氮卓斯汀等）、抗病毒剂（阿昔洛韦等）、镇晕剂（甲磺酸倍他司汀、盐酸地芬尼多等）、抗生素剂（头孢噻啶、头孢地尼、头孢泊肟、头孢克洛、克拉霉素、红霉素、甲基红霉素、硫酸卡那霉素、环丝氨酸、四环素、苄基青霉素钾、丙匹西林钾、氯唑西林钠（クロキサシンナトリウム）、安比西林钠、盐酸巴氨西林、羧苄西林钠、氯霉素等）、习惯性中毒用剂（氰酰胺等）、食欲抑制剂（马吲哚等）、化学疗法剂（异烟肼、乙硫异烟胺、吡嗪酰胺等）、血液凝固促进剂（盐酸噻氯匹定、华法林钾）、抗阿耳茨海默剂（毒扁豆碱、盐酸多奈哌齐、他克林、槟榔碱、呫诺美林等）、血清素受体拮抗制吐剂（盐酸昂丹司琼、盐酸格拉司琼、盐酸雷莫司琼、盐酸阿扎司琼、帕洛诺司琼等）、痛风治疗荆（秋水仙素、丙磺舒、磺吡酮等）、麻药系的镇痛剂（柠檬酸芬太尼、硫酸吗啡、盐酸吗啡、磷酸可待因、盐酸可卡因、盐酸哌替啶等）等。

特别地，本发明的医疗用贴附剂，能够在1周左右的长期间内贴附在皮肤上，因此，没有每日换贴附剂等的烦恼，能够减轻患者或者看护者的负担，还会导致遵医行为的提高。

在本实施方式的医疗用贴附剂1中，通过将阻隔层12中的蒙脱石的含有率，在上述的范围内，考虑增塑剂、药剂的种类等适当地进行设定，由此，能够适当地抑制增塑剂或药剂越过阻隔层12向支撑体11侧迁移。

通常，构成支撑体11的聚氨酯，容易吸附增塑剂、药剂等，该情形下，有可能发生前述的各种问题，但是，在医疗用贴附剂1中，支撑体11在非拉伸时，自不必说，即使在拉伸至拉伸率20%（是指拉伸后的长度增加20%）时，也能够适宜地保持阻隔层12的阻隔性能，其结果是，不仅使用前的保存时，即使在贴附在対象物上使用时，也能够适宜地防止上述问题。此外，具体的蒙脱石含有率，通过对将使用的增塑剂以及药剂进行预备试验等，能够容易地设定。蒙脱石含有率与相对于一部分增塑剂及药剂的阻隔性能的关系，在后边进行记载。

剥离部件30，是直到对患者等贴附时保护粘着层20的粘着面的部件，能够适宜使用公知的各种剥离纸等。此外，医疗用贴附剂1在芯材上卷成辊状等时，也可不用必须具备剥离部件30。

接下来，对用于研究阻隔层12中的蒙脱石（以下，简称为“MN”）的上述的含有率的合适的范围、以及PVA的上述的皂化度的合适的范围的实验及其结果进行说明。

（实验1对拉伸时的阻隔性能和MN含有率的关系的研究：以支撑体的膨润为指标进行评价）

（1-1样品的制作）

作为支撑体，使用厚度20μm的聚醚系聚氨酯制的支撑体。在支撑体的一个面上，以1.0g/m²均匀地涂布混合MN和PVA（皂化度80%）而成的阻隔涂布剂形成阻隔层。将其作为基本结构，将阻隔层中的MN的含有率设定为1wt%、2wt%、10wt%、18wt%、22wt%、25wt%、30wt%、及37wt%的8个等级，制作8种类的作为医疗用贴附剂的材料的支撑膜的样品。

（1-2实验步骤）

如图2所示，将制作的8种类的样品100切出25毫米（mm）×120mm的大小，并且为了通过拉伸试验机能够容易操作，在长度方向两端部的两表面上用两面胶带贴附厚度50μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）制的片101，由此，制作了评价片100A。片101在评价片100A的长度方向上的尺寸，制成10mm，在各评价片100A中，没有被片101覆盖的部分在长度方向上的尺寸设定为100mm。

在拉伸试验机的夹盘部分，固定用片101补强的评价片100A的两端部，如图3所示，以每分钟300mm（mm/min）的拉伸速度将没有被片101覆盖的部分拉伸至规定的拉伸率。拉伸率，设定为0%、5%、10%、20%、及30%的5个等级。

拉伸操作结束后，将评价片100A从拉伸试验机取下，如图4所示，在贴附有表面上涂布硅酮的PET片111的黒色的丙烯酸板110上，以阻隔层作为上侧固定各评价片100A。此时，以在评价片100A与PET片111之间尽可能地不进入空气的方式进行操作。

安装到丙烯酸板110后，如图5所示，在各评价片100上用滴管滴下2滴增塑剂（约0.08克），使用棉棒112，延伸至50mm的长度。作为增塑剂，使用肉豆蔻酸异丙酯（IPM）、甘油三乙酸酯（TA）、甘油单异硬脂酸酯（MGIS）、山梨糖醇酐单油酸酯（SMO）4种类。在室温下放置30分钟后，擦去增塑剂，目视评价支撑体的膨润程度。作为指标，采用了有无通过膨润生成支撑体的皱褶的指标（共2个等级，不认为有膨润引起的皱褶：○；认为有膨润引起的皱褶：×）。

对于IPM、TA、以及SMO，使用MN含有率1wt%、10wt%、18wt%、22wt%、25wt%、30wt%、及37wt%的评价片100A进行了研究，对于MGIS，使用MN含有率2wt%、10wt%、及22wt%的评价片100A进行了研究。

（1-3结果）

将结果示于表1。对于IPM、TA、及MGIS，在MN含有率是22wt%以下的情形，在所有的拉伸率中，均没有认为发生支撑体的膨润，增塑剂的迁移得到了抑制。另一方面，对于SMO而言，无论MN含有率、拉伸率为何，均认为支撑体上存在膨润，认为作为本发明的膜材料中使用的增塑剂，有时是不优选的。对于在实验中使用的各增塑剂的溶解度参数（SP值，通过芬顿（Fadors）法获得）而言，IPM是8.5、TA是10.2、MGIS是10.76、SMO是11.76，并且推测存在SP值越低的增塑剂越优选的倾向。

图6至图9，分别是对于MN含有率10wt%、18wt%、25wt%、及30wt%的评价片，进行拉伸率20%的拉伸操作后的支撑膜的光学显微镜照片。在MN10wt%以及18wt%的情形，外观没有发现大的变化，但是在MN25wt%以及30wt%的情形，发现了由膨润引起的皱褶。

此外，在各样品中，按照聚氨酯系热塑性弹性体的试验方法（JIS K7311）评价拉伸操作后的模量，此时，如图10所示，在任何的样品中均是8兆帕（MPa）以下，显示出良好的柔软性。因此，确认阻隔层不会对支撑膜的柔软性给予坏的影响。

（实验2对阻隔性能与MN含有率的关系的研究：使用含有增塑剂的粘着层进行评价）

（2-1样品的制作）

作为支撑体，使用与实验1相同的材料，在支撑体的一个面上，以1.0g/m²均匀地涂布混合MN与PVA（皂化度80%）而成的阻隔涂布剂，由此，形成阻隔层。阻隔层中的MN的含有率，设定为1wt%、2wt%、4wt%、10wt%、18wt%、22wt%、30wt%、及37wt%的9个等级，制作9种类的支撑膜的样品。

进一步地，在阻隔层上形成含有基材与增塑剂的粘着层。作为基材，使用橡胶系基材以及丙烯酸系基材2种类，分别组合多种增塑剂制作共5种类的粘着层材料。使用各粘着层材料，在各样品上形成粘着层，使用剥离部件覆盖粘着层，制作不含有药剂的医疗用贴附剂的样品。各粘着层材料中的基材和增塑剂的组合，如以下所示（增塑剂的%表示含有率）。橡胶系基材（IPM20%、MGIS10%、SMO10%、SMO20%）、丙烯酸系基材（IPM20%、TA10%、MGIS10%、SMO10%）。

（2-2实验步骤）

a.非拉伸时的稳定性试验

将切出10平方厘米的医疗用贴附剂样品，不进行拉伸操作，在60℃下保存1周。

b.拉伸时的稳定性试验

将切出宽度30mm、长度50mm的带材料样品除去剥离部件，然后在长度方向上进行1次拉伸率20%的拉伸操作，然后，在60℃下保存3日。

在任一情形下，在保存后的各带材料样品中，均与实验1同样地，通过在支撑体上有无皱褶的发生来评价阻隔性能。在实验2中的评价，分为3个等级：不认为存在膨润引起的皱褶：◎；认为存在很少的膨润引起的皱褶，但是品质上不存在问题的程度：○；认为存在膨润引起的皱褶，不耐使用：×。

（2-3实验结果）

将结果示于表2。在MN含有率是2wt%、10wt%、及18wt%的情形，在非拉伸时以及20%拉伸时，均显示了不认为在支撑体上存在皱褶，阻隔性能被良好地保持。

另外，对于在实验1中认为有时有不优选的情形的SMO，也通过适当地设定阻隔层中的MN的含有率、粘着层中的增塑剂的含有率等，确认能够充分抑制增塑剂向支撑体的迁移。

（实验3对阻隔性能与MN含有率的关系的研究：使用医疗用贴附剂样品对药剂向支撑体的迁移进行评价）

（3-1样品的制作）

本实验的样品中的粘着层的配方如以下所示。

根据上述的配方，充分混合依地普仑、IPM、及流动石蜡。然后，在得到的混合物中，添加由SIS、脂环族饱和烃树脂以及甲苯构成的混合液，制备药物用涂布液。将该药物用涂布液涂布在PET制的剥离衬垫（剥离部件）上，干燥除去溶剂，形成含有药物的粘着层。进而，以通过1-1中记载的方法制成的支撑膜作为支撑体膜，在其阻隔层侧贴合粘着层，获得医疗用贴附剂。

支撑膜的MN含有率，设定为1wt%、2wt%、4wt%、10wt%、18wt%、22wt%、30wt%、及37wt%的8个等级，制作共8种类的医疗用贴附剂的样品。

（3-2实验步骤）

a.非拉伸时的稳定性试验

将切出10平方厘米的医疗用贴附剂样品不进行拉伸操作，除去剥离部件使粘着层露出，在60℃下保存1周。该实验，使用所有的MN含有率进行研究。

b.拉伸时的稳定性试验

将切出宽度30mm、长度50mm的医疗用贴附剂样品除去剥离部件，然后在长度方向上进行1次拉伸操作，然后，在室温下保存1日。拉伸率，设定为0%、5%、10%、20%共4个等级，MN含有率设为1wt%、10wt%、18wt%、22wt%、30wt%、以及37wt%共6个等级，进行研究。

（3-3药剂迁移的评价）

在上述a、b的任一者中，均对保存期间结束后的样品测定药物放出量。放出量的测定，按照美国药局方（USP：US27-NF22）的放出试验法（Phisicaltest（物理性质测试）/<724>Drug Release（药物释放））中记载的旋转气缸法（Apparatus（仪器）6（Cylinder（气缸））），在下述条件下进行4小时。

将总放出量相对于粘着层中混合的量，作为放出率（%）。作为阻隔层，仅在使用几乎不吸附药物的PET方面不同的医疗用贴附剂样品，在上述试验中的放出率是65%，因此，以此作为基准，放出率降低的情形，假定发生向支撑体的迁移或吸附等，进行评价。评价分为3个等级：不认为对支撑体发生迁移：◎；推测仅发生少量的迁移，但是品质上不存在问题的程度：○；推测为迁移量多，不适宜作为医疗用贴附剂：×。

（3-4实验结果）

将结果示于表3。在a的实验中，在MN含有率是4%以上的样品中，几乎见不到向支撑体的迁移。在b的实验中，确认了大致没有问题的阻隔性能，但是MN含有率超过22%的样品中，在拉伸的样品的一部分中，显示出了药剂向支撑体发生迁移。推测这是由于通过拉伸操作在阻隔层上发生裂缝而引起的。

另外，在任一实验中，均见到放出率超过65%的样品，但是，推测这是由于测量误差所引起的。

表3

综合判断实验1至3的结果，可认为，设定阻隔层12中的MN含有率是在2wt%以上且22wt%以下的范围内，则无论是在非拉伸时还是20%拉伸时，均能够形成确保充分抑制增塑剂及药剂向支撑体的迁移的程度的阻隔性能的医疗用贴附材料。

（实验4对PVA皂化度与支撑体―阻隔层间的粘附性的关系的研究：耐水粘附性的评价）

（4-1样品的制作）

支撑体，与实验1相同地制作，将阻隔层中使用的PVA的皂化度设定为80%、90%、95.5%、及98.5%（完全皂化）的4个等级。混合各皂化度的PVA和MN制备阻隔涂布剂，以与实验1同样的量和方法进行涂布形成阻隔层，制作支撑膜的样品120。在阻隔层中的MN的含有率设为10wt%。

（4-2实验步骤）

a.将粘着带122切出30mm×100mm，在长度方向的一个端部上贴附涂布有硅酮的PET片121，然后，如图11所示，贴附在样品120的阻隔层上。

b.如图12所示，将粘着带122及PET片121连同样品120切出25mm×90mm的大小。

c.如图13所示，在丙烯酸板130上并列贴附2条25mm×90mm的两面胶带131，以覆盖2条两面胶带131的方式粘附切出的粘着带122的支撑体侧和两面胶带131。将在粘着带122的宽度方向上突出的两面胶带131的部分切掉，从丙烯酸板130除去。

d.准备50mm×100mm的补强带132，如图14所示，在没有粘附样品120的粘着带122的端部上，以厚度方向上夹持PET片121的方式贴附补强带132制作评价片140。

e.将评价片140浸渍在40℃的温的热水中放置30分钟。此时，粘着带122的全体位于热水中。

f.经过30分钟后，将评价片140从温的热水中拉出，轻轻擦掉水分，然后，设置于拉伸试验机。此时，如图15所示，在一个夹盘中固定丙烯酸板130，在另一个夹盘中固定补强带132的没有粘附PET片的一侧的端部。

g.将评价片以300mm/min的拉伸速度进行拉伸，当粘着带122从支撑体完全剥离的时点结束测试。将拉伸量从10mm至30mm的范围中的拉伸试验机的张力值N的平均值作为耐水粘附力。对每个样品，制作3个评价片，评价其耐水粘附力。

（4-3实验结果）

将结果示于表4。在PVA的皂化度是95.5%以下的评价片中，张力值N的平均值是10牛顿（N）以上，显示良好的耐水粘附力，但是，在皂化度98.5%的评价片中，耐水粘附性显著地降低。因此，为了得到支撑体与阻隔层的良好的粘附性，认为水溶性高分子化合物的皂化度优选是95.5%以下。

表4

（实验5对PVA皂化度与支撑体―阻隔层间的粘附性的关系的研究：通过入浴进行评价）

在实验5中，作为更接近医疗用贴附剂的使用环境的评价，通过入浴进行评价。

（5-1样品的制作）

a.支撑膜的制作

支撑体，与实验1相同地制作，将阻隔层中使用的PVA的皂化度设定为80%、90%、95.5%、及98.5%（完全皂化）的4个等级。混合各皂化度的PVA和MN制备阻隔涂布剂，以与实验1同样的量和方法进行涂布形成阻隔层，制作4种类的支撑膜。在阻隔层中的MN的含有率设为10wt%。

b.粘着层的制作

在本实验的样品中的粘着层的配方如以下所示。

SIS 100份

脂环族饱和烃树脂 80份

流动石蜡 10份

按照上述的配方，将SIS、脂环族饱和烃树脂以及流动石蜡溶解在甲苯中制备涂布液。将该涂布液涂布在上述的支撑膜的阻隔层侧，然后，干燥除去溶剂，形成粘着层。

通过上述步骤，获得干燥后的粘着层的密度是约100g/m²的样品。

（5-2实验步骤）

将上述的样品（10cm²）贴附在人的上臂部。贴附后马上进行第一次的入浴，然后，在贴附后24小时后进行第二次的入浴，然后，通过目视评价贴附剂的支撑膜有无剥离。清洗身体等的入浴中的动作，与平时相同。

评价是以n=2进行，评价基准如以下所示。

○：2名均不认为支撑膜发生剥离；△：2名中认为1名支撑膜发生剥离；×：2名均认为支撑膜发生剥离。

（5-3实验结果）

将结果示于表5。皂化度在95.5%以下时，被检测者均不认为样品的支撑体发生剥离，但是，在使用完全皂化PVA的样品中，1名认为支撑体发生剥离。

综合判断实验4及5的结果，则认为在本实施方式的医疗用贴附剂1中，显示出良好的耐水粘附性的PVA皂化度的适宜的范围是95.5%以下。

表5

PVA皂化度（%）	耐水粘附性
		80	○
90	○
		95.5	○
98.5	△

如以上所作的说明，在本实施方式的医疗用贴附剂1中，通过将阻隔层中的MN含有率设定为2wt%以上且22wt%以下，即使使由聚氨酯构成的支撑体拉伸至拉伸率20%为止，也能够适宜地保持阻隔性能。其结果是，无论是非拉伸时还是拉伸至拉伸率20%为止时，均能够制成适宜地保持阻隔性能，并适宜地防止在粘着层中含有的增塑剂或药剂向支撑体发生迁移的医疗用贴附剂。

进一步地，通过将阻隔层中的PVA的皂化度设为70%以上且95.5%以下，能够制成使支撑体与阻隔层的粘附性良好，能够耐更多样的使用条件，对患者的QOL维持做出贡献的医疗用贴附剂。

此外，如下述表6所示，将阻隔层中的MN含有率固定在10wt%，研究PVA的皂化度为90%、95%、及98.5%的增塑剂的阻隔性能，确认了在皂化度90%以上的范围中，皂化度不会对阻隔性能产生大的影响。

上面，对本发明的一个实施方式进行了说明，但是本发明的技术范围并不限定于上述实施方式，在不超出本发明的宗旨的范围内，能够通过改变各实施方式的构成要素的组合，对各构成要素施加各种变更、或删除。

例如，在本发明的医疗用贴附剂中，并非必须将蒙脱石等的层状无机化合物的含有率设定在上述的范围。因此，根据贴附部位等的不同在几乎不拉伸地使用医疗用贴附剂等的情形时，也可将阻隔层中的层状无机化合物的含有率设定在上述的范围以外。

工业实用性

本发明能够广泛利用于使用各种药剂的医疗用贴附剂。

附图标记的说明：

1医疗用贴附剂；10支撑膜；11支撑体；12阻隔层；20粘着层。

Claims

1.一种医疗用贴附剂，其在含有聚氨酯的支撑体的一个面层叠有含有聚乙烯醇和蒙脱石的阻隔层而构成支撑膜，并且，进而在所述支撑膜的阻隔层侧层叠含有药剂的粘着层而构成医疗用贴附剂，其特征在于，

所述聚乙烯醇的皂化度设定在80％以上且95.5％以下，

所述阻隔层中的所述蒙脱石的含有率是在2重量％以上且22重量％以下。