JPWO2012014589A1 - 医療用貼付剤 - Google Patents

Abstract

ポリウレタンを含む支持体（１１）の一方の面に、ポリビニルアルコールと層状無機化合物とを含有したバリア層（１２）を積層した支持フィルム（１０）と、さらに、支持フィルム（１０）のバリア層（１２）側に、薬剤を含有する粘着層（２０）を積層した医療用貼付剤（１）は、ポリビニルアルコールのケン化度が、７０パーセント以上９５．５パーセント以下に設定されていることを特徴とする。

Description

本発明は、医療用貼付剤、より詳しくは、薬剤の経皮的投与に使用する医療用貼付剤に関する。
本願は、２０１０年７月２９日に、日本に出願された特願２０１０−１７１２１５号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。

シート状またはフィルム状の支持体の一方の面側に粘着層が形成されたテープ材は、医療用や工業用等の各種用途に広く使用されている。このうち医療の分野では、粘着層に薬剤を配合した医療用貼付剤を用いた経皮的な薬剤投与が行われている。医療用貼付剤による薬剤投与は、患者に与える侵襲が少ないという利点があり、適用可能な薬剤の範囲を広げるべく、検討が進められている。

バリア性を有するフィルム材として、特許文献１に記載のガスバリアフィルムが知られている。このガスバリアフィルムは、プラスチック製の基材フィルムの片面に、層状の無機化合物であるモンモリロナイトと水溶性高分子化合物とを混合したバリアコート剤を塗布することによりバリアコート層が形成されたものである。

特開２００３−１３６６４５号公報

医療用貼付剤は、貼り付けられた状態のまま、1週間程度の長期の貼付に耐えることが好ましい。また、長期貼付中は患者等が入浴や水仕事等を行うことも多いため、耐水性に優れることが好ましい。しかしながら、特許文献１に記載のガスバリアフィルムは、本来そのような環境下での使用を想定していないため、支持体とバリアコート層との密着性が充分であるとは言えない。したがって、特許文献１に記載のガスバリアフィルムをそのまま医療用貼付剤に適用しようとすると、支持体とバリアコート層との間に剥離等が発生し、臨床での使用に充分耐え切れない等の事態が発生するという問題がある。

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、耐水密着性に優れる医療用貼付剤を提供することを目的とする。

本発明の医療用貼付剤は、ポリウレタンを含む支持体の一方の面に、ポリビニルアルコールと層状無機化合物とを含有したバリア層を積層した支持フィルムと、さらに、前記支持フィルムのバリア層側に、薬剤を含有する粘着層を積層した医療用貼付剤であって、前記ポリビニルアルコールのケン化度が、７０パーセント以上９５．５パーセント以下に設定されていることを特徴とする。

また、前記層状無機化合物がモンモリロナイトであることが望ましい。

本発明の医療用貼付剤によれば、耐水密着性に優れた構成とすることができる。

本発明の一実施形態の医療用貼付剤の厚さ方向における断面図である。 バリア層におけるモンモリロナイト含有率の好適範囲を検討する実験の一手順を示す図である。 同実験の一手順を示す図である。 同実験の一手順を示す図である。 同実験の一手順を示す図である。 バリア層におけるモンモリロナイト含有率が１０ｗｔ％の評価片に対して伸長率２０％の伸長操作を行った後のバリア層の光学顕微鏡写真である。 バリア層におけるモンモリロナイト含有率が１８ｗｔ％の評価片に対して伸長率２０％の伸長操作を行った後のバリア層の光学顕微鏡写真である。 バリア層におけるモンモリロナイト含有率が２５ｗｔ％の評価片に対して伸長率２０％の伸長操作を行った後のバリア層の光学顕微鏡写真である。 バリア層におけるモンモリロナイト含有率が３０ｗｔ％の評価片に対して伸長率２０％の伸長操作を行った後のバリア層の光学顕微鏡写真である。 モンモリロナイト含有率と支持フィルムのモジュラス値との関係を示すグラフである。 水溶性高分子化合物のケン化度と、支持体−バリア層間の密着性との関係を検討する実験の一手順を示す図である。 同実験の一手順を示す図である。 同実験の一手順を示す図である。 同実験の一手順を示す図である。 同実験の一手順を示す図である。

以下、本発明の一実施形態の医療用貼付剤について、図１から図１５を参照して説明する。図１は、本実施形態の医療用貼付剤１の厚さ方向における断面図である。医療用貼付剤１は、支持フィルム１０と、支持フィルム１０の一方の面に形成された、薬剤を含有する粘着層２０と、粘着層を覆う剥離部材３０とを備えている。

支持フィルム１０は、ポリウレタンからなる、またはポリウレタンを含んでフィルム状若しくはシート状に形成された支持体１１と、支持体１１の一方の面に形成されたバリア層１２とを備えている。
支持体１１は、柔軟性を有し、寸法にして１０パーセント（％）以上増加する所定の最大伸長率まで伸長可能である。具体的な最大伸長率の値は、医療用貼付剤１の用途や貼付部位等に基づいて適宜設定されてよい。本実施形態において、支持体１１を形成するポリウレタンは、特に限定されず、従来ポリウレタンフィルムに用いられているものが利用でき、用途によって適宜選択できる。たとえばポリエーテル系ポリウレタン、ポリエステル系ポリウレタン、ポリカーボネート系ポリウレタン等が挙げられる。耐水性が必要な用途では、ポリエーテル系ポリウレタンまたはポリカーボネート系ポリウレタンが好ましい。
また、ウレタン結合を形成するイソシアネートの種類や、黄変タイプ、無黄変タイプ等についても特定のものには限定されず、用途、使用に際して保管する期間や方法、使用する可塑剤の種類等に応じて適宜選択できる。
支持体１１の厚さは、１０マイクロメートル（μｍ）〜２００μｍであり、１５μｍ以上１００μｍ以下とされるのが好ましい。厚さが１０μｍ未満では薄すぎて取扱いが困難であり、２００μｍより厚いと柔軟性が低下して本来の柔軟性が充分発揮されない。

支持体１１は、離型フィルムと呼ばれる剥離性のあるフィルムを備えることができる。支持体１１の厚みが薄い場合には、バリア層１２を塗布する工程で、支持体が伸びてしまうので、離型フィルムと支持体（支持体として、例えば、ポリウレタン）を積層化した状態で製造すると、伸縮を抑え加工し易くすることができる。また、支持体１１をテープ材に加工した後は、離型フィルムによりテープ材の剛性が補強されるため、テープ材の取り扱い性が向上する。この離型フィルムは、テープ材を対象物に貼付した後に支持体から剥離することができ、剥離後は支持体１１が本来の柔軟性を発揮する。
離型フィルムの材質は特に限定するものではないが、一般にシリコーン処理したＰＥＴフィルムや、剥離性の良いポリオレフィンフィルム、紙とポリエチレンの積層体など、伸び縮みせず後で剥離可能なものを使うことが出来る。

バリア層１２は、層状の無機化合物であるモンモリロナイトと、水溶性高分子化合物であるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とを含んで形成されている。
モンモリロナイトは、鉱物学的には2八面体型含水層状珪酸塩鉱物で、理想的には次の化学式で表現される。
(Al_2-yMg_y)Si₄O₁₀(OH)₂ ^. (M⁺,M_1/2 ²⁺)y ^. nH₂O ただし、y＝0.2〜0.6、M：交換性陽イオンNa、K、Ca、Mg、Hなど、n ：層間水の量。
モンモリロナイトの結晶構造は、２枚の四面体シートと１枚の八面体シートからなる３層を基本とした層状構造を形成する。四面体シートの陽イオンはSiのみで、八面体シートの陽イオンのAlが一部Mgに置換されている。このため、単位結晶層は負の電荷を帯びており、その負電荷に見合うように結晶層間にNa⁺、K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、H⁺などの陽イオンが入り込み補償されている。本発明では、これら陽イオンの種類は特に限定されることなく使用できる。

バリア層１２は、ＰＶＡを水に溶解させた水溶液にモンモリロナイトを添加し分散させた後、低級アルコールを添加し調整したバリアコート剤を、グラビアコート法やロールコート法等により塗布することによって形成することができる。必要に応じて、支持体１１上にアンカーコート層を形成し、当該アンカーコート層を介してバリア層１２を形成してもよい。同様に、支持体１１上に表面処理をしてからバリア層１２を形成してもよい。表面処理としては、コロナ放電処理またはプラズマ放電処理が好ましい。このうち汎用性や操作性から、コロナ放電処理がより好適である。

バリア層１２におけるモンモリロナイトの含有率は、２重量パーセント（ｗｔ％）以上２２ｗｔ％以下の範囲に設定されている。詳細は後述するが、含有率が２ｗｔ％未満となると、充分なバリア性を確保することが困難となる。一方、含有率が２２ｗｔ％を超えると、モンモリロナイトがバリア層１２の物性に及ぼす影響が大きくなりすぎる結果、伸長による支持体の形状変化に充分追随できなくなり、クラック等が発生しやすくなる。

また、長期間貼付によって、医療用貼付剤１が貼り付けられた状態で入浴等が行われた場合、支持体１１とバリア層１２との密着性が充分でないと、支持体１１がバリア層１２から剥離し、粘着層２０から遊離してしまう場合がある。ＰＶＡは、ポリ酢酸ビニルのケン化（アルカリによる加水分解処理）により得られる、水酸基を有する高分子化合物であるが、本実施形態の医療用貼付剤１では、バリア層１２と支持体１１との密着性を良好にして上述のような事態を防止するため、ＰＶＡのケン化度を７０％以上９５．５％以下の範囲に設定している。こちらも詳細は後述するが、ケン化度が９５．５％を超えると、支持体１１との密着性が低下し、ケン化度が７０％よりも小さくなると、バリア層１２が水に溶けやすくなる結果、医療用貼付剤１の耐水性が低下する。

粘着層２０は、粘着性の基材に可塑剤および薬剤が混合されて構成されており、バリア層１２上であって、支持体１１と反対側の面に塗布等により形成されている。
粘着層２０に用いられる粘着剤としては、アクリル系高分子またはゴム系の高分子を基剤とする粘着剤を用いることができる。
アクリル系高分子としては、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、２−エチルヘキシルメタアクリレート等に代表される（メタ）アクリル酸誘導体の少なくとも一種を含む共重合体等が挙げられる。
ゴム系高分子としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＳと略記する）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（以下、ＰＩＢと略記する）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合（以下、ＳＢＳと略記する。）、スチレン−ブタジエンゴム（以下、ＳＢＲと略記する）、ポリシロキサン等が挙げられる。

可塑剤については特に制限はなく、例えば、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。その中でも、流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルが好ましく、特に、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピルおよび流動パラフィンがさらに好ましい。
粘着層２０における可塑剤の配合量は、１０〜７０ｗｔ％、好ましくは１０〜６０ｗｔ％、さらに好ましくは１０〜５０ｗｔ％とされる。

さらに、粘着性を高めるために、各種粘着付与剤を配合してもよい。例えば、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えば、商品名：アルコン（登録商標）P100、荒川化学工業（株）製）、脂肪族1系炭化水素樹脂（例えば商品名：クイントン（登録商標）B170、日本ゼオン（株）製）、テルペン樹脂（例えば商品名：クリアロン（登録商標）P-125、ヤスハラケミカル（株）製）、マレイン酸レジン等が挙げられる。この中でも、特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂等が好ましい。
粘着層２０における粘着付与剤の配合量は、５〜７０ｗｔ％、好ましくは５〜６０ｗｔ％、さらに好ましくは１０〜５０ｗｔ％とされる。

さらに、薬剤の体内への吸収促進のために、吸収促進剤が配合されてもよい。
吸収促進剤としては、炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、またはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Azone）、エイゾン（Azone）誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Span系）ポリソルベート系（Tween系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（HCO系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。
粘着層２０における吸収促進剤の配合量は、０．０１〜２０ｗｔ％、好ましくは０．０５〜１０ｗｔ％、さらに好ましくは０．０１〜５ｗｔ％とされる。
なお、吸収促進剤には、一部可塑作用を併せ持つものもあり、本発明ではそのような吸収促進剤を可塑剤として使用することができる。また、吸収促進剤として挙げた上述の物質は、軟化剤、溶解剤、溶解補助剤、可溶化剤等として用いられてもよい。
このほか、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、紫外線吸収剤、防腐剤等が適宜加えられてもよい。

粘着層２０に配合されて薬効を発揮する薬剤には、基本的に制限はなく、各種薬剤を適用することができる。また、複数の薬剤が組み合わせて配合されてもよい。
特に限定はされないが、例えば、催眠・鎮静剤（塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン、フェノバルビタール、アモバルビタール等）、解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール、アセトアミノフェン、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、アスピリン、アルクロフェナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ペンタゾシン、インドメタシン、サリチル酸グリコール、アミノピリン、ロキソプロフェン等）、ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、興奮・覚醒剤（塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等）、精神神経用剤（塩酸イミプラン、ジアゼパム、塩酸セルトラリン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸フルオキセチン、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、アモクサピン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラザドン、ロヘプラミン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラフェキシン、塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、ジアゼパム、メプロバメート、エチゾラム、リスペリドン、ミルタザピン等）、ホルモン剤（エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メテロノン、テストステロン等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロピトカイン等）、泌尿器官用剤（塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、塩酸プロピベリン、酒石酸トルテロジン、フェソテロジン、イミダフェナシン等）、骨格筋弛緩剤（塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール、塩酸スキサメトニウム等）、生殖器官用剤（塩酸リトドリン、酒石酸メルアドリン等）、抗てんかん剤（バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、カルバマゼピン等）、自律神経用剤（塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等）、抗パーキンソン病剤（メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、塩酸ロピニロール、塩酸タリペキソール、カベルゴリン、ドロキシドパ、ピペリデン、塩酸セレギリン等）、利尿剤（ヒドロフルメチアジド、フロセミド等）、呼吸促進剤（塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等）、抗片頭痛剤（メシル酸ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、酒石酸エルゴタミン、塩酸フルナリジン、塩酸サイプロヘプタジン等）、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェニルピラリン、プロメタジン等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、硫酸サルブタモール、塩酸クレンブテロール、臭化水素酸フェノテロ−ル、硫酸テルブタリン、硫酸イソプレナリン、フマル酸ホルモテロール等）、強心剤（塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）、冠血管拡張剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニコランジル等）、末梢血管拡張剤（クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等）、禁煙補助薬（ニコチン等）、循環器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、マレイン酸エナラプリル、塩酸デモカプリル、アラセプリル、塩酸イミダプリル、シラザプリル、リシノプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、アテノロール、ピンドロール、フマル酸ビソプロロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、マレイン酸チモロール、マロン酸ボピンドロール、ニプラジロール、塩酸アロチノロール、塩酸セリプロロール、カルベジロール、塩酸アモスラロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベバントロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、塩酸クロニジン、塩酸グアンファシン、酢酸グアナベンズ等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシチレン、ナドロール、ジソピラミド等）、抗悪性潰瘍剤（シクロフォスファミド、フルオロウラシル、デガフール、塩酸プロカルバジン、ラニムスチン、塩酸イリノテカン、フルリジン等）、抗脂血症剤（プラバスタチン、シンバスタチン、ベザフィブレート、プロブコール等）、血糖降下剤（グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム、グリブゾール、塩酸ブホルミン等）、消化性潰瘍治療剤（プログルミド、塩酸セトラキサート、スピゾフロン、シメチジン、臭化グリコピロニウム等）、利胆剤（ウルソデスオキシコール酸、オサルミド等）、消化管運動改善剤（ドンペリドン、シサプリド等）、肝臓疾患用剤（チオプロニン等）、抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等）、抗ウイルス剤（アシクロビル等）、鎮暈剤（メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等）、抗生剤（セファロリジン、セフジニル、セフポドキシムプロキセチル、セファクロル、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、メチルエリスロマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン、テトラサイクリン、ベンジルペニシリンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシンナトリウム、アンピシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、カルベニシリンナトリウム、クロラムフェニコール等）、習慣性中毒用剤（シアナミド等）、食欲抑制剤（マジンドール等）、化学療法剤（イソニアシド、エチオナミド、ピラジナミド等）、血液凝固促進剤（塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム等）、抗アルツハイマー剤（フィゾスチグミン、塩酸ドネペジル、タクリン、アレコリン、キサノメリン等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤（塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸ラモセトロン、塩酸アザセトロン、パロノセトロン等）、痛風治療剤（コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等）、麻薬系の鎮痛剤（クエン酸フェンタニル、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等）等が挙げられる。
特に、本発明の医療用貼付剤は、1週間程度の長期間にわたり皮膚に貼付することができるので、毎日貼り換えるなどのわずらわしさをなくし、患者または介護者の負担を軽減することができるため、コンプライアンスの向上にもつながる。

本実施形態の医療用貼付剤１においては、バリア層１２におけるモンモリロナイトの含有率を、上述の範囲内において、可塑剤や薬剤の種類等を考慮しつつ適切に設定することにより、可塑剤や薬剤がバリア層１２を超えて支持体１１側に移行することが好適に抑制される。
一般に、支持体１１を構成するポリウレタンは、可塑剤や薬剤を吸着等しやすく、その場合、前述した諸問題が発生する恐れがあるが、医療用貼付剤１では、支持体１１の非伸長時はもちろん、伸長率２０％（伸長後の長さが２０％増加することを指す）まで伸長されたときにおいてもバリア層１２のバリア性が好適に保持される、その結果、使用前の保存時だけでなく、対象物に貼り付けられる使用時においても上記問題を好適に防止することができる。なお、具体的なモンモリロナイト含有率は、使用する可塑剤および薬剤を用いた予備試験等により、容易に設定することができる。一部の可塑剤および薬剤に対するバリア性とモンモリロナイト含有率との関係については、後述する。

剥離部材３０は、患者等への貼付時まで粘着層２０の粘着面を保護するものであり、公知の各種剥離紙等を好適に用いることができる。なお、医療用貼付剤１が芯材にロール状に巻きつけられる等の場合は、必ずしも剥離部材３０を備えなくてもよい。

次に、バリア層１２におけるモンモリロナイト（以下、「ＭＮ」と略することがある。）の上述した含有率の好適な範囲と、ＰＶＡの上述したケン化度の好適な範囲を検討するために行った実験とその結果について説明する。

（実験１ 伸長時のバリア性とＭＮ含有率との関係の検討：支持体の膨潤を指標とする評価）
（１−１ サンプルの作成）
支持体として、厚さ２０μｍのポリエーテル系ポリウレタン製のものを用いた。支持体の一方の面に、ＭＮとＰＶＡ（ケン化度８０％）とを混合したバリアコート剤を、１．０ｇ／ｍ^２均一に塗布することによりバリア層を形成した。これを基本構成として、バリア層におけるＭＮの含有率を、１ｗｔ％、２ｗｔ％、１０ｗｔ％、１８ｗｔ％、２２ｗｔ％、２５ｗｔ％、３０ｗｔ％、および３７ｗｔ％の８段階設定し、医療用貼付剤の材料としての支持フィルムのサンプルを８種類作製した。

（１−２ 実験手順）
作製した８種類のサンプル１００を、図２に示すように２５ミリメートル（ｍｍ）×１２０ｍｍの大きさに切り出し、引張試験機での操作をしやすくするため、長手方向両端部の両面に厚さ５０μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製のシート１０１を両面テープで貼り付け、評価片１００Ａを作製した。シート１０１の評価片１００Ａの長手方向における寸法は１０ｍｍとし、各評価片１００Ａにおいて、シート１０１に覆われない部分の長手方向の寸法は１００ｍｍに設定した。

引張試験機のチャック部分に、シート１０１で補強された評価片１００Ａの両端部を固定し、図３に示すように、毎分３００ｍｍ（ｍｍ／ｍｉｎ）の伸長速度でシート１０１に覆われない部分を所定の伸長率まで伸長させた。伸長率は、０％、５％、１０％、２０％、および３０％の５段階設定した。

伸長操作終了後、評価片１００Ａを引張試験機からはずし、図４に示すように、表面にシリコーンを塗布したＰＥＴシート１１１を貼り付けた黒色のアクリル板１１０上に、各評価片１００Ａを、バリア層を上側にして固定した。このとき、評価片１００ＡとＰＥＴシート１１１との間になるべく空気が入らないように操作した。

アクリル板１１０への取り付け後、図５に示すように、各評価片１００に可塑剤をスポイトで２滴（約０．０８グラム）滴下し、綿棒１１２を用いて５０ｍｍの長さに延伸した。可塑剤としては、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、トリアセチン（ＴＡ）、モノイソステアリン酸グリセリル（ＭＧＩＳ）、およびソルビタンモノオレート（ＳＭＯ）の４種類を使用した。室温で３０分間放置後、可塑剤を拭き取り、支持体の膨潤度合いを目視にて評価した。指標としては、膨潤により生じる支持体のシワの有無を用いた（膨潤によるシワを認めない：○、膨潤によるシワを認める：×の２段階。）。
ＩＰＭ、ＴＡ、およびＳＭＯについては、ＭＮ含有率１ｗｔ％、１０ｗｔ％、１８ｗｔ％、２２ｗｔ％、２５ｗｔ％、３０ｗｔ％、および３７ｗｔ％の評価片１００Ａを用いて検討し、ＭＧＩＳについては、ＭＮ含有率２ｗｔ％、１０ｗｔ％、および２２ｗｔ％の評価片１００Ａを用いて検討した。

（１−３ 結果）
結果を表１に示す。ＩＰＭ、ＴＡ、およびＭＧＩＳについては、ＭＮ含有率が２２ｗｔ％以下の場合、すべての伸長率において支持体の膨潤を認めず、可塑剤の移行が抑制されていた。一方、ＳＭＯについては、ＭＮ含有率、伸長率にかかわらず支持体に膨潤が認められ、本発明のフィルム材に用いる可塑剤としては好ましくない場合があると考えられた。実験に用いた各可塑剤の溶解度パラメータ（ＳＰ値、フェダーズ法による）は、ＩＰＭで８．５、ＴＡで１０．２、ＭＧＩＳで１０．７６、ＳＭＯで１１．７６であり、ＳＰ値が低い可塑剤のほうが好ましい傾向があることが推測された。
図６から図９は、それぞれＭＮ含有率１０ｗｔ％、１８ｗｔ％、２５ｗｔ％、および３０ｗｔ％の評価片に対して、伸長率２０％の伸長操作を行ったあとの支持フィルムの光学顕微鏡写真である。ＭＮ１０ｗｔ％および１８ｗｔ％では、外観に大きな変化は見られないが、ＭＮ２５ｗｔ％および３０ｗｔ％では膨潤によるシワが見られる。

なお、各サンプルにおいて、伸長操作後のモジュラスをポリウレタン系熱可塑性エラストマーの試験方法（ＪＩＳ Ｋ ７３１１）に準じて評価したところ、図１０に示すように、いずれのサンプルにおいても８メガパスカル（ＭＰａ）以下であり、良好な柔軟性を示した。したがって、バリア層が支持フィルムの柔軟性に悪影響を与えていないことが確認された。

（実験２ バリア性とＭＮ含有率との関係の検討：可塑剤含有粘着層を用いた評価）
（２−１ サンプルの作成）
支持体として、実験１と同様の材料を用い、支持体の一方の面に、ＭＮとＰＶＡ（ケン化度８０％）とを混合したバリアコート剤を１．０ｇ／ｍ^２均一に塗布することによりバリア層を形成した。バリア層におけるＭＮの含有率を、１ｗｔ％、２ｗｔ％、４ｗｔ％、１０ｗｔ％、１８ｗｔ％、２２ｗｔ％、３０ｗｔ％、および３７ｗｔ％の９段階設定し、支持フィルムのサンプルを９種類作製した。

さらに、バリア層上に、基材と可塑剤とを含む粘着層を形成した。基材としては、ゴム系基材およびアクリル系基材の２種類を用い、それぞれ複数種類の可塑剤を組み合わせて計５種類の粘着層材料を作製した。各粘着層材料を用いて各サンプルに粘着層を形成し、粘着層を剥離部材で覆って薬剤を含有しない医療用貼付剤のサンプルを作製した。各粘着層材料における基材と可塑剤の組み合わせは以下の通りである（可塑剤の％は含有率を示す。）。ゴム系基材（ＩＰＭ２０％、ＭＧＩＳ１０％、ＳＭＯ１０％、ＳＭＯ２０％）、アクリル系基材（ＩＰＭ２０％、ＴＡ１０％、ＭＧＩＳ１０％、ＳＭＯ１０％）。

（２−２ 実験手順）
ａ．非伸長時における安定性試験
１０平方センチメートルに切り出した医療用貼付剤サンプルを、伸長操作を行わずに６０℃で１週間保存した。
ｂ．伸長時における安定性試験
幅３０ｍｍ、長さ５０ｍｍに切り出したテープ材サンプルを、剥離部材を除去してから長さ方向に伸長率２０％の伸長操作を１回行った後、６０℃で３日間保存した。
いずれの場合も、保存後の各テープ材サンプルにおいて、実験１と同様に、支持体におけるシワ発生の有無によりバリア性を評価した。実験２における評価は、膨潤によるシワを認めない：◎、わずかに膨潤によるシワを認めるが、品質に問題ない程度である：○、膨潤によるシワが認められ、使用に耐えない：×の３段階とした。

（２−３ 実験結果）
結果を表２に示す。ＭＮ含有率が２ｗｔ％、１０ｗｔ％、および１８ｗｔ％の場合、非伸長時および２０％伸長時のいずれにおいても支持体にシワを認めずバリア性が良好に保たれていることが示唆された。
また、実験１で好ましくない場合があると考えられたＳＭＯについても、バリア層におけるＭＮの含有率や粘着層における可塑剤の含有率等を適切に設定することにより、支持体への可塑剤の移行を充分抑制できることが確認された。

（実験３ バリア性とＭＮ含有率との関係の検討：医療用貼付剤サンプルを用いた薬剤の支持体への移行評価）
（３−１ サンプルの作成）
本実験のサンプルにおける粘着層の処方を以下に示す。
ＳＩＳ ２５部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ４２部
流動パラフィン １８部
ＩＰＭ １０部
エスシタロプラム ５部
上記の処方に従い、エスシタロプラム、ＩＰＭ、および流動パラフィンを十分に混合した。そして、得られた混合物に、ＳＩＳ、脂環族飽和炭化水素樹脂およびトルエンからなる混合液を加えて、薬物用塗工液を調製した。この薬物用塗工液をＰＥＴ製の剥離ライナー（剥離部材）に塗布し、溶媒を乾燥除去して薬物を含有する粘着層を形成した。さらに支持体フィルムとして１−１に記載の方法で作成した支持フィルムのバリア層側に粘着層を貼り合わせて医療用貼付剤を得た。
支持フィルムのＭＮ含有率は、１ｗｔ％、２ｗｔ％、４ｗｔ％、１０ｗｔ％、１８ｗｔ％、２２ｗｔ％、３０ｗｔ％、および３７ｗｔ％の８段階設定し、計８種類の医療用貼付剤のサンプルを作成した。

（３−２ 実験手順）
ａ．非伸長時における安定性試験
１０平方センチメートルに切り出した医療用貼付剤サンプルを、伸長操作を行わずに剥離部材を除去して粘着層を露出させ、６０℃で１週間保存した。この実験は、すべてのＭＮ含有率を用いて検討した。
ｂ．伸長時における安定性試験
幅３０ｍｍ、長さ５０ｍｍに切り出した医療用貼付剤サンプルを、剥離部材を除去してから長さ方向に伸長操作を１回行った後、室温で１日間保存した。伸長率は、０％、５％、１０％、２０％の４段階とし、ＭＮ含有率は、１ｗｔ％、１０ｗｔ％、１８ｗｔ％、２２ｗｔ％、３０ｗｔ％、および３７ｗｔ％の６段階で検討した。

（３−３ 薬剤移行の評価）
上記ａ、ｂのいずれにおいても保存期間終了後のサンプルに対して薬物放出量を測定した。放出量の測定は、米国薬局方（ＵＳＰ：ＵＳ２７−ＮＦ２２）の放出試験法（Phisical test /〈724〉Drug Release）に記載の回転シリンダー法（Apparatus 6 （Cylinder））に従い、以下の条件で４時間行った。
試験液 崩壊試験第２液
液温 ３２±０．５℃
シリンダー下端と容器底内面との距離１２±２mm
回転数 ５０rpm
粘着層に混合した量に対する総放出量を、放出率（％）として表記した。バリア層としてほとんど薬物を吸着しないＰＥＴを用いた点のみが異なる医療用貼付剤サンプルの上記試験における放出率が６５％であったため、これを基準として、放出率が低下した場合は、支持体への移行や吸着等が起こっていると仮定し、評価を行った。評価は、支持体への移行を認めない：◎、わずかに移行していると推測されるが、品質に問題ない程度である：○、移行量が多いと推測され、医療用貼付剤として適さない：×の３段階とした。

（３−４ 実験結果）
結果を表３に示す。ａの実験においては、ＭＮ含有率が４％以上のサンプルでは支持体への移行はほとんど見られなかった。ｂの実験では、概ね問題ないバリア性が確認されたが、ＭＮ含有率が２２％を超えるサンプルでは、伸長されたものの一部において薬剤が支持体へ移行していることが示唆された。これは、伸長操作によりバリア層にクラックが発生していることによるものと推測された。
また、いずれの実験においても、放出率が６５％を超えるサンプルが見られたが、これは測定誤差によるものと推測された。

実験１から３の結果を総合的に判断すると、バリア層１２におけるＭＮ含有率が２ｗｔ％以上２２ｗｔ％以下の範囲内に設定されれば、非伸長時および２０％伸長時のいずれにおいても可塑剤および薬剤の支持体への移行を充分抑制する程度のバリア性を確保した医療用貼付材を構成することができると考えられた。

（実験４ ＰＶＡケン化度と支持体―バリア層間の密着性との関係の検討：耐水密着性の評価）
（４−１ サンプルの作製）
支持体は実験１と同一とし、バリア層に使用するＰＶＡのケン化度を、８０％、９０％、９５．５％、及び９８．５％（完全ケン化）の４段階設定した。各ケン化度のＰＶＡとＭＮとを混合してバリアコート剤を調製し、実験１と同様の量および方法で塗布してバリア層を形成し、支持フィルムのサンプル１２０を作製した。バリア層におけるＭＮの含有率は１０ｗｔ％とした。

（４−２ 実験手順）
ａ．粘着テープ１２２を３０ｍｍ×１００ｍｍに切り出し、長手方向の一方の端部にシリコーンを塗布したＰＥＴシート１２１を貼り付けてから、図１１に示すように、サンプル１２０のバリア層に貼り付ける。
ｂ．粘着テープ１２２及びＰＥＴシート１２１を、サンプル１２０ごと図１２に示すような２５ｍｍ×９０ｍｍの大きさに切り出す。
ｃ．図１３に示すように、アクリル板１３０に２５ｍｍ×９０ｍｍの両面テープ１３１を２本並べて貼り付け、切り出した粘着テープ１２２の支持体側と両面テープ１３１とを、２本の両面テープ１３１を覆うように接着する。粘着テープ１２２の幅方向にはみ出した両面テープ１３１の一部は切り落としてアクリル板１３０から除去する。
ｄ．５０ｍｍ×１００ｍｍの補強テープ１３２を準備し、図１４に示すように、サンプル１２０に接着されていない粘着テープ１２２の端部に、ＰＥＴシート１２１を厚さ方向に挟むように補強テープ１３２を貼り付けて評価片１４０を作製する。
ｅ．評価片１４０を４０℃の温湯に浸けて３０分間放置する。このとき、粘着テープ１２２の全体を湯の中に位置させる。
ｆ．３０分経過したら評価片１４０を温湯から引き上げ、水分を軽く拭き取ってから引張試験機にセットする。このとき、図１５に示すように、一方のチャックにアクリル板１３０を固定し、他方のチャックに補強テープ１３２のＰＥＴシートに接着されていない側の端部を固定する。
ｇ．評価片を３００ｍｍ／ｍｉｎの引張速度で牽引し、粘着テープ１２２が支持体から完全に剥がれた時点で測定を終了する。引張量１０ｍｍから３０ｍｍの範囲における引張試験機の張力値Ｎの平均値を耐水密着力とした。サンプルごとに３つの評価片を作製して耐水密着力を評価した。

（４−３ 実験結果）
結果を表４に示す。ＰＶＡのケン化度が９５．５％以下の評価片では、張力値Ｎの平均値が１０ニュートン（Ｎ）以上であり、良好な耐水密着力を示したが、ケン化度９８．５％の評価片では、著しく耐水密着性が低下した。したがって、支持体とバリア層との良好な密着性を得るためには、水溶性高分子化合物のケン化度は９５．５％以下が好ましいと考えられる。

（実験５ ＰＶＡケン化度と支持体―バリア層間の密着性との関係の検討：入浴による評価）
実験５では、より医療用貼付剤の使用環境に近い評価として、入浴による評価を行った。
（５−１ サンプルの作製）
ａ．支持フィルムの作製
支持体は実験１と同一とし、バリア層に使用するＰＶＡのケン化度を、８０％、９０％、９５．５％、及び９８．５％（完全ケン化）の４段階設定した。各ケン化度のＰＶＡとＭＮとを混合してバリアコート剤を調製し、実験１と同様の量および方法で塗布してバリア層を形成し、４種類の支持フィルムを作製した。バリア層におけるＭＮの含有率は１０ｗｔ％とした。
ｂ．粘着層の作製
本実験のサンプルにおける粘着層の処方を以下に示す。
ＳＩＳ １００部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ８０部
流動パラフィン １０部
上記の処方に従い、ＳＩＳ、脂環族飽和炭化水素樹脂および流動パラフィンをトルエンに溶解して塗工液を調製した。この塗工液を上述の支持体フィルムのバリア層側に塗布した後、溶媒を乾燥除去して粘着層を形成した。
以上により、乾燥後の粘着層の密度が約１００ｇ／ｍ^２のサンプルを得た。

（５−２ 実験手順）
上記のサンプル（１０ｃｍ^２）をヒトの上腕部に貼付した。貼付直後に１回目の入浴を行い、さらに貼付後２４時間後に２回目の入浴を行った後、貼付剤の支持フィルムの剥離の有無を目視により評価した。体を洗う等の入浴中の動作は、平常時と同様とした。
評価はｎ＝２で行い、評価基準は次のとおりとした。
○：２名とも支持フィルムの剥離を認めなかった、△：２名中１名で支持フィルムの剥離を認めた。×：２名ともに支持フィルムの剥離を認めた。

（５−３ 実験結果）
結果を表５に示す。ケン化度が９５．５％以下では、被検者のいずれにおいてもサンプルの支持体の剥離を認めなかったが、完全ケン化ＰＶＡを用いたサンプルにおいては、１名に支持体の剥離を認めた。
実験４および５の結果を総合的に判断すると、本実施形態の医療用貼付剤１において良好な耐水密着性を示すＰＶＡケン化度の好適範囲は、９５．５％以下であると考えられた。

以上説明したように、本実施形態の医療用貼付剤１においては、バリア層におけるＭＮ含有率を２ｗｔ％以上２２ｗｔ％以下に設定することにより、ポリウレタンからなる支持体が伸長率２０％まで伸長されてもバリア性を好適に保持することができる。その結果、非伸長時および伸長率２０％まで伸長されたときのいずれにおいてもバリア性を好適に保持し、粘着層に含まれる可塑剤や薬剤が支持体に移行することが好適に防止される医療用貼付剤とすることができる。

さらに、バリア層におけるＰＶＡのケン化度を７０％以上９５．５％以下にすることで、支持体とバリア層との密着性が良好となり、より多様な使用条件に耐え、患者のＱＯＬ維持に貢献する医療用貼付剤とすることができる。

なお、下記表６に示すように、バリア層におけるＭＮ含有率を１０ｗｔ％に固定し、ＰＶＡのケン化度を９０％、９５％、および９８．５％として可塑剤のバリア性を検討したところ、ケン化度９０％以上の範囲では、ケン化度はバリア性に大きく影響しないことが確認された。

以上、本発明の一実施形態について説明してきたが、本発明の技術範囲は上記実施の形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において各実施形態の構成要素の組み合わせを変えたり、各構成要素に種々の変更を加えたり、削除したりすることが可能である。
例えば、本発明の医療用貼付剤においては、モンモリロナイト等の層状無機化合物の含有率を上述の範囲に設定することは必須ではない。したがって、貼付部位等によりほとんど伸長されずに使用される医療用貼付剤等の場合は、バリア層における層状無機化合物の含有率が上述の範囲外に設定されてもよい。

本発明は、各種薬剤を用いた医療用貼付剤に広く利用することができる。

１ 医療用貼付剤
１０ 支持フィルム
１１ 支持体
１２ バリア層
２０ 粘着層

Claims (2)

1. ポリウレタンを含む支持体の一方の面に、ポリビニルアルコールと層状無機化合物とを含有したバリア層を積層した支持フィルムと、
   さらに、前記支持フィルムのバリア層側に、薬剤を含有する粘着層を積層した医療用貼付剤であって、
   前記ポリビニルアルコールのケン化度が、７０パーセント以上９５．５パーセント以下に設定されていることを特徴とする医療用貼付剤。
2. 前記層状無機化合物がモンモリロナイトであることを特徴とする請求項１に記載の医療用貼付剤。