KR102090411B1 - 첩부제 - Google Patents

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Abstract

지지체와, 그 지지체의 적어도 일방의 면에 적층된 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 상기 점착제층이, 펜타닐 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종, 점착 기제, 및 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제를 함유하고 있는 첩부제.

Description

첩부제
본 발명은 첩부제에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 지지체와 점착제층을 구비하고, 점착제층에 약물로서 펜타닐 (화학명 : N-(1-페네틸피페리딘-4-일)-N-페닐프로피온아미드) 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종이 배합되어 있는 첩부제에 관한 것이다.
종래, 암성 동통 등의 진통제로서 펜타닐 또는 그 염을 약물로서 함유하는 주사제가 사용되고 있었지만, 최근, 주사제 이외에도 펜타닐 또는 그 염을 함유하는 첩부제가 개발되고, 약물의 경피 흡수성이나 시간 경과 안정성을 향상시키는 것 등에 대하여 검토가 이루어져 왔다.
예를 들어, 일본 공개특허공보 평10-45570호 (특허문헌 1) 에는, 펜타닐 또는 그 염, 점착제, 및 아세트산나트륨을 함유하는 펜타닐 함유 경피 투여 테이프 제제가 개시되어 있고, 그 제제에 임의 성분으로서 배합해도 되는 항산화제로서, 토코페롤 및 그 에스테르 유도체, 아스코르브산, 스테아르산에스테르, 노르디하이드로구아이아레트산, 디부틸하이드록시톨루엔 (BHT), 부틸하이드록시아니솔 (BHA) 등이 예시되어 있다.
또, 일본 공개특허공보 2010-30909호 (특허문헌 2) 에는, 점착제층 중에, 유효량의 펜타닐 또는 그 염과, 당해 펜타닐 또는 그 염의 석출을 억제하는 데에 충분한 양의 힌더드페놀계 항산화제를 함유하는 경피 흡수형 첩부제가 개시되어 있고, 힌더드페놀계 항산화제로서 2,6-디-t-부틸-p-크레졸, 펜타에리스리틸·테트라키스[3-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)프로피오네이트] 등이 예시되어 있다.
또한, 일본 공개특허공보 2010-6761호 (특허문헌 3) 에는, 항산화제에 의해 처리한 로진계 수지를 함유하는 펜타닐 또는 그 염을 함유하는 경피 흡수형 첩부제가 개시되어 있고, 항산화제로서, 토코페롤 및 그 에스테르 유도체, 아스코르브산, 아스코르브산에스테르, 노르디하이드로구아이아레트산, 페놀계 항산화제를 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용하는 것이 기재되어 있다.
또, 일본 공개특허공보 2010-6762호 (특허문헌 4) 에는, 아스코르브산 또는 그 에스테르를 0.01 ∼ 0.5 질량％ 함유하는 펜타닐 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물이 개시되어 있고, 그 의약 조성물에, 아스코르브산 또는 그 에스테르 이외의 항산화제로서, 페놀계 항산화제, 토코페롤 및 그 에스테르 유도체, 노르디하이드로구아이아레트산, 부틸하이드록시아니솔 등을 추가로 배합해도 되는 것이 기재되어 있다.
일본 공개특허공보 평10-45570호 일본 공개특허공보 2010-30909호 일본 공개특허공보 2010-6761호 일본 공개특허공보 2010-6762호
그러나, 요즘, 펜타닐 또는 그 염을 함유하는 첩부제에 대한 요구 성능이 점점 높아지고 있고, 약물의 경피 흡수성 등의 기본적인 성능이 우수한 것에 더하여, 약물의 시간 경과적인 분해가 보다 확실하게 방지되고, 종래의 첩부제에 비해 약물의 시간 경과 안정성이 보다 우수한 첩부제를 얻을 수 있으면 매우 유용한 것을 본 발명자들은 알아냈다.
본 발명은, 이와 같은 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 약물로서 펜타닐 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 함유하는 첩부제에 있어서, 약물의 경피 흡수성 등의 기본적인 성능을 저하시키지 않고, 종래의 첩부제에 비해 약물의 시간 경과 안정성을 현저하게 향상시킨 임상상 유용한 경피 투여형 첩부제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 펜타닐 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종과 점착 기제 (基劑) 를 함유하는 점착제층을 구비하는 첩부제에 있어서, 항산화제로서 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제를 점착제층에 배합함으로써, 약물의 경피 흡수성 등의 기본적인 성능을 저하시키지 않고, 약물의 시간 경과적인 분해가 보다 확실하게 방지되게 되는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 첩부제는, 지지체와, 그 지지체의 적어도 일방의 면에 적층된 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 상기 점착제층이, 펜타닐 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종, 점착 기제, 및 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제를 함유하고 있는 것이다.
상기 본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제가, 2-메르캅토벤즈이미다졸 및 피로아황산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 것이 바람직하다.
또, 상기 본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 점착 기제가 고무계 점착 기제인 것이 바람직하다.
또한, 상기 본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 펜타닐 및 그 염의 배합량이 상기 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.05 ∼ 20 질량％ 이고, 상기 점착 기제의 배합량이 상기 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 고형분 환산으로 0.1 ∼ 98 질량％ 이고, 상기 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제의 배합량이 상기 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.01 ∼ 5 질량％ 인 것이 바람직하다.
또, 상기 본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 점착제층이, 흡수 촉진제로서 지방산 에스테르를 추가로 함유하고 있는 것이 바람직하고, 그 경우, 상기 흡수 촉진제의 배합량이 상기 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.01 ∼ 20 질량％ 인 것이 바람직하다.
또한, 상기 본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 점착제층이, 페놀계 항산화제를 추가로 함유하고 있는 것이 바람직하고, 그 경우, 상기 페놀계 항산화제의 배합량이 상기 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.01 ∼ 5 질량％ 인 것이 바람직하다.
또, 상기 본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 점착제층이, 탈염제로서, 염기성 알칼리 (토)금속염, 알칼리 (토)금속 수산화물, 및 염기성 질소를 함유하는 저분자 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 추가로 함유하고 있는 것이 바람직하고, 그 경우, 상기 탈염제의 배합량이 상기 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.01 ∼ 15 질량％ 인 것이 바람직하다.
또한, 상기 본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 점착제층이, 점착 부여제로서, 지환족 포화 탄화 수소 수지, 테르펜 수지, 로진 수지, 로진에스테르 수지 및 유용성 (油溶性) 페놀 수지로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 추가로 함유하고 있는 것이 바람직하고, 그 경우, 상기 점착 부여제의 배합량이 상기 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.1 ∼ 70 질량％ 인 것이 바람직하다.
또, 상기 본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 점착제층이, 연화제로서, 유동 파라핀, 스쿠알란, 올리브유, 동백유, 퍼식유 (persic oil) 및 땅콩유로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 추가로 함유하고 있는 것이 바람직하고, 그 경우, 상기 연화제의 배합량이 상기 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 1 ∼ 70 질량％ 인 것이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 약물로서 펜타닐 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 함유하는 첩부제에 있어서, 약물의 경피 흡수성 등의 기본적인 성능을 저하시키지 않고, 약물의 시간 경과적인 분해를 보다 확실하게 방지시키는 것이 가능해져, 종래의 첩부제에 비해 약물의 시간 경과 안정성이 현저하게 우수한 임상상 유용한 경피 투여형 첩부제를 제공하는 것이 가능해진다.
이하, 본 발명을 그 바람직한 실시형태에 입각하여 상세하게 설명한다.
본 발명의 첩부제는, 지지체와, 그 지지체의 적어도 일방의 면에 적층된 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 상기 점착제층이, 펜타닐 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종, 점착 기제, 및 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제를 함유하고 있는 것이다.
상기 지지체는, 일반적으로 첩부제에 사용되는 지지체이면 되고, 특별히 한정되지 않지만, 재질로는, 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET), 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트 등의 폴리에스테르 ; 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀 ; 나일론 ; 폴리카보네이트 ; 알루미늄 등의 금속이 바람직하게 사용된다. 상기 지지체는, 필름상, 포백상, 박상 (箔狀), 다공질 시트상 등의 형태, 또는 이것들을 적층한 형태의 것이 바람직하게 사용된다.
본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 지지체의 적어도 일방의 면에 점착제층이 적층되어 있다. 그리고, 본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 점착제층에, 펜타닐 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종, 점착 기제, 및 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제가 배합되어 있다.
본 발명의 첩부제에 있어서의 약리 활성 물질 (약물) 은, 펜타닐 자체 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종이다. 펜타닐염으로는, 약학적으로 허용할 수 있는 염이면 되고, 특별히 한정되지 않으며, 무기염이어도 유기염이어도 되고, 대표적인 펜타닐염인 시트르산염, 염산염, 푸마르산염 등을 들 수 있다. 이것들 중에서도, 시트르산펜타닐은 특히 바람직하다. 또한, 펜타닐 또는 그 염은, 단독으로 사용할 수도 있지만, 2 종 이상을 혼합하여 사용해도 된다.
또, 펜타닐 및 그 염의 배합량은, 본 발명의 첩부제의 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.05 ∼ 20 질량％ 인 것이 바람직하다. 펜타닐 및 그 염의 배합량이 0.05 질량％ 미만에서는, 얻어지는 첩부제에 있어서 약물의 충분한 투과량이 얻어지기 어려워지는 경향이 있고, 한편 20 질량％ 를 초과하면, 얻어지는 첩부제의 제제 자체의 물성에 악영향이 나오기 쉬워지는 경향이 있다.
본 발명의 첩부제에 있어서의 점착제층에 배합되는 점착 기제로는, 소수계 점착 기제가 바람직하며, 고무계 점착 기제나 아크릴계 점착 기제를 들 수 있고, 고무계 점착 기제가 보다 바람직하다. 점착 기제로서 고무계 점착 기제를 사용한 본 발명의 첩부제에 있어서는, 아크릴계 점착 기제를 사용한 경우에 비해 약물의 피부 투과 속도가 높아지고, 약물의 경피 흡수성이 향상되는 경향이 있다. 고무계 점착 기제로는 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로서, 폴리이소부틸렌 (PIB) [예를 들어, BASF 사 제조 ; 오파놀 B12, B15, B50, B80, B100, B120, B150, B220 등), 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS) [예를 들어, 쉘 화학사 제조 ; 카리플렉스 D-1111, 카리플렉스 TR-1107, 니혼 합성 고무사 제조 ; JSR5000, JSR-5002, SR5100, 닛폰 제온사 제조 ; 퀸탁 3421 등], 이소프렌 고무, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 (SBS) [예를 들어, 쉘 화학사 제조 ; 카리플렉스 TR-1101 등] 등을 들 수 있다. 또, 아크릴계 점착 기제로는 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로서, 2-에틸헥실아크릴레이트, 아세트산비닐, 에틸아크릴레이트, 메타크릴레이트, 메톡시에틸아크릴레이트, 아크릴산 등에서 선택되는 모노머의 적어도 2 종의 공중합체 [예를 들어, 닛폰 카바이드사 제조 ; PE-300, 헨켈사 제조 ; Duro-Tak87-4287, Duro-Tak87-4098, Duro-Tak87-2194 등] 등을 들 수 있다. 또한, 이와 같은 점착 기제는, 단독으로 사용할 수도 있지만, 2 종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 또, 본 발명에 있어서는, 약물의 경피 흡수성 및 시간 경과 안정성이 보다 향상되는 경향이 있으며, 또한 피부에 대한 부착력이 향상되는 경향이 있다는 관점에서, 점착 기제로서 PIB 와 SIS 를 조합하여 사용하는 것이 특히 바람직하다.
또, 점착 기제의 배합량은, 본 발명의 첩부제의 점착제층의 전체 질량 (점착 기제에 관해서는 고형분 환산) 을 기준으로 하여 0.1 ∼ 98 질량％ 인 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 70 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 0.1 ∼ 50 질량％ 인 것이 특히 바람직하다. 점착 기제의 배합량이 상기 하한 미만에서는, 얻어지는 첩부제의 제제 자체의 물성에 악영향이 나오기 쉬워지는 경향이 있고, 한편 상기 상한을 초과하면, 피부에 대한 양호한 점착력이 얻어지기 어려워지는 경향이 있다.
본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 펜타닐 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종과 상기 점착 기제를 함유하는 점착제층에, 항산화제로서 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제를 배합한다. 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제를 사용함으로써, 약물의 경피 흡수성 등의 기본적인 성능을 저하시키지 않고, 약물의 시간 경과적인 분해가 보다 확실하게 방지되게 된다.
황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제로는 특별히 한정되지 않지만, 약물 분해 억제 효과가 높아지는 경향이 있다는 관점에서, 바람직한 예로서, 이미다졸계 항산화제 (2-메르캅토벤즈이미다졸 (2-MBI) 등), 피로아황산나트륨, 티오글리콜산나트륨, N-아세틸시스테인, 티오글리세롤 등을 들 수 있다. 또한, 이와 같은 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제는, 단독으로 사용할 수도 있지만, 2 종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 또, 본 발명에 있어서는, 약물 분해 억제 효과가 특히 높아지는 경향이 있다는 관점에서, 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제로서 2-메르캅토벤즈이미다졸 및 피로아황산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
또, 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제의 배합량은, 본 발명의 첩부제의 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.01 ∼ 5 질량％ 인 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 3 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제의 배합량이 상기 하한 미만에서는, 약물의 시간 경과적인 분해가 충분히 방지되기 어려워지는 경향이 있고, 한편 상기 상한을 초과하면, 약물 분해 억제에 대한 첨가 효과가 작아지는 경향이 있다.
본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 점착제층에, 항산화제로서, 상기 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제에 더하여 페놀계 항산화제를 추가로 배합하는 것이 바람직하다. 페놀계 항산화제를 추가로 배합함으로써, 제제 물성의 안정성이 보다 향상되는 경향이 있다. 페놀계 항산화제로는 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로서, 디부틸하이드록시톨루엔 (BHT), 부틸하이드록시아니솔 (BHA) 등의 힌더드페놀계 항산화제를 들 수 있다. 또한, 이와 같은 페놀계 항산화제는, 단독으로 사용할 수도 있지만, 2 종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 또, 페놀계 항산화제를 배합하는 경우, 그 배합량은, 본 발명의 첩부제의 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.01 ∼ 5 질량％ 인 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 3 질량％ 인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 첩부제에 있어서는, 전술한 펜타닐 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종, 점착 기제, 및 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제에 더하여, 후술하는 탈염제 (염기), 점착 부여제, 연화제 (가소제), 흡수 촉진제, 친수성 폴리머, 가교제, 방부제, 충전제 등의 그 밖의 첨가 성분을 상기 점착제층에 배합해도 되고, 그 중에서도 탈염제 (염기), 점착 부여제, 연화제 및 흡수 촉진제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 배합하는 것이 바람직하다.
본 발명의 첩부제의 점착제층에 탈염제 (염기) 를 배합함으로써, 펜타닐 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 (특히 펜타닐염) 의 피부 투과성이 보다 향상되는 경향이 있다. 탈염제 (염기) 로는 특별히 한정되지 않지만, 염기성 알칼리 (토)금속염, 알칼리 (토)금속 수산화물, 염기성 질소를 함유하는 저분자 화합물 등을 들 수 있으며, 보다 구체적으로는, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 붕산나트륨, 규산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민 등이 예시된다.
탈염제 (염기) 의 배합량은, 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.01 ∼ 15 질량％ 인 것이 바람직하고, 0.01 ∼ 10 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 0.01 ∼ 5 질량％ 인 것이 특히 바람직하다. 탈염제 (염기) 의 배합량이 상기 하한 미만에서는, 피부 투과성의 향상 효과가 얻어지기 어려워지는 경향이 있고, 한편 상기 상한을 초과하면, 피부에 대한 부착성이 저하되는 경향이 있다.
본 발명의 첩부제에 있어서는, 그 점착성을 높이기 위하여, 점착제층에 점착 부여제를 배합할 수 있다. 점착 부여제로는 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로서, 지환족 포화 탄화 수소 수지 (석유 수지) [예를 들어, 아라카와 화학 공업사 제조 ; 아르콘 P-100 등], 테르펜 수지 [예를 들어, 야스하라 케미컬사 제조 ; 클리어론 P-105, YS 레진 75 등], 로진 수지 [예를 들어, 아라카와 화학 공업사 제조 ; KR-610 등], 로진에스테르 수지 [예를 들어, 리카 허큘레스사 제조 ; 포럴 105, 아라카와 화학 공업사 제조 ; KE-311, KE-100, 수퍼 에스테르 S-100 등], 유용성 페놀 수지 [예를 들어, 아라카와 화학 공업사 제조 ; 타마놀 521 등] 등을 들 수 있다.
점착 부여제의 배합량은, 본 발명의 첩부제의 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.1 ∼ 70 질량％ 인 것이 바람직하고, 5 ∼ 50 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 10 ∼ 45 질량％ 인 것이 특히 바람직하다. 점착 부여제의 배합량이 상기 하한 미만에서는, 충분한 점착성의 향상 효과가 얻어지기 어려워지는 경향이 있고, 한편 상기 상한을 초과하면, 점착력이 지나치게 높아져, 피부 자극이 발생하기 쉬워지는 경향이 있다.
본 발명의 첩부제에 있어서는, 가공성의 향상이나 점착성의 조정을 위하여, 점착제층에 연화제 (가소제) 를 배합할 수 있다. 연화제 (가소제) 로는 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로서 유지를 들 수 있고, 구체적으로는, 유동 파라핀, 스쿠알란, 올리브유, 동백유, 퍼식유, 땅콩유 등을 들 수 있고, 그 중에서도 유동 파라핀이 특히 바람직하다.
연화제의 배합량은, 본 발명의 첩부제의 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 1 ∼ 70 질량％ 인 것이 바람직하고, 10 ∼ 60 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 20 ∼ 50 질량％ 인 것이 특히 바람직하다. 연화제의 배합량이 상기 하한 미만에서는, 가공성의 향상이나 점착성의 조정 등의 첨가 효과가 얻어지기 어려워지는 경향이 있고, 한편 상기 상한을 초과하면, 점착제의 응집력이 저하되는 경향이 있다.
본 발명의 첩부제에 있어서는, 펜타닐 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 경피 흡수를 촉진시키기 위하여, 점착제층에 흡수 촉진제를 배합할 수도 있다. 흡수 촉진제로는, 피부에서의 흡수 촉진 작용이 확인되고 있는 화합물이면 되고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로서, 지방산, 지방족 알코올, 지방산 에스테르, 지방산 에테르, 방향족계 유기산, 방향족계 알코올, 방향족계 유기산 에스테르, 방향족계 유기산 에테르 등을 들 수 있고, 이들 화합물의 탄소 사슬수는 6 ∼ 20 인 것이 바람직하다. 또, 흡수 촉진제로는, 락트산에스테르류, 아세트산에스테르류, 모노테르펜계 화합물, 세스퀴테르펜계 화합물, 에이존 (Azone), 에이존 유도체, 글리세린 지방산 에스테르류, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르류, 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리소르베이트류, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류, 자당 지방산 에스테르류 등도 들 수 있다. 그리고, 이와 같은 흡수 촉진제로는, 구체적으로는, 카프릴산, 카프르산, 카프로산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 라우릴알코올, 미리스틸알코올, 올레일알코올, 세틸알코올, 라우르산메틸, 라우르산디에탄올아미드, 미리스트산이소프로필, 미리스트산미리스틸, 미리스트산옥틸도데실, 팔미트산세틸, 팔미트산이소프로필, 세바크산디에틸, 살리실산, 살리실산메틸, 살리실산에틸렌글리콜, 계피산, 계피산메틸, 크레졸, 락트산세틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 게라니올, 티몰, 오이게놀, 테르피네올, l-멘톨, 보르네올, d-리모넨, 이소오이게놀, 이소보르네올, 네롤, dl-캠퍼, 글리세린모노라우레이트, 글리세린모노올레에이트, 소르비탄모노라우레이트, 자당 모노라우레이트, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 프로필렌글리콜모노스테아레이트, 프로필렌글리콜모노올레에이트, 폴리소르베이트 20, 폴리에틸렌글리콜모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜모노스테아레이트, HCO-60 (경화 피마자유) 등을 들 수 있다. 이와 같은 흡수 촉진제 중에서도, 약물의 경피 흡수 촉진 효과가 보다 높아지는 경향이 있다는 관점에서, 지방산 에스테르가 바람직하고, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르가 보다 바람직하고, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 프로필렌글리콜모노스테아레이트, 프로필렌글리콜모노올레에이트가 특히 바람직하다. 또, 흡수 촉진제로서 프로필렌글리콜 지방산 에스테르를 사용하면, 이른바 블리드 (점착제층 표면에 대한 액체 성분의 침출 (浸出)) 의 발생이 보다 확실하게 방지되는 경향이 있다.
흡수 촉진제의 배합량은, 본 발명의 첩부제의 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.01 ∼ 20 질량％ 인 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 10 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 0.5 ∼ 5 질량％ 인 것이 특히 바람직하다. 흡수 촉진제의 배합량이 상기 하한 미만에서는, 흡수 촉진제의 첨가 효과가 얻어지기 어려워지는 경향이 있고, 한편 상기 상한을 초과하면, 발적 (發赤), 부종 등의 요인이 되는 피부에 대한 자극성이 높아지는 경향이 있다.
본 발명의 첩부제에 있어서는, 피부로부터 발생한 땀 등의 수성 성분을 흡수시키기 위하여, 점착제층에 친수성 폴리머를 배합할 수도 있다. 친수성 폴리머로는 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로서, 경질 무수 규산, 셀룰로오스 유도체 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (CMCNa), 메틸셀룰로오스 (MC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스 (HEC)), 전분 유도체 (풀루란), 폴리비닐알코올 (PVA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 아세트산비닐 (VA), 카르복시비닐 폴리머 (CVP), 에틸아세트산비닐 (EVA), 유드라짓, 젤라틴, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산소다, 폴리이소부틸렌 무수 말레산 공중합체, 알긴산, 알긴산나트륨, 카라기난, 아라비아 고무, 트라가칸트, 카라야 고무, 폴리비닐메타크릴레이트 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 경질 무수 규산, 셀룰로오스 유도체 (CMCNa, HPMC, HPC, MC), 유드라짓이 바람직하다.
친수성 폴리머의 배합량은, 본 발명의 첩부제의 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.1 ∼ 20 질량％ 인 것이 바람직하고, 0.5 ∼ 10 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 친수성 폴리머의 배합량이 상기 하한 미만에서는, 친수성 폴리머의 첨가 효과가 얻어지기 어려워지는 경향이 있고, 한편 상기 상한을 초과하면, 약물의 경피 흡수성이 저하되는 경향이 있다.
본 발명의 첩부제에 있어서는, 원하는 바에 따라 가교제, 방부제, 충전제 등의 그 밖의 첨가 성분을 배합할 수도 있다. 가교제로는 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로서, 아미노 수지, 페놀 수지, 에폭시 수지, 알키드 수지, 불포화 폴리에스테르 등의 열경화성 수지, 이소시아네이트 화합물, 블록 이소시아네이트 화합물, 유기계 가교제, 금속 또는 금속 화합물 등의 무기계 가교제 등을 들 수 있다. 또, 방부제로는 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로서, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸 등을 들 수 있다. 충전제로는 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로서, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 규산염 (규산알루미늄, 규산칼슘, 규산마그네슘 등), 셀룰로오스 유도체 (하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 등) 를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 첩부제에 있어서의 상기 점착제층의 두께는 특별히 한정은 되지 않지만, 일반적으로는 30 ∼ 500 ㎛ 인 것이 바람직하고, 40 ∼ 300 ㎛ 인 것이 보다 바람직하다.
또, 본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 점착제층의 지지체와 반대측의 면이 박리 라이너에 의해 피복되어도 된다. 이와 같은 박리 라이너는, 점착제층을 피복하여 보호하기 위한 박리 필름이며, 일반적으로 첩부제에 사용되는 박리 라이너이면 되고, 특별히 한정은 되지 않는다. 이와 같은 박리 라이너로는, 폴리에스테르 (폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트 등), 폴리올레핀 (폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등) 등의 수지 필름, 종이, 셀룰로오스 유도체 등의 재질이 예시되며, 점착제층에 맞닿는 면을 실리콘, 테플론 (등록상표) 등을 코팅하여 이형 처리를 실시한 것이 바람직하고, 특히 실리콘 처리한 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름이 바람직하게 사용된다.
본 발명의 첩부제의 제조 방법으로는, 특별히 한정은 없으며, 일반적인 첩부제의 제법 (용제법, 핫멜트법 등) 에 의해 본 발명의 첩부제를 얻을 수 있다. 예를 들어, 용제법에 의해 제조하는 경우에는, 전술한 점착 기제, 펜타닐 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종, 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제, 및 필요에 따라 그 밖의 첨가 성분을 유기 용매 중에서 혼합하고, 얻어진 점착제 용액을 박리 라이너에 도포한 후, 용매를 건조시켜 제거하고, 형성된 점착제층 상에 지지체를 적층하여, 얻어진 첩부제 시트를 적절히 재단함으로써 본 발명의 첩부제를 얻을 수 있다. 또, 배합되는 점착 기제가 핫멜트법에 의해 도공 가능한 것인 경우에는, 고온에서 점착 기제를 용해시킨 후, 펜타닐 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종, 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제, 및 필요에 따라 그 밖의 첨가 성분을 첨가하여 혼합하고, 얻어진 점착제 용액을 박리 라이너에 도포한 후 냉각시키고, 형성된 점착제층 상에 지지체를 적층하여, 얻어진 첩부제 시트를 적절히 재단함으로써 본 발명의 첩부제를 얻을 수 있다.
실시예
이하, 실시예 및 비교예에 기초하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1 ∼ 10 및 비교예 1 ∼ 7)
하기 표 1 및 표 2 에 나타내는 점착 기제 (스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS), 폴리이소부틸렌 (PIB)), 점착 부여제 (지환족 포화 탄화 수소 수지), 연화제 (유동 파라핀), 시트르산펜타닐, 그 밖의 첨가제, 흡수 촉진제 (프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 세바크산디에틸), 항산화제 (디부틸하이드록시톨루엔 (BHT), 2-메르캅토벤즈이미다졸 (2-MBI), 부틸하이드록시아니솔 (BHA), 피로아황산나트륨, N-아세틸시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산나트륨, 아스코르브산팔미트산에스테르, 아스코르브산, 대두 레시틴, 에데트산나트륨) 를 사용하여, 하기 표 1 및 표 2 에 나타내는 조성이 되도록 각 성분을 칭량하고, 용매 (아세트산에틸) 중에서 혼합하여 점착제 용액을 얻었다. 이어서, 얻어진 점착제 용액을, 박리 라이너 (표면을 실리콘에 의해 이형 처리한 PET 필름) 상에 도포하고, 용매를 건조 제거하여 점착제층을 형성하였다 (얻어진 점착제층의 두께는 100 g/㎡). 다음으로, 점착제층 상에 지지체 (PET 필름) 를 적층하고, 재단하여 첩부제를 얻었다. 그 후, 얻어진 첩부제를 알루미늄 라미네이트 필름으로 이루어지는 포장 팩에 밀봉하여 포장하였다.
또한, 표 1 및 표 2 중의 배합량은 점착제층의 전체 질량을 기준으로 한 배합량 (질량％) 이며, 점착 기제에 관해서는 고형분 환산한 배합량이다. 또, 표 1 및 표 2 중의 공란은 0 (제로) 인 것을 나타낸다.
Figure 112018040720411-pct00001
Figure 112018040720411-pct00002
얻어진 각 첩부제를 사용하여, 하기 방법으로 「약물 시간 경과 안정성 시험」을 실시하였다. 또, 실시예 1 ∼ 4 및 비교예 2 에서 얻어진 각 첩부제를 사용하여, 하기 방법으로 「피부 투과성 시험」을 실시하였다. 얻어진 결과를 표 1 및 표 2 에 나타낸다.
＜약물 시간 경과 안정성 시험＞
상기 포장 팩에 밀봉한 제조 직후의 각 첩부제의 포장 팩을 개봉하여 첩부제를 꺼내고, 박리 라이너를 제거한 후, 점착제층을 첩합 (貼合) 하여 두 개로 접는다. 이것을 미리 정확하게 칭량한 액체 크로마토그래피용 테트라하이드로푸란 1 ㎖ 에 침지하고, 30 분 흔들어 섞어 추출한다. 그 후, 메탄올을 첨가하여 정확하게 10 ㎖ 로 하고, 혼화시킨다. 얻어진 액을 구멍 직경 0.5 ㎛ 이하의 멤브레인 필터로 여과하여, 시료 용액으로 하였다. 이어서, 고속 액체 크로마토그래프법에 의해, 시료 용액 중의 펜타닐 및 각 유연 (類緣) 물질 (분해물) 의 피크 에어리어를 구하고, 하기 식 :
유연 물질의 양 (질량％) ＝ AT0/(AF ＋ AT) × 100
(식 중, AT0 은 각 유연 물질의 피크 에어리어, AF 는 펜타닐의 피크 에어리어, AT 는 모든 유연 물질의 피크 에어리어의 총합을 각각 나타낸다.)
으로 각 유연 물질의 양 (질량％) 을 산출하였다. 결과를 표 1 및 표 2 에 나타낸다.
또한, RRT 는, 펜타닐의 리텐션 타임을 1 로 했을 때의 각 유연 물질의 리텐션 타임의 상대비를 나타내며, RRT 0.4 는 펜타닐의 탈페네틸체 또는 그 유연 물질의 양 (질량％), RRT 1.4 는 펜타닐N-옥사이드의 양 (질량％) 을 각각 나타낸다.
표 1 및 표 2 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 항산화제로서 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제를 점착제층에 배합한 본 발명의 첩부제 (실시예 1 ∼ 10) 에 있어서는, 약물의 분해 생성물의 생성이 현저하게 억제되어 있어, 약물의 시간 경과 안정성이 매우 우수한 것이 확인되었다.
＜피부 투과성 시험＞
상기 포장 팩에 밀봉한 각 첩부제를 개봉하여 꺼내고, 각 첩부제의 피부 투과성에 대하여, 이하에 설명하는 헤어리스 마우스 피부를 사용하는 in vitro 에 의한 피부 투과성 시험에 의해 평가를 실시하였다.
즉, 6 ∼ 9 주령의 헤어리스 마우스의 등부 피부를 적출한 후, 진피측의 지방을 주의 깊게 제거하고, 진피측이 리셉터층이 되도록, 37 ℃ 의 물을 리셉터층의 외주부에 순환시킨 플로 스루 셀 (3 ㎠) 에 장착하였다. 이 각질층측에 각 첩부제를 첩부하고, 리셉터층에 생리 식염수를 사용하여 5 ㎖/시간의 속도로 1 시간마다 24 시간까지 샘플링을 실시하였다. 그 후, 1 시간마다의 유량을 정확하게 측정하고, 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 약물 농도를 측정하고, 1 시간당 투과 속도를 하기 식 :
약물 투과 속도 [μg/㎠/hr] ＝ (약물 농도 [μg/㎖] × 유량 [㎖])/제제의 적용 면적 [㎠]
에 의해 산출하여, 정상 (定常) 상태에서의 약물 투과 속도를 구하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다.
표 1 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 항산화제로서 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제를 점착제층에 배합한 본 발명의 첩부제 (실시예 1 ∼ 4) 에 있어서는, 첩부제의 기본적인 성능인 약물의 경피 흡수성은 저하되어 있지 않고, 고도의 수준이 유지되고 있는 것이 확인되었다.
산업상 이용가능성
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 의하면, 약물로서 펜타닐 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 함유하는 첩부제에 있어서, 약물의 경피 흡수성 등의 기본적인 성능을 저하시키지 않고, 약물의 시간 경과적인 분해를 보다 확실하게 방지시키는 것이 가능해져, 종래의 첩부제에 비해 약물의 시간 경과 안정성이 현저하게 우수한 임상상 유용한 경피 투여형 첩부제를 제공하는 것이 가능해진다.
그 때문에, 본 발명의 펜타닐 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 함유하는 경피 투여형 첩부제를 사용하면, 장시간에 걸쳐서 펜타닐 및 그 염을 안정적으로 생체 내에 송달할 수 있고, 펜타닐 및 그 염의 약리 효과를 유효하게, 그리고 안정적으로 지속적으로 이용하는 것이 가능해진다.
따라서, 본 발명의 펜타닐 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 함유하는 경피 투여형 첩부제는, 마취성 진통제의 주사 투여나 경구 투여가 곤란한 환자 등에게 있어서, 동통 완화를 위한 매우 유력한 수단이 될 수 있는 것이다.

Claims (11)

  1. 지지체와, 그 지지체의 적어도 일방의 면에 적층된 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 상기 점착제층이, 펜타닐 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종, 점착 기제, 및 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제를 함유하고 있고, 상기 항산화제가, 2-메르캅토벤즈이미다졸 및 피로아황산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인, 첩부제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 점착 기제가 고무계 점착 기제인, 첩부제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 펜타닐 및 그 염의 배합량이 상기 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.05 ∼ 20 질량％ 이고, 상기 점착 기제의 배합량이 상기 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 고형분 환산으로 0.1 ∼ 98 질량％ 이고, 상기 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제의 배합량이 상기 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.01 ∼ 5 질량％ 인, 첩부제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 점착제층이, 흡수 촉진제로서 지방산 에스테르를 추가로 함유하고 있는, 첩부제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 흡수 촉진제의 배합량이 상기 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.01 ∼ 20 질량％ 인, 첩부제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 점착제층이, 페놀계 항산화제를 추가로 함유하고 있는, 첩부제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 페놀계 항산화제의 배합량이 상기 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.01 ∼ 5 질량％ 인, 첩부제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 점착제층이, 탈염제로서, 염기성 알칼리 (토)금속염, 알칼리 (토)금속 수산화물, 및 염기성 질소를 함유하는 저분자 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 추가로 함유하고 있고, 상기 탈염제의 배합량이 상기 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.01 ∼ 15 질량％ 인, 첩부제.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 점착제층이, 점착 부여제로서, 지환족 포화 탄화 수소 수지, 테르펜 수지, 로진 수지, 로진에스테르 수지 및 유용성 페놀 수지로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 추가로 함유하고 있고, 상기 점착 부여제의 배합량이 상기 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.1 ∼ 70 질량％ 인, 첩부제.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 점착제층이, 연화제로서, 유동 파라핀, 스쿠알란, 올리브유, 동백유, 퍼식유 및 땅콩유로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 추가로 함유하고 있고, 상기 연화제의 배합량이 상기 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 1 ∼ 70 질량％ 인, 첩부제.
  11. 삭제
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