CN108135893A - 贴附剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种贴附剂，其具备支持体、及叠层于该支持体的至少一面的粘着剂层，上述粘着剂层含有选自由芬太尼及其盐所组成的组中的至少一种、粘着基剂、及分子内具有硫原子的抗氧化剂。

Description

贴附剂
技术领域
本发明涉及一种贴附剂，更详细而言，涉及一种具备支持体及粘着剂层，且在粘着剂层中配合有选自由芬太尼(化学名：N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺)及其盐所组成的组中的至少一种作为药物的贴附剂。
背景技术
先前，作为癌性疼痛等的镇痛剂，一直以来使用含有芬太尼或其盐作为药物的注射剂，近年来，除注射剂以外，亦开发出含有芬太尼或其盐的贴附剂，并对提高药物的经皮吸收性、经时稳定性等进行了研究。
例如日本专利特开平10-45570号公报(专利文献1)中公开了含有芬太尼或其盐、粘着剂、及乙酸钠的含芬太尼的经皮投予贴剂，关于该制剂中可作为任选成分配合的抗氧化剂，可列举：生育酚及其酯衍生物、抗坏血酸、硬脂酸酯、正二氢愈创酸、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)等。
另外，日本专利特开2010-30909号公报(专利文献2)中公开了在粘着剂层中包含有效量的芬太尼或其盐、及足以抑制该芬太尼或其盐析出的量的受阻酚系抗氧化剂的经皮吸收型贴附剂，作为受阻酚系抗氧化剂，可列举：2,6-二-叔丁基对甲酚、季戊四醇基-四[3-(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]等。
进而，日本专利特开2010-6761号公报(专利文献3)中公开了含有经抗氧化剂处理的松香系树脂的含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴附剂，且记载了作为抗氧化剂，将生育酚及其酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸酯、正二氢愈创酸、酚系抗氧化剂单独使用或组合2种以上使用。
另外，日本专利特开2010-6762号公报(专利文献4)中公开了含有抗坏血酸或其酯0.01～0.5质量％的含有芬太尼或其盐的医药组合物，且记载了亦可在该医药组合物中进一步配合酚系抗氧化剂、生育酚及其酯衍生物、正二氢愈创酸、丁基羟基苯甲醚等作为抗坏血酸或其酯以外的抗氧化剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利特开平10-45570号公报
专利文献2：日本专利特开2010-30909号公报
专利文献3：日本专利特开2010-6761号公报
专利文献4：日本专利特开2010-6762号公报
发明内容
发明所欲解决的课题
然而，本发明者等人发现：目前对含有芬太尼或其盐的贴附剂的所要求的性能日益提高，若能够获得不仅药物的经皮吸收性等基本性能优异，而且更确实地防止药物的经时性分解，与先前的贴附剂相比药物的经时稳定性更优异的贴附剂，则非常有用。
本发明是鉴于上述课题而完成的，其目的在于提供一种临床上有用的经皮投予型贴附剂，其含有选自由芬太尼及其盐所组成的组中的至少一种作为药物，其在不减弱药物的经皮吸收性等基本性能的情况下，使药物的经时稳定性与先前的贴附剂相比显著提高。
用于解决课题的技术手段
本发明者等人为了达成上述目的而反复进行努力研究，结果发现：在具备含有选自由芬太尼及其盐所组成的组中的至少一种和粘着基剂的粘着剂层的贴附剂中，藉由在粘着剂层中配合分子内具有硫原子的抗氧化剂作为抗氧化剂，由此在不减弱药物的经皮吸收性等基本性能的情况下，更确实地防止药物的经时性分解，从而完成了本发明。
本发明的贴附剂具备支持体、及叠层于该支持体的至少一面的粘着剂层，上述粘着剂层含有选自由芬太尼及其盐所组成的组中的至少一种、粘着基剂、及分子内具有硫原子的抗氧化剂。
上述本发明的贴附剂中，优选上述分子内具有硫原子的抗氧化剂为选自由2-巯基苯并咪唑及焦亚硫酸钠所组成的组中的至少一种。
另外，上述本发明的贴附剂中，优选上述粘着基剂为橡胶系粘着基剂。
进而，上述本发明的贴附剂中，优选上述芬太尼及其盐的配合量以上述粘着剂层的总质量为基准计为0.05～20质量％，上述粘着基剂的配合量以上述粘着剂层的总质量为基准且以固态成分换算计为0.1～98质量％，上述分子内具有硫原子的抗氧化剂的配合量以上述粘着剂层的总质量为基准计为0.01～5质量％。
另外，上述本发明的贴附剂中，优选上述粘着剂层进一步含有脂肪酸酯作为吸收促进剂，在该情形下，优选上述吸收促进剂的配合量以上述粘着剂层的总质量为基准计为0.01～20质量％。
进而，上述本发明的贴附剂中，优选上述粘着剂层进一步含有酚系抗氧化剂，在该情形下，优选上述酚系抗氧化剂的配合量以上述粘着剂层的总质量为基准计为0.01～5质量％。
另外，上述本发明的贴附剂中，优选上述粘着剂层进一步含有选自由碱性碱金属盐、碱性碱土金属盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、及含有碱性氮的低分子化合物所组成的组中的至少一种作为脱盐剂，在该情形下，优选上述脱盐剂的配合量以上述粘着剂层的总质量为基准计为0.01～15质量％。
进而，上述本发明的贴附剂中，优选上述粘着剂层进一步含有选自由脂环族饱和烃树脂、萜烯树脂、松香树脂、松香酯树脂及油溶性酚树脂所组成的组中的至少一种作为粘着赋予剂，在该情形下，优选上述粘着赋予剂的配合量以上述粘着剂层的总质量为基准计为0.1～70质量％。
另外，上述本发明的贴附剂中，优选上述粘着剂层进一步含有选自由液体石蜡、角鲨烷、橄榄油、山茶油、桃仁油及花生油所组成的组中的至少一种作为软化剂，在该情形下，优选上述软化剂的配合量以上述粘着剂层的总质量为基准计为1～70质量％。
发明的效果
根据本发明，可提供一种临床上有用的经皮投予型贴附剂，其含有选自由芬太尼及其盐所组成的组中的至少一种作为药物，在不减弱药物的经皮吸收性等基本性能的情况下，能够更确实地防止药物的经时性分解，药物的经时稳定性明显优于先前的贴附剂。
具体实施方式
以下，基于其较佳实施形态对本发明进行详细说明。
本发明的贴附剂具备支持体、及叠层于该支持体的至少一面的粘着剂层，上述粘着剂层含有选自由芬太尼及其盐所组成的组中的至少一种、粘着基剂、及分子内具有硫原子的抗氧化剂。
上述支持体只要为贴附剂通常所使用的支持体即可，并无特别限定，作为材质，适宜使用聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；尼龙；聚碳酸酯；铝等金属。上述支持体适宜采用膜状、布帛状、箔状、多孔质片状等形态、或它们的叠层形态。
本发明的贴附剂中，在上述支持体的至少一面叠层有粘着剂层。进而，本发明的贴附剂中，在上述粘着剂层中配合有选自由芬太尼及其盐所组成的组中的至少一种、粘着基剂、及分子内具有硫原子的抗氧化剂。
本发明的贴附剂中的药理活性物质(药物)为选自由芬太尼本身及其盐所组成的组中的至少一种。作为芬太尼盐，只要为药学上可容许的盐即可，并无特别限定，可为无机盐亦可为有机盐，可列举：作为代表性的芬太尼盐的柠檬酸盐、盐酸盐、富马酸盐等。这些中，特别优选柠檬酸芬太尼。需要说明的是，芬太尼或其盐可单独使用，亦可将2种以上混合使用。
另外，芬太尼及其盐的配合量优选以本发明的贴附剂的粘着剂层的总质量为基准计为0.05～20质量％。若芬太尼及其盐的配合量小于0.05质量％，则存在所获得的贴附剂不易获得药物的充分的透过量的倾向，另一方面，若超过20质量％，则存在易对所获得的贴附剂的制剂本身的物性产生不良影响的倾向。
作为本发明的贴附剂中的粘着剂层中所配合的粘着基剂，优选疏水系粘着基剂，可列举橡胶系粘着基剂或丙烯酸系粘着基剂，更优选为橡胶系粘着基剂。使用橡胶系粘着基剂作为粘着基剂的本发明的贴附剂存在与使用丙烯酸系粘着基剂的情形相比药物的皮肤透过速度提高，药物的经皮吸收性提高的倾向。橡胶系粘着基剂并无特别限定，作为优选例，可列举：聚异丁烯(PIB)[例如BASF公司制造，Oppanol B12、B15、B50、B80、B100、B120、B150、B220等)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)[例如Shell Chemicals公司制造：Califlex D-1111、Califlex TR-1107；日本合成橡胶公司制造：JSR5000、JSR-5002、SR5100；Nippon Zeon公司制造：Quintac 3421等]、异戊二烯橡胶、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)[例如Shell Chemicals公司制造：Califlex TR-1101等]等。另外，作为丙烯酸系粘着基剂，并无特别限定，作为优选例，可列举选自丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸等中的至少2种单体的共聚物[例如Nippon Carbide公司制造：PE-300；Henkel公司制造：Duro-Tak87-4287、Duro-Tak87-4098、Duro-Tak87-2194等]等。需要说明的是，这样的粘着基剂可单独使用，亦可将2种以上混合使用。另外，本发明中，就存在药物的经皮吸收性及经时稳定性进一步提高的倾向，且存在对皮肤的附着力提高的倾向的观点而言，特别优选组合使用PIB与SIS作为粘着基剂。
另外，粘着基剂的配合量以本发明的贴附剂的粘着剂层的总质量(关于粘着基剂采用固态成分换算)为基准计优选为0.1～98质量％，更优选为0.1～70质量％，特别优选为0.1～50质量％。若粘着基剂的配合量小于上述下限，则存在易对所获得的贴附剂的制剂本身的物性产生不良影响的倾向，另一方面，若超过上述上限，则存在不易获得对皮肤的良好的粘着力的倾向。
本发明的贴附剂中，在含有上述选自由芬太尼及其盐所组成的组中的至少一种和上述粘着基剂的粘着剂层中配合分子内具有硫原子的抗氧化剂作为抗氧化剂。藉由使用分子内具有硫原子的抗氧化剂，从而在不减弱药物的经皮吸收性等基本性能的情况下，更确实地防止药物的经时性分解。
作为分子内具有硫原子的抗氧化剂，并无特别限定，就存在药物分解抑制效果变高的倾向的观点而言，作为优选例，可列举：咪唑系抗氧化剂(2-巯基苯并咪唑(2-MBI)等)、焦亚硫酸钠、硫代乙醇酸钠、N-乙酰半胱氨酸、硫甘油等。需要说明的是，这样的分子内具有硫原子的抗氧化剂可单独使用，亦可将2种以上混合使用。另外，本发明中，就存在药物分解抑制效果变得特别高的倾向的观点而言，特别优选使用选自由2-巯基苯并咪唑及焦亚硫酸钠所组成的组中的至少一种作为分子内具有硫原子的抗氧化剂。
另外，分子内具有硫原子的抗氧化剂的配合量以本发明的贴附剂的粘着剂层的总质量为基准计优选为0.01～5质量％，更优选为0.1～3质量％。若分子内具有硫原子的抗氧化剂的配合量小于上述下限，则存在不易充分防止药物的经时性分解的倾向，另一方面，若超过上述上限，则存在对药物分解抑制的添加效果变小的倾向。
本发明的贴附剂中，优选在上述粘着剂层中除上述分子内具有硫原子的抗氧化剂以外进一步配合酚系抗氧化剂作为抗氧化剂。藉由进一步配合酚系抗氧化剂，存在制剂物性的稳定性进一步提高的倾向。酚系抗氧化剂并无特别限定，作为优选例，可列举二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)等受阻酚系抗氧化剂。需要说明的是，这样的酚系抗氧化剂可单独使用，亦可将2种以上混合使用。另外，在配合酚系抗氧化剂的情形时，其配合量以本发明的贴附剂的粘着剂层的总质量为基准计优选为0.01～5质量％，更优选为0.1～3质量％。
本发明的贴附剂中，除上述选自由芬太尼及其盐所组成的组中的至少一种、粘着基剂、及分子内具有硫原子的抗氧化剂以外，亦可在上述粘着剂层中配合下述脱盐剂(碱)、粘着赋予剂、软化剂(增塑剂)、吸收促进剂、亲水性聚合物、交联剂、防腐剂、填充剂等其他添加成分，其中，优选配合选自由脱盐剂(碱)、粘着赋予剂、软化剂及吸收促进剂所组成的组中的至少一种。
藉由在本发明的贴附剂的粘着剂层中配合脱盐剂(碱)，存在选自由芬太尼及其盐所组成的组中的至少一种(尤其是芬太尼盐)的皮肤透过性进一步提高的倾向。作为脱盐剂(碱)，并无特别限定，可列举：碱性碱金属盐、碱性碱土金属盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、含有碱性氮的低分子化合物等，更具体而言，可例示：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、硼酸钠、硅酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸钾、三乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺等。
脱盐剂(碱)的配合量以粘着剂层的总质量为基准计优选为0.01～15质量％，更优选为0.01～10质量％，特别优选为0.01～5质量％。若脱盐剂(碱)的配合量小于上述下限，则存在不易获得皮肤透过性的提高效果的倾向，另一方面，若超过上述上限，则存在对皮肤的附着性降低的倾向。
本发明的贴附剂中，为了提高其粘着性，可在粘着剂层中配合粘着赋予剂。粘着赋予剂并无特别限定，作为优选例，可列举：脂环族饱和烃树脂(石油树脂)[例如荒川化学工业公司制造：Arkon P-100等]、萜烯树脂[例如YASUHARA Chemicals公司制造：Clearon P-105、YS Resin 75等]、松香树脂[例如荒川化学工业公司制造：KR-610等]、松香酯树脂[例如理化Hercules公司制造：Foral 105；荒川化学工业公司制造：KE-311、KE-100、SUPERESTER S-100等]、油溶性酚树脂[例如荒川化学工业公司制造：TAMANOL 521等]等。
粘着赋予剂的配合量以本发明的贴附剂的粘着剂层的总质量为基准计优选为0.1～70质量％，更优选为5～50质量％，特别优选为10～45质量％。若粘着赋予剂的配合量小于上述下限，则存在不易获得充分的粘着性的提高效果的倾向，另一方面，若超过上述上限，则存在粘着力变得过高，易产生皮肤刺激的倾向。
本发明的贴附剂中，为了提高加工性或调整粘着性，可在粘着剂层中配合软化剂(增塑剂)。软化剂(增塑剂)并无特别限定，作为优选例，可列举油脂，具体而言，可列举：液体石蜡、角鲨烷、橄榄油、山茶油、桃仁油、花生油等，其中，特别优选液体石蜡。
软化剂的配合量以本发明的贴附剂的粘着剂层的总质量为基准计优选为1～70质量％，更优选为10～60质量％，特别优选为20～50质量％。若软化剂的配合量小于上述下限，则存在不易获得提高加工性或调整粘着性等的添加效果的倾向，另一方面，若超过上述上限，则存在粘着剂的凝集力降低的倾向。
本发明的贴附剂中，为了促进选自由芬太尼及其盐所组成的组中的至少一种的经皮吸收，亦可在粘着剂层中配合吸收促进剂。吸收促进剂只要为确认具有针对皮肤的吸收促进作用的化合物即可，并无特别限定，作为优选例，可列举：脂肪酸、脂肪族醇、脂肪酸酯、脂肪酸醚、芳香族系有机酸、芳香族系醇、芳香族系有机酸酯、芳香族系有机酸醚等，这些化合物的碳链数优选为6～20。另外，作为吸收促进剂，亦可列举：乳酸酯类、乙酸酯类、单萜系化合物、倍半萜系化合物、氮酮(Azone)、氮酮衍生物、甘油脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类、山梨醇酐脂肪酸酯类、聚山梨醇酯类、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油类、蔗糖脂肪酸酯类等。进而，作为这样的吸收促进剂，具体而言，可列举：辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、鲸蜡醇、月桂酸甲酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸鲸蜡酯、棕榈酸异丙酯、癸二酸二乙酯、水杨酸、水杨酸甲酯、乙二醇水杨酸酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸鲸蜡酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香叶醇、百里香酚、丁香油酚、松油醇、l-薄荷脑、冰片、d-柠檬烯、异丁香油酚、异冰片、橙花醇、dl-樟脑、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、山梨醇酐单月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯、聚山梨醇酯20、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、HCO-60(氢化蓖麻油)等。这样的吸收促进剂中，就存在药物的经皮吸收促进效果进一步变高的倾向的观点而言，优选脂肪酸酯，更优选丙二醇脂肪酸酯，特别优选丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯。另外，若使用丙二醇脂肪酸酯作为吸收促进剂，则存在更确实地防止发生所谓渗出(液体成分向粘着剂层表面浸出)的倾向。
吸收促进剂的配合量以本发明的贴附剂的粘着剂层的总质量为基准计优选为0.01～20质量％，更优选为0.1～10质量％，特别优选为0.5～5质量％。若吸收促进剂的配合量小于上述下限，则存在不易获得吸收促进剂的添加效果的倾向，另一方面，若超过上述上限，则存在对皮肤的刺激性变高而引起发红、浮肿等的倾向。
本发明的贴附剂中，为了吸收由皮肤产生的汗液等水性成分，亦可在粘着剂层中配合亲水性聚合物。亲水性聚合物并无特别限定，作为优选例，可列举：轻质无水硅酸、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钠(CMCNa)、甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC))、淀粉衍生物(支链淀粉)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙酸乙烯酯(VA)、羧基乙烯基聚合物(CVP)、乙基乙酸乙烯酯(EVA)、EUDRAGIT、明胶、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚异丁烯顺丁烯二酸酐共聚物、海藻酸、海藻酸钠、角叉菜胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、聚甲基丙烯酸乙烯酯等，其中，优选轻质无水硅酸、纤维素衍生物(CMCNa、HPMC、HPC、MC)、EUDRAGIT。
亲水性聚合物的配合量以本发明的贴附剂的粘着剂层的总质量为基准计优选为0.1～20质量％，更优选为0.5～10质量％。若亲水性聚合物的配合量小于上述下限，则存在不易获得亲水性聚合物的添加效果的倾向，另一方面，若超过上述上限，则存在药物的经皮吸收性降低的倾向。
本发明的贴附剂中，根据需要亦可配合交联剂、防腐剂、填充剂等其他添加成分。交联剂并无特别限定，作为优选例，可列举：氨基树脂、酚树脂、环氧树脂、醇酸树脂、不饱和聚酯等热固性树脂、异氰酸酯化合物、封端异氰酸酯化合物、有机系交联剂、金属或金属化合物等无机系交联剂等。另外，防腐剂并无特别限定，作为优选例，可列举：对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等。填充剂并无特别限定，作为优选例，可列举：碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(硅酸铝、硅酸钙、硅酸镁等)、纤维素衍生物(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素等)。
需要说明的是，本发明的贴附剂中的上述粘着剂层的厚度并无特别限定，一般而言优选为30～500μm，更优选为40～300μm。
另外，本发明的贴附剂中，上述粘着剂层的与支持体相反一侧的面可被剥离衬垫被覆。这样的剥离衬垫为被覆粘着剂层以发挥保护作用的剥离膜，只要为贴附剂通常所使用的剥离衬垫即可，并无特别限定。作为这样的剥离衬垫，可例示：聚酯(聚对苯二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯等)、聚烯烃(聚乙烯、聚丙烯等)等树脂膜、纸、纤维素衍生物等材质，优选在接触粘着剂层的面涂布有机硅、铁氟龙(注册商标)等实施了脱模处理的物质，尤其适宜使用经有机硅处理的聚对苯二甲酸乙二酯膜。
作为本发明的贴附剂的制造方法，并无特别限定，可藉由一般的贴附剂的制法(溶剂法、热熔法等)获得本发明的贴附剂。例如在藉由溶剂法制造的情形时，将上述粘着基剂、选自由芬太尼及其盐所组成的组中的至少一种、分子内具有硫原子的抗氧化剂、及根据需要的其他添加成分在有机溶剂中进行混合，在剥离衬垫涂布所获得的粘着剂溶液后，干燥去除溶剂，在所形成的粘着剂层上叠层支持体，将所获得的贴附剂片适当进行剪裁，藉此可获得本发明的贴附剂。另外，在所要配合的粘着基剂可藉由热熔法涂布的情形时，使粘着基剂于高温下熔解后，添加选自由芬太尼及其盐所组成的组中的至少一种、分子内具有硫原子的抗氧化剂、及根据需要的其他添加成分并进行混合，在剥离衬垫涂布所获得的粘着剂溶液后，加以冷却，在所形成的粘着剂层上叠层支持体，将所获得的贴附剂片适当进行剪裁，藉此可获得本发明的贴附剂。
[实施例]
以下，基于实施例及比较例而更具体地说明本发明，但本发明并不限定于以下的实施例。
(实施例1～10及比较例1～7)
使用下述表1及表2所示的粘着基剂(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、聚异丁烯(PIB))、粘着赋予剂(脂环族饱和烃树脂)、软化剂(液体石蜡)、柠檬酸芬太尼、其他添加剂、吸收促进剂(丙二醇脂肪酸酯、癸二酸二乙酯)、抗氧化剂(二丁基羟基甲苯(BHT)、2-巯基苯并咪唑(2-MBI)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、焦亚硫酸钠、N-乙酰半胱氨酸、硫甘油、硫代乙醇酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、大豆卵磷脂、依地酸钠)，以成为下述表1及表2所示的组成的方式称量各成分，在溶剂(乙酸乙酯)中进行混合而获得粘着剂溶液。继而，在剥离衬垫(利用有机硅对表面进行过脱模处理的PET膜)上涂布所获得的粘着剂溶液，干燥去除溶剂而形成粘着剂层(所获得的粘着剂层的厚度为100g/m2)。继而，在粘着剂层上叠层支持体(PET膜)，进行剪裁而获得贴附剂。其后，将所获得的贴附剂密封至包含铝层压膜的包装袋内进行包装。
需要说明的是，表1及表2中的配合量是以粘着剂层的总质量为基准计的配合量(质量％)，关于粘着基剂为经固态成分换算的配合量。另外，表1及表2中的空栏表示为0(零)。
[表1]
[表2]
使用所获得的各贴附剂，藉由下述方法进行“药物经时稳定性试验”。另外，使用实施例1～4及比较例2中所获得的各贴附剂，藉由下述方法进行“皮肤透过性试验”。将所获得的结果示于表1及表2。
＜药物经时稳定性试验＞
将密封至上述包装袋内的刚制造的各贴附剂的包装袋打开，取出贴附剂，移除剥离衬垫后，以粘着剂层相贴合的方式对折。将其浸渍于预先精确量取的1mL的液相色谱用四氢呋喃中，振混30分钟进行提取。其后，添加甲醇而使精确地成为10mL，进行混合。利用孔径0.5μm以下的膜滤器过滤所获得的溶液而制成试样溶液。继而，藉由高效液相色谱法求出试样溶液中的芬太尼及各相关物质(分解物)的峰值区域，根据下式：
相关物质的量(质量％)＝AT0/(AF+AT)×100
(式中，AT0表示各相关物质的峰值区域，AF表示芬太尼的峰值区域，AT表示全部相关物质的峰值区域的总和)
算出各相关物质的量(质量％)。将结果示于表1及表2。
需要说明的是，RRT表示将芬太尼的保留时间设为1时的各相关物质的保留时间的相对比，RRT0.4表示芬太尼的脱苯乙基体或其相关物质的量(质量％)，RRT1.4表示芬太尼N-氧化物的量(质量％)。
根据表1及表2所示的结果，确认到在粘着剂层中配合有分子内具有硫原子的抗氧化剂作为抗氧化剂的本发明的贴附剂(实施例1～10)中，药物的分解产物的生成得到显著抑制，药物的经时稳定性非常优异。
＜皮肤透过性试验＞
开封取出上述密封于包装袋内的各贴附剂，关于各贴附剂的皮肤透过性，藉由以下说明的使用无毛小鼠皮肤的活体外(in vitro)的皮肤透过性试验进行评价。
即，摘取6～9周龄的无毛小鼠的背部皮肤后，小心地去除真皮侧的脂肪，以真皮侧成为受体层的方式装设于使37℃的水在受体层的外周部循环的流通池(3cm2)。在该角质层侧贴附各贴附剂，针对受体层使用生理盐水以5ml/h的速度每1小时采样1次，直至24小时。其后，准确测定每1小时的流量，藉由高效液相色谱法测定药物浓度，根据下式：
药物透过速度[μg/cm2/hr]＝(药物浓度[μg/ml]×流量[ml])/制剂的应用面积[cm2]
算出每1小时的透过速度，求出稳定状态下的药物透过速度。将结果示于表1。
根据表1所示的结果，确认到在粘着剂层中配合有分子内具有硫原子的抗氧化剂作为抗氧化剂的本发明的贴附剂(实施例1～4)中，作为贴附剂基本性能的药物的经皮吸收性未减弱而维持高水平。
产业上的可利用性
如上所述，根据本发明，可提供一种临床上有用的经皮投予型贴附剂，其含有选自由芬太尼及其盐所组成的组中的至少一种作为药物，在不减弱药物的经皮吸收性等基本性能的情况下，能够更确实地防止药物的经时性分解，药物的经时稳定性明显优于先前的贴附剂。
因此，若使用本发明的含有选自由芬太尼及其盐所组成的组中的至少一种的经皮投予型贴附剂，则可长时间稳定地向活体内送达芬太尼及其盐，从而能够有效地且稳定持续地利用芬太尼及其盐的药理效果。
因此，本发明的含有选自由芬太尼及其盐所组成的组中的至少一种的经皮投予型贴附剂可成为对难以注射投予或经口投予麻醉性镇痛剂的患者等而言用以缓和疼痛的非常有力的手段。

Claims (11)

1.一种贴附剂，其具备支持体、及叠层于该支持体的至少一面的粘着剂层，上述粘着剂层含有选自由芬太尼及其盐所组成的组中的至少一种、粘着基剂、及分子内具有硫原子的抗氧化剂。
2.如权利要求1所述的贴附剂，其中，上述分子内具有硫原子的抗氧化剂为选自由2-巯基苯并咪唑及焦亚硫酸钠所组成的组中的至少一种。
3.如权利要求1或2所述的贴附剂，其中，上述粘着基剂为橡胶系粘着基剂。
4.如权利要求1～3中任一项所述的贴附剂，其中，上述芬太尼及其盐的配合量以上述粘着剂层的总质量为基准计为0.05～20质量％，上述粘着基剂的配合量以上述粘着剂层的总质量为基准且以固态成分换算计为0.1～98质量％，上述分子内具有硫原子的抗氧化剂的配合量以上述粘着剂层的总质量为基准计为0.01～5质量％。
5.如权利要求1～4中任一项所述的贴附剂，其中，上述粘着剂层进一步含有脂肪酸酯作为吸收促进剂。
6.如权利要求5所述的贴附剂，其中，上述吸收促进剂的配合量以上述粘着剂层的总质量为基准计为0.01～20质量％。
7.如权利要求1～6中任一项所述的贴附剂，其中，上述粘着剂层进一步含有酚系抗氧化剂。
8.如权利要求7所述的贴附剂，其中，上述酚系抗氧化剂的配合量以上述粘着剂层的总质量为基准计为0.01～5质量％。
9.如权利要求1～8中任一项所述的贴附剂，其中，上述粘着剂层进一步含有选自由碱性碱金属盐、碱性碱土金属盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、及含有碱性氮的低分子化合物所组成的组中的至少一种作为脱盐剂，上述脱盐剂的配合量以上述粘着剂层的总质量为基准计为0.01～15质量％。
10.如权利要求1～9中任一项所述的贴附剂，其中，上述粘着剂层进一步含有选自由脂环族饱和烃树脂、萜烯树脂、松香树脂、松香酯树脂及油溶性酚树脂所组成的组中的至少一种作为粘着赋予剂，上述粘着赋予剂的配合量以上述粘着剂层的总质量为基准计为0.1～70质量％。
11.如权利要求1～10中任一项所述的贴附剂，其中，上述粘着剂层进一步含有选自由液体石蜡、角鲨烷、橄榄油、山茶油、桃仁油及花生油所组成的组中的至少一种作为软化剂，上述软化剂的配合量以上述粘着剂层的总质量为基准计为1～70质量％。
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