CN1239203C - 用于透皮药物释放的水凝胶组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于透皮药物释放的水凝胶组合物，更具体地说涉及含有丙烯酸聚合物如丙烯酸聚合物、异丁烯酸聚合物、丙烯酸烷基酯聚合物、异丁烯酸烷基酯聚合物或其共聚物作为配伍助剂的用于透皮药物释放的水凝胶组合物，这些配伍助剂使亲水性和亲脂性渗透增强剂能用于水凝胶组合物中，以有效控制药物的皮肤透过。

Description

用于透皮药物释放的水凝胶组合物
技术领域
本发明涉及一种用于透皮药物释放的水凝胶组合物，更具体地说，涉及一种含有亲水性聚合物基质、药物、亲脂性渗透增强剂和配伍助剂(compatibi1izer)的用于透皮药物释放的水凝胶组合物，配伍助剂主要由丙烯酸聚合物组成，它使亲脂性组分，即渗透增强剂与亲水性聚合物基质相容，而提供一种热力学稳定的均匀的组合物。丙烯酸聚合物，例如丙烯酸聚合物、异丁烯酸聚合物、丙烯酸烷基酯聚合物、异丁烯酸烷基酯聚合物或其共聚物在本发明中作为配伍助剂，使亲水性和亲脂性组分在水凝胶组合物中混合均匀而提供有效的药物释放。
背景技术
透皮药物释放与通过口服或注射方法对机体给药相比具有许多优势，例如控制药物释放及给药的有效性和容易性。在药物释放领域已知多种药物的透皮释放。然而，并不是所有药物都能用于透皮药物释放系统，因为多数药物不能有效地透过皮肤。因此，必须通过可逆的损害来降低扩散阻力而改变皮肤角质层或皮下脂肪层的物理和化学性质，或增加药物在皮肤中的溶解度而增加药物的皮肤透过性，以得到对使药物有效而言足够的皮肤透过性。发挥这些作用的添加剂统称为渗透增强剂。
通常，聚合物基质作为药物的溶剂和皮肤的渗透增强剂用于药物透皮释放。作为透皮基质的聚合物基质应有足够的机械强度、弹性和对皮肤的粘附力。已进行了大量研究以得到这些物理性质。例如，Okabe公开了含有水溶性制品、聚丙烯酰胺凝胶的聚合物基质。在聚丙烯酸或其盐中包括多价金属盐的凝胶[日本专利公开No.3-167117]，和包含有磺酸基团的单体的凝胶[日本专利公开No.4-91021]也是已知的。然而，这些水溶性制品易于分离，并且，因为多数蛋白质在高于或低于其等电点时有正或负电荷，药物结合到分离的制品上会有困难。
用于药物透皮释放的水凝胶贴剂在本领域也是已知的。这些贴剂通常包括一层惰性、不能透过的衬背层，一层含有聚合物基质和药物的粘附层，选择性的赋形剂，和一层在将贴剂用于皮肤之前剥离并弃去的可剥弃衬垫。适宜的聚合物基质可以使用选自以下物质构成的组的一或多种：聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮、马来酸酐/乙烯醚共聚物、明胶、藻酸盐、异丁烯酸羟乙酯、角叉菜胶(cargeenane)、羟乙基纤维素、硅橡胶、琼脂、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧乙烯基共聚物、聚氧乙烯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、聚异丁烯酸羟乙酯、聚二氧戊环、聚丙烯酸、聚丙烯酰基醋酸酯、聚丙烯酰胺和聚氯乙烯。优选的是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、马来酸酐/乙烯醚共聚物和羟乙基纤维素。药物和可能存在的选择的赋形剂直接加入亲水性聚合物溶液中，然后混合得到含有药物和赋形剂的水凝胶组合物。见，例如Makoto Haga等，《日本制药协会第112次会议论文摘要》(Lecture Summary of the 112th Conference of ThePharmaceutical Society of Japan)，4，52(1992)，Riviere J.E.等，《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)，81(6)，504(1992)，Banga A.K.等，《药理学评论》(Pharm.Res.)，10(5)，697(1993)，日本专利公开No.3-193057。然而这些凝胶表现出对皮肤的低粘附力。
日本专利公开No.5-230313公开了一种通过将高吸水性或亲水性聚合物与聚乙烯醇混合得到的凝胶。虽然此凝胶有足够的粘附力，但它有低的机械强度，因此它难以形成凝胶。已作出一些尝试，通过加入交联剂-如戊二醛(glutaldehyde)-以增加交联密度，或通过照射以增加机械强度。虽然此办法在一定程度上增加了机械强度，但凝胶的含水量和粘附性降低，所以它不再适于用作透皮聚合物基质。
美国专利No.4,593,053公开了一种含有极性增塑剂的亲水性凝胶基质和一种聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的亲水性凝胶基质。美国专利No.5,082,663公开了一种羧甲基纤维素的水溶性聚合物凝胶，其中包括增湿剂，如甘油、山梨醇、丙二醇和1，3-丁二醇。然而，由于这些聚合物凝胶基质是水溶性或亲水性的，所用的渗透增强剂和药物局限于水溶性或亲水性的。因为作为多数药物的最大透过屏障的皮肤层如角质层或皮下脂肪是亲脂性或次-亲脂性的，已知仅由亲水性或水溶性渗透增强剂不能得到足够的透过速率。另外，对于其中所含的水和湿润剂而言，多数常规的水凝胶组合物具有不稳定的缺点。换句话说，这些制品倾向于脱水收缩，即排除凝胶中的液体、水分。
相应地，需要制备用于透皮药物释放的包括亲水性组分-如亲水性聚合物基质，和亲脂性物质-如渗透增强剂的均匀、稳定的水凝胶组合物的技术。
发明内容
本发明提供了一种稳定的亲水性聚合物制剂，它既包括亲水性也包括亲脂性物质作为渗透增强剂以有效地经皮肤释放药物。简要地说，一方面，本发明涉及一种改善的透皮药物释放组合物，其中含有亲水性聚合物基质、药物、亲脂性渗透增强剂和主要由丙烯酸聚合物组成的配伍助剂，它使亲脂性组分即渗透增强剂与亲水性聚合物基质相容，并产生热力学稳定的均匀的组合物。亲水性聚合物基质影响机械强度、弹性和粘着性，它们可以是选自以下物质的一或多种亲水性聚合物：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、马来酸酐/乙烯醚共聚物、明胶、藻酸盐、异丁烯酸羟乙酯、角叉菜胶(carrageenan)、羟乙基纤维素、硅橡胶、琼脂、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧乙烯基共聚物、聚氧乙烯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、聚异丁烯酸羟乙酯、聚二氧戊环、聚丙烯酸、聚丙烯酰基醋酸酯、聚丙烯酰胺和聚氯乙烯。作为配伍助剂的丙烯酸聚合物可以是丙烯酸烷基酯、异丁烯酸烷基酯、丙烯酸、异丁烯酸或丙烯酸酯的聚合物，或其共聚物。更优选的丙烯酸聚合物是含有1∶2比例的异丁烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，或含有1∶1比例的异丁烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。在本发明中作为配伍助剂的丙烯酸聚合物在整个组合物的0.1-10重量％，优选2-8重量％范围内。
本发明也提供了制备含有亲水性聚合物基质和亲脂性渗透增强剂的用于透皮药物释放的具有改善的稳定性的水凝胶组合物的方法。还提供了使亲水性聚合物基质与亲脂性组分相容而形成均匀而稳定的药物释放制剂的方法，以克服现有制剂显示的难题。
附图说明
图1是本发明的基质类型的透皮贴剂的简图。<附图标记>
1：不可透过性基底
2：包括有效药物和渗透增强剂的聚合物基底
3：在使用前被除去的保护膜
图2表示丁丙诺啡盐酸盐从含有亲脂性渗透增强剂的水凝胶基质和从不含亲脂性渗透增强剂的水凝胶基质透过无毛的小鼠皮肤的时间过程累积透过量。
图3表示基质由于从包括丙烯酸聚合物的水凝胶基质中和从不包括作为配伍助剂的丙烯酸聚合物的水凝胶基质中滤掉亲脂性组分而发生的基质重量随时间的改变。
对本发明的详细说明
在公开和描述用于药剂透皮释放的本组合物和及其使用方法之前，应理解本发明不限于本文公开的特定的结构、加工步骤和原料，因为这些结构、加工步骤和原料可以发生某些变化。还应理解本文使用的术语仅是为了描述特定的具体实施方案而不是限定性的，因为本发明的范围将仅由附加的权利要求及其同等物所限定。
必须注意到，除非上下文清楚地另外指明，在本说明书和附加的权利要求书中所用的单数“一个”和“那个”包括复数指代物。因此，例如提及用于释放的组合物时，“一种药剂”包括两或多种此类药剂，所指的“一种粘合剂”包括一或多种此类粘合剂，所指的“一种渗透增强剂”包括两或多种此类渗透增强剂。
在本发明的说明书和权利要求书中，将依照以下给出的定义使用以下术语。
用于本文时，“有效量”指在进行任何医学治疗时，无毒但足以在合理的效用/危险比率下产生所需的局部或全身效果和性能的药物或药理学活性药剂的量。本文所用的渗透增强剂的有效量指经过选择以提供皮肤渗透性所需增长和相应地所需透过深度、给药速率和药物释放数量的渗透增强剂的量。
本文所用的“透皮”指通过皮肤或粘膜释放药物，并包括透过粘膜释放。类似地，“皮肤”的意思包括粘膜。
本文所用的“药物”、“药剂”、“药理学活性剂”或任何其他类似的术语指适于用本领域已知的方法和/或本发明教导的方法透皮给药的任何化学或生物学原料或化合物，它们包括所需的生物学或药理学效果，可以包括但不限于(1)对生物体有预防作用并防止出现不希望的生物学效应，如预防传染，(2)减轻疾病引起的状况，例如缓解疾病引起的疼痛或炎症和/或(3)减轻，降低或完全地消除机体的疾病。产生的效果可以是局部的，例如提供局部麻醉效果，或可以是全身的。本发明并不提供新的药物或新类别的活性剂，而是限定于本领域已存在的或以后会被确认为活性药剂的，并且适于用本发明的方法释放的药剂或药物的释放方式。这样的物质包括正常地释放到体内的广泛类别的化合物，包括通过体表和膜，包括皮肤。一般地，它包括但不局限于：抗感染剂，例如抗菌剂和抗病毒剂；止痛剂和镇痛剂的组合；减食欲剂；抗蠕虫剂；抗关节炎剂；抗气喘剂；抗惊厥剂；抗抑郁剂；治疗糖尿病剂；止泻剂；抗组胺药；抗炎剂；抗偏头痛剂；止呕剂(antinauseants)；抗肿瘤剂；抗震颤麻痹药；止痒剂；抗精神病药；退热剂；解痉药；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钾和钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、α-阻滞剂和抗心律失常剂；抗高血压药；利尿剂和抗利尿剂；血管扩张药，包括常规的冠状血管、外周血管和脑血管扩张药；中枢神经系统兴奋剂；血管收缩剂；咳嗽和感冒药，包括减充血剂；激素，例如雌二醇和其它甾族化合物，包括皮质类固醇；安眠剂；免疫抑制剂；肌肉松弛药；抗副交感神经药；精神兴奋剂；镇静剂；和安定药。用本发明的方法，可以释放离子化的药物，无论有高或低分子量的药物都可以。
本文所用的“渗透增强剂”、“透过促进剂”、“化学促进剂”或类似的术语指促进药物通过皮肤的流量的化合物和化合物的混合物。可以通过改变阻力(扩散系数)或推动力(扩散梯度)而增加此流量。
化学促进剂由两类主要的类别构成，即，使细胞膜紊乱的化合物和溶剂，或含有使细胞膜紊乱的化合物和溶剂的二元系统。后者在本领域是已知的，例如美国专利Nos.4,863,970和4,537,776，结合于此作为参考。
本领域认为使细胞膜紊乱的化合物在局部药物制剂中是有效的。认为这些化合物通过使角质层细胞的细胞膜脂质结构紊乱而促进皮肤透过。1982年6月13日公开的欧洲专利申请43,738记载了这些化合物的全面的目录，将其结合于此作为参考。可以作为促进剂的使细胞膜紊乱的化合物的例子，非限制性地包括饱和和不饱和脂肪酸及其酯、醇、甘油单酯、醋酸酯、二乙醇酰胺(diethanolamides)，和N，N-二甲基酰胺，例如油酸、油酸丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、甘油单油酸酯、甘油单月桂酸酯、月桂酸甲酯、月桂醇、月桂酰胺二乙醇酰胺及其混合物。也可以使用饱和和不饱和脱水山梨醇酯，例如脱水山梨醇单油酸酯和脱水山梨醇单月桂酸酯。相信任何使细胞膜紊乱的化合物对实现本发明的目的都是有效的。
适宜的溶剂包括水；二醇，例如丙二醇；和甘油；一醇，例如乙醇、丙醇和高级醇；DMSO；二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺；2-吡咯烷酮；N-(2-羟乙基)吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，1-月桂基氮杂环庚-2-酮和其他n-取代-烷基-氮杂环烷基-2-酮(azones)及类似物。
本发明是基于这样的发现：可以配制用于药物透皮释放的稳定的水凝胶组合物，其中用丙烯酸聚合物作为配伍助剂，它使亲脂性组分，即渗透增强剂与亲水性聚合物基质相容形成热力学稳定的均匀的组合物。
本发明的一种具体实施方案的特点是含有亲水性聚合物基质的透皮水凝胶组合物、药物、亲脂性渗透增强剂和主要由丙烯酸聚合物组成的配伍助剂，此配伍助剂使亲脂性组分(即渗透增强剂)与亲水性聚合物基质相容形成热力学稳定的均匀的组合物。
详细地说，本发明的透皮水凝胶组合物含有：
(1)亲水性聚合物基质；
(2)有效量的药理学活性药物；
(3)亲脂性渗透增强剂；
(4)选自以下物质的丙烯酸聚合物：丙烯酸烷基酯、异丁烯酸烷基酯、丙烯酸、异丁烯酸或其共聚物，它们作为配伍助剂使所述的亲脂性渗透增强剂均匀稳定地包含在所述的亲水性聚合物基质中；和
(5)水，作为溶剂。
亲水性聚合物基质影响透皮药物释放系统的机械强度、弹性和粘着性。本发明适宜的亲水性聚合物可以是包含以下物质的组中的一或多种：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、马来酸酐/乙烯醚共聚物、明胶、藻酸盐、异丁烯酸羟乙酯、角叉菜胶(cargeenane)、羟乙基纤维素、硅橡胶、琼脂、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧乙烯基共聚物、聚氧乙烯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、聚异丁烯酸羟乙酯、聚二有机硅氧烷(polydiorganosiloxane)、聚丙烯酸、聚丙烯酰基醋酸酯、聚丙烯酰胺和聚氯乙烯。优选的亲水性聚合物选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、马来酸酐/乙烯醚共聚物和羟乙基纤维素。
在本发明组合物中优选的有效药物是选自以下物质的一或多种化合物：β-肾上腺素活化剂、β-肾上腺素抑制剂、镇痛剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗抑郁药、抗雌激素药、抗促性腺激素药、抗高血压药、抗炎药、抗肿瘤药、抗前列腺肥大药、抗精神病药、解痉药、抗焦虑药、支气管扩张药、钙调节剂、强心剂、多巴胺受体、肝酶诱导物、雌激素、糖皮质激素、无机肾上腺皮质激素、一元胺氧化酶抑制剂、肌肉松弛药、镇静拮抗剂、孕激素和外周血管舒张药。优选所述镇痛剂是选自以下物质的一或多种：丁丙诺啡、芬太尼、去甲芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼。
可以通过选择所述的聚合物控制亲水性聚合物基质对皮肤的粘着性。粘着性意味即使在非常低的压力下也能保持对多数基底的半永久性粘附力的粘弹性。本发明的亲水性聚合物基质本身可以有足够的粘着性能，或者它可以发挥压敏粘合剂的作用，或可以与另外的粘合剂、增塑剂或其他添加剂联合。
在粘附力方面特别优选使用聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮作为亲水性聚合物基质，用量范围为基于透皮水凝胶组合物2-30重量％的聚乙烯醇和2-20重量％的聚乙烯吡咯烷酮，更优选为6-15重量％的聚乙烯醇和4-15重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
当聚乙烯醇含量太低时，物理性质如基质的机械强度恶化。然而，如果聚乙烯醇含量太高，由于基质中固体颗粒的增加而难于在基质中包含所需数量的药物、渗透增强剂和其他填充剂。另外，基质的弹性或粘着性也会恶化。当聚乙烯吡咯烷酮含量太低时，基质的粘着性恶化，组合物中药物的溶解度降低，因为聚合物对药物起辅助溶剂的作用。如果聚乙烯吡咯烷酮含量太高，由于粘性的增加和填充剂(如渗透增强剂)相对含量的降低而使制备过程变得困难。
马来酸酐/乙烯醚共聚物和/或羟乙基纤维素可以另外用于聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的混合物中。优选另外使用0.1-15重量％，更优选3-10重量％的羟乙基纤维素和/或0.1-20重量％，更优选0.2-10重量％的马来酸酐/乙烯醚共聚物。已知羟乙基纤维素增加基质的内聚力，并有降低皮肤刺激的作用。然而，如果羟乙基纤维素含量高，由于粘性增加和填充剂(如渗透增强剂)相对含量的降低而使制备过程变得困难。甚至少量的马来酸酐/乙烯醚共聚物就能增加基质的物理性能(如粘附力和机械强度)。然而过量的马来酸酐/乙烯基会增加粘性或延迟药物的释放。
本发明的渗透增强剂通过多种机理发挥作用，如通过增加药物的溶解度和扩散，改变角质层的水保持能力，软化皮肤，增加皮肤的可渗透性，改变皮肤的界面状态，或发挥开启毛囊的作用。本发明的渗透增强剂可以通过多于一种的机理发挥作用，但其基本的作用是增加药物通过皮肤的渗透性。优选所述的渗透增强剂在整个组合物的0.1-65重量％范围内。
对于渗透增强剂，双亲性或亲脂性渗透增强剂，例如亲水性渗透增强剂，如C3-C4二醇或C2-C3醇，C8-C18饱和或不饱和脂肪酸，C8-C18饱和或不饱和脂肪醇，C2-C4烷烃二醇，C8-C18脂肪酸酯，脂肪醇醚，C8-C18饱和或不饱和脂肪酸，C1-C4醇的酯或萜烯化合物，可以以少于组合物总量65重量％的量使用。
渗透增强剂的例子是多元醇-如丙二醇、一缩二丙二醇和聚乙二醇，油类-如橄榄油、角鲨烯和羊毛脂，脂肪醇醚-如鲸蜡醚和油醚，增加药物溶解度的聚乙二醇醚，增加药物扩散的脂肪酸酯-如豆蔻酸异丙酯或脂肪醇-如油醇，影响皮肤组织中角蛋白的水保持能力的尿素或尿素衍生物-如尿囊素，极性溶剂-如二甲基癸基磷基氧化物(dimethyl decyl phosphoxide)、甲基辛基亚砜、二甲基月桂基酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、二甲基丙酮化合物、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜和影响角蛋白渗透性质的二甲基甲酰胺，角蛋白软化剂-如水杨酸，透过辅剂-如氨基酸，毛囊开启剂-如苯甲基烟酸酯，和改变所给药物和皮肤表面状况的高分子脂肪酸表面活性剂-如月桂基硫酸酯。
特别地，可以向在亲水性系统中几乎不溶的药物和药物聚合物中加入辅助溶剂。在本发明中，可以使用辅助溶剂如卵磷脂、视黄醛衍生物、生育酚、一缩二丙二醇、三醋精、丙二醇、饱和或不饱和脂肪酸、矿物油、硅氧烷流体和邻苯二甲酸丁苄酯。
对于其他功能剂，可以另外使用油酸、亚油酸、抗坏血酸、泛醇、丁基化羟基甲苯、生育酚、醋酸生育酚、生育酚亚油酸酯、油酸丙酯、异丙基棕榈酸酯、油酰胺和以ICI美国商标BrijTM30，93，97和TweenTM20销售的聚氧乙烯(4)月桂基醚、聚氧乙烯(2)油醚和聚氧乙烯(10)油醚和聚合山梨醇酯20。
虽然所述渗透增强剂、辅助溶剂和其他功能剂的机理不同，它们可以归类为渗透增强剂，因为它们促进药物通过皮肤的皮肤透过。根据它们的性质可以将这些渗透增强剂分为亲水性、亲脂性或双亲性。除有亲水性基团和少量碳原子的亲水性皮肤透过促进剂(如C3-C4二醇或C2-C3醇)外，多数渗透增强剂可以被归类为亲脂性或双亲性的。渗透增强剂的特定的例子是选自以下种类的亲水性化合物：丙二醇、甘油、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜和n-甲基吡咯烷酮；和一或多种选自以下物质的亲脂性化合物：月桂醇，丙二醇单月桂酸酯、月桂基二醇(lauroglycol)、肉豆蔻酸异丙酯、三醋精、壬醇、油醇、亚油醇、月桂酸甲酯、甘油单月桂酸酯和甘油单油酸酯。
本发明所用的渗透增强剂包括所述已知化合物，制药技术(Pharm.Tech.)，1990，9月，132-136；制药技术(Pharm.Tech.)，1990，10月，54-60；制药技术(Pharm.Tech.)，1993，3月，72-98；制药技术(Pharm.Tech.)，1993，4月，62-90；和制药技术(Pharm.Tech.)，1993，5月，68-76描述了其特定的例子和更多的细节。
在本发明的聚合水凝胶组合物中，可以另外包括其他已知能促进药物透皮释放的功能剂。
在本发明中，使用优选有在50KD-5000KD，更优选100KD-1000KD范围的平均分子量的配伍助剂如丙烯酸烷基酯、异丁烯酸烷基酯、丙烯酸、异丁烯酸或其丙烯酸酯共聚物，使疏水性或亲脂性渗透增强剂在亲水性基质组合物中相容。优选使用用下式
(1)表示的丙烯酸聚合物，
其中R1和R2可以相同或不同，表示氢原子或C1-C8烷基；n代表重复单位的数量(在括号内)，它是500-50,000之间的整数。在用式(1)表示的丙烯酸聚合物中，R1优选为氢原子或甲基基团；R2是甲基或乙基基团。
更优选的是表示为下式(1a)的含有1∶2比例的异丁烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，或表示为下式(1b)的含有1∶1比例的异丁烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，
Figure C0180958600172
其中的比例n’∶m’是1∶2，n’是200-10,000之间的整数，m’是400-20,000之间的整数。
Figure C0180958600173
其中的比例n″∶m″是1∶1，n″和m″是300-10,000之间的整数。
在本发明的实施例中，对于用式(1a)表示的化合物，使用RohmPharma公司(德国)以EudragitTM系列销售的聚异丁烯酸酯化合物；对于用式(1b)表示的化合物，使用BASF公司(美国)以KollicoatTM系列销售的聚异丁烯酸酯化合物。
本发明中作为配伍助剂的丙烯酸聚合物的用量为整个透皮水凝胶组合物的0.1-10重量％，优选2-8重量％。如果透皮水凝胶组合物中的配伍助剂含量太低，亲脂性组分会由于弱的相容性而脱水收缩；但如果此含量太高，基质的物理性能如机械强度会恶化。
本发明的透皮水凝胶组合物中所含的有效药物是对治疗或预防而言在药理学和生理学上具有活性的，并且当释放到机体中时能提供目标效果。更特定地，能引起植物或动物的局部或全身的治疗、诊断或预防性的药理学效果的任何药物被认为属于本发明的范围。本发明有效药物的目录包括生物活性药物如杀虫剂、农药、防晒剂和化妆品。有效药物单独或可以与其他有效药物混合使用，以预防、治疗、诊断或改善疾病或并发症状。
有效药物按有效量使用。此有效量意味着能使目标数量的药物在给药期间以零级渗透速率透过皮肤。此浓度是由许多参数决定的，包括药物种类、每一单位的给药周期、药物在系统中的流速，以及其他。可以从用于透过皮肤的药物和渗透增强剂的流速凭经验确定有效药物的需要量。如果确定了所需的流速，设计透皮给药系统使其有至少与所需流速相同的释放速率。当然，透皮给药系统的表面积影响药物从系统中的释放。皮肤透过速率意味着药物透过皮肤的速率。如相关领域已知的，药物从载体释放的速率可能会或可能不会影响此速率。
可以以多种形式提供本发明的有效药物及其混合物以达到最佳的药物释放。相应地，药物可以以游离碱、酸、盐、酯或其他药理学可采用的衍生物的形式或分子络合物存在。
可以将已知对透皮药物释放系统有益的各种增稠剂、填充剂或其他添加剂加入本发明的透皮水凝胶组合物中。例如，加入例如将水吸收进入组合物中的粘土等材料，已知能增加粘着性而不降低药物释放速率。这些粘土的例子是高岭土类，如高岭土、anarchsite、地开石(dickite)和珍珠石、蒙脱石类-如蒙脱石、膨润土、电气石(verdelite)和montronite，伊利石(illites)/muscobites-如伊利石和海绿石(glauconite)、绿泥石(chlorites)和坡缕石(polygorsite)-如绿坡缕石(attapulgite)、埃洛石(halloysite)(多水高岭土)、metaboloysite、水铝英石(allophane)和硅酸铝粘土。
本发明的组合物还可以包括抗菌剂。抗菌剂的例子是叠氮化钠、氨基乙磺酸、苯甲酸、苯甲酸钠、乙二胺四乙酸钠、氯化十六烷基吡啶鎓、氯苄烷铵、苯索氯铵、脱水硫酸钠、对羟基苯甲酸异丁基酯(isobutyl p-oxybenzoate)、对羟基苯甲酸异丙基酯和对羟基苯甲酸甲酯。
本发明的透皮水凝胶基质组合物可以作为任何透皮释放系统的粘着性部分，或存在于含有粘着性单层的基质类型装置中。图1是基质类型的透皮给药装置的典型的简图，其中包括不能透过的基底1、含有药物和渗透增强剂的聚合物基底2和在使用前将除去的保护膜3。本发明的水凝胶基质组合物可以作为聚合物基底2。也可以通过将本发明的水凝胶基质组合物粘附到通常的辅助性基底-例如不能透过的载体1上而使用。对于通常的辅助性基底，可以使用可塑性的片，如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/乙烯基醋酸酯共聚物、聚乙烯醇纤维、聚酯、聚氨酯和尼龙，无纺布如人造纤维和聚酯，织物如丙烯酰基、丝织品或棉和这些载体的复合层。
具体实施方式
下面用实施例和对比例给出了对本发明更详细的说明。然而，不应将此解释为对本发明范围的限制。
对比例1和2
在对比例1中，如下制备包括疏水性渗透增强剂的透皮药物释放基质。在一适宜的容器中，加入预定数量的丁丙诺啡盐酸盐、丙二醇、三醋精、乙醇、月桂醇、甘油和纯水，并搅拌直至混合物变得完全均匀。加入预定数量的羟乙基纤维素(数均分子量(Mn)：250,000)和聚乙烯吡咯烷酮，均匀溶解，然后加入聚乙烯醇(聚合度：500-2,000)水溶液，然后均匀混合，再将混合物在4-10℃的冰箱中冷却约10小时。
在对比例2中，按与对比例1相同的方法制备不含疏水性渗透增强剂的基质，不同点在于不加入三醋精或月桂醇。对比例1和2的组合物示于表1。
表1
  组合物         含量(重量％)
  对比例1   对比例2
  丁丙诺啡盐酸盐   2.0   2.0
  丙二醇   19.0   24.0
  三醋精(甘油三乙酸酯)   8.5   -
  乙醇   14.0   12.0
  月桂醇   0.5   -
  甘油   4.0   4.0
  纯水   14.0   20.0
  羟乙基纤维素(Mn：250,000)   4.0   4.0
  聚乙烯吡咯烷酮(Collidon90*)   10.0   10.0
  25％聚乙烯醇溶液(聚合度：500-2,000)   24.0   24.0
  总量   100.0   100
按如下方法进行对比例1和2制备的基质的药物皮肤透过试验。Franz Cell的感受器相中充满纯水，保持在32±0.5℃。在试验前移取雄性无毛小鼠背部的皮肤并使其稳定约1小时。根据供体池大小切下制备的基质后，在2、4、8、18、24、48和72小时后从池中取出300μL样品，用液相色谱法进行定量分析。结果示于图2和表2。
表2
  项目   对比例1   对比例2
  药物透过速率(流量；μg/cm2/hr)   18.49   1.76
  推迟时间(hr)   1.19   0.50
在使用亲脂性渗透增强剂的对比例1中，皮肤透过速率约比对比例2的速率高10倍。虽然对比例2的推迟时间显得短，但推迟时间本身没有大的意义，因为透过速率-以及进一步的透过量不象图2所示的那样大。然而对比例1所用的疏水性渗透增强剂(三醋精和月桂醇)由于亲脂性组分和亲水性基质之间低的相容性而随着时间脱水收缩。
本发明的组合物能克服此问题，用以下实施例加以阐明。
实施例1
在适宜的容器中加入预定量的丁丙诺啡盐酸盐后，加入预定量的丙二醇、三醋精、乙醇、月桂醇、甘油、作为丙烯酸酯配伍助剂的BASF公司的Kollicoat MAE30DTM和纯水，并搅拌直至混合物变得完全均匀。在其中加入预定量的羟乙基纤维素(Mn：250,000)和聚乙烯吡咯烷酮并使其均匀溶解后，加入预定量的聚乙烯醇(聚合度：500-2,000)水溶液，混合均匀，然后在4-10℃的冰箱中冷却约10小时。实施例1的组合物示于以下的表3。
表3
  组合物   含量(重量％)
  丁丙诺啡盐酸盐   2.0
  丙二醇   19.0
  三醋精(甘油三乙酸酯)   8.5
  乙醇   14.0
  月桂醇   0.5
  甘油   4.0
  Kollicoat MAE30DTM   8.3
  纯水   5.7
  羟乙基纤维素(Mn：250,000)   4.0
  聚乙烯吡咯烷酮(Collidon90TM)   10.0
  25％聚乙烯醇溶液(聚合度：500-2,000)   24.0
  总量   100.0
为确定由于本发明中包含的丙烯酸聚合物而导致的相容性的增长，用铝箔将从实施例1和对比例1得到的基质密封，并保持在室温。在0、1、2、4、8、16、24、48、72、96小时后用KimWipes除去脱水收缩的液体部分。测定基质的重量，并计算从初始重量发生的重量改变的百分比。结果示于图3和以下的表4。
表4
  时间(hr)   基质重量变化(％，均值±S.D.)
  对比例1   实施例1
  1   96.4±0.84   99.0±0.34
  2   95.6±0.89   99.7±0.21
  4   94.8±0.21   98.3±0.74
  8   93.2±0.16   99.3±0.52
  16   92.0±0.96   99.0±0.14
  24   90.8±0.91   98.3±0.38
  48   90.4±0.38   98.0±0.78
  72   90.0±0.27   97.7±0.34
  96   90.0±0.41   98.0±0.24
由于热力学不稳定组合物(-其中亲脂性组分与亲水性聚合物基质不太相容-)的脱水收缩，按对比例1方法制备的基质的重量改变是严重的。另外，挥发性溶剂如乙醇的挥发也产生一定程度的重量损失。然而，在使用丙烯酸酯配伍助剂的实施例1中，即使在室温保存96小时后也几乎没有由于相分离产生的重量变化。因此，本发明的水凝胶组合物显示出亲水性聚合物基质中所含的亲脂性渗透增强剂的优异的相容性和稳定性。
调整药物、水凝胶聚合物基质和亲脂性渗透增强剂在组合物中的含量，进行实施例2-14。
实施例2
  组合物   含量(重量％)
  雌二醇   1.0
  丙二醇   30.0
  聚丙二醇基单月桂酸酯   7.0
  乙醇   14.0
  Cremophore RH 40TM   0.8
  Eudragit NE 30D TM   6.7
  纯水   15.3
  聚乙烯吡咯烷酮(Collidon30TM)   4.0
  马来酸酐/乙烯醚共聚物(Gantrez AN169TM)   21.2
  总量   100.0
实施例3
  组合物   含量(重量％)
  孕酮   1.0
  丙二醇   27.0
  月桂基二醇(Lacroglyceryl FCCTM)   7.0
  乙醇   15.0
  Cremophore RH40TM   6.0
  Eudragit NE30DTM   6.7
  纯水   15.3
  聚乙烯吡咯烷酮(Collidon 30TM)   4.0
  马来酸酐共聚物(Gantrez AN169TM)   18.0
  总量   100.0
实施例4
  组合物   含量(重量％)
  沙丁胺醇   2.0
  丙二醇   20.0
  肉豆蔻酸异丙酯   6.0
  异丙醇   12.0
  Cremophore RH40TM   15.0
  Eudragit NE30DTM   11.7
  纯水   11.8
  聚乙烯吡咯烷酮(Collidon90TM)   4.0
  马来酸酐共聚物(Gantrez AN169TM)   17.5
  总量   100.0
实施例5
  组合物   含量(重量％)
  硝酸甘油   3.0
  丙二醇   15.0
  三醋精(甘油三乙酸酯)   10.0
  乙醇   14.0
  月桂醇   3.5
  乳酸   2.0
  Kollicoat MAE30DTM   18.3
  纯水   7.2
  聚乙烯吡咯烷酮(Collidon90TM)   4.0
  马来酸酐共聚物(Gantrez AN169TM)   23.0
  总量   100.0
实施例6
  组合物   含量(重量％)
  卡托普利   2.0
  丙二醇   12.0
  三醋精(甘油三乙酸酯)   7.0
  乙醇   8.0
  月桂醇   2.5
  乳酸   2.0
  Kollicoat MAE30DTM   11.7
  纯水   12.8
  25％聚乙烯醇水溶液(聚合度：500-2,000)   32.0
  马来酸酐共聚物(Gantrez AN169TM)   10.0
  总量   100.0
实施例7
  组合物   含量(重量％)
  毛果芸香碱   2.0
  丙二醇   19.0
  三醋精(甘油三乙酸酯)   9.0
  乙醇   14.0
  月桂醇   0.7
  Eudragit NE30DTM   11.7
  纯水   6.6
  羟乙基纤维素(Mn：250,000)   4.0
  聚乙烯吡咯烷酮(Collidon90TM)   8.0
  20％聚乙烯醇水溶液(聚合度：500-2,000)   25.0
  总量   100.0
实施例8
  组合物   含量(重量％)
  地西泮   2.0
  丙二醇   11.0
  三醋精(甘油三乙酸酯)   5.5
  乙醇   17.5
  月桂醇   0.6
  壬醇(壬基醇)   0.6
  Eudragit NE30DTM   9.3
  纯水   14.0
  羟乙基纤维素(Mn：250,000)   4.5
  聚乙烯吡咯烷酮(Collidon90TM)   11.0
  25％聚乙烯醇水溶液(聚合度：500-2,000)   24.0
  总量   100.0
实施例9
  组合物   含量(重量％)
  氯丙嗪   2.0
  丙二醇   11.0
  三醋精(甘油三乙酸酯)   4.5
  乙醇   17.5
  丙二醇基单月桂酸酯   2.0
  壬醇(壬基醇)   0.6
  Eudragit NE30DTM   8.0
  纯水   14.9
  羟乙基纤维素(Mn：250,000)   4.5
  聚乙烯吡咯烷酮(Collidon90TM)   11.0
  25％聚乙烯醇水溶液(聚合度：500-2,000)   24.0
  总量   100.0
实施例10
  组合物   含量(重量％)
  利多卡因   2.0
  丙二醇   19.5
  三醋精(甘油三乙酸酯)   5.0
  乙醇   14.0
  月桂醇   0.7
  Eudragit NE30DTM   12.7
  纯水   6.1
  羟乙基纤维素(Mn：250,000)   5.0
  聚乙烯吡咯烷酮(Collidon90TM)   11.0
  25％聚乙烯醇水溶液(聚合度：500-2,000)   20.0
  总量   100.0
实施例11
  组合物   含量(重量％)
  丁丙诺啡   2.0
  丙二醇   19.5
  三醋精(甘油三乙酸酯)   9.0
  乙醇   14.0
  月桂醇   0.7
  甘油   2.0
  Eudragit NE30DTM   12.7
  纯水   12.1
  羟乙基纤维素(Mn：250,000)   5.0
  聚乙烯吡咯烷酮(Collidon90TM)   11.0
  25％聚乙烯醇水溶液(聚合度：500-2,000)   12.0
  总量   100.0
实施例12
  组合物   含量(重量％)
  丁丙诺啡盐酸盐   2.0
  丙二醇   19.5
  三醋精(甘油三乙酸酯)   9.0
  乙醇   14.0
  月桂醇   0.7
  甘油   2.0
  Eudragit NE30DTM   12.7
  纯水   12.1
  羟乙基纤维素(Mn：250,000)   5.0
  聚乙烯吡咯烷酮(Collidon90TM)   11.0
  25％聚乙烯醇水溶液(聚合度：500-2,000)   12.0
  总量   100.0
实施例13
  组合物   含量(重量％)
  尼古丁   14.0
  丙二醇   10.0
  三醋精(甘油三乙酸酯)   4.0
  乙醇   15.6
  月桂醇   1.2
  壬醇(壬基醇)   1.2
  Eudragit NE30DTM   6.7
  纯水   15.3
  羟乙基纤维素(Mn：250,000)   4.0
  聚乙烯吡咯烷酮(Collidon90TM)   8.0
  25％聚乙烯醇水溶液(聚合度：500-2,000)   20.0
  总量   100.0
实施例14
  组合物   含量(重量％)
  前列腺素E1   2.0
  丙二醇   17.0
  三醋精(甘油三乙酸酯)   8.5
  乙醇   12.0
  月桂醇   0.5
  甘油   4.0
  Kollicoat MAE30DTM   13.3
  纯水   4.7
  羟乙基纤维素(Mn：250,000)   4.0
  聚乙烯吡咯烷酮(Collidon90TM)   10.0
  25％聚乙烯醇水溶液(聚合度：500-2,000)   24.0
  总量   100.0
如上所述的，本发明的透皮水凝胶组合物含有丙烯酸聚合物作为配伍助剂，因而可以同时使用亲水性聚合物基质和亲脂性渗透增强剂，以促进药理学活性药物有效的局部或全身性的皮肤透过。
上述说明和实施例用于说明而非限制本发明。本领域的技术人员将能认识到会有许多由上述发明所启发的变化和选择。这些变化和选择在以下权利要求阐明的本发明的范围内。

Claims (22)

1.一种透皮药物释放组合物，含有亲水性聚合物基质、有效药物、亲脂性渗透增强剂、用作溶剂的水和主要由丙烯酸聚合物组成的配伍助剂，配伍助剂使所述的亲脂性渗透增强剂与所述的亲水性聚合物基质相容，因而使所述组合物在热力学方面稳定。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的丙烯酸聚合物在整个组合物的0.1-10重量％范围内。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述的丙烯酸聚合物在整个组合物的2-8重量％范围内。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的丙烯酸聚合物是表示为下式(1a)的含有1∶2比例的异丁烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，
Figure C018095860002C1
其中n′与m′的比例是1∶2，n′是200-10,000之间的整数，m′是400-20,000之间的整数。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的丙烯酸聚合物是表示为下式(1b)的含有1∶1比例的异丁烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，
其中n″与m″的比例是1∶1，n″和m″是300-10,000之间的整数。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的丙烯酸聚合物的平均分子量在50KD-5000KD范围内。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的有效药物是选自以下物质的一或多种化合物：β-肾上腺素活化剂、β-肾上腺素抑制剂、镇痛剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗抑郁药、抗雌激素药、抗促性腺激素药、抗高血压药、抗炎药、抗肿瘤药、抗前列腺肥大药、抗精神病药、解痉药、抗焦虑药、支气管扩张药、钙调节剂、强心剂、多巴胺受体、肝酶诱导物、雌激素、糖皮质激素、无机肾上腺皮质激素、一元胺氧化酶抑制剂、肌肉松弛药、镇静拮抗剂、孕激素和外周血管舒张药。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述的镇痛剂是选自以下物质的一或多种：丁丙诺啡、芬太尼、去甲芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的亲水性聚合物是选自以下物质的一或多种化合物：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、马来酸酐/乙烯醚共聚物、明胶、藻酸盐、异丁烯酸羟乙酯、角叉菜胶、羟乙基纤维素、硅橡胶、琼脂、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧乙烯基共聚物、聚氧乙烯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、聚异丁烯酸羟乙酯、聚二氧戊环、聚丙烯酸、聚丙烯酰基醋酸酯、聚丙烯酰胺和聚氯乙烯。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述的亲水性聚合物选自以下物质的一或多种：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、马来酸酐/乙烯醚共聚物和羟乙基纤维素。
11.根据权利要求10所述的组合物，含有基于所述整个组合物的2-30重量％的聚乙烯醇和2-20重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述的亲水性聚合物还含有基于整个组合物的0.1-15重量％的羟乙基纤维素或0.1-20重量％的马来酸酐/乙烯醚共聚物。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的渗透增强剂选自以下物质的一或多种化合物：月桂醇、丙二醇单月桂酸酯、月桂基二醇、肉豆蔻酸异丙酯、三醋精、壬醇、油醇、亚油醇、月桂酸甲酯、甘油单月桂酸酯和甘油单油酸酯。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述的渗透增强剂在整个组合物的0.1-65重量％范围内。
15.透皮药物释放组合物，含有亲水性聚合物基质，其中含有占整个组合物2-30重量％的聚乙烯醇和2-20重量％的聚乙烯吡咯烷酮；药物；占整个组合物0.1-65重量％的亲脂性渗透增强剂；作为溶剂的水和占整个组合物0.1-10重量％的配伍助剂，所述配伍助剂主要由丙烯酸聚合物组成，它使所述的亲脂性渗透增强剂与所述的亲水性聚合物基质相容，并使所述的组合物在热力学方面稳定。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述的丙烯酸聚合物在整个组合物的2-8重量％范围内。
17.根据权利要求15所述的组合物，其中所述的丙烯酸聚合物是表示为下式(1a)的含有1∶2比例的异丁烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，
Figure C018095860005C1
其中n′与m′的比例是1∶2，n′是200-10,000之间的整数，m′是400-20,000之间的整数。
18.根据权利要求15所述的组合物，其中所述的丙烯酸聚合物是表示为下式(1b)的含有1∶1比例的异丁烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，
Figure C018095860005C2
其中n″对m″的比例是1∶1，n″和m″是300-10,000之间的整数。
19.根据权利要求15所述的组合物，其中所述的丙烯酸聚合物的平均分子量在50KD-5000KD范围内。
20.根据权利要求15所述的组合物，其中所述的亲水性聚合物基质还含有基于整个组合物的0.1-15重量％的羟乙基纤维素或0.1-20重量％的马来酸酐/乙烯醚共聚物。
21.根据权利要求15所述的组合物，其中所述的渗透增强剂是选自以下物质的一或多种：月桂醇、丙二醇单月桂酸酯、月桂基二醇、肉豆蔻酸异丙酯、三醋精、壬醇、油醇、亚油醇、月桂酸甲酯、甘油单月桂酸酯和甘油单油酸酯。
22.一种透皮药物释放系统，其中含有根据权利要求1-21中任意一项的透皮药物释放组合物。
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