CN1827094A - 一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂，由背衬材料、凝胶型药库材料以及防粘材料构成。含药凝胶型药库材料含有0.5～30.0wt％的活性药物成分、5.0～80.0wt％的凝胶型药库基质材料，0.5～40.0wt％的药物溶剂，0.5～30.0wt％的保湿剂，以及0.5～8.0wt％的经皮吸收促进剂；凝胶型药库基质材料包括高、低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物、聚乙烯醇、或者聚乙烯醇和聚乙二醇、交联剂和水。本发明还提供了制备方法。该贴剂具有与皮肤生物相容性好、载药量大、药物经皮渗透效果好、透气透水性好、粘贴性好、剥离适宜等特点，可满足右旋酮洛芬临床治疗的需要。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂及其制备方法。
背景技术
酮洛芬(Ketoprofen)是2-芳基丙酸类非甾体解热镇痛和抗炎药物，临床主要用于治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎等以及急性扭伤或软组织挫伤等。酮洛芬分子具有一个手性碳原子，长期以来，该药物一般都以外消旋体的形式供临床使用。经光学异构体分离发现，酮洛芬的左旋体几乎无活性，主要是右旋体发挥抗炎抗风湿和镇痛治疗作用，酮洛芬右旋体的抗炎作用约为酮洛芬的2倍(Evans AM.Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the profens：enantioselectivity，clinical implications，and special reference toS(+)-ibuprofen.J.Clin.Pharmacol.，1996，36(Suppl)：S7-S15.)。右旋酮洛芬(Dexketoprofen)由意大利Menarini公司开发，于1996年首次在西班牙上市。目前右旋酮洛芬上市制剂主要为片剂或肠溶胶囊剂(如湖北安联药业有限公司生产的右旋酮洛芬肠溶片(商品名：芬利)，批准号：H20030967)。但是，右旋酮洛芬对胃肠道黏膜具有损害作用以及导致蛋白质减少、胆汁吸收障碍等不良反应，严重者甚至导致胃肠道出血。而且右旋酮洛芬生物半衰期短，通常一天药给药3-4次，因而很多病人出现胃肠功能紊乱(Barbanoj MJ，Antonijoan RM，Gich I.Clinicalpharmacokinetics of dexketoprofen.Clin.Pharmacokinet.，2001，40(4)：245-262.)。尤其各类关节炎病人需接受长期治疗，因而不良反应发生率更高。因此，有必要开发除口服以外的其它给药途径。
由于右旋酮洛芬的主要适应症为骨关节疾病，即使对于类风湿性关节炎等全身免疫性疾病，其症状也主要表现在局部关节上，因此有必要开发右旋酮洛芬的经皮给药系统。经皮给药系统(Transdermal Drug DeliverySystems)是通过皮肤表面给药，药物以相对恒定速度透过皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治疗作用的给药方式。包括：①通过皮肤屏障，药物达到皮肤内或皮肤下层等靶组织而发挥作用的过程。②药物经皮肤渗透进入皮下组织，经微血管吸收进入全身血液系统，传递到作用部位的过程。经皮给药作为一种新的给药途径，具有避免药物在肝脏中的首过效应以及对胃肠道的刺激，使半衰期短的药物实现持续控制给药，维持恒定的血药浓度或药理效应，增强治疗效果，不会出现口服给药产生的血药浓度峰谷波动性，减少不良反应的发生等作用。同时经皮给药系统还具有延长药物作用时间，减少用药次数；患者可以自主用药，也可以随时中止用药，病人用药方便，顺应性好等特点，因此倍受人们关注。
对于右旋酮洛芬，通过经皮给药，首先治疗局部关节的炎症，药物直接渗透达到病灶部位，增加病灶部位的药物浓度，有效增强药物对局部关节炎症和疼痛的治疗效果；当药物透皮进入体循环后，发挥全身治疗作用，避免药物产生的胃肠道毒副反应，右旋酮洛芬经皮给药制剂通过透皮给药能够提高其治疗类风湿关节炎等疾病的效果，同时降低药物的毒性和不良反应，增加患者长期用药的顺应性，为各类关节炎患者提供了更优的用药选择。
《含非甾族抗炎药作为有效成分的经皮给药系统组合物》(公开号：CN1181931A，公开日：1998年5月20日)公开了载有非甾族抗炎药的经皮给药系统的组合物，其特征为将一种或多种非甾族抗炎药(酮洛芬、氟比洛芬、氯索洛芬、普拉洛芬等)分散在非极性粘性聚合物基体中，非极性粘性聚合物选白天然橡胶、丁基橡胶、聚异丁烯、聚苯乙烯、聚异戊二烯、聚丁二烯、聚乙烯/丁烯、聚乙烯/丙烯及其共聚物。《右旋酮洛芬制剂》(公开号：CN1260172A，公开日：2000年7月19日)公开了以不同途径给药的右旋酮洛芬制剂，包括注射剂、口服液体制剂(如糖浆等)、肠溶硬胶囊剂、外用制剂(如软膏剂和透皮贴膏等)等多种剂型，其中透皮贴膏采用橡胶或丙烯酸树脂基质，与松香、凡士林、羊毛脂、液体石蜡等共混制成。《芳基丙酸类非甾体抗炎药透皮贴剂》(公开号：CN1387842A，公开日：2003年1月1日)公开了一类芳基丙酸类非甾体抗炎药(氟比洛芬、酮洛芬、布洛芬、罗素洛芬和萘普生)透皮贴剂，该文献涉及的贴剂由药物和基质组成，其基质由非极性粘性聚合物以及添加剂组成，其非极性聚合物选自聚异丁烯、天然橡胶、丁基橡胶等及其衍生物。《一种透皮贴剂及制备方法》(公开号：CN1565523A，公开日：2005年1月19日)公开了一种透皮贴剂及其制备方法，其特征在于所采用的压敏胶为熔点为50～250℃的热塑性弹性体，包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)三嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)三嵌段共聚物、氢化苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SEBS)三嵌段共聚物中的一种。
上述专利文献所提供的技术方案的共同特点是采用疏水性的非极性聚合物(橡胶类材料)作为贴剂的压敏胶基质。
压敏胶是一类在压力下产生粘性，在失压后不留残余物的粘合剂，是经皮给药贴剂的主要辅料。传统的压敏胶主要为聚异丁烯类橡胶型、硅橡胶类以及聚丙烯酸酯类三种类型(刘卫，杨祥良.经皮给药用压敏胶黏剂的组成、性能和应用.中国胶黏剂，2004，13(2)：60-63.)。上述压敏胶由于亲水性差，使用中存在各种问题。如非极性的橡胶类压敏胶只适用于低水溶性和低极性的药物，由于自身的疏水性以及成型过程中需要添加汽油、松香等助剂的原因，其透水透气性极差，长期使用造成皮肤上会有积水产生，使皮肤泛白，还常常伴有过敏现象。硅橡胶压敏胶虽在水气透过性方面较聚异丁烯等橡胶类压敏胶有所提高，但它不能吸收体表排出的水分，所以长期使用仍会出现皮肤浸软现象，其另一缺点是粘性较低。聚丙烯酸酯类压敏胶的各方面性能较上述二者好，但仍是疏水性材料，与皮肤的生物相容性较差。此外，残余单体的存在，使聚丙烯酸酯类压敏胶对皮肤会产生刺激或毒副作用，降低了其生物相容性。上述三类压敏胶同时还都存在着遇水失去粘性，反复揭贴性差，长时间使用会在皮肤上留下残余物，且很难清除等缺点。另外，橡胶型压敏胶还存在粘度和剥离强度过大，剥离时产生强烈的疼痛感；生产中大量使用有机溶剂，设备及劳动保护要求较高，会造成环境污染等问题。
同时，专利文献CN1181931A中还使用了甲苯等有毒溶剂，甲苯残存于疏水性贴剂基质中难以除尽，会对人体皮肤造成损害。专利文献CN1387842A则与专利文献CN1181931A技术方案基本一致。专利文献CN1565523所描述的贴剂制备过程中热熔性压敏胶需加热至100℃以上，在此温度下会导致酮洛芬等药物的热分解。
疏水性的橡胶型压敏胶一般载药量偏低，虽然右旋酮洛芬用药量比酮洛芬小，但仍然较大(如成人每天口服3-4次，每次25mg左右，即每天需口服药物75-100mg)，上述技术方案中的压敏胶基质难以满足右旋酮洛芬较大的给药量。
右旋酮洛芬临床主要用于治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎等疾病，患者需接受长期、大剂量药物治疗。因此，有必要针对上述疾病治疗的特点，开发与皮肤生物相容性好、透气透水性好、可反复揭贴、载药量大、药物经皮渗透效果好的新型右旋酮洛芬贴剂，满足右旋酮洛芬临床治疗的需要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂，该贴剂具有与皮肤生物相容性好、载药量大、药物经皮渗透效果好、透气透水性好、粘贴性好、剥离适宜等特点，可满足右旋酮洛芬临床治疗的需要。
本发明提供的一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂，由背衬材料、凝胶型药库材料以及防粘材料构成，所述凝胶型药库材料中含有治疗有效量的右旋酮洛芬，其中，
含药凝胶型药库材料含有0.5～30.0wt％(重量百分数，下同)的活性药物成分、5.0～80.0wt％的凝胶型药库基质材料，0.5～40.0wt％的药物溶剂，0.5～30.0wt％的保湿剂，以及0.5～8.0wt％的经皮吸收促进剂；经皮吸收促进剂为氮酮类、萜烯类、脂肪醇类、有机酸及其酯类、角质保湿与软化剂类、非离子和离子型表面活性剂类中的任一种或两种以上的混合物；
所述药物溶剂和保湿剂为脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯中的任一种或两种以上的混合物；
所述凝胶型药库基质材料包括：
高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物，其分子量M1为20万＜M1≤250万，在药库基质材料中的含量为1.0～60.0wt％；
低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物，其分子量M2为0.3万≤M2≤20万，在药库基质材料中的含量为1.0～60.0wt％；
聚乙烯醇：其分子量M3为1.0万≤M3≤20万，在药库基质材料中的含量为1.0～50.0wt％；或者该聚乙烯醇与聚乙二醇，聚乙二醇的分子量M4为0.08万≤M4≤10万，二者在药库基质材料中的含量为1.0～60.0wt％：
交联剂，含量为0.1～10.0wt％，该交联剂为二醛、二元酸或酸酐；
余量为水；
所述背衬材料为疏水化处理的弹性无纺布、棉布、混纺布或纸质材料；
所述防粘材料为表面经硅油防粘处理的纸、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯或硅化聚酯。
制备上述凝胶型右旋酮洛芬贴剂的方法的步骤为：
(1)制备凝胶型药库基质材料：在带有搅拌和加热装置的反应器中，加入药库基质材料，包括高、低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物以及聚乙烯醇，或者聚乙烯醇和聚乙二醇，并加入水，60～100℃温度下搅拌，使各组分混合均匀，然后控制温度为40～45℃，加酸调节其pH值为4～5，再加入交联剂，继续搅拌45～75min，混合均匀；
(2)制备含药凝胶型药库材料：在另一带有搅拌和加热装置的反应器中，加入右旋酮洛芬、经皮吸收促进剂、药物溶剂和保湿剂，60～100℃温度下搅拌，使各组分混合均匀并使药物完全溶解，待药物完全溶解后将其与步骤(1)制得的药库基质材料搅拌，充分混合均匀；
(3)采用涂布工艺将上述制备制成贴剂。
采用本发明所提供的贴剂，右旋酮洛芬通过经皮给药，药物直接渗透达到病灶部位，增加病灶部位的药物局部浓度，有效增强药物对局部关节炎症和疼痛的治疗效果；当药物透皮进入体循环后，发挥全身治疗作用，从而提高右旋酮洛芬治疗类风湿关节炎等疾病的效果。同时，右旋酮洛芬通过经皮给药避免其产生的肠胃道的刺激等不良反应，增加患者长期用药的顺应性，为各类关节炎患者提供更优的用药选择。
下面详细说明本发明的凝胶型右旋酮洛芬贴剂进行性能测试的过程及结果。
1、粘性
主要粘性性能指标包括初粘力、持粘力、180°剥离力以及反复揭贴性能。按照《中国药典》(2005版)的规定，初粘性按GB4852-84标准采用CZY-G初粘性测试仪测量，持粘性按GB4851-84标准采用CZY-S持粘性测试仪测量，180°剥离强度测定按GB2792-81标准采用LANGUANG电子剥离试验机测量。一般要求贴剂的初粘力为10～20(钢球号)，持粘力(脱离时间)大于10h，180°剥离强度为6～15N。贴剂中压敏胶(即药库基质材料)要求有适当的粘性，粘性过低会导致贴剂脱落，粘性过高则导致贴剂从皮肤上揭离时会引起疼痛或损伤皮肤。
对于理想的经皮给药贴剂，应该满足随时给药又能随时中断的要求，这就要求药库基质材料具有良好的反复揭贴性。反复揭贴性的测量方法为在清洁处理后的不锈钢板上进行连续反复揭贴50次，然后测试其初粘力、180°剥离强度，上述粘性性能下降越小，表示其反复揭贴性能越好。
根据测试结果可知，经过50次反复揭贴后，不同处方的凝胶型右旋酮洛芬贴剂压敏胶的初粘力和180°剥离力都有不同程度的降低，但是它们依然在可以使用的范围内。而聚异丁烯等橡胶类压敏胶制备的贴剂反复揭贴5次时基本失去粘性。可见，本发明方法制备的凝胶型右旋酮洛芬贴剂具有良好的反复揭贴性能。
2、湿气透过性能
取一底面积为S的表面皿，其中装入蒸馏水(不超过表面皿体积的2/3，以免贴剂放入时水漫出)，将制备好的贴剂裁为与表面皿同样大小，将其胶面朝下刚好密封住上述盛水的表面皿，准确称重，得重量W1。将其置于温度为(25±1)℃、相对湿度为65％的恒温恒湿实验箱中，24h后准确称重，得重量W2。按以下公式计算贴剂24h湿气透过量：湿气透过量(g/cm2)＝(W1-W2)/S。
传统压敏胶由于亲水性、透气性差，既不能吸收皮肤排出的体液，又很难使体液透过压敏胶渗出去。体液在皮肤表面聚集难以挥发，导致皮肤被浸泡发白，甚至引起过敏或发炎。本发明所制备的凝胶型药库材料中的压敏胶，为亲水性凝胶型材料，具有良好的生物相容性和透气透水性能。
本发明所制备的凝胶型药库材料中的亲水性压敏胶(亲水性药库基质材料)，24h湿气透过量为500～750g/m2，而传统的聚异丁烯压敏胶24h湿气透过量仅为20g/m2左右，远低于本发明所制备的亲水性凝胶型药库材料。
3、人体皮肤观察
将制备的不含药贴剂裁为10cm×10cm，在试验者手臂上贴附48h，观察皮肤有无泛白现象及过敏性反应。
结果显示，试验者手臂贴附部位皮肤无浸泡发白现象，也没有过敏性反应和明显的刺激性。实验结果说明所制备的凝胶型贴剂具有良好的皮肤生物相容性和透气透水性能(主要是凝胶型药库材料起到的作用)。
4、药物经皮渗透性能
将载药凝胶型右旋酮洛芬贴剂作为透皮给药体系，采用改进的Franz扩散池进行离体小鼠皮肤透皮试验以考察右旋酮洛芬贴剂的经皮渗透性能，实验方法如下：
动物为雄性昆明种小白鼠(湖北省预防医学研究院实验动物中心提供)，体重为(22±2)克。将小鼠腹部用脱毛剂脱毛，生理盐水洗净腹部，饲养两天后断颈处死，取无毛的腹部皮肤，去掉皮下脂肪，用蒸馏水反复冲洗，置4℃的生理盐水中保存备用。使用前用生理盐水漂洗至洗液澄明，用滤纸吸干，待用。
采用改进的Franz扩散池进行透皮试验，扩散池用恒温(37℃)循环水套保温，皮肤固定在供给室和接收池之间，皮肤表层面向供给室，有效渗透面积S为2.80cm2，接收液为含30％(v/v)乙醇的生理盐水，将剪裁为适宜大小的右旋酮洛芬贴剂仔细贴合在供给室中的皮肤表面，开启电磁搅拌器以400rpm的速度搅拌。于1、2、3、4、5、6、7、8h取出0.5ml接收液，同时补以同体积的空白接收液。将取得的样品进行离心，取上清液，再用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，HPLC法测定其中药物含量。
HPLC色谱条件如下。色谱柱：Hypersil C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇-5mmol/L的磷酸二氢钠溶液(30∶70)用磷酸调节pH值为2.5～3.0；流速：1.0mL/min；检测波长：260nm；柱温：25℃；进样量：20μL。
利用HPLC法测定不同时间接收液中药物的浓度，根据接收室体积、皮肤有效扩散面积，计算得到单位面积累积药物渗透量，将达稳态的单位面积累积药物渗透量与时间回归，得到的直线的斜率作为药物的透皮渗透速率。
不同处方右旋酮洛芬贴剂的药物经皮渗透性能见下列实施例中的详细描述。
具体实施方式
凝胶型右旋酮洛芬贴剂由背衬材料、凝胶型药库材料以及防粘材料构成，其中，含药凝胶型药库材料由0.5～30.0wt％(重量百分数，下同)的活性药物成分、5.0～80.0wt％的凝胶型药库基质材料，0.5～40.0wt％的药物溶剂，0.5～30.0wt％的保湿剂，0.5～8.0wt％的经皮吸收促进剂组成。其中，保湿剂/溶剂起到滋润皮肤、促进皮肤水化、利于活性成分经皮吸收的作用，经皮吸收促进剂起到促进活性成分经皮吸收的作用。
上述凝胶型药库基质材料由一种高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或含乙烯基吡咯烷酮(NVP)单元的共聚物和低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物、聚乙烯醇(PVA)或者聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)、交联剂以及水组成。其中，高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物的分子量M1范围为20万＜M1≤250万，在药库基质材料中的含量为1.0～60.0wt％。低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物的分子量M2范围为0.3万≤M2≤20万，在药库基质材料中的含量为1.0～60.0wt％。聚乙烯醇的分子量M3范围为1.0万≤M3≤20万，与聚乙二醇合用时，聚乙二醇的分子量M4为0.08万≤M4≤10万的，二者在药库基质材料中的含量为1.0～60.0wt％，而单独使用时，聚乙烯醇的含量为1.0～50.0wt％。药库基质材料中交联剂的含量为0.1～10.0wt％，余量为水。
适合于本发明的药物溶剂和保湿剂可为脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯中的任一种或两种以上的混合物。也可使用药剂学领域众所周知的生物相容性好、对右旋酮洛芬具有良好溶解性的其它亲脂性溶剂。药物溶剂和保湿剂可以采用同一种物质。
适合于本发明的经皮吸收促进剂可为氮酮类、萜烯类、脂肪醇类、有机酸及其酯类、角质保湿与软化剂类、非离子和离子型表面活性剂类中的任一种或两种以上的混合物，也可使用药剂学领域众所周知的且与药物及药库基质材料具有良好相容性的其它经皮吸收促进剂。
适合于本发明的药库基质材料交联剂可为二醛、二元酸或酸酐，其中优选戊二醛。
适合于本发明的贴剂背衬材料为柔软舒适、透气透水性好并经疏水化处理的弹性无纺布、棉布、混纺布或纸质材料，其中优选水刺无纺布。
适合于本发明的贴剂防粘材料为表面经硅油防粘处理的纸或聚酯(PET)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯、硅化聚酯等高聚物的膜材。
适合于本发明的贴剂的面积大小为(5～10)cm×(8～16)cm，其中含右旋酮洛芬1～30mg，其中，优选5～20mg。
上述含药凝胶型药库材料的制备如下所述：
在带有搅拌和加热装置的反应器中，加入药库基质材料，包括高、低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物以及聚乙烯醇，或者聚乙烯醇和聚乙二醇，并加入水，60～100℃温度下搅拌，使各组分混合均匀，然后控制温度为40～45℃，加酸调节体系pH值为4～5，加入交联剂，继续搅拌45～75min，制得凝胶型药库基质材料。
在另一带有搅拌和加热装置的反应器中，加入右旋酮洛芬(含量≥98.5％)、药物溶剂和保湿剂、经皮吸收促进剂，60～100℃温度下搅拌，使各组分混合均匀并使药物完全溶解。待药物完全溶解后将其与前述制得的药库基质材料搅拌，充分混合均匀，即制得凝胶型右旋酮洛芬贴剂的含药凝胶型药库材料。
适合于本发明所述的凝胶型右旋酮洛芬贴剂可采用涂布工艺生产，工艺简便，不使用任何有害的有机溶剂，无环境污染。具体制备方法见《压敏胶制品技术手册》(杨玉昆、吕凤亭主编，化学工业出版社：375～408)。本发明所述的凝胶型药库材料在贴剂中也可制成多层的形式，不同层可以有不同的右旋酮洛芬浓度梯度，以达到控释、缓释的效果。
高分子量的含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物可以选用乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物73、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物64、乙烯基吡咯烷酮-二甲基马来酸共聚物或者乙烯基吡咯烷酮-异丁烯酰胺丙基三甲基氯化铵共聚物等共聚物。
低分子量的含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物可以选用乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物37、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物55、乙烯基吡咯烷酮-苯乙烯共聚物或者乙烯基吡咯烷酮-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯季胺化共聚物等共聚物。
下面所述实施例详细说明了本发明的方案，实施例1～30的配方组成及性能分别列于表1、表2中。
本发明涉及亲水性压敏贴剂，该贴剂具有副作用小、亲水性、生物相容性好等优点。本发明中所公开的内容，本领域技术人员可最大限度的应用。因此，本发明所优选的具体实施方案应被理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明。
表1实例1～30凝胶型右旋酮洛芬贴剂配方
| 实例 | 高分子量PVP(*) | 高分子量的含NVP单元的共聚物(*) | 低分子量PVP(*) | 低分子量的含NVP单元的共聚物(*) | PVA(*) |
| 1 | 20/60/46.2 | - | 15/1/0.8 | - | 18/10/7.7 |
| 2 | 20/50/39 | - | 14/2/1.6 | - | 20/12/9.4 |
| 3 | 30/50/32.5 | - | 20/4/2.6 | - | 15/15/9.8 |
| 4 | 40/43/29.2 | - | - | PVP-PSH，8/15/10.2 | 10/12/8.2 |
| 5 | - | PVP-VA73，50/40/28.8 | 13/8/5.8 | - | 12/20/14.4 |
| 6 | 50/35/7 | - | 10/20/4 | - | 14/25/5 |
| 7 | 50/37/6.7 | - | 8/28/5 | - | 17/20/3.6 |
| 8 | 70/32/24 | - | 9/30/22.5 | - | 13/20/15 |
| 9 | 80/28/22.4 | - | 7/40/32 | - | 15/18/14.4 |
| 10 | 80/25/20 | - | - | PVP-Q755N，10/30/24.0 | 12/15/12 |
| 11 | - | PVD，100/23/13.3 | 0.5/43/24.9 | - | 8/12/7 |
| 12 | 100/31/13 | - | 5/42/17.6 | - | 1/8/3.4 |
| 13 | 100/46/16.1 | - | 2/28/9.8 | - | 11/0.5/0.2 |
| 14 | 120/40/11.2 | - | 3/20/5.6 | - | 9/15/4.2 |
| 15 | 130/45/11.3 | - | 0.4/15/3.8 | - | 3.5/20/5 |
| 16 | 130/28/9.5 | - | 4/20/6.8 | - | 2/12/4.1 |
| 17 | 130/30/3.6 | - | 1/40/4.8 | - | 13/1/0.1 |
| 18 | - | PVP-Q100，150/25/8.8 | 3/38/13.3 | - | 5/4/1.4 |
| 19 | 150/27/10 | - | - | PVP-VA55，0.8/42/15.5 | 2.5/8/3 |
| 20 | 180/16/0.8 | - | 2.5/45/2.3 | - | 3/15/0.8 |
| 21 | 180/13/4.9 | - | 1.5/52/19.8 | - | 2/7/2.7 |
| 22 | 200/18/7.2 | - | 1/60/24 | - | 3.5/4/1.6 |
| 23 | 210/15/7.8 | - | 2/45/23.4 | - | 3/22/11.4 |
| 24 | 220/4/1.5 | - | 0.5/50/19 | - | 2.5/35/13.3 |
| 25 | 220/2/0.8 | - | 3/6/2.4 | - | 1/50/20.0 |
| 26 | - | PVP-VA64，230/1/0.6 | 0.4/42/26 | - | 4/33/20.5 |
| 27 | 230/3/1.4 | - | 0.3/30/14.4 | - | 5/50/24.0 |
| 28 | 250/1/0.6 | - | - | PVP-VA37，2/60/33.0 | 6/18/10.0 |
| 29 | 250/2/0.9 | - | 1/50/23 | - | 4/20/9.2 |
| 30 | 250/1/0.6 | - | 5/30/18 | - | 1/5/3.0 |
| 实例 | PEG(*) | 交联剂/含量(克)/比例(％) | 右旋酮洛芬/含量(克)/比例(％) | 药物溶剂/含量(克)/比例(％) | 保湿剂/含量(克)/比例(％) |
| 1 | 8/7/5.4 | 戊二醛/7/5.4 | 1.3/1 | 正丁醇/14.9/11.5 | 正丁醇/13.0/10.0 |
| 2 | 10/10/7.8 | 戊二醛/8/6.2 | 0.6/0.5 | 异丙醇/13.5/10.5 | 异丙醇/11.5/9.0 |
| 3 | 9/12/7.8 | 丁二酸/9/5.9 | 3.1/2 | 甘油/36.9/24 | 正丁醇/12.3/8 |
| 4 | 2.5/12/8.2 | 乙二醛/5/3.4 | 5.9/4 | 2-庚醇/11.8/8 | 乙醇/27.9/19 |
| 5 | - | 壬二酸/10/7.2 | 3.5/2.5 | 丙二醇/25.0/18 | 丙二醇/8.3/6 |
| 6 | 4.5/5/1.0 | 戊二醛/4/0.8 | 15/3 | 油酸丁酯/200/40 | 油酸丁酯/150/30 |
| 7 | 7/3/0.5 | 乙二醛/3/0.5 | 33.3/6 | 三甘醇/222.2/40 | 三甘醇/166.7/30 |
| 8 | 6.5/0.9/0.7 | 戊二醛/0.1/0.1 | 9.3/7 | 丙二醇/13.3/10 | 丙二醇/6.7/5 |
| 9 | 5/2/1.6 | 丁二酸/4/3.2 | 11.3/9 | 十六酸异丙酯/6.3/5 | 十六酸异丙酯/2.5/2 |
| 10 | - | 乙酸酐/12/9.6 | 13.8/11 | 甘油/0.65/0.5 | 甘油/0.65/0.5 |
| 11 | 2/3/1.7 | 戊二醛/7/4.1 | 25.9/15 | 山梨酸/31.0/18 | 山梨酸/5.2/3 |
| 12 | 1/3/1.3 | 戊二醛/5/2.1 | 19/8 | 聚乙二醇400/40.5/17 | 聚乙二醇400/71.4/30 |
| 13 | 3/0.5/0.2 | 丁二酸酐/10/3.5 | 34.3/12 | 甘油/91.4/32 | 山梨酸/45.7/16 |
| 14 | 1.5/5/1.4 | 壬二酸/7/2 | 60.7/17 | 亚油酸/142.9/40 | 亚油酸/35.7/10 |
| 15 | - | 戊二醛/6/1.5 | 80/20 | 甘油/120/30 | 异丙醇/80/20 |
| 16 | 0.25/15/5.1 | 戊二醛/8/2.7 | 54.4/18.5 | 聚乙二醇200/88.3/30 | 聚乙二醇200/38.2/13 |
| 17 | - | 壬二酸/10/1.2 | 133.3/16 | 乙醇/333.3/40 | 丙二醇/225.0/27 |
| 18 | - | 乙酸酐/12/4.2 | 60/21 | 十四酸异丙酯/85.7/30 | 十四酸异丙酯/20.0/7 |
| 19 | - | 马来酸酐/6/2.2 | 63.5/23.5 | 异丙醇/81.1/30 | 异丙醇/8.1/3 |
| 20 | - | 戊二醛/8/0.4 | 440/22 | 聚乙二醇600/760/38 | 聚乙二醇600/600/30 |
| 21 | 0.75/6/2.3 | 丁二酸/6/2.3 | 65.8/25 | 聚乙二醇400/68.5/26 | 聚乙二醇400/10.5/4 |
| 22 | 1/6/2.4 | 戊二醛/4/1.6 | 60/24 | 乙醇/65/26 | 乙醇/12.5/5 |
| 23 | - | 戊二醛/6/3.1 | 51.9/27 | 甘油/19.2/10 | 甘油/8.7/4 |
| 24 | - | 丁二酸/3/1.1 | 59.2/22.5 | 聚乙二醇200/65.8/25 | 聚乙二醇200/26.3/10 |
| 25 | 0.08/10/4.0 | 戊二醛/4/1.6 | 58.8/23.5 | 2-庚醇/70.0/28 | 2-庚醇/7.5/3 |
| 26 | 1.2/3/1.9 | 马来酸酐/6/3.7 | 41.9/26 | 聚乙二醇600/8.1/5 | 聚乙二醇600/3.2/2 |
| 27 | - | 戊二醛/6/2.9 | 57.3/27.5 | 亚油酸乙酯/25.0/12 | 亚油酸乙酯/14.6/7 |
| 28 | 2/5/2.8 | 丁二酸酐/7/3.9 | 54.5/30 | 甘油/9.1/5 | 甘油/5.4/3 |
| 29 | 1.2/6/2.8 | 戊二醛/6/2.8 | 56.5/26 | 柠檬酸三正丁酯/39.2/18 | 柠檬酸三正丁酯/13.2/6 |
| 30 | 0.08/50/30 | 戊二醛/4/2.4 | 50/30 | 甘油/5/3 | 三甘醇/1.7/1 |
| 实例 | 水/含量(克)/比例(％) | 经皮吸收促进剂/含量(克)/比例(％) | 背衬材料 | 防粘材料 |
| 1 | 15/11.5 | 月桂氮卓酮/0.6/0.5 | 弹性无纺布 | 聚乙烯膜 |
| 2 | 18/14 | 丙二醇/2.6/2 | 弹性无纺布 | 聚酯膜 |
| 3 | 10/6.4 | 乙酸乙酯/1.5/1 | 弹性无纺布 | 聚丙烯膜 |
| 4 | 13/8.8 | 丁二醇/1.5/1 | 棉布 | 聚乙烯膜 |
| 5 | 22/15.8 | 丁醇/1.4/1、薄荷醇/0.7/0.5 | 弹性无纺布 | 聚酯膜 |
| 6 | 11/2.2 | 月桂氮卓酮/35/7 | 弹性无纺布 | 硅化聚酯膜 |
| 7 | 9/1.7 | 油酸/33.3/6 | 棉布 | 硅纸 |
| 8 | 17/12.7 | 亚油酸/4/3 | 油纸 | 硅纸 |
| 9 | 8/6.4 | 尿素/5/4 | 混纺布 | 聚乙烯膜 |
| 10 | 18/14.4 | 十四酸异丙酯/10/8 | 棉布 | 硅纸 |
| 11 | 12/7 | 水杨酸/5.2/3、柠檬烯/5.1/3 | 弹性无纺布 | 硅化聚酯膜 |
| 12 | 11/4.6 | α-吡咯酮/7.1/3 | 棉布 | 聚乙烯膜 |
| 13 | 15/5.2 | 十四酸异丙酯/14.3/5 | 混纺布 | 聚酯膜 |
| 14 | 13/3.6 | N-乙基吡咯酮/17.9/5 | 弹性无纺布 | 聚苯乙烯膜 |
| 15 | 14/3.4 | 月桂醇硫酸钠/20/5 | 弹性无纺布 | 硅纸 |
| 16 | 17/5.8 | N-甲基吡咯酮/13.2/4.5 | 棉布 | 聚乙烯膜 |
| 17 | 19/2.3 | 丁醇/41.7/5 | 弹性无纺布 | 硅纸 |
| 18 | 21/7.3 | 甘油/20/7 | 棉布 | 硅纸 |
| 19 | 17/6.3 | 薄荷醇/17.6/6.5 | 弹性无纺布 | 聚苯乙烯膜 |
| 20 | 16/0.7 | 樟脑/100/5 | 弹性无纺布 | 聚乙烯膜 |
| 21 | 16/6 | 柠檬烯/18.4/7 | 弹性无纺布 | 硅纸 |
| 22 | 8/3.2 | 松节油/12.5/5 | 混纺布 | 聚丙烯膜 |
| 23 | 12/6.3 | 尿素/9.6/5、丁二醇/3.9/2 | 棉布 | 硅纸 |
| 24 | 8/3.1 | 冰片/11.8/4.5 | 混纺布 | 硅纸 |
| 25 | 28/11.2 | 桉叶油/13.8/5.5 | 弹性无纺布 | 聚乙烯膜 |
| 26 | 15/9.3 | 樟脑/4.8/3、丁醇/3.3/2 | 油纸 | 硅纸 |
| 27 | 11/5.3 | 聚乙二醇200/11.5/5.5 | 弹性无纺布 | 聚酯膜 |
| 28 | 9/4.7 | 水杨酸/5.5/3、丁醇/7.2/4 | 混纺布 | 硅纸 |
| 29 | 16/7.3 | 月桂醇硫酸钠/8.7/4 | 棉布 | 聚苯乙烯膜 |
| 30 | 10/6 | 月桂氮卓酮/6.7/4、丙二醇/3.3/2 | 弹性无纺布 | 硅化聚酯膜 |
注：1.“*”表示“分子量(万)/含量(克)/比例(％)”，“-”表示未加该组分；
2.表1中各组分分子量指平均分子量；
3.PVP：聚乙烯基吡咯烷酮、NVP：乙烯基吡咯烷酮、PVP-VA：乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、PVP-PSH：乙烯基吡咯烷酮-苯乙烯共聚物、PVD：乙烯基吡咯烷酮-二甲基马来酸共聚物、PVP-Q100：乙烯基吡咯烷酮-异丁烯酰胺丙基三甲基氯化铵共聚物、PVP-Q755N：乙烯基吡咯烷酮-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯季胺化共聚物、PVA：聚乙烯醇、PEG：聚乙二醇；
4.所指比例(％)为该成分占药库材料的重量比例。
表2实施例1～30凝胶型右旋酮洛芬贴剂性能
| 实施例 | 初粘力/钢球号 | 180°剥离力/N | 持粘力脱离时间/h | 24h湿气透过量/(g/m2) | 48h人体皮肤观察 | 透皮渗透速率(*) | 反复揭帖性能** | |
| 初粘力/钢球号 | 180°剥离力/N | |||||||
| 1 | 16 | 8.25 | 9.1 | 652.3 | 无异常 | 2.36 | 12 | 6.13 |
| 2 | 18 | 9.76 | 11.3 | 618.2 | 无异常 | 2.78 | 13 | 7.21 |
| 3 | 15 | 10.26 | 10.5 | 576.3 | 无异常 | 1.82 | 10 | 7.89 |
| 4 | 17 | 12.34 | 18.7 | 628.1 | 无异常 | 2.15 | 12 | 10.12 |
| 5 | 19 | 13.56 | 16.3 | 579.2 | 无异常 | 3.59 | 14 | 10.95 |
| 6 | 16 | 11.78 | 15.2 | 562.8 | 无异常 | 1.89 | 11 | 8.62 |
| 7 | 20 | 14.82 | 18.1 | 528.9 | 轻微泛白 | 4.63 | 16 | 11.38 |
| 8 | 15 | 10.93 | 10.3 | 615.4 | 无异常 | 2.54 | 11 | 7.95 |
| 9 | 17 | 13.18 | 17.5 | 532.7 | 无异常 | 3.62 | 13 | 10.82 |
| 10 | 13 | 9.82 | 16.2 | 623.6 | 无异常 | 1.37 | 8 | 7.17 |
| 11 | 19 | 14.15 | 19.1 | 547.9 | 无异常 | 4.83 | 14 | 12.03 |
| 12 | 18 | 13.26 | 15.2 | 585.3 | 无异常 | 2.69 | 13 | 11.57 |
| 13 | 20 | 14.05 | 17.8 | 506.2 | 轻微泛白 | 6.75 | 16 | 12.12 |
| 14 | 15 | 9.78 | 14.2 | 623.8 | 无异常 | 7.83 | 10 | 7.53 |
| 15 | 17 | 12.84 | 13.9 | 607.9 | 无异常 | 6.72 | 12 | 9.96 |
| 16 | 16 | 10.18 | 12.6 | 628.3 | 无异常 | 10.57 | 12 | 7.03 |
| 17 | 13 | 9.13 | 10.1 | 635.4 | 无异常 | 9.63 | 9 | 6.26 |
| 18 | 19 | 13.98 | 21.8 | 587.6 | 无异常 | 13.65 | 15 | 10.93 |
| 19 | 15 | 10.12 | 11.9 | 629.7 | 无异常 | 10.83 | 10 | 7.58 |
| 20 | 16 | 9.75 | 10.8 | 648.2 | 无异常 | 14.56 | 12 | 6.23 |
| 21 | 19 | 12.98 | 18.7 | 605.3 | 无异常 | 16.28 | 14 | 9.83 |
| 22 | 13 | 8.17 | 17.9 | 587.9 | 无异常 | 11.34 | 8 | 6.05 |
| 23 | 14 | 9.85 | 15.4 | 572.3 | 无异常 | 12.56 | 10 | 7.21 |
| 24 | 16 | 10.27 | 12.3 | 543.1 | 无异常 | 15.78 | 12 | 7.89 |
| 25 | 19 | 14.68 | 22.3 | 529.8 | 无异常 | 18.32 | 14 | 12.34 |
| 26 | 20 | 14.92 | 18.9 | 452.3 | 轻微泛白 | 20.68 | 16 | 12.05 |
| 27 | 18 | 13.89 | 17.6 | 503.2 | 无异常 | 17.92 | 14 | 10.76 |
| 28 | 17 | 12.65 | 13.8 | 589.7 | 无异常 | 16.83 | 13 | 10.28 |
| 29 | 15 | 10.27 | 15.6 | 615.3 | 无异常 | 14.38 | 11 | 7.95 |
| 30 | 18 | 12.89 | 17.9 | 542.8 | 无异常 | 16.78 | 13 | 10.36 |
注：*μg·cm-2·h-1**反复揭帖50次后测试
注：1、分别按照GB4852-84、GB4851-84及GB2792-81标准对实施例1～30凝胶型右旋酮洛芬贴剂进行初粘力、持粘力、180°剥离力的评价。
2、48h人体皮肤观察试验主要观察皮肤有无泛白现象及过敏性反应。
实例31
配方组成同实施例6，只是将中间的含药凝胶型药库材料分为三层，从防粘材料到背衬材料，每层含有不同比例(占药物总量的比例，下同)的药物：25％、30％、45％。制备方法如下：将药库基质材料、药物溶剂和保湿剂、经皮吸收促进剂按工艺混合均匀，将该混合物分为三等份，每一等份再与相应比例的药物混合均匀，先将背衬材料上的一层铺上，适当干燥后再铺第二层，同法铺上第三层。如此制得凝胶型药库材料分为三层且含不同比例药物的凝胶型右旋酮洛芬贴剂。
实例32
配方组成同实施例16，只是将中间的含药凝胶型药库材料分为四层，从防粘材料到背衬材料，每层含有不同比例的药物：10％、20％、30％、40％。制备方法同实施例31，只是按照相应的药物比例，从防粘材料到背衬材料依次铺上四层。
实例33
配方组成同实施例27，只是将中间的含药凝胶型药库材料分为五层，从防粘材料到背衬材料，每层含有不同比例的药物：5％、10％、15％、25％、45％。制备方法同实施例31，只是按照相应的药物比例，从防粘材料到背衬材料依次铺上五层。
本发明采用亲水性高分子材料通过共混和适度交联，制备了具有良好压敏性能的亲水性凝胶型药库材料，采用该药库材料作为压敏胶制备凝胶型右旋酮洛芬贴剂，制备工艺简单，无需高温化学反应，从而避免了高温下右旋酮洛芬的不稳定，制备过程中不使用任何有害的有机溶剂，无环境污染。性能测试和应用结果表明，凝胶型右旋酮洛芬贴剂具有与皮肤生物相容性好(无刺激和过敏反应)、透气透水性好、粘贴性好、剥离适宜、反复揭贴性好、药物经皮渗透效果好以及载药量大(最高可以达到30％)等特点，可以满足右旋酮洛芬临床治疗的需要。
由于本发明所述的凝胶型药库材料对于亲水性药物和亲脂性药物都具有很好的分散或溶解性，载药量大，因此，本发明思路也可应用于其它亲水性药物或亲脂性非甾体类解热镇痛和抗炎药物。
Claims (9)
1、一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂，由背衬材料、凝胶型药库材料以及防粘材料构成，所述凝胶型药库材料中含有治疗有效量的右旋酮洛芬，其中，
含药凝胶型药库材料含有0.5～30.0wt％的活性药物成分、5.0～80.0wt％的凝胶型药库基质材料，0.5～40.0wt％的药物溶剂，0.5～30.0wt％的保湿剂，以及0.5～8.0wt％的经皮吸收促进剂；经皮吸收促进剂为氮酮类、萜烯类、脂肪醇类、有机酸及其酯类、角质保湿与软化剂类、非离子和离子型表面活性剂类中的任一种或两种以上的混合物；
所述药物溶剂和保湿剂为脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯中的任一种或两种以上的混合物；
所述凝胶型药库基质材料包括：
高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物，其分子量M1为20万＜M1≤250万，在药库基质材料中的含量为1.0～60.0wt％；
低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物，其分子量M2为0.3万≤M2≤20万，在药库基质材料中的含量为1.0～60.0wt％；
聚乙烯醇：其分子量M3为1.0万≤MW3≤20万，在药库基质材料中的含量为1.0～50.0wt％；或者该聚乙烯醇与聚乙二醇，聚乙二醇的分子量M4为0.08万≤M4≤10万，二者在药库基质材料中的含量为1.0～60.0wt％；
交联剂，含量为0.1～10.0wt％，该交联剂为二醛、二元酸或酸酐；余量为水；
所述背衬材料为疏水化处理的弹性无纺布、棉布、混纺布或纸质材料；
所述防粘材料为表面经硅油防粘处理的纸、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯或硅化聚酯。
2、根据权利要求1所述的一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂，其特征在于：所述高分子量的含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物为：乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物73、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物64、乙烯基吡咯烷酮-二甲基马来酸共聚物或者乙烯基吡咯烷酮-异丁烯酰胺丙基三甲基氯化铵共聚物。
3、根据权利要求1或2所述的一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂，其特征在于：所述低分子量的含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物为：乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物37、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物55、乙烯基吡咯烷酮-苯乙烯共聚物或者乙烯基吡咯烷酮-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯季胺化共聚物。
4、根据权利要求1或2所述的凝胶型右旋酮洛芬贴剂，其特征在于：所述交联剂为戊二醛、丁二酸、乙二醛、壬二酸、乙酸酐、马来酸酐或丁二酸酐。
5、根据权利要求1或2所述的一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂，其特征在于：所述经皮吸收促进剂为乙酸乙酯、油酸、亚油酸、十四酸异丙酯、α-吡咯酮、N-乙基吡咯酮、月桂醇硫酸钠、N-甲基吡咯酮、甘油、柠檬烯、松节油、冰片、桉叶油、聚乙二醇200、水杨酸和柠檬烯或丁醇的混合物、薄荷醇和丁醇中的至少一种、樟脑和丁醇中的至少一种、尿素和丁二醇中的至少一种或者月桂氮卓酮和丙二醇中的至少一种。
6、根据权利要求3所述的凝胶型右旋酮洛芬贴剂，其特征在于：所述交联剂为戊二醛、丁二酸、乙二醛、壬二酸、乙酸酐、马来酸酐或丁二酸酐。
7、根据权利要求3所述的一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂，其特征在于：所述经皮吸收促进剂为乙酸乙酯、油酸、亚油酸、十四酸异丙酯、α-吡咯酮、N-乙基吡咯酮、月桂醇硫酸钠、N-甲基吡咯酮、甘油、柠檬烯、松节油、冰片、桉叶油、聚乙二醇200、水杨酸和柠檬烯或丁醇的混合物、薄荷醇和丁醇中的至少一种、樟脑和丁醇中的至少一种、尿素和丁二醇中的至少一种或者月桂氮卓酮和丙二醇中的至少一种。
8、一种制备权利要求1所述的凝胶型右旋酮洛芬贴剂的方法，其步骤为：
(1)制备凝胶型药库基质材料：在带有搅拌和加热装置的反应器中，加入药库基质材料，包括高、低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物以及聚乙烯醇，或者聚乙烯醇和聚乙二醇，并加入水，60～100℃温度下搅拌，使各组分混合均匀，然后控制温度为40～45℃，加酸调节其pH值为4～5，再加入交联剂，继续搅拌45～75min，混合均匀；
(2)制备含药凝胶型药库材料：在另一带有搅拌和加热装置的反应器中，加入右旋酮洛芬、经皮吸收促进剂、药物溶剂和保湿剂，60～100℃温度下搅拌，使各组分混合均匀并使药物完全溶解，待药物完全溶解后将其与步骤(1)制得的药库基质材料搅拌，充分混合均匀；
(3)采用涂布工艺将上述制备制成贴剂。
9、根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)的贴剂含有二层或二层以上的凝胶型药库材料。
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