TW201438767A - 用於經皮傳遞非類固醇抗發炎劑之組合物及方法 - Google Patents

用於經皮傳遞非類固醇抗發炎劑之組合物及方法 Download PDF

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Abstract

本發明闡述用於經皮傳遞NSAID之呈撓性限定形式之組合物。該等組合物包括含有NSAID之聚合物基質及含有聚矽氧與及丙烯酸系聚合物之摻合物之聚合物基質。亦揭示撓性閉鎖性背襯材料。亦闡述製備及使用該等組合物及背襯之方法。

Description

用於經皮傳遞非類固醇抗發炎劑之組合物及方法 相關申請案之交叉參考
本申請案在35 USC § 119(e)下主張對2012年12月28日提出申請之美國臨時申請案61/747,039之權利，其之全部內容以引用方式併入本文中。
本發明概言之係關於非類固醇抗發炎劑(NSAID)之經皮傳遞，且係關於用於經皮傳遞NSAID(例如可期望用於治療或減小疼痛及/或發炎者)之組合物及方法。本發明亦係關於適於與任一撓性限定經皮藥物傳遞系統一起使用之撓性閉鎖性背襯材料。
在經口投與NSAID時，其可具有各種不良效應，例如胃腸道紊亂、潰瘍及出血。另外，在投與NSAID以治療局部疼痛時，經口投與可引起不需要及/或不期望之全身性效應。經皮傳遞使得可治療局部疼痛同時避免與經口投與有關之不良效應。
許多因素影響經皮藥物傳遞組合物之設計及性能。該等因素尤其包含個別藥物本身、組合物組份之物理及化學特性及其相對於其他組份之性能及行為、在製造及儲存期間之外部及環境條件、施加位點之性質、藥物傳遞及治療起始之期望速率、期望藥物傳遞特徵及預期 傳遞持續時間。
已知用於經皮傳遞NSAID之組合物，但仍需要展現適宜物理及藥物動力學性質之組合物。
本發明闡述用於經皮傳遞NSAID之呈用於局部施加之撓性限定系統形式之組合物，其包括聚合物基質，該聚合物基質包括(i)治療有效量之NSAID，例如氟比洛芬(flurbiprofen)；(ii)聚矽氧聚合物；及(iii)丙烯酸系聚合物或丙烯酸系嵌段共聚物。在一些實施例中，聚合物基質進一步包括苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。在一些實施例中，聚合物基質進一步包括滲透增強劑。
在一些實施例中，聚合物基質包括非官能丙烯酸系聚合物。在一些實施例中，聚合物基質包括丙烯酸系嵌段共聚物。
在一些實施例中，聚合物基質包括約4% w/w至5% w/w丙烯酸系聚合物及/或約5% w/w丙烯酸系嵌段共聚物及/或約1% w/w苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及/或至少約80% w/w聚矽氧聚合物。
在一些實施例中，系統經至少8小時之時間期或經至少12小時之時間期或經至少24小時之時間期來達成NSAID的傳遞。
在一些實施例中，組合物進一步包括背襯層，例如撓性閉鎖性背襯層，視情況撓性閉鎖性且可拉伸背襯層。在一些實施例中，撓性閉鎖性背襯層包括經閉鎖性塗層(例如聚異丁烯塗層)塗覆之織物背襯材料。
亦闡述經皮傳遞NSAID之方法，其包括將如本文所闡述之組合物局部施加至有需要之個體之皮膚或黏膜。
亦闡述如本文所闡述用於將NSAID經皮傳遞至有需要之個體之皮膚或黏膜之方法的組合物。
亦闡述NSAID在製備用於將NSAID經皮傳遞至有需要之個體之皮 膚或黏膜之醫藥中的用途，其中該醫藥係呈用於局部施加之撓性限定系統之形式，其包括聚合物基質，該聚合物基質包括(i)治療有效量之NSAID；(ii)聚矽氧聚合物；及(iii)丙烯酸系聚合物或丙烯酸系嵌段共聚物。
亦闡述經皮傳遞活性劑之撓性限定系統，其包括(i)聚合物基質，其包括活性劑及一或多種聚合物，及(ii)撓性閉鎖性背襯層，其包括塗覆閉鎖性塗層之織物背襯材料。在一些實施例中，撓性閉鎖性背襯層可拉伸。在一些實施例中，撓性限定系統可拉伸。
亦闡述如本文所闡述之撓性限定系統，其用於將NSAID經皮傳遞至有需要之個體之皮膚或黏膜之方法。
亦闡述NSAID之用途，其用以製備用於將NSAID經皮傳遞至有需要之個體之皮膚或黏膜之醫藥，其中該醫藥係呈撓性限定系統之形式，其包括(i)聚合物基質，其包括活性劑及一或多種聚合物，及(ii)撓性閉鎖性背襯層，其包括塗覆閉鎖性塗層之織物背襯材料。
圖1展示來自如下系統之氟比洛芬之活體外藥物通量研究之結果：其包括如本文所闡述包括聚矽氧聚合物及丙烯酸系聚合物之聚合物基質及不同背襯層(◆-經PIB塗覆之布背襯；■-聚烯烴/布層壓膜背襯；▲-Scotchpack® 9732；-Yakuban Tape商業氟比洛芬貼劑(最下端線))。
圖2 A-E展示與商業產品相比來自如下系統之氟比洛芬之活體外藥物通量研究之結果：其包括如本文所闡述包括聚矽氧聚合物、丙烯酸系聚合物及苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物之聚合物基質(◆-如本文所闡述之組合物；●或■-Yakuban Tape商業氟比洛芬貼劑；▲-Mohrus Tape商業酮洛芬(ketoprofen)貼劑)。
圖3 A-D展示與商業產品相比來自如下系統之氟比洛芬之活體外 藥物通量研究之結果：其包括如本文所闡述包括聚矽氧聚合物及兩種不同丙烯酸系嵌段共聚物(ABC)中之一者之聚合物基質(◆-配方4-1；■-配方4-2；●或-Yakuban Tape商業氟比洛芬貼劑；▲-Mohrus Tape商業酮洛芬貼劑)。
圖4 A-F展示與來自商業產品Yakuban Tape(氟比洛芬商業貼劑)之通量相比自本文所闡述組合物(配方5-1)製得之聚合物基質之藥物通量。
圖5 A-E展示與來自商業產品Yakuban Tape(氟比洛芬商業貼劑)之通量相比自本文所闡述組合物(配方5-2)製得之聚合物基質之藥物通量。
圖6展示與商業Yakuban Tape及Mohrus Tape相比本文所闡述組合物在用於疼痛之酵母誘導之痛覺過敏動物(大鼠)模型中之評價結果。
本文闡述以撓性限定形式(例如「貼劑」型系統)經皮傳遞NSAID之組合物及方法。呈撓性限定形式之組合物包括含有NSAID或其醫藥上可接受之鹽之聚合物基質及背襯層。該等組合物展現滿意物理性質，同時亦達成滿意藥物動力學特徵。在具體實施例中，聚合物基質包括(i)治療有效量之NSAID；(ii)聚矽氧聚合物；及(iii)丙烯酸系聚合物或丙烯酸系嵌段共聚物。在其他具體實施例中，聚合物基質進一步包括苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。根據任一實施例，聚合物基質可進一步包括滲透增強劑。
定義
除非另外定義，否則本文所用之技術及科學術語皆具有熟習本發明所屬領域之技術者通常所理解之含義。本文參照彼等熟習此項技術者已知之各種方法。公開案及其他闡述該等已知參考方法之材料之全部內容如同完全闡述一般以引用方式併入本文中。彼等熟習此項技 術者已知之任何適宜材料及/或方法皆可用於實施本發明。然而，本文闡述具體之材料及方法。除非另有說明，否則在下列說明及實例中所提及之材料、試劑及諸如此類皆可自商業來源獲得。
如本文中所使用，除非明確說明僅指定單數，否則單數形式「一(a、an)」及「該(the)」指定單數及複數二者。
一般而言，術語「約」及範圍之使用(不論是否由術語約限定)意指所涵蓋數值並不限於本文所闡述之確切數值，且意欲係指實質上在並不背離本發明範圍之所引用範圍內之範圍。如本文中所使用，「約」為熟習此項技術者理解且在使用其之背景中變化至一定程度。若使用熟習此項技術者考慮使用背景並不明瞭之術語，則「約」意指至多特定術語之±10%。
本文所用之片語「實質上不含」意指基於所論述組合物之總重量，所闡述組合物(例如聚合物基質等)包括小於約5重量%、小於約3重量%或小於約1重量%之排他性組份。
如本文中所使用，「個體」表示任一需要藥物療法之哺乳動物，包含人類。舉例而言，個體可患有可使用NSAID治療或預防之病狀(例如疼痛或發炎)或處於發生該病狀之風險下，或可出於其他目的服用NSAID。
如本文中所使用，術語「局部(topical及topically)」意指施加至哺乳動物之皮膚或黏膜表面，而術語「經皮」意指通過皮膚或黏膜(包含口服、經頰、經鼻、直腸及陰道黏膜)進入全身性循環。因此，可將本文所闡述之組合物局部施加至個體以達成NSAID之經皮傳遞。
如本文中所使用，片語「治療有效量」及「治療量」意指分別在需要治療之個體中投與藥物以提供特定藥理學效應之個體中之藥物劑量或血漿濃度。應強調，治療有效量或治療量之藥物並不總是有效地治療本文所闡述之病狀/疾病，即使該劑量由彼等熟習此項技術者 視為治療有效量。僅出於便利性，下文參照成人個體提供實例性劑量、藥物傳遞量、治療有效量及治療量。彼等熟習此項技術者可視需要根據標準實踐調節該等量以治療特定個體及/或病狀/疾病。
本文所闡述之組合物係呈「撓性限定形式」。如本文中所使用，片語「撓性限定形式」意指能夠貼合接觸表面且能夠維持接觸以促進局部施加之實質上固體形式。一般而言，該等系統為業內所習知且可在商業上獲得，例如經皮藥物傳遞貼劑。
該等組合物包括含藥物聚合物基質，其在施加至皮膚(或任一上述其他表面)後將釋放NSAID。除含藥物聚合物基質層外，呈撓性限定形式之組合物亦包含背襯層。在一些實施例中，除含藥物聚合物基質層及背襯層外，呈撓性限定形式之組合物亦可包含釋離襯層層。
如本文中所使用，「含藥物聚合物基質」係指含有一或多種藥物(例如一或多種NSAID)及聚合物(例如壓敏性黏著劑聚合物或生物黏著劑聚合物)之聚合物組合物。若聚合物本身具有黏著性質，則其係「黏著劑」或「生物黏著劑」。藉由添加增黏劑、增塑劑、交聯劑或其他賦形劑，其他聚合物可用作黏著劑或生物黏著劑。因此，在一些實施例中，聚合物視情況包括增黏劑、增塑劑、交聯劑或業內已知之其他添加劑。
如本文中所使用，術語「壓敏性黏著劑」係指在施加極輕壓力時立即黏著至大部分基板且保持永久黏性之黏彈性材料。如上所述，若聚合物本身具有壓敏性黏著劑之性質，則其係壓敏性黏著劑聚合物。藉由與增黏劑、增塑劑或其他添加劑混合，其他聚合物可用作壓敏性黏著劑。術語壓敏性黏著劑亦包含不同聚合物之混合物。
在一些實施例中，聚合物基質在室溫下係壓敏性黏著劑且展現期望物理性質，例如良好皮膚黏著性、能夠在並不對皮膚造成實質性創傷下剝離或以其他方式去除、在陳化後保留黏性等。在一些實施例 中，聚合物基質具有介於約-70℃與0℃之間之玻璃轉變溫度(Tg)，如使用差示掃描熱量測定儀所量測。
在一些實施例中，呈撓性限定形式之組合物係「單片」或「單層」系統，從而含藥物聚合物基質層係除背襯層及釋離襯層(若存在)外存在之唯一聚合層。在該等實施例中，聚合物基質用作藥物載劑及使系統附著至皮膚或黏膜之構件。
聚合物基質
根據一些實施例，本文所闡述之組合物包括聚合物基質，聚合物基質包括NSAID及/或其醫藥上可接受之鹽及聚矽氧聚合物、丙烯酸系聚合物及/或丙烯酸系嵌段共聚物及視情況苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、基本上由其組成或由其組成。在此背景下，片語「基本上由......組成」意指聚合物基質實質上不含其他聚合物組份(例如實質上不含除聚矽氧聚合物、丙烯酸系聚合物及苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及皮膚滲透增強劑外之聚合物)，但其可包含其他已知可用於經皮組合物之賦形劑(例如增黏劑、增塑劑、交聯劑或業內已知之其他賦形劑)，只要彼等其他賦形劑並不將組合物之物理及/或藥物動力學性質降低至醫藥上不可接受之程度。根據一些實施例，本文所闡述之組合物包括聚合物基質，聚合物基質包括NSAID及/或其醫藥上可接受之鹽、聚矽氧聚合物、丙烯酸系聚合物及/或丙烯酸系嵌段共聚物及視情況苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及視情況一或多種皮膚滲透增強劑、基本上由其組成或由其組成。
NSAID
NSAID已為業內所習知且包含布洛芬(ibuprofen)、右布洛芬(dexibuprofen)、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬、右酮洛芬(dexketoprofen)、氟比洛芬、奧沙普秦(oxaprozin)、洛索洛芬(loxoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、托麥汀(tolmetin)、舒林酸 (sulindac)、依託度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、雙氯芬酸(diclofenac)、萘丁美酮(nabumetone)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈惡昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)、阿司匹林(aspirin)、二氟尼柳(diflunisal)及雙水楊酯(salsalate)。
在具體實施例中，NSAID係氟比洛芬。氟比洛芬具有抗發炎、鎮痛及退熱性質。舉例而言，其用於治療類風濕性關節炎、骨關節炎及預防眼部手術期間之瞳孔縮小。
可使用呈其游離酸形式或呈其任一醫藥上可接受之酯或其任一組合之NSAID來調配本文所闡述之組合物。實例性適宜醫藥上可接受之鹽係弱無機酸及有機酸之鹽及四級銨鹽。該等鹽包含但不限於：與酸形成之鹽，該等酸係(例如)硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、胺基磺酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、肉桂酸、乙酸、苯甲酸、葡萄糖酸或抗壞血酸，或與硫酸、氫鹵酸或芳族磺酸之有機酯形成之四級銨鹽，例如甲基氯、甲基溴、乙基氯、丙基氯、丁基氯、異丁基氯、苄基氯、苄基溴、苯乙基溴、萘基甲基氯、硫酸二甲酯、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸乙酯、乙烯表氯醇、丙烯表氯醇、烯丙基溴、甲基烯丙基溴或巴豆基溴化物酯。
本文所闡述之組合物包含治療有效量之NSAID或其醫藥上可接受之鹽。通常，基於聚合物基質之總乾重計，NSAID之量為約0.1%至約50%，包括約1%至約20%，例如約1重量%至約10重量%，例如約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%或約10重量%。在具體實施例中，基於聚合物基質之總乾重計，聚合物基質包括約3-5重量%之 NSAID，例如基於聚合物基質之總乾重計為約3重量%或約5重量%之NSAID。
在組合物用於局部效應時，其可包含約20mg至約35mg NSAID(例如氟比洛芬)。在用於局部效應時，組合物具有特定優點，例如治療施加位點處或靠近施加位點之病狀。除避免胃腸道及有關副效應外，組合物能夠將高劑量之NSAID直接傳遞至治療位點，同時減小或最小化不期望之全身性效應。
聚矽氧聚合物
如上所述，在一些實施例中，聚合物基質包括一或多種聚矽氧聚合物，例如一或多種壓敏性黏著劑聚矽氧聚合物。已知適用於聚合物基質組合物中之聚矽氧聚合物。
術語「基於聚矽氧」之聚合物可與如本文中所使用及如業內已知之術語矽聚合物、矽氧烷、聚矽氧烷及聚矽氧互換使用。適宜基於聚矽氧之聚合物亦可為壓敏性黏著劑。因此，在一些實施例中，基於聚矽氧之聚合物係黏著劑聚合物。在其他實施例中，藉由添加增黏劑、增塑劑、交聯劑或其他添加劑，基於聚矽氧之聚合物用作黏著劑。
適宜聚矽氧烷包含基於以下兩種主要組份之聚矽氧壓敏性黏著劑：(i)聚合物或膠及(ii)增黏樹脂。可藉由以下方式來製備聚矽氧烷黏著劑：經由縮合反應在適當有機揮發性溶劑(例如乙酸乙酯或庚烷)中使膠(通常係高分子量聚二有機矽氧烷)與樹脂交聯以產生三維矽酸酯結構。可調節樹脂對聚合物之比率以修改聚矽氧烷黏著劑之物理性質。Sobieski等人，「Silicone Pressure Sensitive Adhesives」,Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology，第2版，第508-517頁(D.Satas編輯)，Van Nostrand Reinhold,New York(1989)。
實例性基於聚矽氧之聚合物係黏著劑(例如能夠黏附至局部施加 位點)，包含壓敏性黏著劑。具有較小矽烷醇濃度之基於聚矽氧之聚合物之闡釋性實例包含基於聚矽氧之黏著劑(及封端聚矽氧烷黏著劑)，例如彼等闡述於美國專利第Re.35,474號及美國專利第6,337,086號(其全部內容以引用方式併入本文中)中且以BIO-PSA® 7-4100、7-4200及7-4300產品系列購自Dow Corning公司(Dow Corning公司，Medical Products Midland,Michigan)者；及非壓敏性黏著劑，其係使用相容有機揮發性溶劑(例如乙酸乙酯或庚烷)且以BIO-PSA® 7-4400系列、7-4200系列(例如7-4202及7-42-3)及-4500系列(例如7-4502，例如7-4503)及7-4600系列來產生。
可用於本文所闡述之聚合物基質及組合物與方法中之聚矽氧壓敏性黏著劑之其他細節及實例提及於下列專利中：美國專利第4,591,622號、第4,584,355號、第4,585,836號及第4,655,767號，其全部內容以引用方式明確併入本文中。亦應理解，聚矽氧流體亦涵蓋用於本文所闡述之聚合物基質及方法中。
丙烯酸系聚合物
如上所述，在一些實施例中，聚合物基質包括一或多種丙烯酸系聚合物，例如一或多種壓敏性黏著劑丙烯酸系聚合物。已知適用於聚合物基質組合物中之丙烯酸系聚合物。
術語「丙烯酸系聚合物」在本文中如同業內一般可與「聚丙烯酸酯」、「聚丙烯酸系聚合物」及「丙烯酸系黏著劑」互換使用。基於丙烯酸之聚合物可為各種丙烯酸或丙烯酸酯之均聚物、共聚物、三元聚合物及諸如此類中之任一者。在一些實施例中，基於丙烯酸之聚合物係黏著劑聚合物。在其他實施例中，藉由添加增黏劑、增塑劑、交聯劑或其他添加劑，基於丙烯酸之聚合物用作黏著劑。
丙烯酸系聚合物可包含共聚物、三元聚合物及多元聚合物。舉例而言，丙烯酸系聚合物可為各種丙烯酸之均聚物、共聚物、三元聚 合物及諸如此類中之任一者。在一些實施例中，丙烯酸系聚合物構成聚合物基質之聚合物含量之約2重量%至約95重量%，包含約3%至約90%及約5%至約85%，例如2%至95%、3%至90%及5%至85%。在一些實施例中，丙烯酸系聚合物之量及類型取決於所用治療活性劑之類型及量。
可用於實踐本發明之丙烯酸系聚合物包含一或多種丙烯酸單體及其他可共聚單體之聚合物。丙烯酸系聚合物亦包含丙烯酸烷基酯及/或甲基丙烯酸烷基酯及/或具有官能基之一或多種可共聚二級單體之共聚物。亦涵蓋基於官能基之基於丙烯酸之聚合物之組合。具有官能基之基於丙烯酸之聚合物包含除非官能單體單元外亦含有其他具有自由官能基之單體單元的共聚物及三元聚合物。單體可為單官能或多官能。如業內所已知，藉由改變所添加每一類型單體之量，可改變所得丙烯酸系聚合物之內聚性質。在一些實施例中，丙烯酸系聚合物係由至少50重量%之丙烯酸酯或丙烯酸烷基酯單體、0至20%之可與丙烯酸酯共聚之官能單體及0至40%之其他單體構成。
可使用之丙烯酸酯單體包含丙烯酸及甲基丙烯酸以及丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯(例如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸2-乙基丁基酯、甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸異辛基酯、甲基丙烯酸異辛基酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸縮水甘油基酯及相應甲基丙烯酸酯)。
基於丙烯酸之非官能聚合物可包含任一並不具有或實質上並無自由官能基之基於丙烯酸之聚合物。
可使用之其他可與上述丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯共聚之單體包含丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來酸、馬來酸酐、丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸羥丙基酯、丙烯醯胺、二甲基丙烯醯胺、丙烯腈、丙烯酸二甲基胺基乙基酯、甲基丙烯酸二甲基胺基乙基酯、丙烯酸第三丁基胺基乙基酯、甲基丙烯酸第三丁基胺基乙基酯、丙烯酸甲氧基乙基酯及甲基丙烯酸甲氧基乙基酯。
如本文中所使用，「官能單體或官能基」通常係基於丙烯酸之聚合物中之如下單體單元：其具有直接改質基於丙烯酸之聚合物或提供用於其他反應之位點之反應性化學基團。官能基之實例包含羧基、環氧、羥基、次硫醯基及胺基。除上述非官能單體單元外，具有官能基之基於丙烯酸之聚合物亦含有其他具有自由官能基之單體單元。單體可為單官能或多官能。該等官能基包含羧基、羥基、胺基、醯胺基、環氧基團等。典型羧基官能單體包含丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸(itaconic acid)、馬來酸及巴豆酸。典型羥基官能單體包含甲基丙烯酸2-羥乙基酯、丙烯酸2-羥乙基酯、丙烯酸羥甲基酯、甲基丙烯酸羥甲基酯、丙烯酸羥乙基酯、甲基丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸羥丙基酯、甲基丙烯酸羥丙基酯、丙烯酸羥丁基酯、甲基丙烯酸羥丁基酯、丙烯酸羥戊基酯、甲基丙烯酸羥戊基酯、丙烯酸羥己基酯、甲基丙烯酸羥己基酯。如上所述，在一些實施例中，丙烯酸系聚合物並不包含該等官能基。在其他實施例中，丙烯酸系聚合物並不包含羥基官能基。
根據具體實施例，聚合物基質包括一或多種非酸官能丙烯酸系聚合物作為聚合物組份或由其組成。非酸官能丙烯酸系聚合物包含彼等自與其他並不包含酸官能基之單體共聚之丙烯酸酯形成者。非酸官能丙烯酸系聚合物包含丙烯酸及丙烯酸酯之均聚物、共聚物、三元聚合物等。如本文中所使用，「非酸官能丙烯酸系聚合物」包含含有具有一或多種醯胺基團之單體之聚合物。在具體實施例中，非酸官能丙 烯酸系聚合物包含甲基丙烯酸酯單體及丙烯酸2-乙基己基酯單體。在具體實施例中，非酸官能丙烯酸系聚合物包含甲基丙烯酸酯單體、丙烯酸2-乙基己基酯單體及含有醯胺基團之單體。
在一些實施例中，聚合物基質之丙烯酸系聚合物組份係由單一丙烯酸系聚合物組成。在其他實施例中，聚合物基質之丙烯酸系聚合物組份包括第一丙烯酸系聚合物及第二丙烯酸系聚合物之摻合物，且視情況包含其他(例如第三或額外)丙烯酸系聚合物。
在丙烯酸系聚合物組份包含一種以上丙烯酸系聚合物時，聚合物可以任一得到滿意物理及藥物動力學性質之產物之比率存在。舉例而言，基於丙烯酸系組份之總乾重，丙烯酸系聚合物組份可包含0%至100%之第一丙烯酸系聚合物及100%至0%之第二丙烯酸系聚合物，包含約10%至約90%、約15%至約85%、約20%至約80%、約25%至約75%、約33%至約66%及約50%之第一丙烯酸系聚合物，且剩餘部分係第二(或第三等)丙烯酸系聚合物。在具體實施例中，基於總聚合物含量，丙烯酸系聚合物組份包含約80%之第一丙烯酸系聚合物及約20%之第二丙烯酸系聚合物。
適宜市售丙烯酸系聚合物包含彼等由Henkel(Dusseldorf,Germany)以Duro-Tak®品牌(例如Duro-Tak 900A或Duro-Tak 87-9900)出售者及彼等由Monsanto(St.Louis,Mo.)以Gelva® Multipolymer Solution品牌(例如Gelva 3087及Gelva-3235)出售者。業內已知其他適宜丙烯酸系聚合物。例如參見闡述於以下文獻中之非酸官能丙烯酸系聚合物：Satas,「Acrylic Adhesives」,HANDBOOK OF PRESSURE-SENSITIVE ADHESIVE TECHNOLOGY，第2版，第396-456頁(D.Satas編輯)，Van Nostrand Reinhold,N.Y.(1989)；「Acrylic and Methacrylic Ester Polymers」,POLYMER SCIENCE AND ENGINEERING，第1卷，第2版，第234-268頁，John Wiley & Sons,(1984)。
適於實踐本發明之丙烯酸系黏著劑之其他細節及實例闡述於以下文獻中：Satas,「Acrylic Adhesives」,Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology，第2版，第396-456頁(D.Satas編輯)，Van Nostrand Reinhold,New York(1989)；「Acrylic and Methacrylic Ester Polymers」,Polymer Science and Engineering，第1卷，第2版，第234-268頁，John Wiley & Sons,(1984)；美國專利第4,390,520號；及美國專利第4,994,267號，其全部內容皆以引用方式明確併入本文中。
丙烯酸系嵌段共聚物
如上所述，在一些實施例中，聚合物基質包括一或多種丙烯酸系嵌段共聚物，例如一或多種壓敏性黏著劑丙烯酸系嵌段共聚物。
根據一些實施例，聚合物基質包括如下丙烯酸系嵌段共聚物：其係非官能丙烯酸系壓敏性黏著劑(例如任一闡述於上文中者)及聚矽氧流體聚二甲基矽氧烷(PDMS)之偶聯物。此一嵌段共聚物可由下列反應圖製得：MA+2-EHA+CH2=CH---PDMS-OSiMe3 →
[(MA)x-(2-EHA)y]p-[CH2-CH---PDMS]q
(MA/2-EHA共聚物及PDMS之偶聯物)
其中：p=50%，q=50%
x=50%、y=50%或x=80%、y=20%或x=100%、y=0%
MA=丙烯酸甲酯=CH2=CH-COOCH3
2-EHA=丙烯酸2-乙基己基酯=CH2=CH-COO-CH2CH(CH2CH3)(CH2)3CH3
如上文所指示具有雙鍵、較佳地具有游離OH之PDMS可為CH2=CH-PDMS或CH2=CH-伸烷基-PDMS或CH2=CH-O-PDMS或 CH2=CH-COO-伸烷基-PDMS，其中伸烷基係伸烷基基團。
根據一些實施例，聚合物基質包括如下丙烯酸系嵌段共聚物：其係具有三甲基矽氧基矽烷部分之非官能丙烯酸系壓敏性黏著劑(例如任一闡述於上文中者)。此一嵌段共聚物可由下列反應圖製得：MA+2-EHA+APTMS →
[(MA)x-(2-EHA)y]p-[APTMS]q
(MA/2-EHA與APTMS之共聚物)
其中：p=50%，q=50%
x=50%、y=50%或x=80%、y=20%或x=100%、y=0%
APTMS=3-丙烯醯氧基丙基三(三甲基矽氧基)矽烷
=CH2=CH-COO-(CH2)3-Si(O-Si(CH3)3)3
適宜丙烯酸系嵌段共聚物可購自(例如)Henkel(例如Henkel 14700-14或Duro-Tak 87-9900)。
其他聚合物
如上所述，在一些實施例中，聚合物基質包括一或多種基於橡膠之聚合物，例如一或多種基於橡膠之壓敏性黏著劑，例如天然或合成聚異戊二烯、聚丁烯、聚異丁烯、苯乙烯-丁二烯聚合物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、烴聚合物(例如丁基橡膠)、含鹵素聚合物(例如聚丙烯腈)、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚二氯亞乙烯及聚氯二烯及其其他共聚物。在具體實施例中，聚合物基質包括一或多種苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。該等適用於聚合物基質組合物之聚合物已眾所周知且市面有售(例如Kraton® D111 KT)。
如上所述，在一些實施例中，本文所闡述組合物之聚合物基質基本上由NSAID或其醫藥上可接受之鹽及一或多種上述聚合物組成，但該等組合物可包含其他並不將組合物之物理及/或藥物動力學性質 降低至醫藥上不可接受之程度之非聚合物組份，例如一或多種滲透增強劑，如下文更詳細論述。
滲透增強劑
如上所述，在一些實施例中，本文所闡述組合物之聚合物基質進一步包括一或多種滲透增強劑。「滲透增強劑」係已知加速藥物傳遞穿過皮膚之試劑。該等試劑亦稱為加速劑、佐劑及吸收促進劑且在本文中統稱為「增強劑」。此類試劑包含彼等具有不同作用機制者，包含彼等具有(例如)藉由以下方式來改良經皮吸收之功能者：改變角質層保留水分之能力、軟化皮膚、改良皮膚穿透性、用作滲透助劑或毛囊打開劑或改變皮膚(包含邊界層)之狀態。在具體實施例中，增強劑用於增強NSAID滲透穿過角質層且將NSAID保留於局部投與位點處。
闡釋性滲透增強劑包含但不限於多元醇，例如二丙二醇、丙二醇及聚乙二醇；油，例如橄欖油、角鯊烯及羊毛脂；脂肪醚，例如鯨蠟基醚及油醯基醚；脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸異丙基酯；脂肪酸之甘油單-、二-及三酯，例如甘油單油酸酯；影響角蛋白保留水分之能力之脲及脲衍生物，例如尿囊素；影響角蛋白穿透性之極性溶劑，例如二甲基癸基磷氧化物、甲基辛基亞碸、二甲基月桂基醯胺、十二烷基吡咯啶酮、異山梨醇、二甲基縮丙酮、二甲基亞碸、癸基甲基亞碸及二甲基甲醯胺；軟化角蛋白之水楊酸；胺基酸，其係滲透助劑；菸鹼酸苄基酯，其係毛囊打開劑；及改變皮膚及所投與藥物之表面狀態之較高分子量脂肪族表面活性劑，例如月桂基硫酸鹽。其他試劑包含油酸及亞油酸、抗壞血酸、泛醇、丁基化羥基甲苯、生育酚、乙酸生育酚酯、亞油酸生育酚酯、油酸丙酯及棕櫚酸異丙基酯。
在一些實施例中，使用增強劑之組合。舉例而言，包括肉豆蔻酸異丙基酯及油酸之雙重增強劑系統尤其可用於調配NSAID(例如氟 比洛芬)。
概言之，基於聚合物基質之總乾重，聚合物基質可以以下量包含NSAID：約1重量%至約50重量%，包含約1重量%至約10重量%，例如約1重量%至約5重量%，包含約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%或約10重量%，包含約3-5重量%、約3重量%及約5重量%。
概言之，基於聚合物基質之總乾重，聚矽氧壓敏性黏著劑(若存在)可以以下範圍存在：約1重量%至約99重量%，包含約50重量%至約99重量%，例如約80重量%至約99重量%，包含約90重量%至約99重量%，包含約80重量%、約81重量%、約82重量%、約83重量%、約84重量%、約85重量%、約86重量%、約87重量%、約88重量%、約89重量%、約90重量%、約91重量%、約92重量%、約93重量%、約94重量%、約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%或約99重量%。
概言之，基於聚合物基質之總乾重，丙烯酸系聚合物(若存在)可以以下範圍存在：約1重量%至約50重量%，包含約1重量%至約20重量%，例如約1重量%至約10重量%，包含約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%或約10重量%。
概言之，基於聚合物基質之總乾重，丙烯酸系嵌段共聚物(若存在)可以以下範圍存在：約1重量%至約50重量%，包含約1重量%至約20重量%，例如約1重量%至約10重量%，包含約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%或約10重量%。
概言之，基於聚合物基質之總乾重，其他聚合物(例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物)(若存在)可以以下範圍存在：約0.1重量% 至約50重量%，包含約0.1重量%至約10重量%，例如約0.1重量%至約5重量%，包含約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1.0重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%或約5重量%。
概言之，基於聚合物基質之總乾重，每一滲透增強劑(若存在)可以以下量存在：約0.1重量%至約10重量%，例如約0.1重量%至約5重量%，包含約0.2重量%、約0.4重量%、約0.6重量%、約0.8重量%、約1.0重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%或約10重量%。在使用一種以上增強劑之實施例中，每一者可以本文所闡述之任一量(例如約0.1%至約10%)存在或增強劑總量可在本文所闡述之量內(約0.1%至約10%)。
儘管不期望受限於任一理論，但據信，本文所闡述之聚合物摻合物平衡藥物溶解度及藥物傳遞之競爭目標及性質。舉例而言，基於聚矽氧聚合物之系統對於NSAID(例如氟比洛芬)之溶解度可較低(例如1%)以致難以調配足夠量之NSAID來達成延長時間期內之傳遞。另一方面，基於丙烯酸系聚合物之系統對於NSAID(例如氟比洛芬)之溶解度可較高(例如15%)以致需要極高藥物載量來達成系統外之藥物通量。發明者已發現，本文所闡述之聚合物摻合物(包括基於聚矽氧之聚合物及丙烯酸系聚合物及/或丙烯酸系嵌段共聚物及視情況苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物)在無需高藥物載量下即平衡該等競爭性質且達成良好藥物通量。
背襯層
呈撓性限定形式之組合物包括聚合物基質(例如闡述於上文中者)及背襯層。背襯層對藥物不可穿透(例如對安非他命(amphetamine)不可穿透)且毗鄰聚合物基質之一個面。背襯層保護聚合物基質免受環 境影響且防止在使用期間向環境損失藥物及/或釋放其他組份。在一些實施例中，背襯層可拉伸。在一些實施例中，撓性限定系統可拉伸。
在一些實施例中，背襯層係如業內已知用於經皮藥物傳遞系統之習用背襯層。舉例而言，在一些實施例中，背襯層可為3M CoTran 9719背襯層(MVTR為9.1g/m2/天之1.7mm聚乙烯單層)或諸如此類。
在一些實施例中，背襯層係閉鎖性且撓性之背襯層，且視情況可拉伸，從而其尤其適用於身體中撓曲及/或經歷運動之區域(例如關節)，同時亦提供良好藥物通量。可(例如)藉由將閉鎖性塗層(例如包括基於橡膠之聚合物(包含聚異丁烯(PIB)及苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS)嵌段共聚物)之塗層)施加至布背襯材料上來製備此一背襯層。與通常因低閉鎖性及高濕氣穿透率(MVTR)而展現低藥物通量之習用非閉鎖性可拉伸背襯(例如非織造織物)相比，撓性(及視情況可拉伸)閉鎖性背襯層展現較高之通量。
可(例如)藉由控制塗層厚度來控制如本文所闡述之背襯層之濕氣穿透率，如下文實例中所闡釋。在一些實施例中，此一背襯層可用於製造之系統所具有之濕氣穿透率相同於或甚至低於具有塑膠背襯之可比擬之系統，如下文實例中所闡釋。
儘管本文參照用於經皮傳遞NSAID之撓性限定系統來論述及闡釋撓性(及視情況可拉伸)閉鎖性背襯層，但其可用作用於任一撓性限定經皮藥物傳遞系統(例如用於任一經皮藥物貼劑)之背襯層。實際上，如上所述，撓性(及視情況可拉伸)閉鎖性背襯層尤其可用於可施加至身體中撓曲及/或經歷運動之區域(例如關節)，同時亦提供良好藥物通量，且由此可用於使用任一活性劑調配之系統。
釋離襯層
呈撓性限定形式之組合物可進一步包括釋離襯層，通常位於毗 鄰該系統相對於背襯層之反面。若存在時，在使用之前先自系統脫除釋離襯層，露出聚合物基質層後，才施加至局部上。適於用作釋離襯層之材料在業內已眾所周知且市面有售，例如聚酯釋離襯層，包含經塗覆聚酯之釋離襯層。
製造方法
可藉由業內已知之方法來製備本文所闡述之組合物。作為一個步驟，可藉由業內已知之方法來製備本文所闡述之聚合物基質，例如將呈粉末或液體形式之聚合物組份與適當量之藥物在適當溶劑(例如揮發性有機溶劑)存在下視情況以及其他賦形劑摻和(混合)。為形成最終產物，可將藥物/聚合物/溶劑混合物澆注於釋離襯層上(視情況在環境溫度及壓力下)，隨後(例如)在室溫、略微升高之溫度下或藉由加熱/乾燥步驟蒸發揮發性溶劑，以在釋離襯層上形成含藥物聚合物基質。可施加背襯層以形成最終產物。
製備如本文所闡述呈撓性限定形式之組合物之最終產物單元之實例性一般方法如下：
1.在器皿中合併適當量之一或多種聚合物、溶劑及/或共溶劑及可選賦形劑並一起充分混合。
2.向混合物中添加NSAID且實施攪動直至藥物均勻混合於其中為止。
3.將組合物轉移至塗覆操作，其中以受控指定厚度將其塗覆於釋離襯層上。然後使塗覆組合物通過烘箱以移除所有揮發性處理溶劑。
4.然後使塗覆於釋離襯層上之組合物與先前製得之層壓背襯層接觸並纏繞成捲。
5.自捲材料模切適當大小及形狀之傳遞系統且然後裝袋。
如上所述，可藉由將閉鎖性塗層施加至織物背襯材料上來製備 撓性閉鎖性背襯層。
步驟順序、成份量及攪動或混合之量及時間可為重要製程參數，其取決於具體聚合物、活性劑、溶劑及/或共溶劑及用於組合物中之可選賦形劑，但該等因素可由彼等熟習此項技術者予以調節。可視需要改變實施每一方法步驟之順序，此並不背離本發明。
根據本文所闡述組合物之實施例中之任一者，在一些實施例中，最終產物之大小在約2cm2至約140cm2之範圍內，包含5cm2、10cm2、20cm2、25cm2、30cm2、40cm2、50cm2、60cm2、70cm2、75cm2、80cm2、90cm2、100cm2、110cm2、120cm2、130cm2及140cm2。
使用方法
本文所闡述之組合物可用於經皮傳遞NSAID之方法，包含用於治療局部疼痛(包含慢性或持久性疼痛，例如可與諸如類風濕性關節炎或骨關節炎等關節炎有關)之方法。在該等實施例中，將如本文所闡述包括治療有效量之NSAID(例如氟比洛芬)之組合物局部施加至有需要之個體。
在一些實施例中，該等組合物經至少約8小時之時間期(包含至少約8小時至至少約12小時、至少約24小時或更長之時間期)達成NSAID之經皮傳遞。
本文所闡述之組合物達成足以具有治療效應之NSAID(及/或一或多種其醫藥上可接受之鹽)之經皮通量。如本文中所使用，「通量」(亦稱為「穿透速率」)定義為藥物穿過皮膚或黏膜組織之吸收量，且藉由菲克擴散第一定律(Fick's first law of diffusion)進行闡述：J=-D(dCm/dx)
其中J係通量(以g/cm2/sec表示)，D係藥物穿過皮膚或黏膜之擴散係數(以cm2/sec表示)且dCm/dx係藥物穿過皮膚或黏膜之濃度梯度。
包含下列具體實例以闡釋本文所闡述之組合物。該等實例決不意欲限制本發明範圍。彼等熟習本發明所屬領域者將明瞭本發明之其他態樣。
實例1
藉由將聚異丁烯(PIB)塗層施加至布背襯材料上來製備撓性閉鎖性背襯層。評價使用不同量塗層獲得之背襯層之濕氣穿透率(MVTR)且與Scotchpak® 9732(3M,St.Paul,MN，包括聚酯層及乙烯乙酸乙烯酯共聚物層之聚酯膜壓層)之MVTR進行比較。
藉由標準程序(例如使用指定用於MVTR評估之杯)來量測MVTR。向杯中載入氯化鈣，稱重且然後藉由背襯材料密封。將杯置於設定於40℃/100% RH下之潮濕室中。運行24小時測試以評價多少水分穿過背襯材料自潮濕氛圍進入杯中。
實例2
評價來自具有不同背襯之系統之藥物通量。
將下列聚合物基質用於每一系統：氟比洛芬：3.00%
Duro-Tak 900A：4.85%
Bio-PSA 4502：92.15%
使用下列背襯層： RN037 72-5：經PIB塗覆之布背襯
RN037 79-7：聚烯烴/布層壓膜背襯
RN037 79-8：Scotchpack® 9732
FP-ref：Yakuban Tape(Flurbiprofen商業貼劑)
結果展示於圖1中，其展示使用經PIB塗覆之布背襯之系統達成與使用Scotchpack® 9732背襯層之系統相當的藥物通量。(◆-經PIB塗覆之布背襯；■-聚烯烴/布層壓膜背襯；▲-Scotchpack® 9732；-Yakuban Tape商業氟比洛芬貼劑(最下端線))。
實例3
評價來自如下所述製得之聚合物基質之藥物通量且與來自兩種商業產品Yakuban Tape(氟比洛芬商業貼劑)及Mohrus Tape(酮洛芬商業貼劑)之通量進行比較。
氟比洛芬：3.00%
Duro-Tak 87-900A：4.85%
KRATON D1111 KT：0.97%
Bio-PSA 4503：91.18%
5種重複試樣中之每一者之結果展示於圖2A-E中，且顯示如本文所闡述之聚合物基質較商業產品達成更大、持續藥物通量。(◆-如本文所闡述之組合物；●或■-Yakuban Tape商業氟比洛芬貼劑；▲-Mohrus Tape商業酮洛芬貼劑)。
實例4
評價來自使用兩種不同丙烯酸系嵌段共聚物(ABC)製得之聚合物基質之藥物通量且與來自兩種商業產品Yakuban Tape(氟比洛芬商業貼劑)及Mohrus Tape(酮洛芬商業貼劑)之通量進行比較。
配方4-1
氟比洛芬：3.00%
Henkel 14700-14(ABC)4.9%
Bio-PSA 4502：92.2%
配方4-2
氟比洛芬：3.00%
Duro-Tak 87-9900(ABC)4.9%
Bio-PSA 4502：92.2%
結果展示於圖3 A-D中，且顯示如本文所闡述之聚合物基質較商業產品達成較大、持續藥物通量。(◆-配方4-1；■-配方4-2；●或-Yakuban Tape商業氟比洛芬貼劑；▲-Mohrus Tape商業酮洛芬貼劑)。
實例5
評價來自自下列調配物製得之聚合物基質之藥物通量且與來自商業產品Yakuban Tape(氟比洛芬商業貼劑)之通量進行比較。
配方5-1
配方5-2
將調配物以10mg/cm2之塗層重量施加至Scotchpak 1022釋離襯層材料上且向其提供3M CoTran 9719背襯層(MVTR為9.1g/m2/天之1.7mm聚乙烯單層)。
結果展示於圖4 A-F(配方5-1)及5 A-E(配方5-2)中，且顯示如本文所闡述之聚合物基質較商業產品達成較大、持續藥物通量。
實例6
將使用上述調配物製得之系統用於疼痛動物模型(大鼠中之酵母誘導之痛覺過敏模型)。在酵母注射之前3小時，將該等系統(1cm2或2cm2)局部施加至動物之右後爪。在酵母注射之後3小時量測疼痛臨限值。結果展示於圖6中。每一值代表10只動物之平均值±S.E.。亦評估氟比洛芬商業貼劑(Yakuban Tape)及酮洛芬商業貼劑(Mohrus Tape)作為參考。本文所闡述之調配物展示與商業產品等效之強效鎮痛效應。

Claims (27)

  1. 一種經皮傳遞NSAID之組合物，其係呈局部施加之撓性限定系統形式，其包括聚合物基質，該聚合物基質包括(i)治療有效量之NSAID；(ii)聚矽氧聚合物；及(iii)丙烯酸系聚合物或丙烯酸系嵌段共聚物。
  2. 如請求項1之組合物，其中該聚合物基質進一步包括苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
  3. 如請求項1或2之組合物，其中該聚合物基質進一步包括滲透增強劑。
  4. 如請求項1或2之組合物，其中該NSAID包括氟比洛芬(flurbiprofen)。
  5. 如請求項1或2之組合物，其中該聚合物基質包括非官能丙烯酸系聚合物。
  6. 如請求項1或2之組合物，其中該聚合物基質包括丙烯酸系嵌段共聚物。
  7. 如請求項1或2之組合物，其中該聚合物基質包括約3%至5% w/w之氟比洛芬。
  8. 如請求項1或2之組合物，其中該聚合物基質包括約4%至5% w/w之丙烯酸系聚合物。
  9. 如請求項1或2之組合物，其中該聚合物基質包括約5% w/w之丙烯酸系嵌段共聚物。
  10. 如請求項1或2之組合物，其中該聚合物基質包括至多約1% w/w之苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
  11. 如請求項1或2之組合物，其中該聚合物基質包括至少約80% w/w之聚矽氧聚合物。
  12. 如請求項1或2之組合物，其中該系統可達成傳遞該NSAID至少8小時之時間期。
  13. 如請求項1或2之組合物，其中該系統可達成傳遞該NSAID至少12小時之時間期。
  14. 如請求項1或2之組合物，其中該系統可達成傳遞該NSAID至少24小時之時間期。
  15. 如請求項1或2之組合物，其進一步包括背襯層。
  16. 如請求項1或2之組合物，其進一步包括撓性閉鎖性背襯層。
  17. 如請求項16之組合物，其中該撓性閉鎖性背襯層可拉伸。
  18. 如請求項16之組合物，其中該撓性閉鎖性背襯層包括塗覆塗覆閉鎖性塗層之織物背襯材料。
  19. 如請求項18之組合物，其中該閉鎖性塗層包括聚異丁烯及/或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS)嵌段共聚物。
  20. 如請求項1或2之組合物，其用於將NSAID經皮傳遞至有需要之個體之皮膚或黏膜之方法。
  21. 一種如請求項1至19中任一項之組合物之用途，其用以製造用於經皮傳遞NSAID之醫藥，其中該醫藥用於局部施加至有需要之個體之皮膚或黏膜。
  22. 一種NSAID之用途，其用以製備用於將NSAID經皮傳遞至有需要之個體之皮膚或黏膜之醫藥，其中該醫藥係呈用於局部施加之撓性限定系統之形式，其包括聚合物基質，該聚合物基質包括(i)治療有效量之該NSAID；(ii)聚矽氧聚合物；及(iii)丙烯酸系聚合物或丙烯酸系嵌段共聚物。
  23. 一種用於經皮傳遞活性劑之撓性限定系統，其包括(i)聚合物基質，包括該活性劑及一或多種聚合物；及(ii)撓性閉鎖性背襯層，包括塗覆閉鎖性塗層之織物背襯材料。
  24. 如請求項23之撓性限定系統，其中該撓性閉鎖性背襯層可拉伸。
  25. 如請求項24之撓性限定系統，其中該撓性限定系統可拉伸。
  26. 如請求項23至25中任一項之撓性限定系統，其用於將NSAID經皮傳遞至有需要之個體之皮膚或黏膜之方法。
  27. 一種NSAID之用途，其用以製備用於將NSAID經皮傳遞至有需要之個體之皮膚或黏膜之醫藥，其中該醫藥係呈撓性限定系統之形式，其包括(i)聚合物基質，包括活性劑及一或多種聚合物；及(ii)撓性閉鎖性背襯層，包括塗覆閉鎖性塗層之織物背襯材料。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2864327T3 (es) 2012-12-28 2021-10-13 Noven Pharma Composiciones de múltiples polímeros para la administración transdérmica de fármacos
JP2016505006A (ja) 2012-12-28 2016-02-18 ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオール用の経皮薬物送達システム
WO2014159582A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Noven Pharmaceuticals, Inc Amphetamine transdermal compositions with acrylic block copolymer
AR095259A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones y métodos para la administración transdérmica de fármacos de amina terciaria
AR095260A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones de anfetaminas transdérmicas estables y métodos de fabricación
TWI682790B (zh) 2014-07-31 2020-01-21 美商諾芬藥品公司 用於經皮藥物遞送組合物之含聚矽氧之丙烯酸聚合物
MX371044B (es) 2015-02-06 2020-01-13 Noven Pharma Adhesivos sensibles a la presión para suministro transdérmico de fármaco.
US10406116B2 (en) 2015-02-06 2019-09-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Pressure-sensitive adhesives for transdermal drug delivery
WO2017087354A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Stretchable backing layers for transdermal drug delivery systems

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4112177A (en) * 1978-01-23 1978-09-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Porous adhesive tape
JPS5843368B2 (ja) * 1980-10-30 1983-09-27 日東電工株式会社 消炎鎮痛貼付剤
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
AU2514292A (en) * 1991-08-27 1993-03-16 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal formulations for administering prazosin
JP3542814B2 (ja) * 1993-03-09 2004-07-14 積水化学工業株式会社 消炎鎮痛貼付剤
JPH08509222A (ja) * 1993-04-22 1996-10-01 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー 経皮抗炎症性組成物
JPH08295624A (ja) * 1995-04-26 1996-11-12 Read Chem Kk プラスター基剤、その製造方法、該基剤を使用した外用貼 付剤
US5976566A (en) * 1997-08-29 1999-11-02 Macrochem Corporation Non-steroidal antiinflammtory drug formulations for topical application to the skin
DE19830649C2 (de) * 1998-07-09 2003-04-10 Lohmann Therapie Syst Lts Topisches Pflaster mit nichtsteroidalen Antirheumatika mit Säuregruppe
JP2000281570A (ja) * 1999-03-30 2000-10-10 Nichiban Co Ltd 経皮投与用貼付剤
US7063859B1 (en) * 1999-04-28 2006-06-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Barrier film lined backing layer composition and method for topical administration of active agents
DE10025890A1 (de) * 2000-05-25 2001-11-29 Euro Celtique Sa Dosierung von transdermalen Arzneimittelsystemen
ITMI20020798A1 (it) * 2002-04-15 2003-10-15 F T Holding S A Cerotti transdermici a matrice adesiva siliconica stabilizzati con copolimeri metacrilici
WO2004098472A1 (en) * 2002-08-30 2004-11-18 Watson Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery systems and methods
CN100457064C (zh) * 2003-10-28 2009-02-04 诺芬药品公司 透皮递药装置
US20060078602A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Device for transdermal administration of drugs including acrylic polymers
JP4919807B2 (ja) * 2004-11-10 2012-04-18 久光製薬株式会社 外用製剤及び貼付剤
KR100663163B1 (ko) * 2005-10-24 2007-01-02 (주)아모레퍼시픽 비스테로이드성 소염진통제를 함유하는 경피 투여 제제
MX2009004358A (es) * 2006-10-27 2009-06-17 Noven Pharma Suministro transdermico de derivados polares de cetoprofeno.
JP5318639B2 (ja) * 2009-04-08 2013-10-16 株式会社ウェーブロック・アドバンスト・テクノロジー 貼付剤用支持体、及び、貼付剤

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Publication number Publication date
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