CN104043127A - 用于增强药物的经皮吸收的组合物和贴片制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于增强药物的经皮吸收的组合物和贴片制剂，所述组合物包含具有3～8个碳原子的多元醇、具有2～20个碳原子的有机酸和具有12～20个碳原子的高级醇，所述贴片制剂包含载体和在所述载体的一个表面上的包含所述组合物的含药物的胶粘剂层。

Description

用于增强药物的经皮吸收的组合物和贴片制剂
技术领域
本发明涉及用于增强药物的经皮吸收的组合物，所述组合物显示优异的增强药物的经皮吸收的效果。
背景技术
作为目的是全身作用的药物服用方法，通常广泛使用口服和注射。在口服时，肝的代谢(首过效应)是不可避免的，且在通过注射服用时，不能容易地保持血药浓度，因为具有短的生物半衰期的药物需要频繁服用。另一方面，经皮吸收制剂的优势在于，其克服了上述缺陷、能够保持稳定的血药浓度、能够降低服用频率、能够提高顺应性、使得易于中断服用等。
然而，由于许多药物显示低的经皮吸收性且实际配制成经皮吸收制剂的药物不多，所以需要提高药物的经皮吸收性的手段。因此，一般尝试将经皮吸收促进剂添加到基材中。例如，WO2000/53226公开，含有具有8～15个碳原子的脂肪酸或具有8～12个碳原子的高级醇和多元醇的组合物作为经皮吸收促进组合物提高药物的经皮吸收性。而且，JP-A-5-946公开，含有具有8～12个碳原子的脂肪酸或脂族醇和多元醇的组合物提高了药物的经皮吸收性。
然而，根据本发明人的研究，据称可提高常规药物的经皮吸收性的这种组合物不能提供稳定的经皮吸收性，因为溶剂的挥发改变组成，或仅对特殊药物显示增强经皮吸收的效果，或难以应用于非水胶粘贴片，且其少数显示足够优异的增强吸收的效果和广泛效用。
发明内容
鉴于上述状况而完成了本发明且本发明的目的是提供一种用于增强药物的经皮吸收的组合物和一种贴片制剂，所述组合物显示优异的增强药物的经皮吸收的效果且所述贴片制剂显示优异的药物的经皮吸收性。
本发明人进行了细致的研究以尝试解决上述问题并发现，具有3～8个碳原子的多元醇、具有2～20个碳原子的有机酸和具有12～20个碳原子的高级醇的组合极其有利地作用于提高药物的经皮吸收性。本发明人基于上述发现进行了进一步研究，并完成了本发明。
因此，本发明提供如下内容。
[1]一种用于增强药物的经皮吸收的组合物，所述组合物包含具有3～8个碳原子的多元醇、具有2～20个碳原子的有机酸和具有12～20个碳原子的高级醇。
[2]上述[1]的组合物，其用于增强碱性药物的经皮吸收。
[3]上述[1]或[2]的组合物，其中所述具有12～20个碳原子的高级醇为选自如下醇中的一种或多种：月桂醇、肉豆蔻醇、己基癸醇、油醇和辛基十二烷醇。
[4]上述[1]～[3]中任一项的组合物，其中所述具有2～20个碳原子的有机酸为具有2～8个碳原子的有机酸。
[5]上述[4]的组合物，其中所述具有12～20个碳原子的高级醇为具有12～18个碳原子的高级醇。
[6]上述[1]～[3]中任一项的组合物，其中所述具有2～20个碳原子的有机酸为具有12～20个碳原子的有机酸。
[7]上述[6]的组合物，其中所述具有12～20个碳原子的高级醇为具有14～20个碳原子的高级醇。
[8]上述[1]～[7]中任一项所述的组合物，其用于贴片制剂。
[9]一种贴片制剂，其包含载体和在所述载体的一个表面上的含药物的胶粘剂层或药物储存层，其中所述层包含上述[1]～[7]中任一项的组合物和药物。
[10]上述[9]的贴片制剂，其中所述药物为碱性药物。
本发明的用于增强药物的经皮吸收的组合物对于酸性药物和碱性药物显示优异的增强经皮吸收的效果。使用这种组合物，能够实现显示优异的药物的经皮吸收性的基质型或储存型贴片制剂。特别地，当药物为碱性药物时，其效果变得明显。
附图说明
图1是本发明的基质型贴片制剂的一个实施方案的示意性截面图。
图2是本发明的储存型贴片制剂的一个实施方案的示意性截面图。
在所述图中，1是剥离衬垫，2是含药物的胶粘剂层，2’是胶粘剂层，3是药物渗透控制膜，4是药物储存层，5是载体。
具体实施方式
在下文中通过参考本发明的优选实施方案对本发明进行说明。
本发明的用于增强药物的经皮吸收的组合物(下文中也简称作“本发明的组合物”)主要包含具有3～8个碳原子的多元醇、具有2～20个碳原子的有机酸和具有12～20个碳原子的高级醇。
作为具有3～8个碳原子的多元醇，能够使用二元或三元醇，且其结构没有特别限制。具体实例包括丙二醇、丁二醇、丙三醇、二丙二醇、辛二醇等。其中，优选具有3个或4个碳原子的多元醇，尤其优选丙二醇和丁二醇。能够使用具有3～8个碳原子的这种多元醇中的一种或多种。
至于具有12～20个碳原子的高级醇，其结构没有特别限制，且能够使用任意高级醇。例如，可以使用直链或支链高级醇中的任意一种，其可以具有一个或多个不饱和键。其具体实例包括月桂醇、肉豆蔻醇、十六烷醇、己基癸醇、硬脂醇、异硬脂醇、油醇、花生醇、辛基十二烷醇等。其中，优选月桂醇、肉豆蔻醇、己基癸醇、油醇和辛基十二烷醇，尤其优选月桂醇和油醇。尤其优选具有17～19个碳原子的高级醇如油醇，因为能够获得增强经皮吸收的效果而与有机酸的种类无关。能够使用具有12～20个碳原子的这种高级醇中的一种或多种。
作为具有2～20个碳原子的有机酸，能够使用一元、二元或三元有机酸，其结构没有特别限制，且能够使用任意有机酸。其具体实例包括乙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、己酸、庚酸、辛酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、花生酸等，优选乙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉豆蔻酸、异硬脂酸和油酸。能够使用具有12～20个碳原子的这种有机酸中的一种或多种。
在具有2～20个碳原子的有机酸中，优选与具有12～19个碳原子的高级醇(例如月桂醇、肉豆蔻醇、己基癸醇、油醇等)组合使用具有2～8个碳原子的有机酸，因为增强经皮吸收的效果变得优异。此处，具有12～19个碳原子的高级醇优选为月桂醇或油醇，尤其优选月桂醇。
另外，优选与具有14～20个碳原子的高级醇(例如肉豆蔻醇、己基癸醇、油醇、辛基十二烷醇等)组合使用具有12～20个碳原子的有机酸，因为增强经皮吸收的效果变得优异。此处，具有14～20个碳原子的高级醇优选为己基癸醇、油醇或辛基十二烷醇。
本发明的组合物能够增强各种药物的经皮吸收性。因此，无论药物是碱性药物或酸性药物，通过与本发明的组合物组合都能够制造具有优异经皮吸收性的医药产品组合物。优选与碱性药物组合，因为有机酸对增强药物在制剂或在皮肤中的溶解性显示作用并能够进一步提高经皮渗透的增强效果。即，通过将用作各种医药产品或其盐的活性成分的碱性化合物与本发明的组合物组合，能够制造经皮吸收性优异的医药组合物。碱性药物是指在分子中具有碱性官能团如氨基(伯、仲或叔)等并作为化合物显示碱性的药物，且酸性药物是指在分子中具有酸性官能团如羧基等并作为化合物显示酸性的药物。另外，所述药物没有特别限制，只要其具有使得可通过哺乳动物如人等的皮肤服用的性质即经皮吸收性即可。
药物的具体实例包括普通的麻醉剂、催眠镇静剂、抗癫痫药物、退热止痛消炎药、抗眩晕药、精神神经病药、局部麻醉剂、骨骼肌松弛药、自主神经药物、解痉药(antispamodic drug)、抗帕金森药物、抗组胺药物、强心剂、用于心律失常的药物、利尿药、低血压药物、血管收缩药、冠状血管扩张药、末梢血管扩张药、动脉硬化药物、用于循环器官的药物、呼吸促进药(anapnoics)、镇咳祛痰药、激素药物、用于化脓性疾病的外用药物、止痛-止痒-止血消炎药物、用于寄生虫性皮肤疾病的药物、止血药物、用于治疗痛风的药物、用于糖尿病的药物、抗肿瘤药物、抗生素、化学治疗药物、麻醉药、抗精神分裂症药物、抗抑郁药、戒烟助剂等。
各组分在本发明组合物中的含量能够根据诸如药物的种类、期望的经皮吸收速率等的条件适当确定。通常，总重量100重量份的多元醇、高级醇和有机酸优选包含40～99.9重量份、优选50～99重量份、更优选60～98重量份、还更优选70～98重量份、尤其优选80～98重量份、最优选90～97重量份的多元醇，剩余的为高级醇和有机酸。以重量比计的高级醇和有机酸的混合比(高级醇:有机酸)优选为0.01:99.99～99.99:0.01，更优选0.1:99.9～99.9:0.1，尤其优选1:99～99:1，最优选30:70～70:30。
本发明的组合物与药物一起用于制备经皮吸收制剂。经皮吸收制剂的剂型的实例包括软膏、乳膏、液体、洗剂、擦剂、泥罨剂、膏药、胶粘制剂等。在许多情况中，将本发明的组合物制备成还包含药物的含药物的组合物。从增强药物的经皮吸收的效果的方面考虑，药物在含药物的组合物中的含量优选为饱和浓度或不小于饱和浓度的80重量%。尽管具体的量随药物的种类而变化，但总重量100重量份的多元醇、高级醇和有机酸优选包含0.1～40重量份、优选0.5～35重量份、更优选1.0～30重量份的药物。
下面对使用本发明组合物的贴片制剂进行说明。
本发明的贴片制剂可以为所谓的具有设置在载体的一个表面上的含药物的胶粘剂层的基质型贴片制剂或所谓的具有设置在载体的一个表面上的胶粘剂层和药物储存层的储存型贴片制剂。
<基质型贴片制剂>
图1显示了本发明的基质型贴片制剂的典型实施方案，其中含药物的胶粘剂层(2)和剥离衬垫(1)依次层压在载体(5)的一个表面上。在基质型贴片制剂中，包含本发明组合物的含药物的胶粘剂层形成在载体的一个表面上。
通过如下工艺能够形成含药物的胶粘剂层：
将通过将药物添加到本发明的组合物中而制备的上述含药物的组合物、基于上述含药物的组合物(100重量份)约40～1900重量份(优选约67～900重量份)的胶粘剂聚合物、根据需要的适量溶剂、根据需要的下述增塑剂等进行混合以制备用于形成胶粘剂层的组合物；
将所述用于形成胶粘剂层的组合物涂布到载体的一个表面或剥离衬垫的经剥离处理的表面上以形成层压体；以及
对所述层压体进行干燥。
尽管溶剂没有特别限制，但是优选乙酸乙酯、甲苯、己烷等。含药物的胶粘剂层能够交联，且在此情况中，能够将交联剂进一步添加到用于形成胶粘剂层的组合物中。通过例如本领域技术人员本身已知的流延、印刷和其他技术能够将用于形成胶粘剂层的组合物涂布到载体或剥离衬垫的一个表面上。在形成含药物的胶粘剂层之后，优选将剥离衬垫或载体粘合到其上以对含药物的胶粘剂层进行保护、保存等。
上述胶粘剂聚合物没有特别限制，且能够提及：含(甲基)丙烯酸酯聚合物的丙烯酸类聚合物；橡胶聚合物如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯等；聚硅氧烷聚合物如硅橡胶、二甲基硅氧烷底物、二苯基硅氧烷底物等；乙烯基醚聚合物如聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚、聚乙烯基异丁基醚等；乙烯基酯聚合物如乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等；由羧酸组分如对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯等和多元醇组分如乙二醇等组成的酯聚合物等。其中，从与多元醇的相容性方面考虑，优选丙烯酸类聚合物。
作为丙烯酸类聚合物，优选通过对作为主要组分的(甲基)丙烯酸烷基酯和官能单体进行共聚而得到的丙烯酸类聚合物。即，优选包含50～99重量%(优选60～95重量%)的由(甲基)丙烯酸烷基酯组成的单体组分且其中剩余的单体组分为官能单体的共聚物。此处的主要组分是指以不小于构成共聚物的单体组分的总重量的50重量%的比例包含的单体组分。
(甲基)丙烯酸烷基酯(下文中也称作主要组分单体)通常是其中烷基为具有4～13个碳原子的直链或支链烷基(例如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯，且使用其一种或多种。
官能单体在分子中具有至少一个不饱和双键并在侧链上具有官能团，所述不饱和双键参与共聚反应。其实例包括：含羧基的单体如(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐等；含羟基的单体如(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯等；含磺酰基的单体如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、磺丙基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸、丙烯酰胺甲基丙磺酸等；含氨基的单体如(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯等；含酰胺基的单体如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基丙烷(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基乙酰胺等；含烷氧基的单体如(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯、(甲基)丙烯酸四氢呋喃基酯等。
能够使用这种官能单体中的一种或多种。其中，优选含羧基的单体，且从胶粘剂层的压敏胶粘性、内聚力、包含在胶粘剂层中的药物的释放性等方面考虑，尤其优选(甲基)丙烯酸。
作为丙烯酸类聚合物，还能够使用通过将上述的(甲基)丙烯酸烷基酯(主要组分单体)和官能单体的共聚物与其他单体进一步共聚而得到的丙烯酸类聚合物。
这种其他单体的实例包括(甲基)丙烯腈、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺、乙烯基唑等。能够使用其一种或多种。
相对于(甲基)丙烯酸烷基酯(主要组分单体)和官能单体的总重量，这种其他单体的用量通常优选为约0～40重量%，更优选约10～30重量%。
作为丙烯酸类聚合物，优选作为(甲基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的三元共聚物，更优选通过在40～99.8:0.1～10:0.1～50、优选50～89:1～8:10～40的重量比下对丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸和N-乙烯基-2-吡咯烷酮进行共聚而得到的共聚物，因为能够实现对人体皮肤的良好胶粘性，并能够容易地重复粘合和分离。
作为橡胶聚合物，优选包含选自如下的至少一种作为主要组分的橡胶聚合物：聚异丁烯、聚异戊二烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)等)。由于能够同时实现高的药物稳定性以及必要的胶粘力和内聚力，所以尤其优选重量比为95:5～5:95的具有500000～2100000粘均分子量的高分子量聚异丁烯和具有10000～200000粘均分子量的低分子量聚异丁烯的混合物。
当使用橡胶聚合物时，优选还添加增粘剂，因为其能够提高含药物的胶粘剂层在环境温度下的胶粘性。增粘剂没有特别限制，且可以适当选择并使用本技术领域中已知的增粘剂。其实例包括石油树脂(例如芳族石油树脂、脂族石油树脂等)、萜烯树脂、松香树脂、香豆酮茚树脂、苯乙烯树脂(例如苯乙烯树脂、聚(α-甲基苯乙烯)等)、氢化的石油树脂(例如脂环族饱和烃树脂等)等。其中，优选脂环族饱和烃树脂，因为药物的稳定性变好。能够组合使用一种或多种增粘剂，且相对于橡胶聚合物的总重量，增粘剂的量通常为33～300重量%，优选50～200重量%。
在本发明的贴片制剂中，本发明的用于增强药物的经皮吸收的组合物在含药物的胶粘剂层中的含量优选为作为100重量%的含药物的胶粘剂层的5～70重量%，更优选10～60重量%。
如果需要，含药物的胶粘剂层还能够包含增塑剂。增塑剂没有特别限制，只要其能够对胶粘剂进行增塑以赋予胶粘剂层软的感觉并降低在将贴片制剂从皮肤分离期间由皮肤胶粘力造成的疼痛和皮肤刺激即可。当将增塑剂添加到含药物的胶粘剂层中时，在制备组合物期间将其与本发明的组合物一起添加到用于形成胶粘剂层的组合物中。优选以作为100重量%的含药物的胶粘剂层的1～70重量%、更优选20～60重量%的比例添加增塑剂。
增塑剂的优选实例包括：油脂如橄榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂；有机溶剂如癸基甲基亚砜、甲基辛基亚砜、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮；表面活性剂如脂肪酸的聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、脂肪酸的脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯；邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二庚酯、邻苯二甲酸二辛脂等；癸二酸酯如癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二辛脂等；烃如液体石蜡；脂肪酸酯如油酸乙酯、己二酸二异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异十三烷基酯、月桂酸乙酯等；甘油的脂肪酸酯；脂肪酸的丙二醇酯；乙氧基化的硬脂醇；吡咯烷酮羧酸脂肪酸酯等。可以单独使用其任意一种，或可以组合使用其两种以上。
能够将交联结构引入含药物的胶粘剂层。为此，能够对含药物的胶粘剂层进行通过照射如UV照射、电子束照射等实施的物理交联处理，或使用各种交联剂如异氰酸酯化合物(例如三官能异氰酸酯等)、有机过氧化物、有机金属盐、金属醇盐、金属螯合化合物、多官能化合物(多官能外部交联剂和用于内部交联的多官能单体如二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯等)等的化学交联处理。当实施化学交联处理时，将交联剂与本发明的组合物一起添加到用于形成胶粘剂层的组合物中，将所述用于形成胶粘剂层的组合物涂布到载体的一个表面或剥离衬垫的经剥离处理的表面上并干燥以形成含药物的胶粘剂层，将剥离衬垫或载体粘合到含药物的胶粘剂层上，并将层压体在60～90℃、优选60～70℃下静置24～48小时以增强交联反应，由此形成具有交联结构的含药物的胶粘剂层。
在本发明的贴片制剂中，尽管含药物的胶粘剂层的厚度没有特别限制，但其优选为20～300μm，更优选30～300μm，最优选50～300μm。当胶粘剂层的厚度小于20μm时，会难以获得足够的胶粘力并包含有效量的药物。当胶粘剂层的厚度超过300μm时，胶粘剂层的形成可能变得困难(难以涂布)。
尽管载体没有特别限制，但是其具体地为例如单种膜如聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等)、尼龙、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、离聚物树脂等；金属箔；或选自它们的两种以上膜的层压膜等。为了提高载体对胶粘剂层的胶粘性(锚固性)，载体优选为由包含上述材料的无孔膜和下述多孔膜的层压膜，且胶粘剂层优选形成在多孔膜侧上。无孔膜的厚度优选为2～100μm，更优选2～50μm。
多孔膜没有特别限制，只要其提高对胶粘剂层的锚固性即可，且能够提及例如：纸、织布、无纺布(例如聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等)无纺布等)、具有机械穿孔的上述膜(例如单种膜如聚酯、尼龙、Saran(商品名)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金属箔、聚对苯二甲酸乙二醇酯等；以及通过对其一种或多种进行层压而得到的层压膜等)等。特别地，优选纸、织布和无纺布(例如聚酯无纺布、聚对苯二甲酸乙二醇酯无纺布等)以提供载体的柔性。当使用多孔膜如织布或无纺布时，其重量优选为5～30g/m2以提高锚固性。
通过层压膜的已知制造方法如干层压法、湿层压法、挤出层压法、热熔层压法、共挤出层压法等制造作为载体的层压膜。
尽管载体的厚度没有特别限制，但其优选为2～200μm，更优选10～50μm。当其小于2μm时，处理性能如自支持性能等倾向于下降，且当其超过200μm时，产生令人不快的感觉(僵硬的感觉)而通常劣化追随性。
剥离衬垫的实例包括：具有包含剥离处理剂的经剥离处理的层的剥离衬垫，所述经剥离处理的层形成在剥离衬垫用基材的表面上；塑料膜，所述塑料膜自身具有高分离性；具有包含上述具有高分离性的塑料膜的剥离层的剥离衬垫，所述剥离层形成在剥离衬垫用基材的表面上；等等。剥离衬垫的剥离表面可以为基材的仅一个表面或其两个表面。
在这种剥离衬垫中，剥离处理剂没有特别限制且其实例包括脱模剂如含长链烷基的聚合物、聚硅氧烷聚合物(聚硅氧烷脱模剂)、氟聚合物(氟脱模剂)等。剥离衬垫用基材的实例包括塑料膜如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜、聚酰亚胺膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酯(不包括PET)膜等以及通过将金属气相沉积在这些膜上而得到的金属气相沉积的塑料膜；纸如日本纸、进口纸、牛皮纸、玻璃纸、高级纸等；由纤维材料制成的基材如无纺布、布等；金属箔等。
自身具有高分离性的塑料膜的实例包括乙烯-α-烯烃共聚物(嵌段共聚物或无规共聚物)如聚乙烯(低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯等)、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物等；由包含其混合物的聚烯烃树脂制成的聚烯烃膜；特氟隆(Teflon)(注册商标)膜等。
通过将上述具有高分离性的塑料膜的材料层压或涂布在上述剥离衬垫用基材上能够形成上述剥离衬垫用基材的表面上的剥离层。
尽管剥离衬垫的厚度(总厚度)没有特别限制，但其通常不超过200μm，优选为25～100μm。
<储存型贴片制剂>
图2显示了本发明的储存型贴片制剂的典型实例，其中药物储存层(4)、药物渗透控制膜(3)、胶粘剂层(2’)和剥离衬垫(1)依次层压在载体(5)的一个表面上。
在储存型贴片制剂中，本发明的组合物通常用于药物储存层。即，将药物添加到本发明的组合物中以提供用于药物储存层的含药物的组合物。含药物的组合物能够进一步包含药物稳定剂、胶凝剂等。另外，通过利用含药物的组合物对无纺布等进行浸渗，还能够将其应用于药物储存层。
用于载体(5)和剥离衬垫(1)的材料、厚度等与上述基质型贴片制剂基本相同。作为药物渗透控制膜(3)，能够提及具有0.1～1μm平均孔径的微孔膜。作为用于微孔膜的材料，使用聚烯烃如聚丙烯、聚乙烯等，聚四氟乙烯等。尽管药物渗透控制膜的厚度通常为1μm～200μm，但是尤其从制造的容易性、适当的硬度等方面考虑，其期望为10μm～100μm。
从皮肤胶粘性方面考虑，基质型贴片制剂中的含药物的胶粘剂层(2)和储存型贴片制剂中的胶粘剂层(2’)优选为疏水性胶粘剂层，更优选非水胶粘剂层。此处的非水胶粘剂层不必限于完全不含水的胶粘剂层，且可以包含源自空气湿气、皮肤等的少量水。作为载体和胶粘剂层的层压体的水含量，此处的少量水优选为不超过5重量%，更优选不超过2重量%，最优选不超过1重量%。此处的载体和胶粘剂层的层压体的水含量是指通过卡尔费休(Karl Fischer)库仑滴定法测得的包含在载体和胶粘剂层的层压体中的水的重量比(水相对于载体和胶粘剂层的层压体的总重量的重量百分比)，所述方法具体如下。即，在控制为温度23±2℃和相对湿度40±5%RH的环境下，以给定尺寸对试样(制剂)进行切割。由于通常利用剥离衬垫对制剂进行保护，所以当试验片具有剥离衬垫时，将剥离衬垫除去并将试验片放入水分蒸发装置中。在水分蒸发装置中在140℃下对试验片进行加热，在使用氮气作为载气的同时将由此显现的水引入滴定烧瓶中，并通过卡尔费休库仑滴定法测量试样的水含量(重量%)。
在下文中通过参考实施例和比较例对本发明进行更详细的说明，所述实施例和比较例不应被解释为是限制性的。在如下说明中，除非有其他规定，否则“份”或“%”是指“重量份”或“重量%”。
实施例1～27和比较例1～15
<制备用于增强经皮吸收的组合物>
以表1、2中所示的量对起始材料进行共混，在饱和浓度以上的浓度下添加贴片制剂用药物，并对混合物进行搅拌。通过具有0.45μm的孔径的聚四氟乙烯(PTFE)一次性滤纸对混合物进行过滤以提供用于增强药物的经皮吸收的组合物，其以饱和浓度包含药物。作为药物，使用碱性药物佐米曲坦(Zolmitriptan)。在表中，数目的单位为重量份。
对实施例1～27和比较例1～15的组合物进行如下皮肤渗透性试验以评价对药物的经皮吸收的增强效果。将结果示于表3、4中。
<皮肤渗透性试验>
将从无毛小鼠分离的皮肤安装在用于皮肤渗透实验的小池(有效面积3mm)上，使得角质层侧为供体相且真皮侧为受体相。将磷酸盐缓冲的盐水(pH7.4)放入受体相中，将用于增强经皮吸收的含药物的组合物放入供体相中，并在32℃下实施皮肤渗透实验且持续24小时。24小时之后收集受体溶液，并通过高效液相色谱(HPLC)对药物浓度进行测量。
<HPLC测量条件>(ZLM)
柱：由GL Sciences Inc.制造的Inertsil ODS-3(粒度3μm，内径3.0mm×长度75mm)
流动相：(1g/L的磷酸/50mM醋酸铵水溶液)/乙腈=85/15
检测波长：283nm
流量：0.45mL/分钟
柱温：40℃
分析时间：5分钟
保留时间：3.0分钟
表2中的缩写的官方名称为如下所述。
ZLM：佐米曲坦；PG：丙二醇；LA：月桂醇；MA：肉豆蔻醇；HDE：己基癸醇；ODO：辛基十二烷醇
表3
累积的渗透量(μg/cm2/24小时)
比较例1 22.4
比较例2 60.7
比较例3 586.7
比较例4 47.9
比较例5 46.1
比较例6 90.6
比较例7 121.1
比较例8 44.0
比较例9 15.8
比较例10 113.5
比较例11 108.9
实施例1 1103.7
实施例2 1207.8
实施例3 1619.2
实施例4 1308.4
实施例5 2657.5
实施例6 2515.9
实施例7 5520.5
实施例8 4398.5
[表4]
累积的渗透量(μg/cm2/24小时)
比较例12 2394.0
比较例13 169.7
比较例14 232.4
比较例15 463.5
实施例9 5788.1
实施例10 3842.5
实施例11 6158.7
实施例12 4100.3
实施例13 2069.3
实施例14 446.3
实施例15 605.0
实施例16 293.3
实施例17 283.9
实施例18 1449.3
实施例19 753.9
实施例20 414.9
实施例21 374.9
实施例22 692.7
实施例23 2398.6
实施例24 3535.5
实施例25 315.6
实施例26 534.6
实施例27 1383.9
在表3中，通过将实施例1与比较例1～4进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1、单独使用油醇(高级醇)的比较例2以及组合使用丙二醇和乙酸(有机酸)的比较例4中药物渗透量极低，且与比较例1、2相比，在组合使用丙二醇和油醇的比较例3中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、油醇和乙酸全部的实施例1中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3中，通过将实施例2与比较例1～3、5进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1、单独使用油醇(高级醇)的比较例2以及组合使用丙二醇和乳酸(有机酸)的比较例5中药物渗透量极低，且与比较例1、2相比，在组合使用丙二醇和油醇的比较例3中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、油醇和乳酸全部的实施例2中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3中，通过将实施例3与比较例1～3、6进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1、单独使用油醇(高级醇)的比较例2以及组合使用丙二醇和酒石酸(有机酸)的比较例6中药物渗透量极低，且与比较例1、2相比，在组合使用丙二醇和油醇的比较例3中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、油醇和酒石酸全部的实施例3中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3中，通过将实施例4与比较例1～3、7进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1和单独使用油醇(高级醇)的比较例2中药物渗透量极低，且与比较例1、2相比，在组合使用丙二醇和柠檬酸(有机酸)的比较例7以及组合使用丙二醇和油醇的比较例3中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、油醇和柠檬酸全部的实施例4中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3中，通过将实施例5与比较例1～3、8进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1、单独使用油醇(高级醇)的比较例2以及组合使用丙二醇和苯甲酸(有机酸)的比较例8中药物渗透量极低，且与比较例1、2相比，在组合使用丙二醇和油醇的比较例3中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、油醇和苯甲酸全部的实施例5中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3中，通过将实施例6与比较例1～3、9进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1、单独使用油醇(高级醇)的比较例2以及组合使用丙二醇和肉豆蔻酸(有机酸)的比较例9中药物渗透量极低，且与比较例1、2相比，在组合使用丙二醇和油醇的比较例3中药物渗透性增强。此外，在组合使用全部丙二醇、油醇和肉豆蔻酸的实施例6中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3中，通过将实施例7与比较例1～3、10进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1和单独使用油醇(高级醇)的比较例2中药物渗透量极低，且与比较例1、2相比，在组合使用丙二醇和异硬脂酸(有机酸)的比较例10以及组合使用丙二醇和油醇的比较例3中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、油醇和异硬脂酸全部的实施例7中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3中，通过将实施例8与比较例1～3、11进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1和单独使用油醇(高级醇)的比较例2中药物渗透量极低，且与比较例1、2相比，在组合使用丙二醇和油酸(有机酸)的比较例11以及组合使用丙二醇和油醇的比较例3中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、油醇和油酸全部的实施例8中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3、4中，通过将实施例9与比较例1、5、12进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1以及组合使用丙二醇和乳酸(有机酸)的比较例5中药物渗透量极低，且与比较例1、5相比，在组合使用丙二醇和月桂醇(高级醇)的比较例12中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、月桂醇和乳酸全部的实施例9中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3、4中，通过将实施例10与比较例1、6、12进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1以及组合使用丙二醇和酒石酸(有机酸)的比较例6中药物渗透量极低，且与比较例1、6相比，在组合使用丙二醇和月桂醇(高级醇)的比较例12中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、月桂醇和酒石酸全部的实施例10中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3、4中，通过将实施例11与比较例1、7、12进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1中药物渗透量极低，但在组合使用丙二醇和柠檬酸(有机酸)的比较例7中药物渗透性增强。另外，与比较例1相比，在组合使用丙二醇和月桂醇(高级醇)的比较例12中药物渗透性也增强。此外，在组合使用丙二醇、月桂醇和柠檬酸全部的实施例11中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3、4中，通过将实施例12与比较例1、8、12进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1以及组合使用丙二醇和苯甲酸(有机酸)的比较例8中药物渗透量极低，且与比较例1、8相比，在组合使用丙二醇和月桂醇(高级醇)的比较例12中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、月桂醇和苯甲酸全部的实施例12中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3、4中，通过将实施例13与比较例1、11、12进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1以及组合使用丙二醇和油酸(有机酸)的比较例11中药物渗透量极低，且与比较例1、11相比，在组合使用丙二醇和月桂醇(高级醇)的比较例12中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、月桂醇和油酸全部的实施例13中，药物渗透性增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3、4中，通过将实施例14与比较例1、5、13进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1以及组合使用丙二醇和乳酸(有机酸)的比较例5中药物渗透量极低，且与比较例1、5相比，在组合使用丙二醇和肉豆蔻醇(高级醇)的比较例13中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、肉豆蔻醇和乳酸全部的实施例14中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3、4中，通过将实施例15与比较例1、6、13进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1以及组合使用丙二醇和酒石酸(有机酸)的比较例6中药物渗透量极低，且与比较例1、6相比，在组合使用丙二醇和肉豆蔻醇(高级醇)的比较例13中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、肉豆蔻醇和酒石酸全部的实施例15中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3、4中，通过将实施例16与比较例1、7、13进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1中药物渗透量极低，但与比较例1相比，在组合使用丙二醇和柠檬酸(有机酸)的比较例7以及组合使用丙二醇和肉豆蔻醇(高级醇)的比较例13中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、肉豆蔻醇和柠檬酸全部的实施例16中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3、4中，通过将实施例17与比较例1、9、13进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1以及组合使用丙二醇和肉豆蔻酸(有机酸)的比较例9中药物渗透量极低，且与比较例1、9相比，在组合使用丙二醇和肉豆蔻醇(高级醇)的比较例13中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、肉豆蔻醇和肉豆蔻酸全部的实施例17中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3、4中，通过将实施例18与比较例1、10、13进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1中药物渗透量极低，但与比较例1相比，在组合使用丙二醇和异硬脂酸(有机酸)的比较例10以及组合使用丙二醇和肉豆蔻醇(高级醇)的比较例13中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、肉豆蔻醇和异硬脂酸全部的实施例18中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3、4中，通过将实施例19与比较例1、11、13进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1中药物渗透量极低，但与比较例1相比，在组合使用丙二醇和油酸(有机酸)的比较例11以及组合使用丙二醇和肉豆蔻醇(高级醇)的比较例13中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、肉豆蔻醇和油酸全部的实施例19中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3、4中，通过将实施例20与比较例1、5、14进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1以及组合使用丙二醇和乳酸(有机酸)的比较例5中药物渗透量极低，且与比较例1、5相比，在组合使用丙二醇和己基癸醇(高级醇)的比较例14中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、己基癸醇和乳酸全部的实施例20中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3、4中，通过将实施例21与比较例1、7、14进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1中药物渗透量极低，但与比较例1相比，在组合使用丙二醇和柠檬酸(有机酸)的比较例7以及组合使用丙二醇和己基癸醇(高级醇)的比较例14中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、己基癸醇和柠檬酸全部的实施例21中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3、4中，通过将实施例22与比较例1、8、14进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1以及组合使用丙二醇和苯甲酸(有机酸)的比较例8中药物渗透量极低，且与比较例1、8相比，在组合使用丙二醇和己基癸醇(高级醇)的比较例14中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、己基癸醇和苯甲酸全部的实施例22中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3、4中，通过将实施例23与比较例1、9、14进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1以及组合使用丙二醇和肉豆蔻酸(有机酸)的比较例9中药物渗透量极低，且与比较例1、9相比，在组合使用丙二醇和己基癸醇(高级醇)的比较例14中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、己基癸醇和肉豆蔻酸全部的实施例23中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3、4中，通过将实施例24与比较例1、11、14进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1中药物渗透量极低，但与比较例1相比，在组合使用丙二醇和油酸(有机酸)的比较例11以及组合使用丙二醇和己基癸醇(高级醇)的比较例14中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、己基癸醇和油酸全部的实施例24中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
在表3、4中，通过将实施例25与比较例1、7、15进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1中药物渗透量极低，但与比较例1相比，在组合使用丙二醇和柠檬酸(有机酸)的比较例7以及组合使用丙二醇和辛基十二烷醇(高级醇)的比较例15中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、辛基十二烷醇和柠檬酸全部的实施例25中，发现了由于所述组合而造成的协同的增强经皮吸收的效果。
在表3、4中，通过将实施例26与比较例1、9、15进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1以及组合使用丙二醇和肉豆蔻酸(有机酸)的比较例9中药物渗透量极低，且与比较例1、9相比，在组合使用丙二醇和辛基十二烷醇(高级醇)的比较例15中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、辛基十二烷醇和肉豆蔻酸全部的实施例26中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得对经皮吸收的增强效果为协同的。
在表3、4中，通过将实施例27与比较例1、11、15进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例1中药物渗透量极低，但与比较例1相比，在组合使用丙二醇和油酸(有机酸)的比较例11以及组合使用丙二醇和辛基十二烷醇(高级醇)的比较例15中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、辛基十二烷醇和油酸全部的实施例27中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得对经皮吸收的增强效果为协同的。
实施例28和比较例16～18
<制备用于增强经皮吸收的组合物>
以表5中所示的量对起始材料进行共混，在饱和浓度以上的浓度下添加贴片制剂用药物，并对混合物进行搅拌。通过具有0.45μm的孔径的聚四氟乙烯(PTFE)一次性滤纸对混合物进行过滤以提供用于增强药物的经皮吸收的组合物，其以饱和浓度包含药物。作为药物，使用碱性药物佐米曲坦。在表中，数目的单位为重量份。
对实施例28和比较例16～18的组合物进行上述皮肤渗透性试验以评价对药物的经皮吸收的增强效果。将结果示于表6中。
[表5]
表5中的缩写的官方名称为如下所述。
ZLM：佐米曲坦；BG：丁二醇；OA：油醇
[表6]
累积的渗透量(μg/cm2/24小时)
比较例16 1.2
比较例17 653.8
比较例18 24.8
实施例28 2493.7
在表6中，通过将实施例28与比较例16～18进行比较，在单独使用丁二醇(多元醇)的比较例16以及组合使用丁二醇和异硬脂酸(有机酸)的比较例18中药物渗透量极低，但与比较例16相比，在组合使用丁二醇和油醇的比较例17中药物渗透性增强。此外，在组合使用丁二醇、油醇和异硬脂酸全部的实施例28中，药物渗透性明显增强，其中由于所述组合而使得对经皮吸收的增强效果为协同的。由其可清楚，多元醇、高级醇和有机酸的组合能够显著提高碱性药物的渗透性。
比较例19～22
<制备用于增强经皮吸收的组合物>
以表7中所示的量对起始材料进行共混，在饱和浓度以上的浓度下添加贴片制剂用药物，并对混合物进行搅拌。通过具有0.45μm的孔径的聚四氟乙烯(PTFE)一次性滤纸对混合物进行过滤以提供用于增强药物的经皮吸收的组合物，其以饱和浓度包含药物。作为药物，使用碱性药物佐米曲坦。在表中，数目的单位为重量份。
对比较例19～22的组合物进行上述皮肤渗透性试验。将结果示于表8中。
[表7]
表7中的缩写的官方名称为如下所述。
ZLM：佐米曲坦；IPM：肉豆蔻酸异丙脂；OA：油醇
[表8]
累积的渗透量(μg/cm2/24小时)
比较例19 3.9
比较例20 39.7
比较例21 22.9
比较例22 29.1
在表8中，通过对比较例19～22的结果进行比较，在单独使用肉豆蔻酸异丙脂(脂肪酸酯)的比较例19以及组合使用肉豆蔻酸异丙脂和油醇的比较例20中药物渗透量极低，且与比较例19相比，组合使用肉豆蔻酸异丙脂和异硬脂酸(有机酸)的比较例21显示了提高的药物渗透性。尽管与单独使用肉豆蔻酸异丙脂的比较例19相比，在组合使用肉豆蔻酸异丙脂、油醇和异硬脂酸全部的比较例22中药物渗透性提高，但是通过油醇和异硬脂酸的组合不能观察到对药物经皮吸收的协同增强效果。因此，由其和实施例1～28的上述结果可清楚，通过高级醇和有机酸的组合不能实现协同的提高药物渗透性的效果，除非对多元醇、高级醇和有机酸进行组合。
实施例29和比较例23～25
<制备用于增强经皮吸收的组合物>
以表9中所示的量对起始材料进行共混，在饱和浓度以上的浓度下添加贴片制剂用药物，并对混合物进行搅拌。通过具有0.45μm的孔径的聚四氟乙烯(PTFE)一次性滤纸对混合物进行过滤以提供用于增强药物的经皮吸收的组合物，其以饱和浓度包含药物。作为药物，使用碱性化合物心得安。在表中，数目的单位为重量份。
对实施例29和比较例23～25的组合物进行上述皮肤渗透性试验以评价对药物的经皮吸收的增强效果。在如下条件下通过HPLC测量药物在受体溶液中的浓度。将结果示于表10中。
<HPLC测量条件>(PRP)
柱：由GL Sciences Inc.制造的Inertsil ODS-3(粒度3μm，内径3.0mm×长度75mm)
流动相：磷酸盐缓冲液(pH2.5)/乙腈=70/30
检测波长：292nm
流量：0.40mL/分钟
柱温：40℃
分析时间：5分钟
保留时间：3.2分钟
[表9]
表9中的缩写的官方名称为如下所述。
PRP：心得安；PG：丙二醇；OA：油醇
[表10]
累积的渗透量(μg/cm2/24小时)
比较例23 1019.1
比较例24 5446.1
比较例25 1558.0
实施例29 7929.3
在表10中，通过将实施例29与比较例23～25进行比较，与单独使用丙二醇(多元醇)的比较例23相比，在组合使用丙二醇(多元醇)和异硬脂酸(有机酸)的比较例25以及组合使用丙二醇和油醇(高级醇)的比较例24中药物渗透性增强。此外，在组合使用丙二醇、油醇和异硬脂酸全部的实施例29中，药物渗透性明显增强，其中对药物经皮吸收的增强效果为协同的。由其可清楚，多元醇、高级醇和有机酸的组合能够显著提高碱性药物的皮肤渗透性。
实施例30和比较例26～28
<制备用于增强经皮吸收的组合物>
以表11中所示的量对起始材料进行共混，在饱和浓度以上的浓度下添加贴片制剂用药物，并对混合物进行搅拌。通过具有0.45 μm的孔径的聚四氟乙烯(PTFE)一次性滤纸对混合物进行过滤以提供用于增强药物的经皮吸收的组合物，其以饱和浓度包含药物。作为药物，使用酸性药物消炎痛。在表中，数目的单位为重量份。
对实施例30和比较例26～28的组合物进行上述皮肤渗透性试验。在如下条件下通过HPLC测量药物在受体溶液中的浓度。将结果示于表12中。
<HPLC测量条件>(IND)
柱：由GL Sciences Inc.制造的Inertsil ODS-3(粒度3μm，内径3.0mm×长度75mm)
流动相：甲醇/1g/L的磷酸水溶液=70/30
检测波长：254nm
流量：0.70mL/分钟
柱温：40℃
分析时间：5分钟
保留时间：3.4分钟
[表11]
表11中的缩写的官方名称为如下所述。
IND：消炎痛；PG：丙二醇；OA：油醇。
[表12]
累积的渗透量(μg/cm2/24小时)
比较例26 18.3
比较例27 1356.6
比较例28 73.3
实施例30 1331.0
在表10中，通过将实施例30与比较例26～28进行比较，在单独使用丙二醇(多元醇)的比较例26以及组合使用丙二醇和异硬脂酸(有机酸)的比较例28中药物渗透量极低。然而，在组合使用丙二醇和油醇(高级醇)的比较例27中药物渗透增强。而且，在组合使用丙二醇、油醇和异硬脂酸全部的实施例30中，由于组合而使得增强药物的经皮吸收的效果为协同效应。由其可清楚，在酸性药物方面，通过多元醇、高级醇和有机酸的组合同样使得增强药物的经皮吸收的效果为协同的。
<配制贴片制剂>
(1)制备丙烯酸类聚合物溶液
在惰性气氛下，将丙烯酸-2-乙基己酯(75份)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(22份)、丙烯酸(3份)和偶氮二异丁腈(0.2份)添加到乙酸乙酯中，并在60℃下实施溶液聚合以提供丙烯酸类聚合物溶液(聚合物的固体含量：28%)。
(2)制备聚异丁烯聚合物溶液
将聚合物聚异丁烯(粘均分子量4000000，Oppanol(R)B200，由巴斯夫公司(BASF)制造，作为固体含量为22.0份)、低分子量聚异丁烯(粘均分子量55000，Oppanol(R)B12，由巴斯夫公司制造，作为固体含量为38.0份)和脂环族饱和烃树脂(软化点140℃，ARKON(R)P-140，由荒川化学工业株式会社(Arakawa Chemical Industries,Ltd.)制造，作为固体含量为40.0份)溶于甲苯中以提供聚异丁烯聚合物溶液(聚合物固体含量：21%)。
(3)制备贴片制剂
在100份上述贴片制剂用组合物中，通过包含49.7份固体内容物和0.3份交联剂的丙烯酸类聚合物溶液或者包含50份固体内容物的聚异丁烯聚合物溶液代替50份丙二醇以提供用于形成胶粘剂层的组合物(涂布溶液)。以使得干燥之后的厚度为200μm的方式将其涂布到作为剥离衬垫的聚对苯二甲酸乙二醇酯(下文中称作PET)膜(厚度75μm)的一个表面上，并干燥以形成胶粘剂层。向所述胶粘剂层粘合作为载体的PET膜(厚度2μm)-PET无纺布(布重量12g/m2)层压体的无纺布表面，且当使用丙烯酸类聚合物时，在70℃下对层压体进行老化处理(胶粘剂层的交联处理)并持续48小时以提供层压片。将所述层压片切割成贴片制剂的形状，并在氧气浓度为3%以下的气氛中包装在包装容器中以提供贴片制剂。本发明的贴片制剂通过上述用于形成贴片制剂的组合物的优异的增强药物的经皮吸收的效果而显示优异的药物的经皮吸收性。
由于本发明的组合物能够提高药物(尤其是碱性药物)的经皮吸收性，所以通过应用本发明的组合物能够配制药物(尤其是碱性药物)的经皮吸收制剂，所述经皮吸收制剂由于其经皮吸收性低而至今难以配制。
本申请是以在日本提交的专利申请2013-048450为基础的，将其内容全部并入本文中。

Claims (10)

1.一种用于增强药物的经皮吸收的组合物，所述组合物包含具有3～8个碳原子的多元醇、具有2～20个碳原子的有机酸和具有12～20个碳原子的高级醇。
2.如权利要求1所述的组合物，其用于增强碱性药物的经皮吸收。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述具有12～20个碳原子的高级醇为选自如下醇中的一种或多种：月桂醇、肉豆蔻醇、己基癸醇、油醇和辛基十二烷醇。
4.如权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中所述具有2～20个碳原子的有机酸为具有2～8个碳原子的有机酸。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述具有12～20个碳原子的高级醇为具有12～18个碳原子的高级醇。
6.如权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中所述具有2～20个碳原子的有机酸为具有12～20个碳原子的有机酸。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述具有12～20个碳原子的高级醇为具有14～20个碳原子的高级醇。
8.如权利要求1～7中任一项所述的组合物，其用于贴片制剂。
9.一种贴片制剂，其包含载体和在所述载体的一个表面上的含药物的胶粘剂层或药物储存层，其中所述层包含权利要求1～7中任一项的组合物和药物。
10.如权利要求9所述的贴片制剂，其中所述药物为碱性药物。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10149507B2 (en) * 2014-11-10 2018-12-11 Jennifer J. Fagan Distressed fabric patch and method
US10736368B2 (en) 2015-06-18 2020-08-11 Jennifer J. Fagan Distressed fabric patch and method
GB2562270B (en) * 2017-05-10 2020-07-01 Hyphens Pharma Pte Ltd Skin barrier composition
KR20190092313A (ko) * 2018-01-30 2019-08-07 닛토덴코 가부시키가이샤 경피 흡수형 제제
BR112020025315A2 (pt) 2018-07-02 2021-03-09 Nitto Denko Corporation Estrutura
KR20190016521A (ko) 2019-01-29 2019-02-18 이태자 컨베이어 장치의 벨트 이탈과 벨트 표면에 부착된 분진을 제거할 수 있는 이탈 방지 및 집진장치

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0368409A2 (en) * 1988-11-10 1990-05-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the transdermal delivery of buprenorphine salts
CN1195504C (zh) * 1998-11-06 2005-04-06 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 含非甾族消炎止痛剂的外用药物制剂
CN1827094A (zh) * 2006-04-07 2006-09-06 华中科技大学 一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂及其制备方法
US20090041680A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Foamix Ltd. Wax Foamable Vehicle and Pharmaceutical Compositions Thereof
WO2012105625A1 (ja) * 2011-02-02 2012-08-09 大日本住友製薬株式会社 経皮吸収促進剤及びそれを含有する経皮吸収型製剤
CN102781433A (zh) * 2010-02-26 2012-11-14 日东电工株式会社 贴剂

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01308225A (ja) * 1988-06-03 1989-12-12 Nissan Chem Ind Ltd 外用医薬組成物
JPH02152921A (ja) * 1988-12-01 1990-06-12 Nissan Chem Ind Ltd 経皮吸収外用製剤
JPH05946A (ja) * 1991-06-27 1993-01-08 Nichiban Co Ltd ケトチフエン含有経皮吸収製剤
JP3908795B2 (ja) * 1994-11-29 2007-04-25 久光製薬株式会社 ケトチフェン含有経皮投与製剤
US6635674B1 (en) * 1998-11-06 2003-10-21 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutical preparations for external use containing non-steroidal anti-inflammatory and analgesic agents
AU2940100A (en) * 1999-03-11 2000-09-28 Saitama Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions for promoting percutaneous absorption
DE60045153D1 (de) * 1999-04-13 2010-12-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co Zubereitungen zur perkutanen absorption
JP2001064205A (ja) * 1999-06-25 2001-03-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 製剤組成物
AU3104301A (en) * 2000-01-20 2001-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
JP4659943B2 (ja) * 2000-02-25 2011-03-30 帝三製薬株式会社 塩酸ブプレノルフィン含有貼付剤
JP4295467B2 (ja) * 2002-04-12 2009-07-15 日東電工株式会社 貼付剤およびその製造方法
AU2003240824B9 (en) * 2002-05-31 2008-09-25 University Of Mississippi Transmucosal delivery of cannabinoids
KR20130069764A (ko) * 2005-02-03 2013-06-26 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 경피 흡수형 제제
MX2008007897A (es) * 2005-12-20 2009-03-04 Teikoku Pharma Usa Inc Metodos para administrar transdermicamente un agonista de receptor de indol serotonina y composiciones transdermicas para uso con los mismos.
ES2466647T3 (es) * 2006-05-08 2014-06-10 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Preparación absorbible por vía transdérmica que comprende un agente contra la demencia
US8456515B2 (en) 2006-07-25 2013-06-04 Qualcomm Incorporated Stereo image and video directional mapping of offset
US8927537B2 (en) * 2007-12-21 2015-01-06 Nuvo Research Inc. Patches, formulations, and associated methods for transdermal delivery of alprazolam and other drugs
TW201021856A (en) * 2008-12-01 2010-06-16 Genovate Biotechnology Co Ltd Antiemetic patch
WO2010073326A1 (ja) * 2008-12-24 2010-07-01 ニチバン株式会社 経皮吸収型製剤
JP5631854B2 (ja) * 2010-12-13 2014-11-26 久光製薬株式会社 医薬組成物および貼付剤

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0368409A2 (en) * 1988-11-10 1990-05-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the transdermal delivery of buprenorphine salts
CN1195504C (zh) * 1998-11-06 2005-04-06 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 含非甾族消炎止痛剂的外用药物制剂
CN1827094A (zh) * 2006-04-07 2006-09-06 华中科技大学 一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂及其制备方法
US20090041680A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Foamix Ltd. Wax Foamable Vehicle and Pharmaceutical Compositions Thereof
CN102781433A (zh) * 2010-02-26 2012-11-14 日东电工株式会社 贴剂
WO2012105625A1 (ja) * 2011-02-02 2012-08-09 大日本住友製薬株式会社 経皮吸収促進剤及びそれを含有する経皮吸収型製剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
殷文娟: ""贴剂的研究进展"", 《中国中医药》 *

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Publication number Publication date
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