CN102988991B - 用于增强药物的透皮吸收的组合物和贴片制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于增强药物的透皮吸收的组合物和贴片制剂。所述组合物包含具有12‑20个碳原子的不饱和高级醇和具有3‑8个碳原子的多元醇，以及任选的具有2‑9个碳原子的有机胺。所述贴片制剂包含支撑体以及在所述支撑体的一个表面上的含药物的胶粘层或药物贮库层，其中所述层各自包含药物及所述组合物。所述组合物对药物的透皮吸收显示足够高的增强作用，特别地，所述组合物对酸性药物的透皮吸收显示足够高的增强作用。

Description

用于增强药物的透皮吸收的组合物和贴片制剂
技术领域
本发明涉及用于增强药物的透皮吸收的组合物，其对药物的透皮吸收显示足够高的增强作用。
背景技术
透皮吸收制剂具有如下很多优点：可以避免在肝脏或胃肠道里的首过效应；在粘附期间可以维持稳定的血液浓度，因为药物是在长时间内从皮肤吸收的；当表现出副作用时，可以停止施用；等等。然而，由于许多药物显示低皮肤渗透性，所以实际上并没有很多药物被配制成透皮吸收制剂，且需要用于提高药物的透皮吸收的技术。
迄今为止考虑过各种方法以提高药物的透皮吸收性。作为其中之一，尝试适当地设计用于溶解药物以提高药物的透皮吸收性的溶液。例如，WO2009/066457教导了，含有脂肪酸离子液体作为活性成分的外用制剂组合物可提高药物的透皮吸收性。具体而言，在WO2009/066457中，将具有5-20个碳原子的脂肪酸、具有4-12个碳原子的有机胺、作为低级醇的乙醇和异丙醇以及作为多元醇的丙二醇用于外用制剂组合物。此外，WO00/53226显示，含有多元醇和具有8-12个碳原子的高级醇的组合物提高了药物的透皮吸收性。
然而，根据本发明人的研究，据称提高了传统药物的透皮吸收性的这样的组合物不能提供稳定的透皮吸收性，因为溶剂的挥发改变了组成，或者不能提供表现期望的药理作用的透皮吸收制剂，因为不能充分提高药物的皮肤渗透量，或者仅对特定的药物显示对透皮吸收的增强作用，并且没有一种组合物显示足够优越的增强吸收的作用以及广泛的应用。因此，为了显著提高药物的透皮吸收，有必要对用于增强药物的透皮吸收的组合物作出更重大的改进。
发明内容
考虑到上述情形而进行了本发明且本发明旨在提供一种用于增强透皮吸收的组合物，其对药物的透皮吸收显示足够高的增强作用，特别是，一种用于增强药物的透皮吸收的组合物，其对酸性药物的透皮吸收显示足够高的增强作用。
另外，本发明旨在提供一种显示足够高的药物的透皮吸收性的贴片制剂，特别是一种显示足够高的酸性药物的透皮吸收性的贴片制剂。
本发明人进行了大量研究试图解决前述问题，并发现具有12-20个碳原子的不饱和高级醇以及具有3-8个碳原子的多元醇的组合非常有利地作用于改善药物的透皮吸收性，还发现具有2-9个碳原子的有机胺与这样的不饱和高级醇和多元醇的组合显著提高了特别是酸性药物的透皮吸收性。本发明人基于以上发现进行了进一步的研究并完成了本发明。
因此，本发明的要点如下。
(1)一种用于增强药物的透皮吸收的组合物，其包含具有12-20个碳原子的不饱和高级醇以及具有3-8个碳原子的多元醇。
(2)上述(1)的组合物，其中所述具有12-20个碳原子的不饱和高级醇是直链醇。
(3)上述(1)的组合物，其中所述具有12-20个碳原子的不饱和高级醇含有油醇。
(4)上述(1)至(3)中任一项的组合物，其中所述具有3-8个碳原子的多元醇是选自下列醇中的一种或多种醇：丙二醇、丁二醇、甘油、二丙二醇和辛二醇。
(5)上述(1)至(4)中任一项的组合物，还包含具有2-9个碳原子的有机胺。
(6)上述(5)的组合物，其中所述具有2-9个碳原子的有机胺是选自下列胺中的一种或多种胺：单乙醇胺、单异丙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺、乙二胺和三(羟甲基)氨基甲烷。
(7)上述(5)或(6)的组合物，其中所述组合物用于增强酸性药物的透皮吸收。
(8)上述(1)至(7)中任一项的组合物，其中所述组合物用于贴片制剂。
(9)一种贴片制剂，其包含支撑体以及在所述支撑体的一个表面上的含药物的胶粘层或药物贮库层，其中所述层各自包含药物及上述(1)至(7)中任一项的组合物。
本发明可以完成一种用于增强药物的透皮吸收的组合物，即使是对透皮吸收性差的药物，所述组合物也可以对药物的透皮吸收提供足够高的增强作用。
另外，通过进一步与具有2-9个碳原子的有机胺的组合，可以实现一种用于增强药物的透皮吸收的组合物，其显示对特别是酸性药物的透皮吸收显示更加改善的增强作用。
另外，使用本发明的用于增强药物的透皮吸收的组合物，可以提供一种基质型或贮库型贴片制剂，其显示优越的药物的透皮吸收性。
附图说明
图1是本发明的基质型贴片制剂的一个实施方式的示意性剖视图。
图2是本发明的贮库型贴片制剂的一个实施方式的示意性剖视图。
在图中，1是剥离衬垫，2是含药物的胶粘层，2’是胶粘层，3是药物渗透控制膜，4是药物贮库层，以及5是支撑体。
具体实施方式
下面参考本发明的实施方式来说明本发明。
本发明的用于增强药物的透皮吸收的组合物(以下也简称为“本发明的组合物”)主要含有具有12-20个碳原子的不饱和高级醇以及具有3-8个碳原子的多元醇。
一般使用一元醇作为所述具有12-20个碳原子的不饱和高级醇。其结构不受特别限制，可以为直链或支链，优选直链。另外，不饱和键的数目可以为一个或多个，优选一个或两个。具体例子包括油醇、反-2-十二烯醇、2,4-十二碳二烯-1-醇、反-2-十三烯-1-醇、反-9-十八烯醇、顺,顺-9,12-十八碳二烯-1-醇等。可以使用一种或多种这样的具有12-20个碳原子的不饱和高级醇。
可以使用二元或三元醇作为所述具有3-8个碳原子的多元醇(以下也简称为“多元醇”)，并且其结构不受特别限制。具体例子包括丙二醇、丁二醇、甘油、二丙二醇、辛二醇等。其中，优选具有3-4个碳原子的多元醇，特别优选的是丙二醇和丁二醇。可以使用一种或多种这样的具有3-8个碳原子的多元醇。
本发明的组合物还包含具有2-9个碳原子的有机胺。所述具有2-9个碳原子的有机胺显示提高制剂和皮肤中的药物，特别是酸性药物的溶解度的作用，并且有利于酸性药物的透皮吸收性。可以使用一级、二级或三级胺作为所述具有2-9个碳原子的有机胺。尽管其结构不受特别限制，但是优选单乙醇胺、单异丙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺、乙二胺、三(羟甲基)氨基甲烷等。更优选二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺等。
本发明的组合物可以增强多种药物的透皮吸收。即，通过使在多种药物产品中用作活性成分的基础化合物或其盐和本发明的组合物相组合，可以产生具有优异的透皮吸收性的药物组合物。该药物不受特别的限制，只要它具有允许通过哺乳动物如人等的皮肤进行施用的性质，即透皮吸收性即可。具体的例子包括全麻药物、催眠镇静剂、抗癫痫药物、解热镇痛消炎药、抗眩晕药物、精神神经症药物、局麻药物、骨骼肌肉松弛剂、自主神经药物、抗痉挛药物、抗帕金森药物、抗组胺药、强心剂、用于心律不齐的药物、利尿剂、低血压药物、血管收缩剂、冠血管舒张药、周围血管舒张药、动脉硬化药物、用于循环器官的药物、呼吸促进药(anapnoics)、镇咳祛痰药、激素药物、化脓性疾病的外用药、止痛-止痒-止血消炎药、用于寄生虫皮肤病的药物、止血药、用于治疗痛风的药物、糖尿病药物、抗肿瘤药、抗生素、化疗药物、麻醉剂(narcotics)、抗精神分裂症药物、抗抑郁药、戒烟助剂等。
含有具有2-9个碳原子的有机胺的本发明组合物特别有利于增强酸性药物的透皮吸收。认为这可归因于有机胺显著提高制剂和皮肤中的酸性药物的溶解度的作用。在本发明中，“酸性药物”是指在分子中具有酸性官能团如羧基、磺基、硫醇基、磷酸基、芳族羟基等的化合物或其盐，不管在所述分子中是否存在碱性官能团，其在多种药物产品中用作活性成分。当所述酸性药物特别为在分子中具有多个官能团的化合物时，所述多个官能团全部优选为酸性官能团。
“碱性药物”是指在分子中具有碱性官能团如氨基、亚氨基等但不具有酸性官能团的化合物或其盐，其在多种药物产品中用作活性成分。“中性药物”是指在分子中不含酸性官能团和碱性官能团的药物，其在多种药物产品中用作活性成分。
本发明的组合物中各组分的含量可以根据期望显示增强的透皮吸收的药物的种类、期望的透皮吸收速率等来合适地确定。通常，当所述组合物不含有机胺时，优选的是，在多元醇和高级醇的总重量(100重量份)中，多元醇的量为约50-99.99重量份(优选80-99.9重量份，更优选90-99.9重量份，特别优选95-99重量份)，其余为高级醇。当所述组合物含有机胺时，优选的是，在多元醇、高级醇和有机胺的总重量(100重量份)中，多元醇的量为约40-99.9重量份(优选50-99重量份，更优选60-98重量份，特别优选90-97重量份)，其余为高级醇和有机胺。高级醇和有机胺的混合重量比(高级醇：有机胺)优选为0.01:99.99-99.99:0.01，更优选为0.1:99.9-99.9:0.1，特别优选为1:99-99:1，最优选为30:70-70:30。
本发明的组合物和药物一起用于制备透皮吸收制剂。所述透皮吸收制剂的剂型的例子包括油膏、乳膏、液体、洗液、搽剂、泥敷剂、贴膏剂(膏药)、胶粘制剂等。在很多情况下，本发明的组合物被制备为还含有药物的含药物的组合物。从对药物的透皮吸收的增强作用方面考虑，在含药物的组合物中所述药物的含量优选为饱和浓度，或不低于饱和浓度的80重量%。通常，在多元醇和高级醇的总量(100重量份)中，或在多元醇、高级醇和有机胺的总量(100重量份)中，优选含有0.1-40重量份、更优选0.5-35重量份、特别优选1.0-30重量份的药物。
下面对使用本发明的组合物的贴片制剂进行说明。
本发明的贴片制剂可以为，在支撑体的一个表面上设置有含药物的胶粘层的所谓的基质型贴片制剂，或者在支撑体的一个表面上设置有胶粘层和药物贮库层的所谓的贮库型贴片制剂。
<基质型贴片制剂>
图1显示了基质型贴片制剂的典型实施方式，其中含药物的胶粘层(2)和剥离衬垫(1)依次层压在支撑体(5)的一个表面上。在基质型贴片制剂中，在支撑体的一个表面上形成含有本发明组合物的含药物的胶粘层。
含药物的胶粘层可以通过以下程序形成：
将通过向本发明的组合物中添加药物而制备的上述含药物的组合物，基于上述含药物的组合物为约40-1900重量%(优选约67-900重量%)的胶粘聚合物，以及适量的溶剂混合以制备用于形成胶粘层的组合物；将所述用于形成胶粘层的组合物涂布到支撑体的一个表面或剥离衬垫的剥离处理后的表面上以形成层压体；以及干燥所述层压体。
尽管所述溶剂不受特别限制，但是优选乙酸乙酯、甲苯、己烷等。可以使所述含药物的胶粘层交联，且在这种情况下，还可以向所述用于形成胶粘层的组合物中添加交联剂。可以通过例如流延、印刷以及本领域普通技术人员本身已知的其他技术，将所述用于形成胶粘层的组合物涂布到支撑体或剥离衬垫的一个表面上。在形成含药物的胶粘层之后，优选将剥离衬垫或支撑体粘附于其上以用于所述含药物的胶粘层的保护、保存等。
上述胶粘聚合物不受特别限制，且可以提及丙烯酸类聚合物，包括(甲基)丙烯酸酯聚合物；橡胶聚合物如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯等；聚硅氧烷聚合物如聚硅氧烷橡胶、二甲基硅氧烷基体、二苯基硅氧烷基体等；乙烯基醚聚合物如聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚、聚乙烯基异丁基醚等；乙烯基酯聚合物如乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等；由羧酸组分如对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯等和多元醇组分如乙二醇等组成的酯聚合物等。其中，从与多元醇的相容性的方面来看，优选丙烯酸类聚合物。
作为丙烯酸类聚合物，优选的是通过官能单体与作为主要组分的(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚而得到的丙烯酸类聚合物。即，优选如下共聚物，所述共聚物含有50-99重量%(优选60-95重量%)的由(甲基)丙烯酸烷基酯组成的单体组分，且其余的单体组分是官能单体。所述主要组分在这里是指以不低于构成共聚物的单体组分的总重量的50重量%的比例包含的单体组分。
(甲基)丙烯酸烷基酯(在下文中也称作主要组分单体)一般为其中烷基是具有4-13个碳原子的直链或支链烷基(如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基，癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯，且可以使用其一种或多种。
所述官能单体在分子中具有至少一个参与共聚反应的不饱和双键且在支链上具有官能团。其例子包括含羧基的单体如(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐等，含羟基的单体如(甲基)丙烯酸羟乙基酯、(甲基)丙烯酸羟丙基酯等；含磺酰基的单体如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺丙基酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸、丙烯酰胺甲基丙磺酸等；含氨基的单体如(甲基)丙烯酸氨乙基酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨乙基酯等；含酰胺基的单体如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基丙烷(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基乙酰胺等；含烷氧基的单体如(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯、(甲基)丙烯酸四氢呋喃酯等。
可以使用一种或多种这样的官能单体。其中，从胶粘层的压敏胶粘性、内聚性、在胶粘层中所含的药物的可释放性等方面考虑，优选含羧基的单体，特别优选(甲基)丙烯酸。
也可以使用通过将(甲基)丙烯酸烷基酯(主要组分单体)和官能单体的上述共聚物与其它单体进一步共聚而得到的聚合物作为所述丙烯酸聚合物。
这样的其它单体的例子包括(甲基)丙烯腈、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺、乙烯基唑等。可以使用这些化合物的一种或多种。
相对于(甲基)丙烯酸烷基酯(主要组分单体)和官能单体的总重量，这样的其它单体的用量一般优选为约0-40重量%，更优选为约10-30重量%。
作为丙烯酸类聚合物，优选作为(甲基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸-2-乙基己基酯、丙烯酸和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的三元共聚物，更优选通过以40-99.8：0.1-10：0.1–50，优选50-89：1-8：10-40的重量比将丙烯酸-2-乙基己基酯、丙烯酸和N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚而得到的共聚物，因为可以实现对人皮肤的良好胶粘性并且可以容易地重复粘附和分离。
作为橡胶聚合物，优选含有选自聚异丁烯、聚异戊二烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)等)的至少一种作为主要组分的橡胶聚合物。因为可以同时实现高的药物稳定性、以及必要的胶粘力和内聚强度，所以特别优选重量比为95:5-5:95的粘均分子量为500,000-2,100,000的高分子量聚异丁烯和粘均分子量为10,000-200,000的低分子量聚异丁烯的混合物。
通过舒尔茨-布拉施克(Schulz-Blaschke)等式，从20℃下厄布洛德(Ubbelohde)粘度计的毛细管的流动时间计算出斯陶丁格指数(Staudinger index)(J0)，然后将J0值应用到以下等式中，由此获得这里的粘均分子量。
[式1]
J0=ηsp/{c(1+0.31ηsp)}(舒尔茨-布拉施克公式)
ηsp=t/t0-1
t：溶液的流动时间(根据哈根巴赫-库埃特校正(Hagenbach-couettecorrection))
t0：溶剂的流动时间(根据哈根巴赫-库埃特校正)
c：溶液的浓度(g/cm3)
J0=3.06×10-2Mv0.65
Mv：粘均分子量
当使用橡胶聚合物时，优选进一步添加增粘剂，因为其可以提高环境温度下的含药物的胶粘层的胶粘性。增粘剂不受特别限制，可以合适地选择并使用本领域内已知的增粘剂。增粘剂的例子包括石油树脂(例如，芳族石油树脂、脂族石油树脂等)、萜烯树脂、松香树脂、苯并呋喃-茚树脂、苯乙烯树脂(如苯乙烯树脂、聚(α-甲基苯乙烯)等)、氢化石油树脂(如脂环族饱和烃树脂等)等。其中，优选脂环族饱和烃树脂，因为药物的稳定性变得很好。可以组合使用一种或多种增粘剂，且相对于橡胶聚合物的总重量，增粘剂的量一般为33-300重量%，优选50-200重量%。
在本发明的贴片制剂中，基于100重量%的含药物的胶粘层，本发明的用于增强药物的透皮吸收的组合物在含药物的胶粘层中的含量优选为5-70重量%，更优选为10-60重量%。
当需要时，含药物的胶粘层还可以含有增塑剂。增塑剂不受特别限制，只要其能增塑胶粘剂以赋予胶粘层柔软的感觉并减轻在将贴片制剂从皮肤上分离期间由皮肤粘附力引起的疼痛和皮肤刺激。当向含药物的胶粘层添加增塑剂时，在用于形成胶粘层的组合物的制备期间向所述组合物中添加增塑剂和本发明的组合物。基于100重量%的含药物的胶粘层，优选以1-70重量%，更优选20-60重量%的比例添加增塑剂。
增塑剂的优选实例包括油脂如橄榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂，有机溶剂如癸基甲基亚砜、甲基辛基亚砜、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮，表面活性剂如聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、脂肪酸的山梨糖醇酐酯、聚氧化乙烯脂肪酸酯，邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二庚酯、邻苯二甲酸二辛酯等，癸二酸酯如癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二辛酯等，烃如液体石蜡，脂肪酸酯如油酸乙酯、己二酸二异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异十三烷基酯、月桂酸乙酯等、甘油的脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、乙氧基化的硬脂醇、吡咯烷酮羧酸脂肪酸酯等。可以使用这些增塑剂的任一种，或者可以组合使用它们的两种或更多种。
可以向所述含药物的胶粘层中引入交联结构。为达到这样的目的，可以对含药物的胶粘层进行通过照射如UV照射、电子束照射等的物理交联处理，或者使用各种交联剂的化学交联处理，所述交联剂如异氰酸酯化合物(如，三官能团异氰酸酯等)、有机过氧化物、有机金属盐、金属醇化物、金属螯合化合物、多官能化合物(多官能外交联剂和用于内交联的多官能团单体如二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯等)等。当进行化学交联处理时，将交联剂与本发明的组合物一起添加到用于形成胶粘层的组合物中，将用于形成胶粘层的组合物涂布到支撑体的一个表面或剥离衬垫的剥离处理后的表面上，并干燥以形成含药物的胶粘层，将剥离衬垫或支撑体粘附到所述含药物的胶粘层上，使该层压体在60-90℃，优选60-70℃静置24-48小时以增强交联反应，由此形成了具有交联结构的含药物的胶粘层。
在本发明的贴片制剂中，尽管含药物的胶粘层的厚度不受特别限制，但是其优选20-300μm、更优选30-300μm、最优选50-300μm。当胶粘层的厚度小于20μm时，会难以获得足够的胶粘力并包含有效量的药物。当胶粘层的厚度超过300μm时，胶粘层的形成会变得困难(涂层的困难)。
尽管所述支撑体不受特别限制，但是其具体地是，例如，单膜如聚酯(如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)等)、尼龙、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、离聚物树脂等，金属箔，或从其中选取的两种或更多种膜的层压膜等。为了提高支撑体对胶粘层的胶粘性(锚固性能)，所述支撑体优选包含上述材料的无孔膜和下述多孔膜的层压膜，并且优选在多孔膜的一侧上形成胶粘层。无孔膜的厚度优选为2-100μm，更优选2-50μm。
所述多孔膜不受特别限制，只要其能提高对胶粘层的锚固性能即可，且可以提及例如，纸、织布、无纺布(如聚酯(如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)等)、无纺布等)、经机械穿孔的上述膜(例如，单膜如聚酯、尼龙、Saran(商品名)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金属箔、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)等、以及通过层压这些单膜的一种或多种而得到的层压膜等)等。特别地，优选纸、织布和无纺布(如聚酯无纺布、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)无纺布等)以提供支撑体的柔韧性。当使用多孔膜，例如织布或无纺布时，其重量优选为5-30g/m2以改善锚固性能。
作为支撑体的层压膜可以通过已知的制造层压膜的方法制造，所述方法例如干式层压法、湿式层压法、挤出层压法、热熔层压法、共挤出层压法等。
尽管所述支撑体的厚度不受特别限制，但是其优选为2-200μm、更优选10-50μm。当所述厚度小于2μm时，诸如自支撑性能等的处理性能倾向于降低，当所述厚度超过200μm时，产生不愉快的感觉(僵硬的感觉)而常常降低追随性(followability)。
剥离衬垫的例子包括：具有剥离处理层的剥离衬垫，所述剥离处理层包含剥离处理剂且形成在剥离衬垫的基材的表面上；本身具有高分离性的塑料膜；具有剥离层的剥离衬垫，所述剥离层包含前述具有高分离性的塑料膜且形成在剥离衬垫的基材的表面上；等等。剥离衬垫的剥离表面可以仅为基材的一个表面或其两个表面。
在这样的剥离衬垫中，剥离处理剂不受特别限制，其例子包括脱模剂如含长链烷基的聚合物、聚硅氧烷聚合物(聚硅氧烷脱模剂)、氟聚合物(氟脱模剂)等。剥离衬垫的基材的例子包括塑料膜如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)膜、聚酰亚胺膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酯(PET除外)膜等以及通过将金属蒸镀到这些膜上而获得的金属蒸镀的塑料膜；纸如日本纸、进口纸、牛皮纸、玻璃纸、优质纸等；由纤维材料如无纺布，织布等制成的基材；金属箔等。
本身具有高分离性的塑料膜的例子包括乙烯-α-烯烃共聚物(嵌段共聚物或无规共聚物)如聚乙烯(低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯等)、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物等，由包含其混合物的聚烯烃树脂制成的聚烯烃膜；Teflon(注册商标)膜等。
前述剥离衬垫的基材表面上的剥离层可以通过将前述具有高分离性的塑料膜的材料层压或者涂布到前述剥离衬垫的基材上形成。
尽管剥离衬垫的厚度(总厚度)不受特别限制，但是其一般不超过200μm，优选为25-100μm。
<贮库型贴片制剂>
图2显示了贮库型贴片制剂的典型例子，其中药物贮库层(4)，药物渗透控制膜(3)，胶粘层(2’)和剥离衬垫(1)依次层压到支撑体(5)的一个表面上。
在贮库型贴片制剂中，本发明的组合物一般用于药物贮库层。即，将药物添加到本发明的组合物中以得到含药物的组合物，该组合物被应用到药物贮库层中。含药物的组合物还可以包含药物稳定剂、胶凝剂等。此外，它也可以通过用含药物的组合物浸渍无纺布等而应用到药物贮库层中。
用于支撑体(5)和剥离衬垫(1)的材料、厚度等基本与前述的基质型贴片制剂相同。作为药物渗透控制膜(3)，可以提及平均孔径为0.1-1μm的微孔膜。作为微孔膜的材料，使用聚烯烃如聚丙烯、聚乙烯等，聚四氟乙烯等。尽管药物渗透控制膜的厚度一般为1μm-200μm，但是特别从制造的容易性、适当的刚度等方面考虑，希望其为10μm-100μm。
实施例
下面参照实施例和比较例对本发明进行更详细的说明，所述实施例和比较例不应被理解为是限制性的。在如下描述中，份或%指的是重量份或重量%。
<用于增强药物的透皮吸收的组合物的制备>
实施例1-6和比较例1-11
混合表1中所示的量的原料，进一步添加饱和浓度以上的量的药物，将混合物充分搅拌并通过孔径为0.45μm的一次性聚四氟乙烯(PTFE)滤纸进行过滤，从而得到用于贴片制剂的含药物的组合物，其含有饱和浓度的药物。作为所述药物，使用作为酸性药物的吲哚美辛。在表中，数字的单位是重量份。
表1
PG SA ISA OA MEA DEA DIPA TEA TIPA IND
实施例1 98 2 饱和的
实施例2 96 2 2 饱和的
实施例3 96 2 2 饱和的
实施例4 96 2 2 饱和的
实施例5 96 2 2 饱和的
实施例6 96 2 2 饱和的
比较例1 98 2 饱和的
比较例2 98 2 饱和的
比较例3 96 2 2 饱和的
比较例4 100 饱和的
比较例5 100 饱和的
比较例6 100 饱和的
比较例7 98 2 饱和的
比较例8 98 2 饱和的
比较例9 98 2 饱和的
比较例10 98 2 饱和的
比较例11 98 2 饱和的
表1中的缩写的意思如下。PG：丙二醇，LA：月桂醇，ISA：异硬脂醇，OA：油醇，MEA：单乙醇胺，DEA：二乙醇胺，DIPA：二异丙醇胺，TEA：三乙醇胺，TIPA：三异丙醇胺，IND：吲哚美辛。
为了评价实施例1-6和比较例1-11中的吲哚美辛的皮肤渗透性，进行以下的实验(实验例1)。表2显示出其结果。
实验例1(皮肤渗透性实验)
将从无毛小鼠分离得到的皮肤安装在用于皮肤渗透实验(有效面积)的池(cell)上，使得角质层侧是给体相且真皮侧是受体相，从上方添加含有药物的用于增强药物的透皮吸收的组合物(127μl)，进行皮肤渗透实验24小时。作为受体溶液，使用脱气的PBS(-)溶液(磷酸盐缓冲盐水)。随时间推移对受体溶液取样，并通过HPLC(高效液相色谱法)对渗透的药物的浓度进行定量。
表2
在表2中，通过比较实施例1和比较例4、6，在仅使用作为多元醇的丙二醇的比较例4以及仅使用作为不饱和高级醇的油醇的比较例6中，药物的渗透性非常低，但是在组合使用丙二醇和油醇的实施例1中，与比较例4、6相比，药物的渗透性显著增加，其中所述组合对药物的透皮吸收的增强作用是协同的。
根据这些结果可清楚，作为多元醇的丙二醇和作为不饱和高级醇的油醇的组合显著增强了酸性药物的透皮渗透性。
通过比较实施例2和比较例4、6、9，在仅使用作为多元醇的丙二醇的比较例4以及仅使用作为不饱和高级醇的上油醇的比较例6中，药物的渗透性非常低，但是在组合使用丙二醇和作为有机胺的二异丙醇胺的比较例9中，与比较例4、6相比，药物的渗透性增强。在组合使用丙二醇、油醇和二异丙醇胺的实施例2中，药物的渗透性进一步显著增加，其中所述组合对药物的透皮吸收的增强作用是协同的。
通过比较实施例3和比较例4、6、7，在仅使用作为多元醇的丙二醇的比较例4以及仅使用作为不饱和高级醇的油醇的比较例6中，药物的渗透性非常低，但是在组合使用丙二醇和作为有机胺的单乙醇胺的比较例7中，与比较例4、6相比，药物的渗透性增强。在组合使用丙二醇、油醇和单乙醇胺的实施例3中，药物的渗透性进一步显著增加，其中所述组合对药物的透皮吸收的增强作用是协同的。
通过比较实施例4和比较例4、6、8，在仅使用作为多元醇的丙二醇的比较例4以及仅使用作为不饱和高级醇的油醇的比较例6中，药物的渗透性非常低，但是在组合使用丙二醇和作为有机胺的二乙醇胺的比较例8中，与比较例4、6相比，药物的渗透性增强。在组合使用丙二醇、油醇和二乙醇胺的实施例4中，药物的渗透性进一步显著增加，其中所述组合对药物的透皮吸收的增强作用是协同的。
通过比较实施例5和比较例4、6、10，在仅使用作为多元醇的丙二醇的比较例4以及仅使用作为不饱和高级醇的油醇的比较例6中，药物的渗透性非常低，但是在组合使用丙二醇和作为有机胺的三乙醇胺的比较例10中，与比较例4、6相比，药物的渗透性增强。在组合使用丙二醇、油醇和三乙醇胺的实施例5中，药物的渗透性进一步显著增加，其中所述组合对药物的透皮吸收的增强作用是协同的。
通过比较实施例6和比较例4、6、10，在仅使用作为多元醇的丙二醇的比较例4以及仅使用作为不饱和高级醇的油醇的比较例6中，药物的渗透性非常低，但是在组合使用丙二醇和作为有机胺的三异丙醇胺的比较例10中，与比较例4、6相比，药物的渗透性增强。在组合使用丙二醇、油醇和三异丙醇胺的实施例6中，药物的渗透性进一步显著增加，其中所述组合对药物的透皮吸收的增强作用是协同的。
根据以上结果可清楚，多元醇、不饱和高级醇和有机胺的组合显著增强了酸性药物的透皮渗透性。
实施例7和比较例12、13
混合表3中所示的量的原料，进一步添加饱和浓度以上的量的药物，将混合物充分搅拌并通过孔径为0.45μm的一次性聚四氟乙烯(PTFE)滤纸进行过滤，从而得到用于增强透皮吸收的组合物，其含有饱和浓度的药物。作为所述药物，使用作为酸性药物的缬沙坦。在表中，数字的单位是重量份。
表3
PG OA DIPA VAL
实施例7 96 2 2 饱和的
比较例12 100 饱和的
比较例13 98 2 饱和的
注)PG：丙二醇，OA：油醇，DIPA：二异丙醇胺，VAL：缬沙坦
对含有饱和浓度的缬沙坦的实施例7和比较例12、13的组合物进行与前述实验例1中相似的皮肤渗透性实验。表4显示出其结果。
表4
通过比较实施例7和比较例12、13，在仅使用作为多元醇的丙二醇的比较例12中，药物的渗透性非常低，但是在组合使用丙二醇和作为有机胺的二异丙醇胺的比较例13中，与比较例12相比，药物的渗透性稍微增强。相反，在组合使用丙二醇、作为不饱和高级醇的油醇和作为有机胺的二异丙醇胺的实施例7中，药物的渗透性显著增加，其中所述组合对药物的透皮吸收的增强作用是协同的。
实施例8、9和比较例14、15
混合表5中所示的量的原料，进一步添加饱和浓度以上的量的药物，将混合物充分搅拌并通过孔径为0.45μm的一次性聚四氟乙烯(PTFE)滤纸进行过滤，从而得到用于增强透皮吸收的组合物，其含有饱和浓度的药物。作为所述药物，使用作为碱性药物的佐米曲坦。在表中，数字的单位是重量份。
表5
PG OA DIPA ZLM
比较例14 100 饱和的
比较例15 98 2 饱和的
实施例8 98 2 饱和的
实施例9 96 2 2 饱和的
注)PG：丙二醇，OA：油醇，DIPA：二异丙醇胺，ZLM：佐米曲坦
对含有饱和浓度的佐米曲坦的实施例8、9和比较例14、15的组合物进行与前述实验例1中相似的皮肤渗透性实验。表6显示出其结果。
表6
从表6中，与仅使用丙二醇的比较例14以及组合使用丙二醇和作为有机胺的二异丙醇胺的比较例15相比，在组合使用丙二醇和作为不饱和高级醇的油醇的实施例8以及组合使用丙二醇、作为不饱和高级醇的油醇和作为有机胺的二异丙醇胺的实施例9中，药物的渗透性显著增加。然而，实施例9显示比实施例8稍低的药物渗透性，由此可以发现，与其到酸性药物的应用不同，将组合含有多元醇、不饱和高级醇以及有机胺的组合物应用于碱性药物不因与有机胺的组合而提供显著的提高药物渗透性的作用。
实施例10、11和比较例16、17
混合表7中所示的量的原料，进一步添加饱和浓度以上的量的药物，将混合物充分搅拌并通过孔径为0.45μm的一次性聚四氟乙烯(PTFE)滤纸进行过滤，从而得到用于增强透皮吸收的组合物，其含有饱和浓度的药物。作为所述药物，使用作为中性药物的雌二醇。在表中，数字的单位是重量份。
表7
PG OA DIPA EST
比较例16 100 饱和的
比较例17 98 2 饱和的
实施例10 98 2 饱和的
实施例11 96 2 2 饱和的
注)PG：丙二醇，OA：油醇，DIPA：二异丙醇胺，EST：雌二醇
对含有饱和浓度的雌二醇的实施例10、11和比较例16、17的组合物进行与前述实验例1中相似的皮肤渗透性实验。表8显示出其结果。
表8
从表8中，与仅使用丙二醇的比较例16以及组合使用丙二醇和作为有机胺的二异丙醇胺的比较例17相比，在组合使用丙二醇和作为不饱和高级醇的油醇的实施例10以及组合使用丙二醇、作为不饱和高级醇的油醇和作为有机胺的二异丙醇胺的实施例11中，药物渗透性增加。然而，实施例10和实施例11的渗透性等价的，由此可以发现，与其到酸性药物的应用不同，将组合含有多元醇、不饱和高级醇以及有机胺的组合物应用于中性药物不因与有机胺的组合而提供显著的提高药物渗透性的作用。
<贴片制剂的配制>
(实施例12)
(1)丙烯酸类聚合物溶液的制备
在惰性气体气氛下，将丙烯酸-2-乙基己酯(75份)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(22份)、丙烯酸(3份)和偶氮二异丁腈(0.2份)添加到乙酸乙酯中，在60℃下进行溶液聚合以得到丙烯酸类聚合物溶液(聚合物固体含量：28％)。
(2)丙烯酸类贴片制剂的配制
向上述用于增强药物的透皮吸收的、含有所述药物的本发明组合物(30份)中，以实现49.7份聚合物固体含量的量添加丙烯酸类聚合物溶液，并添加肉豆蔻酸异丙酯(20份)和0.3份交联剂，并将该混合物充分搅拌，从而得到用于形成胶粘层的组合物(涂布溶液)。以使得干燥后的厚度为200μm的方式将其涂布到作为剥离衬垫的聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(下文称为PET)膜(厚度75μm)的一个表面上，并干燥而形成胶粘层。
将作为支撑体的PET膜(厚度为2μm)-PET无纺布(布重量12g/m2)层压体的无纺布表面粘附到所述胶粘层上，并在70℃下对所述层压体进行48小时的老化处理(胶粘层的交联处理)，从而得到层压片。将层压片切割成贴片制剂的形状，并在氧浓度为3%以下的气氛下包装在包装容器中以得到贴片制剂。
因为本发明的组合物可以提高药物、特别是酸性药物的透皮吸收性，所以可以通过涂布本发明的组合物来配制由于透皮吸收性低而迄今为止难以配制的药物、特别是酸性药物的透皮吸收制剂。
本申请基于在日本提交的专利申请2011-200023，将其全部内容并入本文中。

Claims (8)

1.一种用于增强药物的透皮吸收的组合物，其包含具有12-20个碳原子的不饱和高级醇以及具有3-8个碳原子的多元醇，
其中所述组合物还包含具有2-9个碳原子的有机胺，
相对于总重量100重量份的多元醇、高级醇和有机胺，多元醇的量为90-97重量份。
2.权利要求1的组合物，其中所述具有12-20个碳原子的不饱和高级醇是直链醇。
3.权利要求1的组合物，其中所述具有12-20个碳原子的不饱和高级醇含有油醇。
4.权利要求1的组合物，其中所述具有3-8个碳原子的多元醇是选自下列醇中的一种或多种醇：丙二醇、丁二醇、甘油、二丙二醇和辛二醇。
5.权利要求1的组合物，其中所述具有2-9个碳原子的有机胺是选自下列胺中的一种或多种胺：单乙醇胺、单异丙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺、乙二胺和三(羟甲基)氨基甲烷。
6.权利要求1的组合物，其中所述组合物用于增强酸性药物的透皮吸收。
7.权利要求1的组合物，其中所述组合物用于贴片制剂。
8.一种贴片制剂，其包含支撑体以及在所述支撑体的一个表面上的含药物的胶粘层或药物贮库层，其中所述层各自包含药物及权利要求1的组合物。
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