KR20140033339A - 첩부 제제의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명의 과제는 젖산에 의한 점착제 층 물성에 대한 영향을 최소화하고, 점착제 층의 물성이 우수한 첩부 제제를 얻는 것이 가능한 첩부 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다. (a):약물(단, 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로 페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘 및 그 생리학적으로 허용 가능한 염은 제외), 아크릴 폴리머 및 해당 아크릴계 폴리머와 상용하는 유기 액체 성분을 함유하되 젖산을 함유하지 않는 점착제 층을 형성하는 공정과 (b): 상기 점착제 층안에 젖산을 함유시키는 공정을 가지는 첩부 제제의 제조 방법이다.

Description

첩부 제제의 제조방법{Production method for adhesive patch}

본 발명은 점착제층에 약물(단, 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로 페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염은 제외) 및 젖산(lactic acid)을 함유하는 첩부 제제의 제조방법에 관한 것이다.

약물의 경피 투여는 피부면의 모세혈관에서 약물을 직접 흡수할 수가 있기 때문에, 간장(肝臟)에서의 첫회 통과 효과를 회피할 수가 있다. 또, 경피 투여는 약물이 지속적으로 방출하기 때문에 단시간에 대량의 약물이 흡수되는 것에 의한 부작용을 경감시킬 수가 있다. 이 때문에, 경피 투여는 약물 투여의 유효한 수단의 하나이다.

약물의 경피 흡수 제제는 이미 알려져 있다(특허 문헌 1). 특허 문헌 1은 또한, 유산이 약물의 경피 흡수성을 높이는 것을 개시하고 있다.

한편, 특허 문헌 2에는, 젖산을 함유하는 첩부(貼付:종이나 헝겊 따위에 풀을 발라서 붙임) 제제가 기재되어 있으며, 젖산이 약물의 경피 흡수성을 높이는 것이 기재되어 있다. 그렇지만, 특허 문헌 1, 2의 어느 것에서도 젖산의 점착제 층의 물성에의 영향에 대해서는 언급되어 있지 않다.

특허문헌1: 국제공개제2007/142295호 팜플렛 특허문헌2: 국제공개제96/16642호 팜플렛

본 발명자들이 검토하는 과정에서 젖산의 점착제 층에의 물성에 미치는 영향은 적지 않고, 대책을 도모해야 할 과제인 것으로 나타났다. 따라서 본 발명의 과제는 젖산의 점착제 층에의 물성에 미치는 영향을 최소화하여 점착제 층의 물성이 뛰어난 첩부 제제를 얻을 수 있는 첩부 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기의 과제를 해결하고자 열심히 연구를 거듭한 결과, 약물을 함유하지만 젖산을 함유하지 않는 점착제 층을 형성한 후, 점착제 층의 점착 면에 젖산을 부가함으로써 점착제 층에 젖산을 함유시킬 수 있으며, 그렇게 만들어지는 제제에 있어서도 젖산에 의한 약물의 경피 흡수 촉진 효과를 충분히 얻을 수 있는 것을 발견하고, 해당 지식에 근거하여 연구를 진행함으로써 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

[1] 점착제층에, 약물(단, 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로 페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염은 제외) 및 젖산을 함유하는 첩부제제의 제조방법에서,

(a) : 약물, 아크릴계 폴리머 및 해당 아크릴계 폴리머와 상용하는 유기 액상 성분을 함유하고, 젖산을 함유하지 않는 점착제 층을 형성하는 공정 및

(b): 상기 점착제 층 중에 젖산을 함유시키는 공정

을 갖는 것을 특징으로 하는 첩부 제제의 제조 방법.

[2] 공정(a)에서 가교된 점착제 층을 형성하는 상기[1] 기재의 방법.

[3] 공정(a)에서 지지체 또는 박리 라이너의 한쪽 면에 점착제 층을 형성하는 상기[1] 또는 [2] 기재의 방법.

[4] 공정(b)에서 유기 용매에 젖산을 용해시킨 젖산 용액을 점착제 층에 함침시키는 것에 의해서 점착제 층 중에 젖산을 함유하는 상기[1] ~ [3]중 어느 하나에 기재의 방법.

[5] 젖산 용액을 점착제 층의 표면에 도포하고, 5~40℃의 온도 하에 점착제 층을 소정시간 동안 방치하는 것에 의해 젖산 용액을 점착제 층에 함침시키는 상기[4] 기재의 방법.

[6] 공정(b) 후에 (c):점착제 층 중에 포함되는 젖산 용액 유래의 유기 용매를 증발시키는 공정을 추가로 갖는 상기[4] 또는 [5] 기재의 제조 방법.

본 발명의 제조 방법에 따르면, 젖산을 함유하지 않는 점착제 층에 젖산을 나중에 함유시키는 것에 위해 점착제 층의 물성에 대한 젖산의 영향을 저감시킬 수 있다. 특히 가교된 점착제 층 중에 약물 및 젖산을 함유시킨 첩부 제제를 제조할 경우 젖산에 의한 점착제 층의 가교 반응에 대한 영향을 억제하기 위해 젖산의 약물에 대한 경피 흡수 촉진 효과를 보이고, 피부에 첩부한 후 보존력(즉, 첩부 후 점착제 층의 응집력)이 향상된 첩부 제제를 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 약물은, 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로 페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 제외하는 것 외에는 특히 한정하지 않으며, 사람 등의 포유동물에서 그 피부를 통하여 투여할 수 있는 즉 경피 흡수 가능한 약물이면 바람직하다. 그러한 약물로서는, 구체적으로 예를 들면, 전신성 마취약, 최면·진정약, 항간질약, 해열진통소염약, 진훈약, 정신 신경용약, 중추 신경약, 항치매약, 국소 마취약, 골격근 이완약, 자율 신경용약, 경련 진정제, 항파킨슨약, 항히스타민약, 강심약, 부정맥용약, 이뇨약, 혈압 강하약, 혈관 수축약, 관혈관 확장약, 말초 혈관 확장약, 동맥 경화용약, 순환기용약, 호흡 촉진약, 진해거담약, 호르몬약, 화농성 질환용 외용약, 진통·진양·수렴·소염용약, 기생성 피부 질환용약, 지혈용약, 통풍 치료용약, 당뇨병용약, 항악성 종양용약, 항생 물질, 화학요법약, 마약, 금연 보조약 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명과 관련이 있는 약물은 프리 염기인 약물 뿐만 아니라, 그의 생리학적으로 허용 가능한 염도 포함한다. 그러한 염은 특히 한정하지는 않지만, 예를 들어, 포름산염, 초산염, 젖산염, 아디핀산염, 구연산염, 주석산염, 메탄 설폰산염, 푸말산염, 말레인산 등을 들 수 있고, 무기산의 부가염으로서는, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 예시할 수 있다. 또, 본 발명에서 약물은, 용매화물, 수화물 및 비수화물일 수 있다.

본 발명은 특히 염기성기를 가지는 염기성 약물을 함유하는 첩부 제제의 제조에 유리하다. 염기성기를 가지는 염기성 약물로는, 예를 들면, 알코올성 히드록실기, 티올기, 페놀성 히드록실기, 아미노기(예를 들면, 1급(-NH₂), 2급(-NRH), 3급(-NRR')) 군으로부터 선택되는 1 또는 2이상의 관능기를 가지는 약물을 들 수 있다. 즉, 점착제 층 중에 염기성 약물과 산성 첨가제인 젖산이 공존하면, 그것들이 반응하여 염을 생성하고, 약물의 경피 흡수성이 저하될 가능성이 있지만, 본 발명에서는 후술하는 바와 같이 약물을 함유하는 점착제 층을 형성한 후, 해당 점착제층에 젖산을 함유시키기 때문에, 그러한 염이 생성될 기회를 저감시킬 수 있다.

또한, 본 발명은 특히 고체 약물을 함유하는 첩부 제제의 제조에 유리하다. 고체 약물은, 실온(25℃)에서 고체인 약물, 즉, 융점이 25℃보다 높은 약물을 의미한다. 덧붙여 여기서 말하는 융점은, 시차 주사 열량 측정(DSC)에 의한 값이다. 약물을 함유하는 점착제층은 용매에 점착성 폴리머, 약물 등을 혼합한 혼합액을 도포하고, 그 도막을 건조해서 형성하는 것이 일반적이지만 고체 약물은 도막의 건조 공정에서 결정핵을 형성할 가능성이 있다. 그러나, 이러한 결정핵이 형성되어도 그 점착제층에 후술하는 젖산 용액을 함유시키는 것에 의해서 상기 결정핵을 용해시키는 것이 가능하여 약물의 경피 흡수성을 유지할 수가 있다.

본 발명의 제조 방법은, 이하의 공정(a) 및 (b)을 적어도 포함하며, 이에 따라 얻을 수 있는 첩부 제제는 점착제 층을 갖고, 그 중에 약물, 젖산 및 유기 액상 성분을 함유하는 것이다. 이하 각 공정을 상세히 설명한다.

［공정(a)］

본 발명의 제조 방법에서는, 우선, 약물, 아크릴계 폴리머 등의 점착제 및 유기 액상 성분을 함유하는 점착제 층을 형성한다. 여기서 점착제 층에는 젖산은 함유시키지 않는다.

추가로 최종적인 첩부 제제의 형태를 고려하여, 점착제 층은 지지체의 한 면 또는 박리 라이너의 한 면에 형성하는 것이 바람직하다. 이하, 지지체의 한 면 또는 박리 라이너의 한 면에 점착제 층을 형성한 것을 「점착제 시트」라고도 칭한다.

점착제 시트는, 지지체, 점착제 층 및 박리 라이너를 순서대로 적층한 적층체로 제작한 후, 해당 적층체로부터, 박리 라이너를 제거하는지 혹은 지지체를 제거하는 것으로 제조하는 것이 바람직하고, 박리 라이너의 제거 작업이 용이하므로 적층체로부터 박리 라이너를 제거하는 형태로 제조하는 것이 특히 바람직하다. 덧붙여 이하의 점착제 시트에서 점착제 층 안의 각 성분의 함유량은, 젖산을 함유하는 점착제 층, 즉, 첩부 제제의 점착제 층을 상정하는 것에 의해 점착제 층의 총중량에 대한 비율(중량%)로 나타내었다.

점착제 층에 함유시키는 약물의 양은 투여되는 환자의 연령, 증상 등에 의해 설정할 필요가 있기 때문에, 특히 한정하는 것은 아니지만, 질환, 상태 또는 장해의 치료에 대해 소망하는 결과, 예를 들면 소망하는 치료 결과를 가져오는데 충분한, 본 명세서중에서 유효량이라고도 불리는 양으로 점착제 층 안에 존재하게 할 수가 있다. 유효량의 약물이란, 예를 들면 비독성이지만, 그러나 특정의 시간에 걸쳐서 선택된 효과를 가져오는데 충분한 양의 약물을 의미한다. 그 유효량은, 첩부 제제의 면적에도 좌우되며, 점착제 층의 총중량에 대해서 바람직하게는 약 0.1 중량% 이상, 보다 바람직하게는 약 0.5 중량%이상, 특히 바람직하게는 약 0.8 중량%이상이다. 또, 과잉량은 점착제 층의 물성에 악영향을 줄 우려가 있기 때문에 그의 상한선은 점착제 층의 총 중량에 대해서 바람직하게는 약 50 중량% 이하, 보다 바람직하게는 약 40 중량% 이하, 특히 바람직하게는 약 30 중량% 이하이다.

점착제 층안의 점착제는 아크릴계 폴리머를 이용한다. 아크릴계 폴리머는 점착제 층의 총중량에 대해서 바람직하게는 30~80중량%, 보다 바람직하게는 40~70 중량%를 함유시킨다.

아크릴계 폴리머로서는 (메타) 아크릴산 알킬의 단위를 주된 구성 단위로 하는 아크릴계 폴리머가 바람직하다. (메타) 아크릴산 알킬을 주된 구성 단위로 하는 아크릴계 폴리머로는, 예를 들면 가교 처리하기 쉽고, 인간의 피부에의 첩점착, 약물의 용해성 등의 관점에서 (메타) 아크릴산 알킬(제1 모노머 성분)와 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 가지는 비닐 모노머(제2 모노머 성분)과의 공중합체 혹은 이들 이외의 다른 모노머(제3 모노머 성분)가 추가로 공중합된 공중합체가 바람직하다.

상기 (메타) 아크릴산 알킬(제1 모노머 성분)의 예로서는 알킬기가 탄소수 1~18의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기(예를 들면, 메틸, 에틸, n－프로필, 이소프로필, n－부틸, 이소부틸, tert－부틸, sec－부틸, n－펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n－헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 3－메틸펜틸, n－헵틸, 시클로헵틸, n－옥틸, 2－에틸헥실, 시클로옥틸, n－노닐, 시클로노닐, n－데실, 시클로데실, n－운데실, n－도데실, n－트리데실 등)로부터 되는 (메타) 아크릴산 알킬 등을 들 수 있고, 바람직하게는 알킬기가 탄소수 4~18의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기(예를 들면, n－부틸, 이소부틸, tert－부틸, sec－부틸, n－펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n－헥실, ISO 헥실, 시클로헥실, 3－메틸펜틸, n－헵틸, 시클로헵틸, n－옥틸, 2－에틸헥실, 시클로옥틸, n－노닐, 시클로노닐, n－데실, 시클로데실, n－운데실, n－도데실, n－트리데실 등)로부터 되는 (메타) 아크릴산 알킬이다. 특히 상온에서의 점착성을 부여하기 위해서, 중합체의 유리 전이 온도를 저하시키는 모노머 성분의 사용이 매우 적합하다. 따라서, 알킬기가 탄소수 4~8의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기(예를 들면, n－부틸, 이소부틸, tert－부틸, sec－부틸, n－펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n－헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 3－메틸펜틸, n－헵틸, 시클로헵틸, n－옥틸, 2－에틸헥실, 시클로옥틸 등)로부터 되는 (메타) 아크릴산 알킬이 보다 바람직하고, 특히 바람직하게는, 알킬기가 n－부틸, 2－에틸헥실 또는 시클로헥실로부터 되는 (메타) 아크릴산 알킬이다.

(메타) 아크릴산 알킬(제1 모노머 성분)의 특히 바람직한 구체적인 예로서는, 아크릴산 부틸, 아크릴산 2－에틸헥실, 메타크릴산 2－에틸헥실, 아크릴산 시클로헥실, 메타크릴산 시클로헥실이 가장 바람직하다. 이들 (메타) 아크릴산 알킬 (제1 모노머 성분)은 1종 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수가 있다.

한편, 상기의 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 가지는 비닐 모노머(제2 모노머 성분)와 관련해서, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기로는, 예를 들면, 히드록시기, 카르복실기, 비닐기 등을 들 수 있고, 이 중에서 히드록시기 및 카르복실기가 바람직하다. 해당 모노머(제2 모노머 성분)의 구체적인 예로서는, (메타) 아크릴산 히드록시 에틸, (메타) 아크릴산 히드록시 프로필, (메타) 아크릴산, 이타콘산, 말레인산, 무수 말레산, 메타콘산, 시트라콘산, 글루타콘산 등을 들 수 있다. 이 중에서, 입수의 용이성의 관점에서, 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산 히드록시 에틸이 바람직하고, 아크릴산이 가장 바람직하다. 이러한 모노머(제2 모노머 성분)는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수가 있다.

또한, 상기 다른 모노머(제3 모노머 성분)로는 주로 점착제 층의 응집력 조정이나 약물의 용해성·방출성의 조정 등을 위해서 사용된다. 해당 모노머(제3 모노머 성분)로는, 예를 들면, 초산비닐, 프로피온산 비닐 등의 비닐 에스테르류；메틸 비닐 에테르, 에틸 비닐 에테르 등의 비닐 에테르류；N－비닐-2－피롤리돈, N－비닐 카프로락탐 등의 비닐 아미드류；(메타) 아크릴산 메톡시 에틸, (메타) 아크릴산 에톡시 에틸, (메타) 아크릴산 테트라 히드로 퍼프릴 등의 (메타) 아크릴산 알콕시；(메타) 아크릴산 히드록시 프로필, 아크릴산 α－히드록시 메틸 등의 히드록시기 함유 모노머(이러한 히드록시기 함유 모노머는 제3 모노머 성분으로 사용되므로 가교 반응에는 관여하지 않음)；(메타) 아크릴 아미드, 디메틸 (메타) 아크릴 아미드, N－부틸 (메타) 아크릴 아미드, N－메틸올 (메타) 아크릴 아미드 등의 아미드기를 가지는 (메타) 아크릴산 유도체；(메타) 아크릴산 아미노 에틸, (메타) 아크릴산 디메틸 아미노 에틸, (메타) 아크릴산 t－부틸 아미노 에틸 등의 (메타) 아크릴산 아미노 알킬；(메타) 아크릴산 메톡시 에틸렌글리콜, (메타) 아크릴산 메톡시 디에틸렌글리콜, (메타) 아크릴산 메톡시 폴리에틸렌 글리콜, (메타) 아크릴산 메톡시 폴리프로필렌 글리콜 등의(메타) 아크릴산 알콕시 알킬렌 글리콜；(메타) 아크릴로니트릴；스티렌 설폰산, 아릴 설폰산, (메타) 아크릴산 설포프로필, (메타) 아크릴로일 옥시 나프탈렌 설폰산, 아크릴 아미드 메틸 설폰산 등의 설포기를 가지는 모노머；비닐피페리돈, 비닐 피리미딘, 비닐 피페라진, 비닐 피롤, 비닐 이미다졸, 비닐 옥사졸, 비닐 모르폴린 등의 비닐기 함유 모노머등을 들 수 있다. 이들 중에서, 비닐 에스테르류, 비닐 아미드류가 바람직하고, 비닐 에스테르류는 초산비닐이 바람직하고, 비닐 아미드류는 N－비닐-2－피롤리돈이 바람직하다. 이러한 모노머(제3 모노머 성분)는 1종 또는 2종 이상을 조합해 이용할 수가 있다.

해당 아크릴계 폴리머는 (메타) 아크릴산 알킬(제1 모노머 성분)과 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 가지는 비닐 모노머(제2 모노머 성분)와의 공중합체인 경우, 그 공중합비(제1 모노머 성분/제2 모노머 성분)는 85~99중량%/1~15 중량%가 바람직하고, 90~99 중량%/1~10 중량%가 더욱 바람직하다.

또한, 해당 아크릴계 폴리머가 (메타) 아크릴산 알킬(제1 모노머 성분)과 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 가지는 비닐 모노머(제2 모노머 성분)와 이들 이외의 다른 모노머(제3 모노머 성분)와의 공중합체인 경우, 그 공중합비(제1 모노머 성분/제2 모노머 성분/제3 모노머 성분)는 40~94 중량%/1~15 중량%/5~50 중량%가 바람직하고, 50~89 중량%/1~10 중량%/10~40 중량%가 더욱 바람직하다.

중합 반응은 자체 공지의 방법으로 실시할 수 있으며 특히 한정되지 않지만, 예를 들어, 상기의 모노머를 용매(예를 들면, 초산에틸 등) 중에서 중합 개시제(예를 들면, 과산화 벤조일, 아조비스 이소부티로니트릴 등)의 존재하에 50~70℃에서 5~48시간 반응시키는 방법을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 특히 바람직한 아크릴계 폴리머는, 아크릴산 2－에틸헥실/아크릴산/N－비닐-2－피롤리돈 공중합체, 아크릴산 2－에틸헥실/아크릴산 2－히드록시 에틸/초산비닐 공중합체, 아크릴산 2－에틸헥실/아크릴산 공중합체 등이며, 보다 바람직하게는, 아크릴산 2－에틸헥실/아크릴산/N－비닐-2－피롤리돈 공중합체이다.

또, 본 발명에서 아크릴계 폴리머의 유리 전이 온도는 공중합 조성에 따라서 다르지만 첩부 제제로서의 점착성의 관점에서 통상적으로 -100℃ 내지 －10℃인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 -90℃ 내지 －20℃이다.

점착제층에는 유기 액상 성분이 함유되어 있다. 이러한 유기 액상 성분은 그 자체 실온(25℃)에서 액상이며, 가소화 작용을 나타내며, 상기의 아크릴계 폴리머와 상용성이 있으면, 특히 제한없이 사용할 수 있다. 유기 액상 성분은 점착제 층을 유연화시켜 첩부 제제로 인한 피부에의 물리적 자극을 경감시킨다. 유기 액상 성분의 구체적인 예로서는, 미리스틴산 이소프로필, 라우린산 에틸, 팔미틴산 이소프로필, 올레인산 에틸, 라우린산 이소스테아릴, 미리스틴산 이소트리데실, 팔미트산옥틸 등의 탄소수 8 ~ 18(바람직하게는 12 ~ 16)의 지방산과 탄소수가 1 ~ 18의 1가 알코올과의 지방산 에스테르(이하에서 「C8 ~ 18(12 ~ 16)－ C1 ~ 18 지방산 에스테르」라고도 약칭한다.)；탄소수 8 ~ 9의 지방산〔예를 들면, 카프릴산(옥탄산, C8), 페라르곤산(노난산, C9) 등〕；지방산 글리세린 에스테르；에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 1,3－프로판디올, 폴리프로필렌 글리콜 등의 글리콜류；올리브유, 피마자유, 스크알렌 등의 유지류；디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸 라우릴 아미드, 도데실 피롤리돈, 이소소르비톨, 올레일 알코올, 라우린산, N－메틸-2－피롤리돈 등의 유기용제；폴리옥시 에틸렌 알킬 에테르 황산나트륨, 폴리옥시 에틸렌 라우릴 에테르 황산나트륨, 알킬 나프탈렌 설폰산 나트륨, 폴리옥시 에틸렌 올레일 아민, 폴리옥시 에틸렌 올레일 에테르 인산 나트륨, 스테아린산 폴리옥시, 라우린산 데카글리세릴, 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 트리오레이트, 테트라 올레인산 폴리옥시 에틸렌 소르비톨, 글리세롤 모노라우레이트, 자당 지방산 에스테르, 토코페롤 등의 액상의 계면활성제；탄화수소류；프탈산 에스테르 등의 종래부터 공지의 가소제；그 외, 에톡시화 스테아릴 알코올, 글리세롤 등을 들 수 있다. 이러한 유기 액상 성분은 1종을 단독으로 또는 2종 이상의 편성으로 사용된다. 이러한 그 중에서, C8 ~ 18(12 ~ 16)－ C1 ~ 18 지방산 에스테르가 바람직하고, 미리스틴산 이소프로필이 특히 바람직하다.

점착제 층에서의 유기 액상 성분의 함유량은 점착제층의 총중량에 대해서 5 ~ 60중량%가 바람직하고, 보다 바람직하게는 10 ~ 50중량%이다. 함유량이 5중량%미만 일 때, 점착제 층의 가소화가 불충분하기 때문에 양호한 소프트감을 얻을 수 없거나 피부 자극성의 저감 효과를 충분히 얻을 수 없다. 반대로 함유량이 60중량%를 넘으면, 점착제가 가지는 응집력에 의해서도 유기 액상 성분을 점착제 중에서 유지하지 못하고, 점착제 층 표면에 블루밍이 발생하여 점착력이 너무 약해져서 첩부 제제의 사용 중에 피부면으로부터 제제가 탈락할 우려가 있다.

소망에 의해, 점착제 층에 자외선 조사나 전자선 조사 등의 방사선 조사에 의한 물리적 가교를 적용하여도 좋고, 각종 가교제를 이용한 화학적 가교 처리를 적용할 수도 있다. 상기의 아크릴계 폴리머와 유기 액상 성분이 배합된 점착제 층을 가교시킨 이른바 겔 상태의 점착제 층은 피부에 소프트감을 주면서 적당한 점착성과 응집력을 주게 되므로 바람직하다. 점착제 시트의 점착제 층에 가교 처리를 가하기 위한 가교제는 특히 제한하는 것은 아니지만, 예를 들면 이소시아네이트계 화합물, 유기 금속 화합물(예를 들면, 아연 지르코늄 및 아연 알라니네이트, 초산 아연, 글리신 암모늄 아연 등 ), 금속 알콜레이트(예를 들면, 테트라 에틸 티타네이트, 테트라 이소프로필 티타네이트, 알루미늄 이소프로필레이트, 알루미늄 sec－부틸레이트 등 ), 금속 킬레이트 화합물(예를 들면, 디포폭시비스(아세틸아세토네이트)티탄, 테트라옥틸렌 글리콜 티탄, 알루미늄 이소프로필레이트, 에틸 아세토아세테이트 알루미늄 디이소프로필레이트, 알루미늄 트리스(에틸 아세토아세테이트), 알루미늄 트리스(아세틸아세토네이트) 등 ) 등을 들 수 있다. 특히, 점착제 시트의 점착제 층이 이소시아네이트계 화합물을 포함할 경우 첩부 제제를 사람 피부에 점착시 점착제 층의 응집력의 저하가 경감되고, 점착제 층을 박리할 때의 응집 파괴가 생기기 어려워지는 관점으로부터 이소시아네이트계 화합물이 바람직하다. 본 발명 방법에서는, 가교 반응에 악영향을 주는 젖산이 점착제 층에 존재하지 않기 때문에 충분히 높은 가교 구조를 형성할 수가 있어 보관 유지력이 높은 첩부 제제를 제조할 수가 있다. 덧붙여 이소시아네이트계 화합물에 의해 가교된 점착제 층은 특히 높은 보관 유지력(피부에 붙인 후의 응집력)을 나타낸다.

이소시아네이트계 화합물로는 예를 들면, 테트라메틸렌 디이소시아네이트, 헥사메틸렌 디소시아네이트 등의 지방족 디이소시아네이트; 이소포론 디이소시아네이트, 수소 첨가 크실렌 디이소시아네이트, 수소 첨가 톨루엔 디이소시아네이트, 수소 첨가 디페닐메탄 디이소시아네이트 등의 지환족 디이소시아네이트; 크실렌 디이소시아네이트 등의 방향 지방족 디이소시아네이트; 톨리렌 디이소시아네이트, 4, 4＇－디페닐메탄 디이소시아네이트 등의 방향족 디이소시아네이트 등을 들 수 있다. 또, 상기 이소시아네이트계 화합물은 단독으로 또는 다른 가교제와 조합해서 이용할 수 있다.

가교 처리에는 상기 가교제를 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 가교제의 배합량은 가교제나 점착제(아크릴계 폴리머)의 종류에 따라서 다르지만, 일반적으로는, 첩부 제제의 점착제 층의 총중량에 대해서 0. 01 ~ 10중량%가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.05 ~ 5중량%, 특히 바람직하게는 0.1 ~ 0.3중량%이다. 만일 0.01중량%보다 적으면 가교점이 너무 적기 때문에 점착제 층에 충분한 응집력을 부여하지 못하고, 제제를 피부로부터 박리할 때에 응집 파괴에 기인하는 점착제 찌꺼기나 강한 피부 자극이 발현할 우려가 있다. 반대로 10 중량%보다 많으면 응집력은 크지만 충분한 피부 점착력을 얻을 수 없게 되는 경우가 있다. 또한, 미반응의 가교제의 잔류에 의해 피부 자극이 일어날 우려가 있다. 또한, 젖산을 함유하지 않는 점착제 층을 형성한 후, 점착제 층에 젖산을 함유시키는 것에 의해 점착제 층의 응집력을 높이는 효과가 보다 현저하게 되므로 가교제의 배합량은 점착제 층에서 아크릴계 폴리머 100 중량부에 대해서 0.03 ~ 0.6 중량부가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.05 ~ 0.5 중량부, 한층 더 바람직하게는 0.15 ~ 0.5 중량부, 가장 바람직하게는 0.15 ~ 0.35 중량부이다. 화학적 가교 처리는 예를 들면, 가교제의 점착제 층에 첨가한 후, 가교 반응 온도 이상에서 가열 및 보관하는 공정, 즉, 숙성 공정을 거치는 것으로 실시할 수가 있다. 이때의 가열 온도는 가교제의 종류에 따라 적당히 선택할 수 있지만, 60 ~ 90℃가 바람직하고, 보다 바람직하게는 60 ~ 80℃이다. 가열 시간은, 12 ~ 96시간이 바람직하고, 보다 바람직하게는 24 ~ 72시간이다.

점착제 층은 지지체의 한 면에 형성할 수 있고 또는 박리 라이너의 한 면에 형성할 수도 있다. 점착제 층은 약물, 아크릴계 폴리머, 유기 액상 성분 및 가교제등 (가교제는 가교된 점착제 층을 형성하는 경우에 이용된다)을 포함하는 것 외에 향료, 착색제 및 그 외의 첨가제를 함유할 수가 있다.

또한, 점착제 층은 비함수계(非含水系)의 점착제 층이 바람직하다. 여기에 말하는 비함수계의 점착제 층이란 반드시 완전하게 수분을 포함하지 않는 것으로 한정되는 것은 아니고 공기 중의 습도, 피부 등에 유래되는 약간 량의 수분(예를 들면, 점착제 층의 총 중량의 1 중량% 미만)을 포함하는 것을 포함한다.

점착제 시트에 있어서의 지지체는, 특히 한정하는 것은 아니지만, 점착제 층에서 약물과 유기 액상 성분이 지지체를 지나서 배면으로부터 없어지도록 그러한 비율이 저하하지 않도록 하는 것(즉, 유기 액상 성분 및 약물에 대해서 불투과성을 가지는 재료)이 바람직하다.

구체적으로는, 폴리에스테르(예를 들면, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등 ), 나일론, 폴리염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-초산비닐 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 아이오노머 수지 등의 단독 필름, 금속박 또는 이들로부터 선택되는 2종 이상의 필름을 적층한 라미네이트 필름 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 지지체로서 점착제 층과의 점착성(투묘성(投錨性))을 향상시키기 위하여 지지체를 상기 재질로부터 되는 무공성 필름과 아래와 같은 다공성 필름과의 라미네이트 필름을 사용하고, 다공성 필름 측에 점착제 층을 형성하는 것이 바람직하다. 추가로 무공성 필름의 두께는 2 ~ 100㎛가 바람직하고, 2 ~ 50㎛가 보다 바람직하다.

다공성 필름으로는 점착제 층과의 투묘성이 향상되는 것이면 특히 한정되지 않고, 예를 들면 종이, 직포, 부직포(예를 들면, 폴리에스테르(예를 들면, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등) 부직포 등), 상기의 필름(예를 들면, 폴리에스테르, 나일론, 사란(상품명), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-초산비닐 공중합체, 폴리염화비닐, 에틸렌-아크릴산 에틸 공중합체, 폴리 테트라 플루오로 에틸렌, 금속박등의 단독 필름 및 이들로부터 선택한 1종 또는 2종 이상의 필름을 적층한 라미네이트 필름 등)에 기계적으로 천공 처리한 필름 등을 들 수 있다. 특히 종이, 직포, 부직포(예를 들면, 폴리에스테르(예를 들면, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등) 부직포 등)이 지지체의 유연성의 측면에서 바람직하다. 예를 들어, 다공성 필름이 종이, 직포, 부직포 등의 경우 이러한 직포 중량은 5 ~ 30 g/m²로 하는 것이 투묘성의 향상이라는 점에서 바람직하다.

지지체로서 라미네이트 필름은 드라이 라미네이트법, 웨트 라미네이트법, 압출 라미네이트법, 고열 용융 라미네이트법, 공압출 라미네이트법 등의 공지의 라미네이트 필름의 제조 방법에 따라 제조된다.

점착제 시트에서의 지지체의 두께는, 특히 한정하는 것은 아니지만, 바람직하게는 2 ~ 200㎛, 보다 바람직하게는 10 ~ 50㎛ 이다. 2㎛ 미만일 경우 자기 지지성 등의 취급성이 저하하는 경향이 있고, 반대로 200㎛를 초과하면 피부 불쾌감을 일으켜 유동성이 저하하는 경향이 있다.

점착제 시트에서의 박리 라이너로는 특히 한정하는 것은 아니지만, 공지의 박리 라이너를 이용할 수가 있다. 구체적으로는 박리 라이너로서는 박리 처리제로부터 되는 박리 처리제 층이 박리 라이너용 기재의 표면에 형성된 박리 라이너, 그 자체가 박리성이 높은 플라스틱 필름, 또는 박리 라이너용의 기재의 표면에 상기 박리성이 높은 플라스틱 필름의 소재에 의한 박리층이 형성된 박리 라이너 등을 들 수 있다. 박리 라이너의 박리면은 기재의 한 면뿐만 아니라 양면일 수 있다.

이러한 박리 라이너에서 박리 처리제로는 특히 제한하는 것은 아니지만, 예를 들어, 장쇄 알킬기 함유 폴리머, 실리콘 폴리머(실리콘계 박리제), 불소계 폴리머(불소계 박리제) 등의 박리제를 들 수 있다. 박리 라이너용의 기재로는 예를 들면, 폴리에스테르(예를 들면, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등) 필름, 폴리이미드 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리카보네이트 필름 등의 플라스틱 필름이나 이러한 필름에 금속을 증착시킨 금속 증착 플라스틱 필름；일본 종이, 양지, 그라프트지, 그라신지, 백상지 등의 종이；부직포, 천 등의 섬유질 재료에 의한 기재；금속박 등을 들 수 있다.

또한, 그 자체적으로 박리성이 높은 플라스틱 필름으로는 폴리에틸렌(저밀도 폴리에틸렌, 선상 저밀도 폴리에틸렌 등), 폴리프로필렌, 또는 에틸렌-프로필렌 공중합체 등의 에틸렌-α－올레핀 공중합체(블록 공중합체 또는 랜덤 공중합체), 이들로부터 선택되는 2종 이상의 혼합물로부터 되는 폴리올레핀계 필름；폴리 테트라 플루오로 에틸렌(테프론(등록상표)) 제의 필름 등을 이용할 수가 있다.

또한, 박리성이 높은 플라스틱 필름의 소재로 만들어진 박리층을 가지는 박리 라이너는 상기 박리성이 높은 플라스틱 필름의 소재를 상기 박리 라이너용의 기재상에 라미네이트 또는 코팅하는 것으로 형성할 수가 있다.

점착제 시트에서 박리 라이너의 두께(전체 두께)로는 특히 한정하는 것은 아니지만, 통상 200㎛ 이하, 바람직하지는 25 ~ 100㎛이다.

점착제 시트의 제작 방법은 특히 한정하는 것은 아니지만, 이하의 방법이 매우 적합하다.

점착성 폴리머, 약물 및 유기 액상 성분을 필요에 따라서 첨가하고자 하는 다른 첨가제와 함께 적당한 용매에 첨가하고 이 혼합물을 균일하게 될 때까지 충분하게 배합한다. 용매로서는 예를 들면, 초산에틸, 톨루엔, 헥산, 2－프로판올, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다. 점착제 층에 가교제를 배합하는 경우는 이 혼합액에 추가로 가교제를 첨가하여 충분히 혼합한다. 이때, 필요에 따라서, 가교제와 함께 용매를 첨가하여 혼합해도 괜찮다.

다음에 얻어진 혼합액을 지지체의 한 면 또는 박리 라이너의 박리 처리면에 도포하고, 건조시켜 점착제 층을 형성한다. 여기서 상기 도포는 예를 들면, 캐스팅, 프린팅, 이 기술분야의 당업자에게 자체 공지의 기법에 의해 실시 가능할 것이다. 그 다음에 점착제 층에 박리 라이너 또는 지지체를 점착시켜서 적층체를 형성한다. 점착제 층의 가교 처리를 실시하는 경우에는 박리 라이너 또는 지지체를 점착제 층상에 점착시킨 후, 60 ~ 90℃, 바람직하게는 60 ~ 70℃에서 24 ~ 48시간 동안 방치하여 가교 반응을 촉진시켜서 가교 점착제 층을 형성한다.

이렇게 하여 얻을 수 있는 지지체, 점착제 층 및 박리 라이너로부터 되는 적층체로부터 박리 라이너 또는 지지체를 제거하는 것으로 지지체의 한 면 또는 박리 라이너의 한 면에 점착제층이 형성된 점착제 시트를 얻는다.

지지체보다 박리 라이너의 제거가 용이하기 때문에 작업성의 측면에서 박리 라이너를 제거하여 지지체의 한 면에 점착제 층이 형성된 점착제 시트를 얻는 것이 바람직하다.

점착제 층의 두께는 특히 한정하지는 않지만, 20 ~ 300㎛가 바람직하고, 30 ~ 300㎛가 보다 바람직하며, 50 ~ 300㎛가 가장 바람직하다. 점착제 층의 두께가 20㎛ 미만이면, 충분한 점착력을 얻는 것, 유효량의 약물을 함유시키는 것이 곤란해질 우려가 있고, 점착제 층의 두께가 300㎛를 넘으면 점착제 층의 형성에 지장(도공 곤란)을 초래할 우려가 있다.

［공정(b)］

본 공정에서, 상기의 공정(a)으로 형성된 약물, 아크릴계 폴리머 등의 점착제 및 유기 액상 성분을 함유하는 점착제 층에 젖산을 함유시키는 공정이다.

본 발명에서 사용되는 젖산은 라세미체인 DL－젖산이어도 좋고, 광학 활성체인 L－젖산 혹은 D－젖산이어도 괜찮다. 유동성의 관점에서 DL－젖산이 바람직하다.

점착제 층에 젖산을 함유시키는 방법은 특히 한정하는 것은 아니지만, 유기용매에 젖산을 용해시킨 젖산 용액을 조제하고 해당 젖산 용액을 점착제 층에 함침시키는 방법이 매우 적합하다. 젖산 용액의 점착제 층에의 함침은 젖산 용액을 점착제 층의 점착면에 캐스팅(casting)하거나 스핀 도포(spin coating), 스프레이 도포(spray coating), 브러시 도포(brush coating), 슬롯 다이 도포(slot die coating), 잉크젯 도포(ink jet coating) 등의 공지의 도포 방법(도포 장치)을 이용해 도포하는 것에 의해 수행할 수가 있다. 이러한 점착제 층의 점착면에의 젖산 용액의 도포는 통상 실온하에서 수행한다. 추가로 젖산 용액에 이용하는 유기용매는 젖산을 용해할 수 있는 것이면 특히 제한하지는 않지만 점착제 층으로의 젖산의 침투성의 관점에서 예를 들면, 카르보닐기[－C(O)－], 에스테르기[－C(O)－O－], 카르복실기[－COOH] 및 히드록시기[－OH] 등의 극성기를 가지는 탄소수(극성기의 탄소 원자를 포함한 총 탄소수)가 2 ~ 4의 유기용매가 바람직하고, 매우 적합한 구체적인 예로서는, 초산에틸, 에틸 알코올, 아세톤, 아세트알데히드 등을 들 수 있고, 그 중에서, 초산에틸이 특히 바람직하다. 젖산 용액에 있어서의 젖산 농도는 특히 한정하지는 않지만, 바람직하게는 5 ~ 50 중량% 정도이다.

점착제 층의 점착면에 젖산 용액을 도포한 후에는 기본적으로는 그대로 방치하는 것에 의해 젖산 용액을 점착제 층 안으로 침투시킬 수가 있지만, 바람직하게는 방치 환경의 온도를 5 ~ 40℃(바람직하게는 15 ~ 30℃)의 범위 내로 설정하고, 해당 온도를 10초 ~ 10분 (바람직하지는 30초 ~ 5분) 정도 유지하는 것이 바람직하다. 이렇게 하는 것으로 점착제 층 안으로 젖산 용액이 신속하게 침투하여 점착제 층에 젖산 용액을 효율 좋게 함침시킬 수가 있다.

젖산 용액을 점착제 층에 함침시킨 후에는 점착제 층 안의 젖산 용액으로부터 유래된 유기용매는 증발시켜서 최종적으로 첩부 제제를 제조한다(공정(c)).

유기용매의 증발은 가열하에 유기용매를 증발시키는 것을 의미하며, 이때의 가열 온도는 하한이 40℃을 넘어 상한이 100℃ 이하이며, 바람직하게는 60 ~ 90℃이고, 가열 시간은 30초 ~ 5분 정도가 바람직하다.

유기용매의 증발 후 점착제 시트가 점착제 층과 지지체와의 적층체인 경우는 점착제 층의 점착면에 새롭게 박리 라이너를 적층하고, 점착제 시트가 점착제 층과 박리 라이너와의 적층체인 경우는, 점착제 층의 점착면에 새롭게 지지체를 적층하여 첩부 제제를 완성시킨다. 여기서, 새롭게 적층하는 지지체 및 새롭게 적층하는 박리 라이너의 구체적인 예로서는 상술의［공정(a)］의 설명 중에서 예시한 지지체 및 박리 라이너의 구체적인 예와 같은 것을 들 수 있다.

이와 같이 하여 얻어진 첩부 제제에 대해, 점착제 층안의 젖산의 함유량은 점착제 층의 총중량에 대해서, 0.1 ~ 13중량%가 바람직하고, 보다 바람직하게는 1 ~ 10중량%, 가장 바람직하게는 1 ~ 8중량%이다. 따라서, 이러한 젖산의 함유량이 되도록, 점착제 층의 표면에 도포하는 젖산 용액의 농도와 도포량을 결정한다. 첩부 제제의 점착제 층안의 젖산의 함유량이 너무 적으면 약물의 피부에의 투과 촉진 효과(경피흡수 촉진 효과)를 충분히 발휘하지 못하고, 반대로 너무 많으면 피부 자극성이 강해질 가능성이 있다. 또한, 공정(a)에서 점착제 층안에 함유시킨 유기 액상 성분은 공정(c)에서 그 일부가 증발하는 경우가 있다. 이러한 경우는 공정(a)에 서 이러한 증발분에 알맞은 양의 유기 액상 성분을 미리 넉넉하게 점착제 층안에 함유하게 할 수가 있다.

실시예

이하에 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 다음의 문장 중에서 「부」또는 「%」는 모두 「중량부」 또는 「중량%」를 의미한다.

［아크릴계 폴리머 A의 조제］

불활성 가스 분위기 하에서, 75부의 아크릴산 2－에틸 헥실, 22부의 N－비닐-2－피롤리돈, 3부의 아크릴산 및 0.2부의 아조비스이소부틸로니트릴을 초산에틸 중에서 60℃에서 용액 중합시켜 아크릴계 공중합체인 아크릴계 폴리머 A의 용액을 조제하였다. 아크릴계 공중합체(아크릴계 폴리머 A)의 유리 전이점은 -45.2℃ 이었다.

[실시예 1]

아크릴계 폴리머 A 53.8부, 리도카인(이하 「LDC」라고 칭함) 6.0부 및 미리스틴산 이소프로필(이하 「IPM」라고 칭함) 30.0부를 적당량의 초산에틸로 용해한 용액을 균일하게 될 때까지 충분히 혼합한 후 가교제로서 3 관능성 이소시아네이트인 코로네이트 HL(일본 폴리우레탄 공업사 제)를 0.2부 추가하고 균일하게 될 때까지 충분히 혼합교반을 실시하여 도포 용액을 얻었다. 얻어진 도포 용액을 박리 라이너의 한 면에 가하여 두께 75㎛의 PET 필름인 박리 라이너의 박리 처리를 실시한 면에 건조 후의 플라스터의 두께가 약 60㎛가 되도록 도포하고, 건조를 실시하여 점착제층을 형성하였다. 형성된 점착제 층의 점착면을 두께 3.5㎛의 PET 필름과 직물의 중량이 12 g/m²인 PET 부직포와의 적층 필름의 부직포 측에 점착시켜서 적층체를 제작하였다. 그 다음에 70℃에서 48시간 동안 방치하여 가교 점착제 층을 조제하였다. 리도카인의 융점은 66 ~ 69℃이다. 해당 융점은 DSC 장치(세이코 인스트르멘트(SII) 제, 제품번호 DSC6220)로 측정하였다.

상기 박리 라이너를 박리하여 지지체의 한 면에 가교 점착제 층을 가지는 점착제 시트를 얻었다. DL－젖산의 초산에틸 용액(젖산：초산에틸 = 1：2(중량비))을 슬롯 다이로 도포하는 것에 의해 점착제 층의 점착면에 도포하고, 23℃에서 3분간 유지한 후, 80℃에서 3분간 건조를 수행하고 가교 점착제 층(90부)에 대해서, 건조 후의 점착제 층안의 젖산량이 10부가 되도록 하였다. 건조 후 박리 처리를 한 박리 라이너를 따로 준비하고, 점착제 층의 점착면을 박리 라이너의 박리 처리를 가한 면에 점착하여 실시예 1의 첩부 제제를 얻었다.

[실시예 2~4]

표 1의 배합량을 채용하는 것 외에는 실시예 1과 동일하게 하여 실시예 2~4의 첩부 제제를 얻었다.

[비교예 1]

아크릴계 폴리머 A 53.8부, 리도카인 6.0부, IPM 30.0부를 적당량의 초산에틸에 용해한 용액을 균일하게 될 때까지 충분히 혼합한 후 가교제로서 3 관능성 이소시아네이트인 코로네이트 HL(일본 폴리우레탄 공업사 제)를 0.2부 및 젖산 10부를 첨가하여 균일하게 될 때까지 충분히 혼합 교반을 실시하여 도포 용액을 얻었다. 얻어진 도포 용액을 한 면에 박리 처리를 한 두께 75㎛의 PET 필름인 박리 라이너의 박리 처리를 가한 면에, 건조 후의 점착제 층의 두께가 약 60㎛가 되도록 도포하고, 건조를 실시하여 점착제 층을 형성하였다. 형성된 점착제 층의 점착면을 두께 3.5㎛의 PET 필름과 포의 중량이 12 g/m²인 PET 부직포인 적층 필름의 부직포 측에 점착시켜서 적층체를 제작하였다. 그 다음에 70℃으로 48시간 방치하여 비교예 1의 첩부 제제를 얻었다.

[비교예 2~4]

표 1의 배합을 채용하는 것 외에는 비교예 1과 같게 하여 비교예 2~4의 첩부 제제를 얻었다.

＜시험예＞

［보관 유지력］

폭 10 mm, 길이 50 mm로 절단한 샘플의 말단 약 25 mm를 베이클라이트(페놀 수지) 판에 무게 850 g의 롤러를 일회 왕복시켜 압착시킨다. 다른 말단을 보조 시트로 보강한다. 이것을 40±2℃의 온도로 안정된 장치 내의 훅에 설치하여 30분간 하중(300 g)을 달아 자연 낙하할 때까지 방치한다. 이 때의 보관 유지 시간을 측정하였다. 실험은 n=3으로 실시하고, 합계 3점을 평균하였다.

［겔 분율］

첩부 제제를 10 cm²으로 재단하고 샘플의 점착제층의 중량(W1)을 측정하였다. 다음에 그 샘플을 폴리 테트라 플루오르 에틸렌(PTFE) 다공질막(닛토 덴코사 제의 NTF막)에 부착하고 그 샘플을 100 ㎖의 초산에틸에 24시간 침지한 후, 초산에틸을 교환하였다. 이 조작을 3회 반복하여 용제 가용분을 추출하였다. 그 다음에 샘플을 꺼내고 건조시킨 후 점착제 층의 중량(W2)을 측정하고, 아래와 같은 식에 의해 겔분율을 산출하였다.

겔분율(%)=(W₂×l00)/(W₁×A/B)

A=(점착제＋가교제)의 중량

B=(점착제＋유기 액상 성분＋가교제)의 중량

그 결과를 표 1에 나타내었다.

표 1의 결과로부터 분명한 바와 같이, 젖산을 함유하지 않는 점착제 층의 형성 후에 점착제 층에 젖산을 함유시켜 얻을 수 있는 실시예 1~4의 제제는 아크릴계 폴리머, 약물 등과 함께 점착제 층에 젖산을 혼합하여 얻어진 비교예 1~4의 제제와 비교해서 겔분율이 높고, 점착제 층은 충분히 가교되어 있었다. 그리고, 실시예 1~4의 제제는 비교예 1~4의 제제와 비교해서 보관 유지력이 높고, 점착제 층의 응집력이 높았다.

또한, 젖산을 함유하지 않는 점착제 층의 형성 후에 점착제 층에 젖산을 함유시키는 것에 의해 점착제 층의 응집력을 높이는 효과는 점착제 층안에 있어서의 젖산 함유량이 3 ~ 6중량% 때에 특히 현저하였다.

또한, 실시예 3, 4 및 비교예 3, 4의 결과로부터 가교제의 양이 아크릴계 폴리머 100 중량부에 대해서 0.16 중량부 ~ 0.32 중량부의 범위에서 첨가되었을 경우에 본 발명의 효과 즉, 젖산을 함유하지 않는 점착제 층의 형성 후에 점착제 층에 젖산을 함유시키는 것에 의해 점착제 층의 응집력을 높이는 효과가 현저하다라고 하는 것을 알 수 있다.

본 발명의 제조 방법에 의하면 젖산을 함유하지 않는 점착제 층에 젖산을 나중에 함유시키기 때문에, 점착제 층의 물성에 대한 젖산의 영향을 저감시킬 수가 있다. 특히, 가교된 점착제 층안에 약물 및 젖산을 함유시킨 첩부 제제를 제조하는 경우 젖산에 의한 점착제 층의 가교 반응에의 악영향을 억제할 수 있기 때문에, 젖산의 약물에 대한 경피 흡수 촉진 효과를 가지면서 피부에 부착한 후의 보관 유지력(즉, 점착 후의 점착제 층의 응집력)이 향상한 첩부 제제를 제조할 수가 있다.

본 발명은, 일본에서 출원된 특원 제2011-021203호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되어 있다.

Claims (6)

1. 점착제 층에 약물(단, 2－(4－에틸-1－피페라지닐)－4－(4－플루오로 페닐)－5,6,7,8,9,10－헥사히드로시클로옥타[b]피리딘 및 그의 생리학적으로 허용 가능한 염은 제외) 및 젖산을 함유하는 첩부 제제의 제조 방법에서,
   (a)：약물, 아크릴계 폴리머 및 해당 아크릴계 폴리머와 상용하는 유기 액상 성분을 함유하되 젖산을 함유하지 않는 점착제 층을 형성하는 공정, 및
   (b)：상기 점착제 층안에 젖산을 함유시키는 공정으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 첩부 제제의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 공정(a)에서 가교된 점착제 층을 형성하는 것을 특징으로 하는 첩부 제제의 제조방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 공정(a)에서 지지체 또는 박리 라이너의 한 면에 점착제 층을 형성하는 것을 특징으로 하는 첩부 제제의 제조방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 공정(b)에서 유기용매에 젖산을 용해시킨 젖산 용액을 점착제 층에 함침시키는 것에 의해 점착제 층안에 젖산을 함유시키는 것을 특징으로 하는 첩부 제제의 제조방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 점착제 층은 젖산 용액을 점착제 층의 표면에 도포하고 5 ~ 40℃의 온도하에 점착제 층을 소정 시간 동안 방치하는 것에 의해 젖산 용액을 함침시키는 것을 특징으로 하는 첩부 제제의 제조방법.
6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 공정(b) 이후에 (c)：점착제 층안에 포함되는 젖산 용액에서 유래되는 유기용매를 증발시키는 공정을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부 제제의 제조방법.