EA034204B1 - Дермальная терапевтическая система с высокой адгезивной способностью - Google Patents

Дермальная терапевтическая система с высокой адгезивной способностью Download PDF

Info

Publication number
EA034204B1
EA034204B1 EA201790855A EA201790855A EA034204B1 EA 034204 B1 EA034204 B1 EA 034204B1 EA 201790855 A EA201790855 A EA 201790855A EA 201790855 A EA201790855 A EA 201790855A EA 034204 B1 EA034204 B1 EA 034204B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
polymer matrix
adhesive polymer
dry weight
total dry
therapeutic system
Prior art date
Application number
EA201790855A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790855A1 (ru
Inventor
Джованни ДЖЕННАРИ
Анна Мария Дзанеллато
Патриция Санти
Кристина Падула
Original Assignee
Фидия Фармачеутичи С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фидия Фармачеутичи С.П.А. filed Critical Фидия Фармачеутичи С.П.А.
Publication of EA201790855A1 publication Critical patent/EA201790855A1/ru
Publication of EA034204B1 publication Critical patent/EA034204B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к высокоадгезивной трансдермальной терапевтической системе, содержащей адгезивную полимерную матрицу с солью диклофенака.

Description

Настоящее изобретение относится к высокоадгезивной дермальной терапевтической системе.
Как правило, дермальная терапевтическая система содержит полимерную матрицу, которая выступает в качестве адгезивного слоя и в качестве контейнера, из которого высвобождается действующее вещество. Кроме того, дермальные терапевтические системы (или пластыри, содержащие лекарственное средство в соответствии с Европейской фармакопеей) представляют собой медицинские лейкопластыри, которые применяются по отношению к коже для переноса лекарственного средства местно к области применения, где они оказывают их терапевтическое действие (локально). Действующее вещество не проникает внутрь кровотока через кожу, или только в ограниченном количестве, которое не позволяет действующему веществу оказывать его системное действие. Следовательно, введение действующего вещества через дермальную терапевтическую систему или пластырь, содержащий лекарственное средство, может быть точно определено как местное введение для локального применения.
В частности, полимерная матрица должна быть способной растворять действующее вещество в необходимых концентрациях, она не должна химически взаимодействовать с действующим веществом, разлагая его или изменяя его природу, она должна обеспечивать его высвобождение, она не должна вызывать раздражение на участке применения, она должна обладать адгезионной способностью, которая является такой, которая обеспечивает адгезию на коже в течение времени, необходимого для продолжительности лечения.
Адгезия должна фактически обеспечивать близкий контакт между дермальной терапевтической системой и наружным слоем кожи в течение времени, находящегося в диапазоне приблизительно от нескольких часов до нескольких дней, но в то же время, дермальная терапевтическая система должна быть способной к удалению в любое время без причинения болевых ощущений и/или раздражения по отношению к коже.
Адгезивные полимерные матрицы, известные из уровня техники, получены исходя из раствора на основе адгезивных полимеров, также определенных как материал на основе чувствительного к давлению адгезива (PSA).
В частности, известно применение акриловых или метакриловых полимеров, предпочтительно характеризующихся температурой стеклования (Tg) ниже комнатной температуры (или температуры применения), характеризующихся мягкой консистенцией и вследствие этого, как правило, не требующих присутствия пластификаторов. Полимеры, характеризующиеся Tg < комнатная Т, производятся растворенными в органических растворителях.
Пример адгезивных полимерных матриц, содержащих акриловый или метакриловый полимеры с Tg < комнатная Т, описан в ЕР1784169 и в WO 2010/130468. В данном документе, относящемся к трансдермальным полимерным матрицам, применяемые полимеры представляют собой сополимеры акриловой кислоты и ее акриловых и/или метакриловых сложных эфиров, содержащие функциональные группы кислоты вдоль полимерной цепи, где свободные карбоксильные группы образуют соль с соответствующими органическими или неорганическими основаниями. В полимерных матрицах согласно ЕР'169 и WO' 468 применяются сополимеры, характеризующиеся процентным содержанием свободных карбоксильных групп в диапазоне 0,1-15%, образующие соль с основаниями, выбранными из гидроксидов, из карбонатов или бикарбонатов щелочных, щелочно-земельных или переходных металлов или из аммиака, сополимеров метилакрилата аммония, этилендиамина, лизина.
Целью настоящего изобретения является обеспечение дермальной терапевтической системы, которая преодолевает недостатки известного уровня техники (такие как, например, ограниченная адгезия), в частности, дермальная терапевтическая система, характеризующаяся высокой стабильностью, как с течением времени, так и при различных значениях температуры и профилем высвобождения действующего вещества диклофенак при дермальном применении.
Дополнительной целью настоящего изобретения является обеспечение терапевтической дермальной системы, которая обеспечивает близкий контакт между дермальной терапевтической системой и наружным слоем кожи в течение времени, находящегося в диапазоне от нескольких часов до приблизительно нескольких дней, и которая в то же время, может быть удалена в любое время без причинения болевых ощущений и/или раздражения по отношению к коже. Данная система обеспечивает высвобождение на коже действующего вещества диклофенак в терапевтическом количестве в пределах 12-24 ч после ее дермального применения.
Таким образом, объект настоящего изобретения относится к дермальной терапевтической системе, которая содержит адгезивную полимерную матрицу, содержащую сополимер акрилата и винилацетата, характеризующийся Tg ниже 0°C, предпочтительно самоотверждающийся, содержащий свободные гидроксильные группы, при этом указанный сополимер акрилата и винилацетата присутствует при процентном содержании, находящемся в диапазоне от 45 до 65 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы, и основный бутилированный метакрилатный сополимер, при этом указанный метакрилатный сополимер присутствует при процентном содержании, находящемся в диапазоне от 5 до 20 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы, в качестве адгезивных компонентов, органическую или неорганическую кислоту при процентном содержании, находящемся в диапа- 1 034204 зоне от 0,5 до 3,5 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы, в качестве стабилизатора, соль диклофенака при процентном содержании, находящемся в диапазоне от 8 до 20 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы, в качестве действующего вещества, дополнительную часть до 100, состоящую из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и/или добавок, таких как, например, регуляторы адгезии.
Система согласно настоящему изобретению, таким образом, включает два различных полимера, связанных в такой пропорции, что обеспечивается получение высокоадгезивной, стабильной и терапевтически эффективной дермальной системы.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что только связывание (в соответствии с конкретными величинами) сополимера акрилата и винилацетата, содержащего гидроксильные группы, но без карбоксильных функциональных групп кислоты, с приведенным выше основным бутилированным метакрилатным сополимером в качестве адгезивных компонентов, с регуляторами адгезии и с органической или неорганической кислотой гарантирует получение высокоадгезивной и эффективной терапевтической системы с постоянным высвобождением диклофенака на уровне дермы в пределах 12-24 ч после применения по отношению к коже.
Сополимер акрилата и винилацетата, характеризующийся Tg ниже 0°C, не отверждающийся или самоотверждающийся, который содержит свободные гидроксильные группы, не имеет свободных карбоксильных групп. Указанный сополимер получают из двух или более мономеров с переменным процентным содержанием, выбранных из группы, включающей
2-этилгексилакрилат
2-метилакрилат
2-гидроксиэтилакрилат
2-оксиранилметилметакрилат титановую соль
1-бутанола и этенилацетат или винилацетат.
Сополимер акрилата и винилацетата адгезивной полимерной матрицы дермальной терапевтической системы согласно настоящему изобретению предпочтительно выбран из сополимера, известного под торговым названием Duro-tak® 387-2287/87-2287 (неотверждающийся PSA) (например, National Starch, Henkel) и сополимера, известного под торговым названием Duro-tak® 387-2516/87-2516 (самоотверждаемый PSA) (например, National Starch, Henkel); предпочтительным является сополимер акрилата и винилацетата Duro-tak® 387-2516/87-2516.
Сополимер Duro-tak® 387-2287/87-2287 представляет собой неотверждающийся сополимер акрилата и винилацетата, характеризующийся Tg ниже 0°C, содержащий свободные гидроксильные группы и не содержащий свободные карбоксильные группы, с процентным содержанием твердых веществ, равным
50,5 вес.%, и вязкостью, равной 18000 (мПа-с).
Сополимер Duro-tak® 387-2516/87-2516 представляет собой самоотверждающийся сополимер акрилата и винилацетата, характеризующийся Tg ниже 0°C, содержащий свободные гидроксильные группы и не содержащий свободные карбоксильные группы, с процентным содержанием твердых веществ, равным 41,5 вес.%, и вязкостью, равной 4350 (мПа-с).
Сополимер акрилата и винилацетата предпочтительно присутствует при процентном содержании, находящемся в диапазоне от 50 до 60%, еще более предпочтительно от 53 до 58 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы.
Основный бутилированный метакрилатный сополимер адгезивной полимерной матрицы дермальной терапевтической системы согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой сополимер, имеющий торговое название Eudragit® E100 (Rohm Pharma), обычно применяемый в качестве пленочного покрытия твердых составов для перорального применения.
Более конкретно он представляет собой катионный полимер, а именно диметиламиноэтилметакрилатный сополимер, характеризующийся следующей формулой:
сн3 сн3 сн3 σ хо |^о |^о сн3 I о о
Г 1 ii
N /СН2 С4н9 СН3
Основный бутилированный метакрилатный сополимер предпочтительно присутствует при процентном содержании, находящемся в диапазоне от 6 до 16%, еще более предпочтительно от 9 до 13 вес.% в пересчете на общий вес адгезивной полимерной матрицы.
Действующее вещество, присутствующее в полимерной матрице дермальной терапевтической системы согласно настоящему изобретению, представляет собой соль диклофенака, выбранную из солей щелочных металлов, например, натриевую или калиевую соль, или диклофенак образует соль с гидроксиэтилпирролидином, или она представляет собой диэтиламмониевую соль.
Соль диклофенака предпочтительно представляет собой натриевую соль или диэтиламмониевую
- 2 034204 соль, предпочтительно при процентном содержании, находящемся в диапазоне от 10 до 20%, еще более предпочтительно от 12 до 16 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы.
Полимерная матрица дермальной терапевтической системы согласно настоящему изобретению дополнительно включает органические или неорганические кислоты в качестве стабилизаторов матрицы.
Неорганический кислота предпочтительно представляет собой хлористоводородную кислоту, при этом органическая кислота выбрана из моно-, ди- или трехосновных карбоновых органических кислот, и предпочтительно выбрана из лимонной кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, салициловой кислоты и уксусной кислоты, и еще более предпочтительно представляет собой моногидрат лимонной кислоты, при процентном содержании, находящемся в диапазоне от 0,5 до 3,5%, предпочтительно от 0,8 до 2,5%, еще более предпочтительно от 1 до 2 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы.
Адгезивная полимерная матрица также может содержать успокаивающие кожу продукты, консерванты, увлажняющие средства, регуляторы адгезии и т.д. в качестве вспомогательных веществ и/или фармацевтически приемлемые добавки.
Полимерная матрица дермальной терапевтической системы согласно настоящему изобретению предпочтительно включает, в качестве регуляторов адгезии, стеарат полиэтиленгликоля (12 моль) и/или сорбитанолеат, при общем процентном содержании, находящемся в диапазоне от 10 до 30%, предпочтительно от 12 до 25%, еще более предпочтительно от 15 до 20 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы.
Предпочтительный состав адгезивной полимерной матрицы дермальной терапевтической системы согласно настоящему изобретению состоит из 56% по весу Duro-tak 387-2516/87-2516 в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы;
11.1 вес.% Eudragit E100 в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы;
13,4 вес.% диклофенака натрия в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы;
13.4 вес.% стеарата полиэтиленгликоля (12 моль) в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы;
4.5 вес.% сорбитанолеата в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы;
1.6 вес.% моногидрата лимонной кислоты в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы. Дополнительный предпочтительный состав адгезивной полимерной матрицы дермальной терапевтической системы согласно настоящему изобретению состоит из
54.8 вес.% Duro-tak 387-2516/87-2516 в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы;
10.8 вес.% Eudragit E100 в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы;
15,3 вес.% диэтиламмониевой соли диклофенака в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы;
13.1 вес.% стеарата полиэтиленгликоля (12 моль) в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы;
4.4 вес.% сорбитанолеата в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы;
1,6 вес.% моногидрата лимонной кислоты в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы.
Слой, состоящий из адгезивной полимерной матрицы, характеризуется толщиной, находящейся в диапазоне от 50 до 500 мкм, предпочтительно от 100 до 350 мкм и еще более предпочтительно характеризуется толщиной 300 мкм.
Дермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению имеет определенное преимущество, заключающееся в наличии особенно высокой адгезионной способности, значительно более высокой, чем таковая аналогичных продуктов на рынке, которая обеспечивает оптимальный период использования/применения, стабильна с течением времени, также при различных значениях температуры.
Дермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению дополнительно содержит слой подложки адгезивной полимерной матрицы, который играет важную роль в отношении свойств, необходимых для применения дермальной системы, которую часто применяют в отношении областей суставов, и вследствие этого необходима высокая степень пластичности. Таким образом, можно применять различные типы материалов, такие как нетканый материал, пеноматериалы, пленки и волокна. С целью придания лучшей переносимости дермальной терапевтической системы для применяемого материала важным также является наличие хорошей проницаемости по отношению к пару. В качестве оптимального решения был обнаружен нетканый материал на основе 100% сложного полиэфира.
Дермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению дополнительно содержит защитный слой, который, например, может представлять собой силиконизированную пленку на основе сложного полиэфира или нетканый материал на основе сложного полиэфира, хорошо известные специалистам в данной области, или пергамин, покрытый одним слоем силикона, т.е. чрезвычайно устойчивая, гладкая и почти прозрачная каландрованная бумага из целлюлозы, покрытая одним слоем силикона.
Дермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению может быть получена с размерами, находящимися в диапазоне от 20 до 300 см2, предпочтительно от 100 до приблизительно 150
- 3 034204 см2.
Дермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит слой подложки, непроницаемый для действующего вещества, адгезивный слой, состоящий из адгезивной полимерной мембраны, содержащей действующее вещество, и удаляемый защитный слой.
В своей наиболее простой форме дермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению может быть обеспечена с помощью способа, известного специалистам в данной области, и конкретно посредством смешивания раствора на основе адгезивных сополимеров в растворителе с низкой температурой кипения с действующим веществом, при этом смесь равномерно наносят на удаляемый защитный слой, удаления растворителя посредством выпаривания и покрытия получаемого в результате продукта подложкой.
Более конкретно, дермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению предусматривает следующие стадии:
смешивание растворителей с низкой температурой кипения, добавление основного бутилированного метакрилатного сополимера и интенсивное перемешивание до полного растворения, добавление соли диклофенака и перемешивание, добавление воды и интенсивное перемешивание, добавление последовательно регуляторов адгезии, стабилизаторов матрицы и возможных других вспомогательных веществ при интенсивном перемешивании, возможно после нагревания до 40°C, до полного растворения, добавление сополимера акрилата и винилацетата и медленное перемешивание до полного растворения, нанесение смеси равномерно на защитный слой, способный к удалению, удаление растворителя в печи, ламинирование полученного в результате продукта на подложке.
Таким образом, способ получения адгезивной полимерной матрицы включает образование системы на основе растворителя, к которой затем добавляют определенное количество воды. Полимерная матрица первоначально на основе растворителя соответственно трансформируется в смесь на основе растворителя/воды, в которой действующее вещество полностью растворяется.
Процентное содержание воды находится в диапазоне от 1 до 5 вес.% в пересчете на вес во влажном состоянии адгезивной полимерной матрицы.
Эксперименты, предназначенные для определения адгезионной способности дермальной терапевтической системы согласно настоящему изобретению, осуществляли в соответствии со следующей методикой с применением динамометра:
образец для тестирования получали посредством нанесения клеящей ленты на центральную часть дермальной терапевтической системы во избежание растягивания нетканого материала в ходе эксперимента по измерению адгезионной способности. Методика тестирования адгезионной способности включает следующие стадии:
нарезание образцов, например, с размерами 25 мм (ширина) х 100 мм (длина);
нанесение образца на поверхность панели, оказывая легкое давление;
создание растяжения клеящей ленты для помещения в верхний зажим динамометра; прокатывание стального ролика в прямом и обратном направлениях на образце; обеспечение выдерживания образца;
фиксирование панели в нижнем зажиме динамометра и фиксирование клеящей ленты в верхнем зажиме;
удаление образца из панели при определенной скорости (например, скорость 300 ± 30 мм/мин.); выражение силы адгезии в Н/см;
повторение теста по меньшей мере на трех тестовых образцах;
конечная величина адгезионной способности представляет собой среднее значение полученных в результате измерений.
Настоящее изобретение проиллюстрировано более детально в следующем примере.
Пример 1. Получение дермальной терапевтической системы, содержащей натриевую соль диклофенака.
Смешивали 16,46 г этилацетата при механическом перемешивании с 16,70 г изопропанола. Добавляли 12,94 г (11,11 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы) Eudragit E100 (диметиламиноэтилметакрилатного сополимера) к данной смеси растворителей и всю смесь оставляли при интенсивном перемешивании при комнатной температуре до полного растворения. Затем добавляли 15,58 г (13,37 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы) диклофенака натрия при перемешивании и 7,99 г воды при интенсивном перемешивании в течение приблизительно 5 мин.
Смесь затем нагревали до 40°C и последовательно добавляли 15,66 г (13,44 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы) стеарата полиэтиленгликоля (12 моль) (Cithrol 6MS)
- 4 034204 при интенсивном перемешивании до полного растворения. Затем добавляли 5,27 г (4,52 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы) сорбитанолеата (Span 80V) при перемешивании до полного растворения, с последующим добавлением 1,9 г (1,63 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы) моногидрата лимонной кислоты при перемешивании до полного растворения и в конце 157,49 г (55,94 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы) Duro-tak 387-2516/87-2516 (сополимера акрилата и винилацетата, характеризующегося Tg ниже 0°C, самоотверждающегося, содержащего свободные гидроксильные группы), характеризующегося содержанием твердых веществ 41,5% вес./вес., при медленном перемешивании, получали до приблизительно 250 г однородной массы.
Для получения слоя адгезивной полимерной матрицы смесь распределяли на покрытом силиконом пергамине (80 г/м2), характеризующемся толщиной 300 мкм, с помощью ручного распределителя. Растворители удаляли в печи с циркуляцией воздуха посредством нагревания до 60°C в течение 40 мин.
Затем осуществляли ламинирование с применением нетканого материала на основе 100% сложного полиэфира в качестве подложки.
Пример 2. Получение дермальной терапевтической системы, содержащей диклофенак, образовавший соль с диэтиламмонием.
Данную систему получали в соответствии с аналогичной методикой, описанной в примере 1, но добавляли 17,8 г (т.е. 15,3 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы) диэтиламмониевой соли диклофенака вместо натриевой соли. В конце процесса получения осуществляли ламинирование с применением нетканого материала на основе 100% сложного полиэфира в качестве подложки.
Тестирование адгезионной способности in vitro
Для этой цели получали различные адгезивные матрицы (в качестве сравнения), как описано в примере 1, заменив PSA Duro-Tak 87/2516 на PSA, содержащий карбоксильные группы.
Получение адгезивной матрицы для сравнения
Адгезивную матрицу для сравнения получали в соответствии с аналогичной методикой, описанной в примере 1, заменив Duro-tak 387-2516/87-2516 на Duro-tak 87/2852, т.е. с применением 157,49 г акрилатного сополимера, характеризующегося Tg ниже 0°C, отвержденного, содержащего до 7% свободных карбоксильных групп, характеризующегося содержанием твердых веществ 33,5% вес./вес. Добавление осуществляли при медленном перемешивании, получали до приблизительно 250 г однородной массы. В конце процесса получения осуществляли ламинирование с применением нетканого материала на основе 100% сложного полиэфира в качестве подложки.
Адгезия на стальной подложке, выраженная в Н/см
Образец Условия хранения Адгезионная способность Время 0 Адгезионная способность 1 месяц Адгезионная способность 3 месяца
Пример 1 25°С ± 2°С/ 12,02 Н/см 9,3 Н/см 7,8 Н/см
Пример 1 40°С ± 2°С/ 12,02 Н/см 7,4 Н/см 6,7 Н/см
Пластырь для сравнения (Duro-tak® 872852) 25°С ± 2°С/ 6,1 Н/см 5,8 Н/см 2,9 Н/см
Пластырь для сравнения (Duro-tak® 872852) 40°С ± 2°С/ 6,1 Н/см 4,9 Н/см 2,3 Н/см
Тестирование, осуществляемое в соответствии с описанной выше методикой, демонстрирует, что адгезионная способность терапевтической системы согласно настоящему изобретению приблизительно в два раза выше в сравнении с адгезионной способностью пластыря для сравнения как при 25°C, так и при 40°C.
Определенная комбинация элементов, образующих состав адгезивной полимерной матрицы терапевтической системы согласно настоящему изобретению, таким образом, обеспечивает достижение высокой адгезионной способности, которая является стабильной с течением времени, а также при различных значениях температуры.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Дермальная терапевтическая система, которая содержит адгезивную полимерную матрицу, содержащую сополимер акрилата и винилацетата, характеризующийся Tg ниже 0°C, который содержит свободные гидроксильные группы и не содержит свободные карбоксильные группы, в количестве от 45 до 65 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы, и основный бутилированный метакрилатный сополимер, в количестве от 5 до 20 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы, в качестве адгезивных компонентов, органическую кислоту, которая представляет собой моногидрат лимонной кислоты или неоргани- 5 034204 ческую кислоту, которая представляет собой хлористоводородную кислоту, в количестве от 0,5 до 3,5 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы, в качестве стабилизатора, соль диклофенака в количестве от 8 до 20 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы, в качестве действующего вещества и дополнительную часть до 100, состоящую из вспомогательных веществ и/или фармацевтически приемлемых добавок.
  2. 2. Дермальная терапевтическая система по п.1, где вспомогательные вещества и/или фармацевтически приемлемые добавки представляют собой регуляторы адгезии.
  3. 3. Дермальная терапевтическая система по п.1 или 2, где сополимер акрилата и винилацетата представляет собой самоотверждающийся сополимер с процентным содержанием твердых веществ 41,5 вес.% и вязкостью, равной 4350 мПа-с, или неотверждающийся сополимер с процентным содержанием твердых веществ, равным 50,5 вес.%, и вязкостью, равной 18000 мПа-с, и предпочтительно представляет собой самоотверждающийся сополимер с процентным содержанием твердых веществ 41,5 вес.% и вязкостью, равной 4350 мПа-с.
  4. 4. Дермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, которая содержит сополимер акрилата и винилацетата в количестве от 50 до 60%, предпочтительно от 53 до 58 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы.
  5. 5. Дермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где основный бутилированный метакрилатный сополимер представляет собой диметиламиноэтилметакрилатный сополимер, характеризующийся следующей структурой:
    с> хо Хо Хо
    N /сн2 С4н9 СН3
    Н3(А <’Н7
  6. 6. Дермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, которая содержит основный бутилированный метакрилатный сополимер в количестве от 6 до 16%, предпочтительно от 9 до 13 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы.
  7. 7. Дермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где соль диклофенака выбрана из солей щелочных металлов, таких как натриевая соль или калиевая соль, или диклофенак образует соль с гидроксиэтилпирролидином, или она представляет собой диэтиламмониевую соль и предпочтительно присутствует в количестве от 10 до 20%, предпочтительно от 12 до 16 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы.
  8. 8. Дермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где соль диклофенака выбрана из натриевой соли или диэтиламмониевой соли, предпочтительно натриевой соли.
  9. 9. Дермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где полимерная матрица дополнительно содержит регуляторы адгезии, предпочтительно стеарат полиэтиленгликоля (12 моль) и/или сорбитанолеат, в количестве от 10 до 30%, предпочтительно от 12 до 25%, еще более предпочтительно от 15 до 20 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы.
  10. 10. Дермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, которая содержит моногидрат лимонной кислоты или хлористоводородную кислоту в количестве от 0,8 до 2,5%, еще более предпочтительно от 1 до 2 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы.
  11. 11. Дермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, которая содержит моногидрат лимонной кислоты.
  12. 12. Дермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где адгезивная полимерная матрица имеет следующий состав:
    56 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы самоотверждающегося сополимера акрилата и винилацетата, который характеризуется Tg ниже 0°C, содержит свободные гидроксильные группы и не содержит свободные карбоксильные группы, с процентным содержанием твердых веществ, равным 41,5 вес.% и вязкостью, равной 4350 мПа-с;
    11,1 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы диметиламиноэтилметакрилатного сополимера, который характеризуется следующей структурой:
    - 6 034204 сн3 сн3 сн3
    Сх Сх о> Хо Хо сн3 I о о
    Г 1 II
    N ^СН2 С4н9 СН3 цсу ан2
  13. 13,4 вес.% диклофенака натрия в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы;
    13.4 вес.% стеарата полиэтиленгликоля (12 моль) в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы;
    4.5 вес.% сорбитанолеата в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы;
    1.6 вес.% моногидрата лимонной кислоты в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы.
    13. Дермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пп.1-11, где адгезивная полимерная матрица имеет следующий состав:
    54.8 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы самоотверждающегося сополимера акрилата и винилацетата, который характеризуется Tg ниже 0°C, содержит свободные гидроксильные группы и не содержит свободные карбоксильные группы, с процентным содержанием твердых веществ, равным 41,5 вес.%, и вязкостью, равной 4350 мПа· с;
    10.8 вес.% в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы диметиламиноэтилметакрилатного сополимера, который характеризуется следующей структурой:
    сн3 сн3 сн3 'о Хо |^о сн3 I оо
    Г 1 II
    N /СН2 С4н9 СН3
    ЦС АН2
    15,3 вес.% диэтиламмониевой соли диклофенака в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы;
    13,1 вес.% стеарата полиэтиленгликоля (12 моль) в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы;
    4.4 вес.% сорбитанолеата в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы;
    1,6 вес.% моногидрата лимонной кислоты в пересчете на общий сухой вес адгезивной полимерной матрицы.
  14. 14. Дермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где адгезивная полимерная матрица имеет толщину от 50 до 500 мкм, предпочтительно от 100 до 350 мкм и еще более предпочтительно толщину, равную 300 мкм.
  15. 15. Дермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, которая дополнительно содержит слой подложки адгезивной полимерной матрицы, предпочтительно нетканый материал на основе 100% сложного полиэфира, и защитный слой, предпочтительно выбранный из силиконизированной пленки на основе сложного полиэфира, нетканого материала на основе сложного полиэфира, пергамина, покрытого одним слоем силикона.
  16. 16. Дермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, имеющая площадь поверхности, от 20 до 300 см2, предпочтительно от 100 до 150 см2.
EA201790855A 2014-10-17 2015-10-15 Дермальная терапевтическая система с высокой адгезивной способностью EA034204B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI20141803 2014-10-17
PCT/IB2015/057913 WO2016059583A1 (en) 2014-10-17 2015-10-15 Dermal therapeutic system with high adhesivity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790855A1 EA201790855A1 (ru) 2017-08-31
EA034204B1 true EA034204B1 (ru) 2020-01-16

Family

ID=51951915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790855A EA034204B1 (ru) 2014-10-17 2015-10-15 Дермальная терапевтическая система с высокой адгезивной способностью

Country Status (4)

Country Link
US (2) US9962349B2 (ru)
EP (1) EP3206673B1 (ru)
EA (1) EA034204B1 (ru)
WO (1) WO2016059583A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220241218A1 (en) * 2019-04-17 2022-08-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system
US11752114B2 (en) * 2019-04-17 2023-09-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system
IT202000011686A1 (it) 2020-05-20 2021-11-20 Fidia Farm Spa Cerotto medicato a lento rilascio

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001028531A1 (de) * 1999-10-16 2001-04-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches system mit einem gehalt an tulobuterol-hydrochlorid zur verabreichung des bronchodilatators tulobuterol über die haut
EP1400240A1 (en) * 2001-05-31 2004-03-24 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Percutaneously absorbable patches
US7560121B1 (en) * 1999-04-22 2009-07-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system with a highly effective neuroleptic agent
WO2009088142A1 (en) * 2008-01-09 2009-07-16 Echo Pacific Ltd. Transdermal drug delivery system containing granisetron
WO2010130468A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Fidia Farmaceutici S.P.A. New medicines for topic use based on sulfated hyaluronic acid as activating or inhibiting agent of the cytokine activity
US20110268785A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Jianye Wen Propynylaminoindan Transdermal Compositions
WO2013010737A1 (en) * 2011-07-20 2013-01-24 Epifarma Srl Patch containing diclofenac and thiocolchicoside
WO2014012653A1 (en) * 2012-07-16 2014-01-23 Grünenthal GmbH Pharmaceutical patch for transdermal administration of tapentadol

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5928666A (en) * 1996-11-12 1999-07-27 Cygnus Inc. Crystalline form of estradiol and pharmaceutical formulations comprising same
US6193996B1 (en) * 1998-04-02 2001-02-27 3M Innovative Properties Company Device for the transdermal delivery of diclofenac
ITMI20041628A1 (it) 2004-08-06 2004-11-06 Bouty S P A Sistema terapeutico a rilascio controllato per uso topico transdermico
TW201022253A (en) * 2008-11-14 2010-06-16 Portola Pharm Inc Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low pH and methods of use thereof
EP2654638A4 (en) * 2010-12-20 2014-07-02 Polytherapeutics Inc COMPOSITION FOR TRANSDERMAL ADMINISTRATION OF NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7560121B1 (en) * 1999-04-22 2009-07-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system with a highly effective neuroleptic agent
WO2001028531A1 (de) * 1999-10-16 2001-04-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches system mit einem gehalt an tulobuterol-hydrochlorid zur verabreichung des bronchodilatators tulobuterol über die haut
EP1400240A1 (en) * 2001-05-31 2004-03-24 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Percutaneously absorbable patches
WO2009088142A1 (en) * 2008-01-09 2009-07-16 Echo Pacific Ltd. Transdermal drug delivery system containing granisetron
WO2010130468A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Fidia Farmaceutici S.P.A. New medicines for topic use based on sulfated hyaluronic acid as activating or inhibiting agent of the cytokine activity
US20110268785A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Jianye Wen Propynylaminoindan Transdermal Compositions
WO2013010737A1 (en) * 2011-07-20 2013-01-24 Epifarma Srl Patch containing diclofenac and thiocolchicoside
WO2014012653A1 (en) * 2012-07-16 2014-01-23 Grünenthal GmbH Pharmaceutical patch for transdermal administration of tapentadol

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016059583A1 (en) 2016-04-21
US10478413B2 (en) 2019-11-19
US20180153836A1 (en) 2018-06-07
EP3206673A1 (en) 2017-08-23
US20170231936A1 (en) 2017-08-17
EA201790855A1 (ru) 2017-08-31
US9962349B2 (en) 2018-05-08
EP3206673B1 (en) 2024-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2640389T3 (en) Transdermal therapeutic system comprising buprenorphine
KR100486406B1 (ko) 피부또는경피치료시스템용접착성결합제
JP6359032B2 (ja) 経皮薬物送達用のマルチポリマー組成物
CA2896336C (en) Compositions and methods for transdermal delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
CA2896055C (en) Compositions and methods for transdermal delivery of amphetamine and clonidine
WO2007038322A1 (en) Acrylic polymer-based adhesives
US20220023425A1 (en) Stretchable backing layers for transdermal drug delivery systems
US10478413B2 (en) Dermal therapeutic system with high adhesivity
WO2006093066A1 (ja) 粘着基材及び該粘着基材を含む医療用貼付製剤
KR20140016270A (ko) 첩부 제제
JP2003210566A (ja) 架橋ポリマーを主成分とする粘着性成形体の製造方法
JP2017190309A (ja) リバスチグミン経皮吸収製剤
KR20140033339A (ko) 첩부 제제의 제조방법
CN109806243A (zh) 一种含有氟吡汀或其药用盐的皮肤外用贴剂

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KZ KG TJ TM