KR20060133900A - 니코틴 경피 전달 시스템 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유리 염기 니코틴을 함유하는 접착층, 및 접착제와 혼화될 수 있는 액상 성분을 포함하는 니코틴 경피 전달 시스템을 제공하는 것으로서, 상기 접착층은 가교되어 있고, 상기 액상 성분은 상기 접착층 전체 100 중량부 당 20 중량부 내지 75 중량부의 비율로 함유된다. 상기 니코틴 경피 전달 시스템은 우수한 접착성 및 응집성을 가지는 동시에, 박리 도중의 피부 자극이 낮고, 접착 중의 느낌이 좋다.

니코틴 경피 전달 시스템

Description

니코틴 경피 전달 시스템{NICOTINE TRANSDERMAL DELIVERY SYSTEM}

도 1은 실시예 1 내지 5 및 대조군의 제제를 사용하여, 실험예 3의 벗겨낸 뱀피(shed snakeskin) 투과도 시험의 결과(유량 : Flux)를 나타내는 그래프이다.

도 2는 실시예 6 내지 10 및 대조군의 제제를 사용하여, 실험예 3의 벗겨낸 뱀피 투과도 시험의 결과(유량)를 나타내는 그래프이다.

도 3은 실시예 1 내지 5 및 대조군의 제제를 사용하여, 실험예 3의 벗겨낸 뱀피 투과도 시험의 결과(약물의 누적 투과량)를 나타내는 그래프이다.

도 4는 실시예 6 내지 10 및 대조군의 제제를 사용하여, 실험예 3의 벗겨낸 뱀피 투과도 시험(약물의 누적 투과량)의 결과를 나타내는 그래프이다.

도 5는 실시예 11 내지 14 및 대조군의 제제를 사용하여, 실험예 4의 무모 마우스(hairless mouse) 피부 투과도 시험의 결과(유량)를 나타내는 그래프이다.

도 6은 실시예 11 내지 14 및 대조군의 제제를 사용하여, 실험예 4의 무모 마우스 피부 투과도 시험의 결과(약물의 누적 투과량)를 나타내는 그래프이다.

도 7은 실시예 15 내지 17 및 대조군의 제제를 사용하여, 실험예 5의 무모 마우스 피부 투과도 시험의 결과(유량)를 나타내는 그래프이다.

도 8은 실시예 15 내지 17 및 대조군의 제제를 사용하여, 실험예 5의 무모 마우스 피부 투과도 시험의 결과(약물의 누적 투과량)를 나타내는 그래프이다.

도 9는 실시예 18 및 대조군의 제제를 사용하여, 실험예 6의 무모 마우스 피부 투과도 시험의 결과(유량)를 나타내는 그래프이다.

도 10은 실시예 19 내지 22의 제제를 사용하여, 실험예 6의 무모 마우스 피부 투과도 시험의 결과(유량)를 나타내는 그래프이다.

도 11은 실시예 19 내지 22의 제제를 사용하여, 실험예 6의 무모 마우스 피부 투과도 시험의 결과(약물의 누적 투과량)를 나타내는 그래프이다.

본 발명은 표피에 접착시켜 니코틴을 체내로 경피 흡수시킬 수 있는 니코틴 경피 전달 시스템에 관한 것이다.

담배에 함유되어 있는 니코틴은 습관성 흡연과 깊은 연관이 있는 것으로 잘 알려져 있다. 흡연을 줄이기 위한 방법으로, 생물체에 흡연 이외의 형태로 니코틴을 투여하여 습관성 흡연을 억제하는 것이 제안되어 왔으며, 전세계적으로 증가하고 있는 반-흡연 운동과 함께 다양한 니코틴 투여 방법이 제안되어 왔다. 이들 방법은 소위 니코틴 보충 요법이라 불리는 것으로서, 다음의 방법들이 포함된다.

이들 방법 중 하나는 츄잉껌 또는 약물 로젠지에 함유된 니코틴을 구강으로부터 체내로 투여하는 방법이다. 이 투여 방법에 따르면, 환자가 구강에서 껌 또는 약물 로젠지를 씹는 도중, 구강 내 점막을 통해 니코틴이 흡수된다. 그러나 사실 다량의 니코틴이 침과 함께 삼켜져서, 일반적인 약물의 경구 투여에서와 같이 대부 분의 니코틴이 간을 통해 통과하는 중에 대사되어 혈액으로부터 제거되므로, 높은 효과를 기대할 수 없다. 또한, 이 방법은 일시적인 투여 방법이기 때문에 잦은 사용이 필요하고, 니코틴이 입과 식도의 내벽과 직접 접촉하기 때문에 불편한 부작용, 예컨대 불쾌한 미감, 속쓰림, 구역질, 딸꾹질 등이 유발된다.

니코틴 함유 용액을 플라스틱으로 된 1회용 용기 또는 다회용 용기에 넣은 뒤, 이를 콧구멍에 직접 삽입하여 용기 내의 니코틴 용액을 비점막으로부터 직접 투여하는 방법이 있다. 그러나 이 방법은 용기가 비점막과 직접 접촉하기 때문에 위생적인 면에서 바람직하지 못하다. 또한 취급 및 관리가 어렵다. 또한 상기한 방법으로는 단지 일시적인 효과만 기대되기 때문에, 자주 투여해야 할 필요가 있다. 특히, 이 방법은 콧구멍으로 용기를 삽입시키는 것을 포함하기 때문에 다른 사람 앞에서 투여하는 것이 곤란하다는 점 등의 문제점이 있다.

상기한 두 가지 투여 방법의 문제점을 해결하는 방법으로서, 니코틴 경피 전달 시스템에 의해 니코틴을 경피로 투여하는 것을 포함하는 방법이 최근 실행되어 왔다(예, 미국 특허 제4,597,961호). 니코틴 경피 전달 시스템을 사용하는 방법은 1회 접착으로 장시간 동안 혈중 니코틴 농도를 일정한 수준으로 유지시킬 수 있으며, 구강 투여를 포함하는 방법과 관련된 불편한 부작용이 일어나지 않는다. 또한 취급 등이 용이하고, 사용이 매우 간편하기 때문에, 경피 흡수에 의해 니코틴을 연속 투여하는 방법이 주로 사용되어 왔다.

이들 니코틴 경피 전달 시스템을 사용하기 위해, 금연 프로그램은 흡연을 멈추도록 정해져 있으며, 이 프로그램에 따라 일반적으로 수 주간에 걸쳐 1일 1회 접 착할 것이 요구된다. 패치 크기를 바꾸면서 니코틴의 1일 투여량을 점차 줄이는데, 일반적으로 상기 프로그램을 마치는 데 최대 8주 내지 10주가 걸린다. 이 기간 동안, 환자는 매일 니코틴 경피 전달 시스템을 교환할 것이 요구된다.

이러한 용도의 니코틴 경피 전달 시스템에서, 제제를 피부에 고정시키기 위해 접착층에 종래의 아크릴계 접착제 또는 고무 접착제를 접착제로서 사용하는 니코틴 경피 전달 시스템은 교환을 위해 제제를 박리시키는 중 피부 자극을 일으키는 등의 문제점과 관련이 있다. 또한, 제제 생산 방법의 편의를 위해, 부직포 또는 종이를 제제의 접착층에 삽입시켜, 전체 제제를 더 두껍게 만들면, 신체 자극으로 인해 사용 중의 느낌이 거칠게 되어, 접착 중의 느낌이 당연히 좋지 않게 된다.

본원에서 사용된, 접착 중의 좋은 느낌이란 일반적으로 접착 제제가 피부에 대한 고정성, 소프트한 느낌 등의 면에서 우수하고, 환자가 제제 접착 부위 부근에서 이질감을 느끼지 않는다는 것을 의미한다. 접착 중의 불쾌한 느낌이란 일반적으로 접착 제제가 피부에 대한 고정성, 소프트한 느낌 등의 면에서 열등하고, 환자가 제제 접착 부위 부근에서 이질감(거친 느낌 등)을 느끼는 것을 의미한다.

일반적인 고무 접착제는 건조한 피부에 잘 접착되지만, 접착제의 친수성이 낮기 때문에, 사용 도중 피부와 접착면 사이의 경계면에 땀이 고이면, 접착제가 들어 올려져서 박리될 수 있으며, 이로 인해 사용 도중 접착제가 떨어질 수 있다. 또한, 땀으로 인해 답답해져서 쉽게 짜증날 수 있으며, 접착 중의 느낌은 당연히 좋지 않게 된다.

대표적인 고무 접착제인 폴리이소부틸렌(PIB) 접착제의 경우, 인간 피부에 대한 우수한 접착성 및 응집성을 부여하기 위해 우수한 고분자량 성분 및 저분자량 성분을 혼합하는 것을 포함하는 기법을 사용할 수 있다(예, JP-B-3035346). 그러나 우수한 피부 접착성을 달성하기 위해서는 응집성을 다소 희생시켜야 할 필요가 있고, 접착성을 우선 고려하는 경우에는 감소된 응집성으로 인해 보관 도중 제제의 가장자리로부터 접착제가 흘러나와 냉간 유동(저온 유동)이 일어나는 문제점이 발생한다. 상기 냉간 유동은 포장재에 접착제가 부착되기 때문에 포장재로부터 제제를 꺼내는 데 어려움을 가져온다. 특히, 니코틴이 접착제에 대해 강한 가소화 작용을 보이기 때문에, 상기한 냉간 유동 현상은 니코틴 경피 전달 시스템에서 현저하게 나타난다.

상기한 바와 같이, 우수한 접착성 및 응집성을 나타내는 접착층을 가지는 니코틴 경피 전달 시스템은 공지된 바 없다.

상기한 상황을 고려하여, 니코틴 경피 전달 시스템을 사용하기 위해, 제제를 교환할 때마다 접착 부위를 바꿔서 사용 중에 피부 자극을 방지하는 것이 현재 바람직한 것으로 간주되고 있다. 그러나, 제제를 새 것으로 교환하기 때문에, 박리 시 발생하는 자극을 무시할 수도 없다.

따라서, 우수한 접착성 및 응집성을 가지는 동시에, 박리 도중의 피부 자극이 낮고 접착 중의 느낌이 좋은 니코틴 경피 전달 시스템을 개발하는 것이 요구된다.

또한, 니코틴은 휘발성과 독성이 높은 약물이기 때문에, 상기한 특성을 고려한 다양한 니코틴 경피 전달 시스템의 생산 방법이 알려져 있다. 부직포와 같은 흡 수성 재질에 휘발성이 높은 니코틴 화합물을 침지시키고, 접착층으로 상기 재질을 끼워 넣는(sandwich) 것을 포함하는 방법도 공지되어 있다(예, JP-B-2708391). 이 생산 방법에 따라, 부직포는 접착층 사이에 둔다. 제제로서는 작용하지 않는 이 부직포는 단계의 편의상 사용되는 부재이기 때문에, 접착층 사이에 끼워진 부직포의 두께에 준하는 두께가 제제에 추가되므로, 수득한 제제의 소프트한 느낌이 박탈되고, 접착 중의 느낌에 역효과가 일어나게 된다.

또한, 비점이 낮은 용매(예, 헥산 등)에 실리콘 접착제를 용해시켜 접착제 코팅 용액을 제조하고, 저온에서 상기 용액을 도포하여 니코틴의 휘발을 가능한 한 많이 감소시키는 것을 포함하는 생산 방법이 공지되어 있다(예, JP-A-2002-531488). 그러나 상기 방법에 따른 저온 코팅은 니코틴 휘발의 문제를 완전히 해결할 수 없으며, 소정의 니코틴 양을 달성하기 위해 추가량을 채우는 작업이 필요하다. 또한 상기 생산 방법은 이 방법의 특별한 구성으로 인해 매우 복잡하고, 수득된 경피 흡수 제제의 접착성이 열등하다.

본 발명은 우수한 접착성 및 응집성을 가지는 동시에, 박리 도중의 피부 자극이 낮으며 접착 중의 느낌이 좋은 니코틴 경피 전달 시스템을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상술한 문제점을 해결하고자 집중적인 연구를 수행하였으며, 유리 염기 니코틴을 함유하는 가교된 접착층, 및 후술되는 특정한 비율로 접착제와 혼화될 수 있는 액상 성분을 니코틴 경피 전달 시스템으로서 사용하여 우수한 접착 성 및 응집성을 얻는 동시에, 낮은 피부 자극과 접착 중의 좋은 느낌을 얻을 수 있다는 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 하기 (1) 내지 (8)을 제공한다.

(1) 유리 염기 니코틴을 포함하는 접착층, 및 접착제와 혼화될 수 있는 액상 성분을 포함하는 니코틴 경피 전달 시스템으로서, 상기 접착층은 가교되어 있고, 상기 액상 성분은 상기 접착층 전체 100 중량부 당 20 중량부 내지 75 중량부의 비율로 함유되어 있다.

(2) 상술한 (1)의 니코틴 경피 전달 시스템으로서, 상기 액상 성분은 지방산 알킬 에스테르 및/또는 글리세롤 지방산 에스테르이다.

(3) 상술한 (1) 또는 (2)의 니코틴 경피 전달 시스템으로서, 상기 액상 성분은 상기 접착층 전체 100 중량부 당 20 중량부 내지 60 중량부의 비율로 함유되어 있다.

(4) 상술한 (1) 또는 (3)의 니코틴 경피 전달 시스템으로서, 상기 액상 성분은 이소프로필 미리스테이트 및/또는 카프릴릭·카프릭 트리글리세리드이다.

(5) 상술한 (1) 내지 (4) 중 어느 하나의 니코틴 경피 전달 시스템으로서, 접착층에 함유된 접착제는 아크릴계 접착제이다.

(6) 상술한 (5)의 니코틴 경피 전달 시스템으로서, 아크릴계 접착제는 중량비 40 내지 99.9 : 0.1 내지 10으로 가교 반응에 관여할 수 있는 작용기를 가지는 (메트)아크릴산 알킬 에스테르 및 비닐 단량체를 포함한다.

(7) 상술한 (6)의 니코틴 경피 전달 시스템으로서, (메트)아크릴산 알킬 에 스테르는 2-에틸헥실 아크릴레이트이고, 가교 반응에 관여할 수 있는 작용기를 가지는 비닐 단량체는 아크릴산 및/또는 2-히드록시에틸 아크릴레이트이다.

(8) 상술한 (1) 내지 (7) 중 어느 하나의 니코틴 경피 전달 시스템으로서, 접착층은 1 중량% 내지 40 중량%의 비율로 유리 염기 니코틴을 포함한다.

본 발명의 니코틴 경피 전달 시스템은 접착층 중에 유리 염기 니코틴, 및 상기 접착층에서 접착제와 혼화될 수 있는 액상 성분을 함유하는 것을 특징으로 하며, 여기서, 상기 접착층은 가교되어 있고, 상기 액상 성분은 상기 접착층 전체 100 중량부 당 20 중량부 내지 75 중량부의 비율로 함유된다.

본 발명에서, 유리 염기 니코틴(즉, 염을 형성하지 않은 니코틴의 유리 형태)이 사용되는데, 이는 경피 흡수성이 높고 상온에서 액체이며 직접 도포할 수 있기 때문이다. 유리 염기 니코틴의 함량은 투여 대상에 따라 적절하게 결정할 수 있지만, 일반적으로 약 1 중량% 내지 40 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 30 중량의 비율로 접착층에 함유된다. 함량이 1 중량% 미만인 경우에는 치료용으로 효과적인 양이 배출된다고 기대할 수 없고, 함량이 40 중량%를 초과하면 치료 효과가 제한될 수 있으며 경제적 손실이 일어날 수 있다.

본 발명에서, 접착층은 이 접착층에서 접착제와 혼화될 수 있는 액상 성분을 함유한다. 액상 성분의 첨가는 피부로부터 니코틴 경피 전달 시스템을 박리시킬 때 피부 접착으로 인해 야기되는 통증 및 피부 자극을 감소시키고, 접착제를 가소화시켜 소프트한 느낌을 주는 것을 목적으로 한다. 따라서, 액상 성분은 접착제와 혼화 될 수 있고 가소화 작용을 가지는 한 특별히 제한되지 않으며, 유리 염기 니코틴의 경피 흡수성을 개선시키기 위해 흡수 증진 작용을 보유하는 액상 성분을 사용하는 것이 바람직하다. 액상 성분으로는, 예를 들어, 지방 및 오일, 예컨대, 올리브유, 피마자유, 스쿠알렌, 라놀린 등; 유기 용매, 예컨대, 디메틸데실 설폭시드, 메틸옥틸 설폭시드, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸라우릴아미드, 메틸피롤리돈, 도데실피롤리돈 등; 액체 계면활성제; 디이소프로필 아디페이트, 프탈산 (디)에스테르 (예, 디이소노닐 프탈레이트, 디(2-에틸헥실) 프탈레이트 등), 가소화제, 예컨대, 디에틸 세바케이트 등; 탄화수소, 예컨대, 액체 파라핀; 지방산 에스테르, 예컨대, 지방산 알킬 에스테르 (예, 8개 내지 18개의 탄소 원자를 가지는 포화 또는 불포화 지방산을 가진 에스테르, 알킬 부분이 1개 내지 13개의 탄소 원자를 가지는 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 알킬인 알코올 등, 구체적으로는 에틸 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소트리데실 미리스테이트, 에틸 라우레이트 등), 글리세롤 지방산 에스테르 (예, 8개 내지 16개의 탄소 원자를 가지는 포화 또는 불포화 지방산 및 글리세롤의 에스테르 등, 구체적으로는 카프릴릭·카프릭 트리글리세리드 등), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 (예, 8개 내지 16개의 탄소 원자를 가지는 포화 또는 불포화 지방산 및 프로필렌 글리콜의 에스테르 등, 구체적으로는 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 등), 피롤리돈카르복시산 알킬 에스테르 등; 지방족 디카르복시산 알킬 에스테르 (예, 6개 내지 16개의 탄소 원자를 가지는 포화 또는 불포화 지방족 디카르복시산 및 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄형, 분지쇄 형 또는 환형 알킬인 알코올의 에스테르 등, 구체적으로는 디이소프로필 아디페이트, 디에틸 세바케이트 등); 실리콘유; 에톡실화 스테아릴 알코올 등을 언급할 수 있다. 상기한 액상 성분 중에, 1종 이상을 조합으로 사용한다. 상기한 액상 성분 중에, 특히 피부 저자극, 안전성 및 용이한 사용이라는 측면에서, 상기 예시된 지방산 알킬 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 및 지방족 디카르복시산 알킬 에스테르가 바람직하고, 지방산 알킬 에스테르 및 글리세롤 지방산 에스테르가 특히 바람직하다. 구체적으로는, 디이소프로필 미리스테이트, 카프릴릭·카프릭 트리글리세리드, 이소프로필 팔미테이트, 디에틸 세바케이트 및 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트가 특히 바람직하고, 이소프로필 미리스테이트 및 카프릴릭·카프릭 트리글리세리드가 더 바람직하다.

카프릴릭·카프릭 트리글리세리드는 카프릴산 및 카프르산, 및 글리세롤의 트리에스테르이다. 본 발명에서, 카프릴산 : 카프르산의 비는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 일반적으로 카프릴산 : 카프르산의 비는 약 5:5 내지 약 9:1(중량비)이다. 카프릴릭·카프릭 트리글리세리드는 시판되는 제품일 수 있다(예, Kao Corporation에 의해 제조된 Coconad MT 등).

액상 성분으로는, 지방산 알킬 에스테르, 특히 이소프로필 미리스테이트가 우수한 경피 흡수성이라는 측면에서 특히 바람직하다. 특히 우수한 접착성이라는 측면에서는, 글리세롤 지방산 에스테르, 특히 카프릴릭·카프릭 트리글리세리드가 바람직하다. 특히, 우수한 접착성을 얻을 수 있으며, 예를 들어, 상술한 금연 프로그램(특히, 1회/1일 접착 프로그램)에서 너무 높거나 너무 낮지 않은, 적절한 경피 흡수성을 얻을 수 있어, 1회 접착에 의해 장시간 동안 혈중 니코틴 농도를 일정한 수준으로 유지시킬 수 있다. 상기 측면으로부터, 이소프로필 미리스테이트 및 카프릴릭·카프릭 트리글리세리드를 모두 포함하는 시스템이 바람직하다.

이소프로필 미리스테이트와 카프릴릭·카프릭 트리글리세리드가 함께 존재하는 경우 이들의 함량비는 특별히 한정되지 않지만, 적절한 경피 흡수성 및 우수한 접착성을 달성한다는 측면에서 특히 이소프로필 미리스테이트 : 카프릴릭·카프릭 트리글리세리드는 약 1 : 8 내지 2 : 1(중량비)이다.

액상 성분의 혼합비(함량비)는 접착층 전체 100 중량부 당 20 중량부 내지 75 중량부, 바람직하게는 20 중량부 내지 60 중량부이고, 피부 저자극이라는 측면에서, 접착층 전체 100 중량부 당 25 중량부 내지 55 중량부인 것이 특히 바람직하고, 30 중량부 내지 50 중량부인 것이 더 바람직하다. 액상 성분의 함량비가 20 중량부 미만인 경우에는 접착력이 너무 강하게 되어 제제를 피부 표면에서 박리시킬 때 피부 자극이 쉽게 발생한다. 액상 성분의 함량비가 75 중량부를 초과하는 경우에는 접착력이 너무 약해져서 사용 도중 제제가 피부 표면으로부터 쉽게 떨어질 수 있다.

본 발명에서 사용되는 접착층을 형성하기 위한 접착제는 가교될 수 있는 한 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들어, 고무 중합체 물질, 예컨대 실리콘 고무, 폴리이소프로펜 고무, 폴리이소부틸렌 고무, 스티렌-부타디엔 고무, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 고무, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 고무 등, 비닐 중합체 물질, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알킬 에테르, 폴리비닐 아세 테이트 등, 및 후술되는 (메트)아크릴산 알킬 에스테르를 주 성분으로 함유하는 아크릴계 접착제를 언급할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 접착제로는, 아크릴계 접착제(특히, (메트)아크릴산 알킬 에스테르를 주 성분으로 함유하는 아크릴계 접착제)가 바람직하다.

가교 처리는 화학적 가교 처리, 물리적 가교 처리 등에 의해 수행된다. 이들 가교 처리 중 물리적 가교 처리로서 전자 빔 조사 또는 UV 조사에 의한 가교 처리, 또는 화학적 가교 처리로서 가교제 첨가에 의한 가교 처리가 바람직하다. 또한 상술한 접착제는 가교 반응에 관여할 수 있는 작용기, 예컨대 히드록실기, 카르복실기, 비닐기 등을 함유하는 것이 바람직하다.

가교 반응에 관여할 수 있는 작용기를 함유하는 접착제의 구체적인 예는 후술되는 바와 같다. 예를 들어, 중합체를 접착제로 합성하는 도중, 접착제는 히드록실에틸 (메트)아크릴레이트 등과 같은 히드록실기를 보유하는 단량체, 또는 아크릴산, 말레산 등과 같은 카르복실기를 보유하는 단량체를 공중합시키고, 가교제와 반응시키거나, 또는 가교를 위한 반응 지점을 방사선에 의해 도입시키거나, 또는 디비닐벤젠, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 등과 같은 2 이상의 비닐기를 보유하는 단량체를 첨가하고, 이 단량체 및 다른 단량체를 공중합시켜, 분자 사이 또는 분자 내 등에서 공중합 반응이 일어나는 중에 가교를 일으키는 것을 포함하는 일반적인 방법으로 가교시킨다.

가교 반응에 관여할 수 있는 작용기를 함유하는 접착제로는, 가교 반응에 관여할 수 있는 작용기를 함유하는 아크릴계 접착제가 바람직한데, 이는 가교 처리가 쉽게 수행될 수 있기 때문이다.

가교 반응에 관여할 수 있는 작용기를 함유하는 접착제의 특이적인 예로서, 가교 반응에 관여할 수 있는 작용기를 함유하는 아크릴계 접착제가 하기에서 상세히 설명된다.

상기 아크릴계 접착제로는, 주 성분인 (메트)아크릴산 알킬 에스테르, 제2 단량체 성분으로서 가교 반응에 관여할 수 있는 작용기를 보유하는 비닐 단량체, 및 필요하다면 제3 단량체 성분을 함유하는 공중합체 조성물이 가교 처리의 용이함이라는 측면에서 바람직하다.

(메트)아크릴산 알킬 에스테르의 예로는, 알킬기가 1개 내지 18개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등)인 (메트)아크릴산 알킬 에스테르 등을 언급할 수 있으며, 알킬기가 4개 내지 18개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 알킬기(예, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등)인 (메트)아크릴산 알킬 에스테르가 바람직하다. 이들 (메트)아크릴산 알킬 에스테르는 이의 1종 이상을 조합하여 사용될 수도 있다.

상온에서 접착성을 부여하기 위해서는, 중합체의 유리 전이 온도를 낮추는 단량체가 더 바람직하다. 따라서, 알킬기가 4개 내지 8개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 알킬기(예, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실 등, 바람직하게는 부틸, 2-에틸헥실, 시클로헥실, 특히 바람직하게 는 2-에틸헥실)인 (메트)아크릴산 알킬 에스테르가 더 바람직하다. 구체적으로, 부틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 시클로헥실 아크릴레이트, 시클로헥실 메타크릴레이트 등이 더 바람직하고, 2-에틸헥실 아크릴레이트가 가장 바람직하다.

제2 단량체 성분으로는, 가교 반응에 관여할 수 있는 작용기를 보유하는 비닐 단량체가 사용된다. 가교 반응에 관여할 수 있는 작용기의 예로서, 히드록실기, 카르복실기, 비닐기 등을 언급할 수 있으며, 이 중 히드록실기 및 카르복실기가 바람직하다. 가교 반응에 관여할 수 있는 작용기를 보유하는 비닐 단량체로서는, 구체적으로, 히드록시에틸 (메트)아크릴레이트, 히드록시프로필 (메트)아크릴레이트, (메트)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 메타콘산, 시트라콘산, 글루타콘산 등을 언급할 수 있다. 이들 중, 아크릴산, 메타크릴산 및 히드록시에틸 아크릴레이트(특히, 2-히드록시에틸 아크릴레이트)가 입수 가능성의 용이함이라는 측면으로 인해 바람직하다. 이들 제2 단량체 성분은 이의 1종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

제3 단량체 성분은 접착층의 응집성을 조정하고, 유리 염기 니코틴의 가용성·방출성을 조정하기 위해 사용될 수 있다. 제3 단량체 성분으로는, 예를 들어, 비닐 에스테르, 예컨대 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트 등; 비닐 에테르, 예컨대 메틸 비닐 에테르, 에틸 비닐 에테르 등; 비닐 아미드, 예컨대 N-비닐-2-피롤리돈, N-비닐 카프롤락탐 등; 알콕시기 함유 단량체, 예컨대 (메트)아크릴산 메톡시에틸 에스테르, (메트)아크릴산 에톡시에틸 에스테르 등; 히드록실기 함유 단량체, 예컨대 히드록시프로필 (메트)아크릴레이트, α-히드록시메틸 아크릴레이트 등 (제3 단량체 성분으로서의 용도로 인해 가교 지점으로 간주되지는 않음); 아미도기 함유 단량체, 예컨대 (메트)아크릴아미드, 디메틸(메틸)아크릴아미드 등; 비닐 단량체, 예컨대 스티렌, 비닐 피리딘, 비닐 이미다졸, 비닐 모르폴린 등; 등을 언급할 수 있다. 이들 제3 단량체 성분은 이의 1종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

아크릴계 접착제는 (메트)아크릴산 알킬 에스테르 및 제2 단량체(가교 반응에 관여할 수 있는 작용기를 보유하는 비닐 단량체)를, (메트)아크릴산 알킬 에스테르 : 제2 단량체 = 40 내지 99.9 : 0.1 내지 10의 중량비로 공중합하여 수득하는 것이 바람직하다.

필요에 의해 제3 단량체 성분을 함유하는 경우, 아크릴계 접착제는 (메트)아크릴산 알킬 에스테르, 제2 단량체 및 제3 단량체를, 바람직하게는 (메트)아크릴산 알킬 에스테르 : 제2 단량체 : 제3 단량체 = 40 내지 99.9 : 0.1 내지 10 : 0 내지 50의 중량비로, 더 바람직하게는 60 내지 95 : 3 내지 5 : 15 내지 30의 중량비로 첨가하여 공중합한다.

중합 반응은 특별히 한정되지 않지만, 원래 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 5시간 내지 48시간 동안 50℃ 내지 70℃에서, 용매 (예, 에틸 아세테이트 등) 중에서 중합 개시제(예, 과산화벤조일, 아조비스이소부티로니트릴 등)를 첨가하여 상술한 단량체를 반응시키는 것을 포함하는 방법을 언급할 수 있다.

본 발명에서, (메트)아크릴산 알킬 에스테르로서의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 및 제2 단량체로서의 아크릴산 및/또는 2-히드록시에틸 아크릴레이트를 조합하 여 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에서, 상술한 접착제 및 액상 성분의 혼합물을 가교 처리하여, 인간 피부에 사용하기에 적절한 응집성을 얻는다. 가교 처리는 가교제를 사용하는 화학적 가교 처리, 전자 빔 (예, γ-선) 조사, UV 조사 등을 사용하는 물리적 가교 처리 등에 의해 수행될 수 있다. 가교 처리는 관련 분야에서 일반적으로 사용되는 방법에 따라 수행될 수 있다.

화학적 가교 처리를 위해 사용되는 가교제로는, 이소시아네이트 화합물 [예, Coronate HL (Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.에 의해 제조된 제품명) 등], 금속 킬레이트 화합물 [예, 티탄, 지르코늄, 아연 또는 알루미늄으로 제조된 금속 킬레이트 화합물, 구체적으로는 알루미늄 에틸아세토아세테이트·디이소프로필레이트 (예, ALCH : Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.에 의해 제조된 제품명) 등], 유기 과산화물, 에폭시 화합물, 멜라민 수지, 금속 알코올레이트 등을 언급할 수 있다. 반응성 및 취급성의 측면에서는, 이소시아네이트 화합물 [예, Coronate HL (Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.에 의해 제조된 제품명) 등], 티탄, 지르코늄, 아연 또는 알루미늄으로 제조된 금속 킬레이트 화합물, 구체적으로는 알루미늄 에틸아세토아세테이트·디이소프로필레이트[예, ALCH (Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.에 의해 제조된 제품명) 등]가 바람직하다. 이들 가교제는 코팅 및 건조에 이르기까지 용액을 농후화시키지 않으며, 작업성이 매우 우수하다.

가교제 함량은 접착제 100 중량부 당 약 0.01 중량부 내지 5 중량부이다. 가교제 함량이 0.01 중량부 미만인 경우, 가교 지점의 수가 너무 적을 수 있고, 접착 층에 충분한 응집성이 부여될 수 없으며, 박리시의 응집성 파괴(cohesive failure)로 인해 접착제 잔여물과 강한 피부 자극이 나타날 수 있다. 가교제 함량이 5 중량부를 넘을 경우에는, 응집성은 높아지지만 피부에 대한 접착성은 충분하게 달성될 수 없어서, 미반응 잔여 개시제로 인한 유리 염기 니코틴의 분해 및 피부 자극을 야기할 수 있다.

화학적 가교 처리는 가교제를 첨가한 뒤 가교 반응 온도보다 낮지 않은 온도로 가열시켜 수행할 수 있다. 가열 온도는 가교제 종류에 따라 적절하게 정할 수 있다. 가교 반응이 건조 단계를 위한 가열 도중 건조와 동시에 일어나는 경우는 생산 단계를 단순화시킬 수 있기 때문에, 가열 온도는 50℃ 내지 140℃가 바람직하고, 60℃ 내지 100℃가 더 바람직하다. 가열 시간은 1일 내지 1주가 바람직하고, 1일 내지 3일이 더 바람직하다.

본 발명의 니코틴 경피 전달 시스템에서 접착층의 두께는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 40 ㎛ 내지 300 ㎛이고, 50 ㎛ 내지 200 ㎛가 바람직하다.

본 발명의 니코틴 경피 전달 시스템은 일반적으로 지지체, 접착층 및 박리 라이너(release liner)를 가진다. 즉, 본 발명의 니코틴 경피 전달 시스템은 상술한 접착층이 지지체 상에 적층되어 있고, 접착층의 접착면(지지체가 적층되어 있는 면과 대향하는 접착층의 표면)은 사용하기 직전까지 박리 라이너로 덮어서 보호하는 것이 바람직한 구조를 가진다. 또한 실리콘, 불소, 왁스 등과 같은 백 코팅제(back coating agent)를 지지체에 도포하여 박리 라이너를 사용하지 않고 롤(roll)을 얻을 수 있다.

지지체는 특별히 한정되지 않으며 임의의 기지(known) 지지체를 사용할 수 있지만, 접착층에 함유된 유리 염기 니코틴이 지지체를 통해 이면으로 누출되어(lost) 함량이 낮아지는 것은 바람직하지 않다. 따라서, 상기 지지체는 유리 염기 니코틴이 투과할 수 없는 재질로 제조하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 폴리에스테르, 나일론, 사란, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 염화폴리비닐, 에틸렌-에틸 아크릴레이트 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 금속 포일, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등의 단일 필름, 이의 1종 이상이 적층된 적층 필름 등을 사용할 있다. 지지체와 접착층 사이의 접착성(앵커 속성 : anchor property)을 개선시키기 위해, 지지체는 상술한 재질로부터 제조된 비다공성 시트 및 하기의 다공성 시트의 적층 시트인 것이 바람직하고, 접착층은 다공성 시트측에 형성되는 것이 바람직하다.

다공성 시트는 접착층과의 앵커 속성이 개선될 수 있는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 종이, 직포, 부직포 (예, 폴리에스테르 부직포, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 부직포 등), 상기한 필름(예, 폴리에스테르, 나일론, 사란, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 염화폴리비닐, 에티렌-에틸 아크릴레이트 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 금속 포일, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등의 단일 필름, 이의 1종 이상이 적층된 적층 필름 등)을 기계적으로 천공 처리하여 수득한 시트 등을 언급할 수 있다. 특히, 종이, 직포, 부직포(예, 폴리에스테르 부직포, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 부직포 등)이 바람직하다. 다공성 시트의 두께는 접착층의 앵커 속성과 유연성의 개선이라는 점을 고려하여 10 ㎛ 내 지 500 ㎛ 범위 내인 것이 일반적이다. 직포 또는 부직포가 다공성 시트로서 사용되는 경우, 직물의 중량은 앵커 속성의 개선을 위해 바람직하게는 5 g/㎥ 내지 50 g/㎥이고, 8 g/㎥ 내지 40 g/㎥인 것이 바람직하다. 비다공성 시트 및 다공성 시트의 적층 시트로서, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 및 폴리에스테르 부직포 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 부직포의 적층 시트 등을 언급할 수 있다.

본 발명의 니코틴 경피 전달 시스템의 지지체 두께는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 10 ㎛ 내지 500 ㎛이고, 10 ㎛ 내지 200 ㎛인 것이 바람직하다.

박리 라이너는 특별히 한정되지 않으며, 임의의 기지 박리 라이너를 사용할 수 있다. 구체적으로, 박리 라이너로서, 박리제를 포함하는 박리제 층이 박리 라이너용 기재의 표면 상에 형성되어 있는 박리 라이너, 그 자체로 박리성이 높은 플라스틱 필름, 박리성이 높은 상술한 플라스틱 필름 물질이 박리 라이너용 기재의 표면 상에 형성되는 구조를 가지는 박리 라이너 등을 언급할 수 있다. 박리 라이너의 박리면은 기재의 단 1면, 또는 양면에 존재할 수 있다.

상기 박리 라이너에서, 박리 처리제(peel treatment agent)는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 장쇄 알킬기 함유 중합체, 실리콘 중합체(실리콘 이형제), 불소 중합체(불소 이형제) 등과 같은 이형제(release agent)를 언급할 수 있다.

박리 라이너용 기재로는, 예를 들어, 플라스틱 필름, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 폴리이미드 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리카르보네이트 필름, 폴리에스테르 필름 등, 및 금속이 상기한 필름 상에 기상 증착된 금속 기상 증착 플라스틱 필름; 종이, 예컨대 화지(Japanese paper), 외국산 종 이(foreign paper), 크래프트지, 글라신지, 고급지 등; 부직포, 천 등과 같은 섬유 재료로 제조된 기재; 금속 포일 등을 언급할 수 있다.

그 자체로 박리성이 높은 플라스틱 필름으로는, 예를 들어, 에틸렌-α-올레핀 공중합체 (블록 공중합체 또는 랜덤 공중합체), 예컨대 폴리에틸렌 (저밀도 폴리에틸렌, 직쇄형 저밀도 폴리에틸렌 등), 폴리프로필렌, 에틸렌-프로필렌 공중합체 등, 이의 혼합물인 폴리올레핀 수지로부터 제조된 폴리올레핀 필름; 테플론(상표명) 필름 등을 사용할 수 있다.

상술한 박리 라이너용 기재의 표면 상에 형성된 박리층은 상술한 박리 라이너용 기재상에서 박리성이 높은 상술한 플라스틱 필름 재질을 적층 또는 코팅시켜 형성할 수 있다.

박리 라이너의 두께(전체 두께)는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 15 ㎛보다 작지 않은 범위(바람직하게는 25 ㎛ 내지 500 ㎛)로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 니코틴 경피 전달 시스템은, 예를 들어 다음의 방법에 의해 생산될 수 있으며, 이 방법은 유리 염기 니코틴을 접착층과 직접 접촉시켜 이미 형성되어 있는 가교된 접착층에 유리 염기 니코틴을 함유시키는 것을 특징으로 한다.

상기 유리 염기 니코틴은 독성과 휘발성이 높은 약물로서, 가열시켜 건조시키는 것이 어렵다. 이 방법에 따르면, 가열을 필요로 하는 접착층 형성 단계 이후에 유리 염기 니코틴만이 접착층에 도포되기 때문에, 코팅 후 가열에 의한 건조 단계가 필요하지 않으며, 따라서 유리 염기 니코틴의 휘발에 대해 걱정할 필요가 없다.

접착제, 이 접착제와 혼화될 수 있는 액상 성분, 및 가교제(화학적 가교 처리를 사용하는 경우)를 첨가하고, 이의 혼합 용액은 철저하게 교반하고, 지지체 및/또는 박리 라이너 상에 도포하고 건조시켜, 지지체를 보유하는 접착층 및/또는 박리 라이너를 보유하는 접착층을 얻는다. 건조 온도는 일반적으로 40℃ 내지 120℃이고, 바람직하게는 60℃ 내지 100℃이며, 건조 시간은 일반적으로 3분 내지 30분, 바람직하게는 10분 내지 15분이다.

여기서, 지지체를 보유하는 접착층 및/또는 박리 라이너를 보유하는 접착층은 상술한 혼합 용액을 박리 라이너에 도포하고, 용액을 건조시키고, 지지체 및/또는 박리 라이너를 형성된 접착층의 접착면에 접착시켜 형성할 수 있다.

따라서 전자 빔 조사, UV 조사에 의한 가교 처리, 또는 가교제를 상술한 혼합 용액에 첨가하는 경우 가열 등을 수행하여, 가교된 접착층을 얻는다. 화학적 가교 처리에 의해 가교를 수행하는 경우, 가교 반응을 위한 건조 온도보다 높지 않은 온도를 요구하는 가교제를 사용하여, 건조 단계에서 건조와 동시에 가교 처리를 수행한다. 이 경우, 건조 단계 이후, 더 가열시켜 가교도를 증가시킬 수 있다. 추가 가열을 위한 온도는 일반적으로 50℃ 내지 140℃이고, 가열 시간은 일반적으로 1일 내지 1주이다.

가교된 접착층을 형성한 뒤에는, 코팅, 함침(impregnation) 등에 의해 유리 염기 니코틴(액체)을 가교된 접착층과 직접 접촉시킨다. 바람직한 구체예는 유리 염기 니코틴(액체)과 가교된 접착층을 직접 코팅시키는 것이다.

코팅하기 위해서는, 액체를 사용하여 박막 코팅하는 기지 기법을 사용할 수 있는데, 이는 유리 염기 니코틴이 물과 동일한 점도를 가지기 때문이다. 액체를 사용하여 박막 코팅하는 기지 기법으로는, 특히 인쇄 분야에서 사용되는 방법을 언급할 수 있다. 인쇄 분야에서 사용되는 방법을 사용할 경우에 점도를 조정해야 할 때는, 경피 흡수성과 접착제 성능에 영향을 주지 않는 범위에서 첨가제를 사용할 수 있다.

인쇄 분야에서 사용되는 방법의 예로는, 직접 적가(direct dropwise addition)를 포함하는 방법, 그라비어 코팅기, 플렉소 코팅기, 캘린더 코팅기, 스프레이 코팅기, 커튼 코팅기, 파운틴 코팅기(fountain coater), 다이 코팅기 또는 슬릿 다이 코팅기, 잉크젯 등을 사용하는 방법이 포함된다. 이들 방법은 일반적으로 정밀함을 요하는 박막 코팅에 적용시킬 수 있으며, 본 발명에서와 같이 약물의 함량 균일성이 요구되는 경우 코팅의 정밀성이 높은 코팅법을 사용하는 것이 유리하다. 또한 이 경우 유리 염기 니코틴을 코팅 용액으로서 사용할 때, 점도가 낮은 코팅 용액으로도 정밀도가 높은 코팅을 달성할 수 있는 코팅법이 바람직하다. 이러한 측면에서, 그라비어 코팅기 또는 플렉소 코팅기를 사용하는 방법이 바람직하다. 인쇄법은 접착층의 표면에 패턴 코팅을 용이하게 수행할 수 있으며 경제적으로도 유리하다.

코팅 후, 유리 염기 니코틴-코팅된 가교된 접착층이 지지체를 가지는 경우, 가교된 접착층의 접착면은 박리 라이너가 있는 가교된 접착층의 접착면 또는 박리 라이너에 접착시켜, 본 발명의 니코틴 경피 전달 시스템을 얻는다. 유리 염기 니코틴-코팅된 가교된 접착층이 박리 라이너를 가지는 경우, 가교된 접착층의 접착면은 지지체 또는 지지체를 가지는 가교된 접착층의 접착면에 접착시켜, 본 발명의 니코틴 경피 전달 시스템을 얻는다. 본 발명의 니코틴 경피 전달 시스템은 또한 지지체를 가지는 유리 염기 니코틴-코팅된 가교된 접착층의 접착면을 박리 라이너를 가지는 유리 염기 니코틴-코팅된 가교된 접착층의 접착면에 접착시켜 생산할 수 있다.

이 중, 지지체 상에 형성되어 있는 가교된 접착층의 접착면에 유리 염기 니코틴을 도포하고 접착면에 박리 라이너를 접착시키는 것을 포함하는 방법, 또는 박리 라이너 상에 형성되어 있는 가교된 접착층의 접착면 및 지지체 상에 형성되어 있는 가교된 접착층의 접착면 중 한 면 또는 두 면에 유리 염기 니코틴을 도포하고 이들 접착면을 서로 접착시키는 것을 포함하는 방법이 바람직하다.

접착층은 미리 가교 처리되기 때문에, 지지체에 대해 더 낮은 접착성을 보인다. 따라서 박리 라이너 상에 형성된 가교된 접착층의 접착면에 유리 염기 니코틴을 도포한 후 지지체에 접착시키는 것은 접착층과 지지체 사이의 앵커 속성에 현저하게 영향을 줄 수 있으므로 바람직하지 못하다.

본 발명의 니코틴 경피 전달 시스템의 형태와 크기는 특별히 한정되지 않으며, 접착 부위 등에 따라 임의의 형태 및 크기를 사용할 수 있다. 예를 들어, 형태는 테이프, 시트 등을 포함한다. 예를 들어, 제제의 크기는 5 ㎠ 내지 30 ㎠이다.

피부에 접착시키기 직전까지 본 발명의 니코틴 경피 전달 시스템을 보호하기 위해 박리 라이너로 접착층의 접착면을 덮는 것이 바람직하다. 사용 시에는, 박리 라이너를 박리시켜 접착면을 노출시킨 뒤, 유리 염기 니코틴을 투여하기 위해 접착 부위를 접착시킨다.

본 발명의 니코틴 경피 전달 시스템은 습관성 흡연을 억제할 목적으로 종래 실시되고 있거나 향후 실시될 금연 프로그램에 따라 흡연자(특히 금연을 원하는 흡연자)의 니코틴 보충 요법 등을 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 니코틴 경피 전달 시스템에 의한 유리 염기 니코틴의 투여량은 환자의 연령 및 체중, 질환의 심각성 등에 따라 달라지지만, 유리 염기 니코틴을 5 ㎎ 내지 120 ㎎ 함유하는 경피 흡수 제제를 0.5일 내지 2일에 1회 정도 성인 피부(5 ㎠ 내지 30 ㎠)에 접착시키는 것이 일반적이다.

실시예

본 발명은 다음의 실시예를 참조하여 상세하게 설명되지만, 이에 제한하고자 함은 아니다. 달리 언급하지 않는다면, 하기에 기재된 부(part) 및 %는 각각 중량부 및 중량%를 뜻한다.

(실시예 1-5)

질소 대기 하에서, 2-에틸헥실 아크릴레이트(95 부), 아크릴산(5 부), 에틸 아세테이트(100 부) 및 과산화벤조일(0.2 부, BPO, NOF Corporation에 의해 제조됨, 제품명 Nyper BW)을 60℃에서 15시간 동안 환류 응축기, 교반기, 온도계, 적하 깔때기 및 질소 유입 튜브가 장착된 분리형 플라스크에서 중합시켜, 접착제 용액(하기에서 접착제 용액 A로 칭해짐)을 얻었다. 수득한 접착제 용액 A는 접착제 고체 함량 49.93 부, 54.923 부, 59.916 부, 64.909 부 및 69.902 부에 해당하는 양으로 측정하고, 각각의 반응 용기에 넣었다. 상기 접착제 고체 함량에 대해 이소프로필 미리스테이트는 50 부, 45 부, 40 부, 35 부 및 30 부로 각각의 반응 용기에 첨가하고, Coronate HL(Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.에 의해 제조됨)은 가교제로서 0.07 부, 0.077 부, 0.084 부, 0.091 부 및 0.098 부의 비율로 각각 첨가한 뒤 (접착제 0.14%), 혼합물은 철저하게 교반시켰다. 수득한 용액은 후술되는 실시예 1 내지 5의 가교된 접착층을 제조하기 위해 각각 사용되었다.

건조 후 두께가 120 ㎛에 이르도록, 한 측면에 박리 처리된 표면을 가지는 폴리에스테르 필름 박리 라이너의 박리 처리된 표면에 상기 수득한 용액을 도포한 뒤, 3분간 100℃에서 건조시켜, 접착층을 얻었다. 이와 같이 형성된 접착층의 접착면은 압출 성형으로 폴리에스테르 부직포 (직물 중량 12 g/㎡) 상에 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 적층시켜 제조한 지지체의 부직포 측 표면에 접착시켜, 적층체(하기에서 적층체 1로 칭해짐)를 얻었다. 별도로, 박리 처리된 종이 박리 라이너의 박리 처리된 표면을 상기한 바와 동일한 방식으로 상기 박리 라이너 상에 형성된 접착층의 접착면에 접착시켜, 적층체(하기에서 적층체 2로 칭해짐)를 얻었다. 적층체 1 및 적층체 2는 단단하게 밀봉시키고 60℃에서 48시간 동안 그대로 두어, 가교된 접착층을 형성하였다. 그 뒤, 적층체 2(종이 박리 라이너)는 박리시켜 접착면을 노출시키고, 조각 롤러(engraving roller) (코팅된 양 : 1.8 ㎎/㎠로 계산됨)를 플렉소 인쇄 코팅기(RK Print Coat Instruments Ltd.에 의해 제조됨, 제품명 : K-Lox Proofer)에 세팅하고, 유리 염기 니코틴(Sigma에 의해 제조됨)을 적층체 2의 가교된 접착층의 접착면에 직접 도포하였다. 코팅 속도는 일정하게 0.1 m/min이었다. 그 뒤, 적층체 1(폴리에스테르 필름 박리 라이너)을 박리시켜 접착면을 노출시키고, 이는 유리 염기 니코틴으로 코팅된 상기 적층체 2의 가교된 접착층 의 접착면에 접착시켜, 실시예 1 내지 5의 니코틴 경피 전달 시스템을 얻었다.

(실시예 6-10)

이소프로필 미리스테이트 대신 Coconad MT(Kao Corporation에 의해 제조됨, 카프릴릭·카프릭 트리글리세리드)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방식을 사용하여, 접착제 용액 A는 접착제 고체 함량 49.93 부, 54.923 부, 59.916 부, 64.909 부, 69.902 부에 해당하는 양으로 사용하였고, Coconad MT는 접착제 고체 함량에 대해 50 부, 45 부, 40 부, 35 부 및 30 부의 양으로 사용하였으며, Coronate HL(Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.에 의해 제조됨)은 각각 0.07 부, 0.077 부, 0.084 부, 0.091 부 및 0.098 부의 비율로 첨가하여 (접착제 0.14%), 실시예 6 내지 10의 니코틴 경피 전달 시스템을 얻었다.

(실시예 11-14)

2-에틸헥실 아크릴레이트/비닐 아세테이트/2-히드록시에틸 아크릴레이트 = 78/16/6(중량비, DURO-TAK2196, National Starch & Chemical Company에 의해 제조됨)을 중합체 고체 함량 79.68 부, 69.72 부, 59.76 부 및 49.80 부에 해당하는 양으로 측정하고, 각각 반응 용기에 넣었다. Coconad MT(Kao Corporation에 의해 제조됨, 카프릴릭·카프릭 트리글리세리드)는 접착제 고체 함량에 대해 20 부, 30 부, 40 부 및 50 부의 비율로 각각의 반응 용기에 첨가하고, 가교제로서의 ALCH(Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.에 의해 제조됨, 알루미늄 에틸아세토아세테이트·디이소프로필레이트)는 0.32 부, 0.28 부, 0.24 부 및 0.20 부의 비율로 첨가한 뒤 (접착제 0.4%), 혼합물은 철저하게 교반시켰다. 수득한 용액은 후술되는 실시예 11 내지 14의 가교된 접착층을 제조하기 위해 각각 사용하였다.

건조 후 두께가 80 ㎛에 이르도록, 한 측면에 박리 처리된 표면을 가지는 폴리에스테르 필름 박리 라이너의 박리 처리된 표면에 상기 수득한 용액을 도포한 뒤, 3분간 100℃에서 건조시켜, 접착층을 얻었다. 이와 같이 형성된 접착층의 접착면은 압출 성형으로 폴리에스테르 부직포 (직물 중량 12 g/㎡) 상에 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 적층시켜 제조한 지지체의 부직포 측 표면에 접착시켜, 적층체를 얻었다. 상기 수득한 적층체는 단단하게 밀봉시키고 60℃에서 48시간 동안 그대로 두어, 가교된 접착층을 형성하였다. 그 뒤, 적층체의 박리 라이너를 박리시켜 접착면을 노출시키고, 조각 롤러(코팅된 양 : 1.75 ㎎/㎠로 계산됨)를 플렉소 인쇄 코팅기(RK Print Coat Instruments Ltd.에 의해 제조됨, 제품명 : K-Lox Proofer)에 세팅하고, 유리 염기 니코틴(Sigma에 의해 제조됨)은 가교된 접착층의 접착면에 직접 도포하였다. 코팅 속도는 일정하게 0.1 m/min이었다. 접착층은 유리 염기 니코틴으로 함침시키고, 접착면은 폴리에스테르 필름 박리 라이너로 코팅시켜, 실시예 11 내지 14의 니코틴 경피 전달 시스템을 얻었다.

(실시예 15)

질소 대기 하에서, 2-에틸헥실 아크릴레이트(72 부), N-비닐-2-피롤리돈(25 부) 및 아크릴산(3 부)을 플라스크에 채우고, 아조비스이소부티로니트릴(0.3 부)을 중합 개시제로서 첨가하여 중합을 시작하였다. 교반 속도 및 외부 배스(outer bath) 온도, 및 에틸 아세테이트의 적가를 조정하여, 내부 배스 온도를 58℃ 내지 62℃로 조정하고 중합을 수행하여, 접착제 용액을 얻었다.

상기 수득한 접착제 용액은 접착제 고체 함량 59.82 부에 해당하는 양으로 측정하고, 반응 용기에 넣었다. Coconad MT(Kao Corporation에 의해 제조됨, 카프릴릭·카프릭 트리글리세리드)는 접착제 고체 함량에 대해 40 부의 비율로 반응 용기에 첨가하고, ALCH(Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.에 의해 제조됨, 알루미늄 에틸아세토아세테이트·디이소프로필레이트)는 가교제로서 0.18 부의 비율로 첨가한 뒤 (접착제 0.3%), 혼합물은 철저하게 교반시켰다. 수득된 용액은 후술되는 실시예 15의 가교된 접착층을 제조하는 데 사용하였다.

건조 후 두께가 40 ㎛에 이르도록, 한 측면에 박리 처리된 표면을 가지는 폴리에스테르 필름 박리 라이너의 박리 처리된 표면에 상기 수득한 용액을 도포한 뒤, 3분간 100℃에서 건조시켜, 접착층을 얻었다. 이와 같이 형성된 접착층의 접착면은 압출 성형으로 폴리에스테르 부직포 (직물 중량 12 g/㎡) 상에 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 적층시켜 제조한 지지체의 부직포 측 표면에 접착시켜, 적층체를 얻었다. 상기 수득한 적층체는 단단하게 밀봉시키고 60℃에서 48시간 동안 그대로 두어, 가교된 접착층을 형성하였다. 그 뒤, 적층체의 박리 라이너를 박리시켜 접착면을 노출시키고, 바 코팅기 No. 10(필름 두께 : 약 22.9 ㎛)을 플렉소 인쇄 코팅기(RK Print Coat Instruments Ltd.에 의해 제조됨, 제품명 : K-Lox Proofer)에 세팅하고, 유리 염기 니코틴을 바 코팅기와 스테인레스 플레이트에 균일하게 도포하였다. 가교된 접착층의 접착면은 이에 접착시키고, 유리 염기 니코틴(1.75 ㎎/㎠, Sigma에 의해 제조됨)으로 함침시켰다. 그 뒤, 폴리에스테르 필름 박리 라이너는 유리 염기 니코틴으로 코팅된, 상기 적층체의 가교된 접착층의 접착 면에 접착시켜, 실시예 15의 니코틴 경피 전달 시스템을 얻었다.

(실시예 16)

건조 후 접착층의 두께가 40 ㎛가 아닌 80 ㎛이며, 사용된 바 코팅기가 No. 10 (필름 두께 : 약 22.9 ㎛) 및 No. 3 (필름 두께 : 약 6.87 ㎛)이라는 점을 제외하고는 실시예 15와 동일한 방식을 사용하여, No. 10 (필름 두께 : 약 22.9 ㎛) 바 코팅기를 우선 사용하여 유리 염기 니코틴(Sigma에 의해 제조됨)으로 가교된 접착층을 함침시키고, No. 3 (필름 두께 : 약 6.87 ㎛) 바 코팅기를 사용하여 유리 염기 니코틴(3.93 ㎎/㎠, Sigma에 의해 제조됨)으로 가교된 접착층을 함침시켜, 실시예 16의 니코틴 경피 전달 시스템을 얻었다.

(실시예 17)

건조 후 접착층의 두께가 40 ㎛가 아닌 80 ㎛이라는 점을 제외하고는 실시예 16과 동일한 방식을 사용하여, 실시예 17의 니코틴 경피 전달 시스템을 얻었다.

(실시예 18)

질소 대기 하에서, 2-에틸헥실 아크릴레이트(72 부), N-비닐-2-피롤리돈(25 부) 및 아크릴산(3 부)을 플라스크에 채우고, 아조비스이소부티로니트릴(0.3 부)을 중합 개시제로서 첨가하여 중합을 시작하였다. 교반 속도 및 외부 배스 온도, 및 에틸 아세테이트의 적가를 조정하여, 내부 배스 온도를 58℃ 내지 62℃로 조정하고 중합을 수행하여, 접착제 용액을 얻었다.

상기 수득한 접착제 용액은 접착제 고체 함량 59.82 부에 해당하는 양으로 측정하고, 이소프로필 미리스테이트는 접착제 고체 함량에 대해 20 부의 비율로 첨 가하였으며. Coconad MT(Kao Corporation에 의해 제조됨, 카프릴릭·카프릭 트리글리세리드)는 접착제 고체 함량에 대해 20 부의 비율로 첨가하고, ALCH(Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.에 의해 제조됨, 알루미늄 에틸아세토아세테이트·디이소프로필레이트)는 가교제로서 0.18 부의 비율로 첨가한 뒤 (접착제 0.3%), 혼합물은 철저하게 교반시켰다.

건조 후 두께가 60 ㎛에 이르도록, 한 측면에 박리 처리된 표면을 가지는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박리 라이너의 박리 처리된 표면에 상기 수득한 용액을 도포한 뒤, 2분간 70℃에 이어 2분간 90℃에서 건조시켜, 접착층을 얻었다. 접착면은 압출 성형으로 폴리에틸렌 테레프탈레이트 부직포 (직물 중량 12 g/㎡) 상에 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 적층시켜 제조한 지지체의 부직포 측 표면에 접착시켜, 적층체를 얻었다. 상기 수득한 적층체는 단단하게 밀봉시키고 60℃에서 48시간 동안 그대로 두어, 접착층을 형성하였다.

그 뒤, 다이 코팅기를 사용하여 1.8 g/㎠로 접착층에 유리 염기 니코틴을 도포하면서 박리 라이너를 박리시켰다. 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박리 라이너는 니코틴-코팅된 표면에 접착시켜, 니코틴 경피 전달 시스템(너비 100 mm, 길이 10 m)을 얻었다.

(실시예 19-22)

질소 대기 하에서, 2-에틸헥실 아크릴레이트(72 부), N-비닐-2-피롤리돈(25 부) 및 아크릴산(3 부)을 플라스크에 채우고, 아조비스이소부티로니트릴(0.3 부)을 중합 개시제로서 첨가하여 중합을 시작하였다. 교반 속도 및 외부 배스 온도, 및 에틸 아세테이트의 적가를 조정하여, 내부 배스 온도를 58℃ 내지 62℃로 조정하고 중합을 수행하여, 접착제 용액을 얻었다.

상기 수득한 접착제 용액은 접착제 고체 함량 59.82 부에 해당하는 양으로 측정하고, 각 반응 용기에 넣었다. 이소프로필 미리스테이트 및/또는 Coconad MT (Kao Corporation에 의해 제조됨, 카프릴릭·카프릭 트리글리세리드)는 접착제 고체 함량에 대해 각각 이소프로필 미리스테이트(40 부, 실시예 19), 이소프로필 미리스테이트(20 부) 및 Coconad MT(20 부, 실시예 20), 이소프로필 미리스테이트(10 부) 및 Coconad MT(30 부, 실시예 21), 및 Coconad MT(40 부, 실시예 22)로 반응 용기에 첨가하였고, ALCH(Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.에 의해 제조됨, 알루미늄 에틸아세토아세테이트·디이소프로필레이트)는 가교제로서 0.18 부의 비율로 첨가하였으며 (접착제 0.3%), 혼합물은 철저하게 교반시켰다. 수득한 용액은 후술되는 실시예 19 내지 22의 가교된 접착층을 제조하기 위해 사용하였다.

건조 후 두께가 80 ㎛에 이르도록, 한 측면에 박리 처리된 표면을 가지는 폴리에스테르 필름 박리 라이너의 박리 처리된 표면에 상기 수득한 용액을 도포한 뒤, 3분간 100℃에서 건조시켜, 접착층을 얻었다. 이와 같이 형성된 접착층의 접착면은 압출 성형으로 폴리에스테르 부직포 (직물 중량 12 g/㎡) 상에 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 적층시켜 제조한 지지체의 부직포 측 표면에 접착시켜, 적층체를 얻었다. 상기 수득한 적층체는 단단하게 밀봉시키고 60℃에서 48시간 동안 그대로 두어, 가교된 접착층을 형성하였다. 그 뒤, 적층체의 박리 라이너를 박리시켜 접착면을 노출시키고, 바 코팅기 No. 10 (필름 두께 : 약 22.9 ㎛) 을 플렉소 인쇄 코팅기(RK Print Coat Instruments Ltd.에 의해 제조됨, 제품명 : K-Lox Proofer)에 세팅하고, 유리 염기 니코틴을 바 코팅기와 스테인레스 플레이트에 균일하게 도포하였다. 가교된 접착층의 접착면은 이에 접착시키고, 유리 염기 니코틴(1.8 ㎎/㎠, Sigma에 의해 제조됨)으로 함침시켰다. 그 뒤, 폴리에스테르 필름 박리 라이너는 유리 염기 니코틴으로 코팅된, 상기 적층체의 가교된 접착층의 접착면에 접착시켜, 실시예 19 내지 22의 니코틴 경피 전달 시스템을 얻었다.

(비교예 1)

접착제 고체 함량을 기준으로 접착제 용액 A의 양을 89.874 부로 세팅하고, 이소프로필 미리스테이트는 10 부로 세팅하며, Coronate HL은 0.126 부로 세팅한 점을 제외하면, 실시예 1과 동일한 방식을 사용하여 니코틴 경피 전달 시스템을 얻었다.

(비교예 2)

이소프로필 미리스테이트 대신 Coconad MT (Kao Corporation에 의해 제조됨, 카프릴릭·카프릭 트리글리세리드)를 사용한다는 점을 제외하면, 비교예 1과 동일한 방식을 사용하여 니코틴 경피 전달 시스템을 얻었다.

(비교예 3)

이소프로필 미리스테이트를 10 부 대신 80 부로 세팅하고, 접착제 고체 함량을 기준으로 접착제 용액 A의 양은 89.874 부 대신 19.97 부로 세팅하며, Coronate HL은 0.126 부 대신 0.03 부로 세팅한다는 점을 제외하면, 비교예 1과 동일한 방식을 사용하여 니코틴 경피 전달 시스템을 얻었다.

(실험예 1)

[제제의 평가]

다음의 평가는 실시예 1 내지 10 및 비교예 1 및 2에서 수득한 니코틴 경피 전달 시스템(샘플)에 대해 수행하였다.

접착성, 접착력의 평가

샘플은 너비 24 mm, 길이 80 mm로 자르고, 너비 30 mm, 길이 150 mm 및 두께 2 mm의 페놀 수지 테스트 보드에 빠르게 접착시키는데, 이 때 샘플의 한 말단은 상기 보드의 한 말단과 맞추었다. 즉시 1분 당 300 mm로 850 g 무게의 고무 롤러를 샘플 상에 2회 통과시켰다. 샘플은 30분간 23±2℃에 그대로 두었다. 샘플의 접착된 한 말단의 약 5 mm를 떼어내서, 180° 되접었다. 길이를 연장시키기 위해 보조지를 접착시키고, 인장 테스터(EZTest, Shimadzu Corporation에 의해 제조됨)를 사용하여, 보조지의 한 말단을 테스터 상부의 걸쇠로 단단하게 잡고, 테스트 보드는 테스터 하부의 걸쇠로 단단하게 잡은 뒤, 샘플은 분 당 300 mm로 박리시키고, 중량을 측정하였다.

박리시 통증의 평가

10 ㎠로 만든 샘플을 24시간 동안 6명의 건강한 지원자의 팔 상부에 접착시키고, 피부에서 이 샘플을 박리시킬 때의 통증을 5 단계의 평가 점수에 따라 평가하였다.

1 : 통증 없음

2 : 단지 약한 통증

3 : 약한 통증

4 : 약간의 통증

5 : 큰 통증

포장재로부터 꺼내기 용이한지에 대한 평가

샘플은 20 ㎠로 찍어내고(punch out), 폴리에틸렌/알루미늄/폴리아크릴로니트릴 수지로 된 적층 필름으로 만든 파우치(5 cm × 5 cm)로 단단히 밀봉시켰다. 그 뒤, 이 샘플을 실온 및 40℃에서 보관하고, 포장재에서 샘플을 꺼낼 때 용이한지에 대해 관찰하였다.

포장재로부터 꺼내기 용이한지를 평가하기 위해, 아무런 문제 없이 포장재에서 샘플을 꺼낼 수 있을 때는 "문제 없음"으로 나타내고, 접착제가 샘플 가장자리를 통해 새어 나와 샘플을 파우치 내부에 접착시켜 포장재에서 샘플을 꺼내기가 어렵게 된 경우에는, 그 상태를 설명하였다.

접착성 평가, 박리시 통증의 평가, 및 포장재로부터 꺼내기 용이한지에 대한 평가의 결과는 하기 표 1에 나타나 있다. 표 1의 결과로부터, 실시예 1 내지 10의 니코틴 경피 전달 시스템이 사용 중의 고정성 및 소프트한 느낌 면에서 우수하다는 것을 알 수 있었는데, 이는 소정의 범위에서 일정 비율로 접착제와 혼화될 수 있는 액상 성분을 첨가하였기 때문이다.

	액상 성분		접착력 (N=3) N/24 mm	박리 시 통증	24시간의 접착 중에 6명의 지원자에게서 샘플이 떨어지는 정도	포장재로부터 꺼내기 용이함
	화합물명	전체 접착층에 대한 중량부 (100 중량부)	평균	평균치	샘플이 떨어진 지원자의 수
실시예 1	이소프로필 미리스테이트	50	1.7	1.0	0/6	n.p.
실시예 2	이소프로필 미리스테이트	45	1.9	1.1	0/6	n.p.
실시예 3	이소프로필 미리스테이트	40	2.0	1.0	0/6	n.p.
실시예 4	이소프로필 미리스테이트	35	2.4	1.5	0/6	n.p.
실시예 5	이소프로필 미리스테이트	30	2.8	1.6	0/6	n.p.
실시예 6	Coconad MT	50	3.3	1.2	0/6	n.p.
실시예 7	Coconad MT	45	3.0	1.2	0/6	n.p.
실시예 8	Coconad MT	40	3.3	1.3	0/6	n.p.
실시예 9	Coconad MT	35	2.6	1.6	0/6	n.p.
실시예 10	Coconad MT	30	3.0	1.5	0/6	n.p.
비교예 1	이소프로필 미리스테이트	10	3.6	4.7	0/6	n.p.
비교예 2	Coconad MT	10	3.3	4.3	0/6	n.p.
비교예 3	이소프로필 미리스테이트	80	-*	-*	-*	-*
n.p. 문제 없음
* 충분한 응착을 저해하는 과량의 액상 성분으로 인해 생산이 불가능했음

(실험예 2)

니코틴 함량의 정량화

실시예 1 내지 22의 니코틴 경피 전달 시스템을 10 ㎠로 만들고, 메탄올로 추출하였으며, 추출물 중 유리 염기 니코틴 함량은 역상 HPLC를 사용하여 정량화하고, 제제 1 ㎠ 당 유리 염기 니코틴 함량(3 케이스의 평균) 및 접착층 중 유리 염기 니코틴 함량률(3 케이스의 평균)을 계산하였다. 결과는 하기 표 2에 나타나 있다. 표에서, SD는 표준 편차를 나타내는 것이다.

	액상 성분		유리 염기 니코틴 함량		유리 염기 니코틴 함량률
	화합물명	전체 접착층에 대한 중랑부 (100 중량부)	(㎎/cm2)	SD	(%)	SD
실시예 1	이소프로필 미리스테이트	50	1.819	0.052	5.99	0.19
실시예 2	이소프로필 미리스테이트	45	1.794	0.045	6.10	0.32
실시예 3	이소프로필 미리스테이트	40	1.834	0.026	6.66	0.33
실시예 4	이소프로필 미리스테이트	35	1.819	0.066	6.70	0.19
실시예 5	이소프로필 미리스테이트	30	1.796	0.070	6.68	0.31
실시예 6	Coconad MT	50	1.776	0.011	6.15	0.42
실시예 7	Coconad MT	45	1.832	0.038	6.08	0.24
실시예 8	Coconad MT	40	1.859	0.019	6.37	0.42
실시예 9	Coconad MT	35	1.765	0.064	6.29	0.29
실시예 10	Coconad MT	30	1.724	0.060	6.09	0.31
실시예 11	Coconad MT	20	1.80	0.02	13.14	0.24
실시예 12	Coconad MT	30	1.79	0.02	12.39	0.46
실시예 13	Coconad MT	40	1.85	0.02	13.86	0.32
실시예 14	Coconad MT	50	1.81	0.06	13.37	0.50
실시예 15	Coconad MT	40	1.80	0.02	31.27	0.34
실시예 16	Coconad MT	40	3.00	0.13	25.68	0.87
실시예 17	Coconad MT	40	3.81	0.17	30.58	0.95
실시예 18	이소프로필 미리스테이트 Coconad MT	40	2.09	0.058	24.71	0.75
실시예 19	이소프로필 미리스테이트	40	1.84	0.01	18.58	0.10
실시예 20	이소프로필 미리스테이트 Coconad MT	40	1.87	0.10	18.87	0.81
실시예 21	이소프로필 미리스테이트 Coconad MT	40	1.81	0.08	17.88	0.67
실시예 22	Coconad MT	50	1.83	0.02	17.40	0.44

상기 표에서, 실시예 18 및 20에서 전체 접착층 100 부 당 중량부(40 부)는 이소프로필 미리스테이트(20 부) 및 Coconad MT(20 부)의 합이고, 실시예 21에서 전체 접착층 100 부 당 중량부(40 부)는 이소프로필 미리스테이트(10 부) 및 Coconad MT(30 부)의 합이다.

(실험예 3-6)

다음의 실험예 3 내지 6에서는 하기 방법에 따라 벗겨낸 뱀피 및 무모 마우스 피부에 대한 투과도 시험을 수행하였다.

[벗겨낸 뱀피에 대한 투과도 시험]

투과 장치 : 전자동 유통 확산 세포 장치(full automatic flow through diffusion cell apparatus) (VANGUARD INTERNATIONAL에 의해 제조됨)

샘플 면적 : 0.2826 ㎠

리셉터 용액(receptor solution) : 0.02% 아지드화 나트륨을 함유하는, 인산 완충액 (pH = 7.4)

유량 : 약 10 ㎖/4 hr/cell (펌프의 회전 수 : 20 rpm)

제제(샘플)는 충분히 수화되었으며 2.5434 ㎠의 크기로 찍어낸 벗겨낸 뱀피(African Rock Python)의 외측 (부드러운 표면 측) 중심부에 접착시키고, 투과 셀(permeation cell)에 세팅하였다. 분획 분취기(fraction collector)를 활성화시키기 위해 32℃로 유지시킨 리셉터 용액을 흘려 보낸 뒤 실험을 시작하였다. 이 리셉터 용액은 매 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 24시간 마다 회수하였다. 회수된 리셉터 용액 중의 유리 염기 니코틴은 HPLC로 정량화하였다. 단위 시간(h), 단위 면적(㎠) 당 약물 투과량(㎍/㎠/h), 및 단위 면적 당 누적 투과량(㎍/㎠)을 측정하였다.

[무모 마우스 피부에 대한 투과도 시험]

투과 장치 : 직립형 PERMCELL TP-20 (Vidrex Company Limited에 의해 제조됨)

샘플 면적 : 2.0096 ㎠

리셉터 용액 : 0.02% 아지드화 나트륨을 함유하는, 인산 완충액 (pH = 7.4)

제제(샘플)는 무모 마우스 피부의 중심부에 접착시킨 뒤, 바로 투과 셀에 세팅하였다. 32℃로 가온시킨 리셉터 용액(약 20 ㎖)은 에어 폼을 포함하지 않는 셀에 넣었다. 32℃에서 셀 내의 환류액은 온도조절 탱크(thermostatic tank)로부터 셀의 재킷(jacket)으로 공급하고, 32℃의 대기 하에 상기 셀에서 교반기로 강하게 교반시켰다. 셀 내의 리셉터 용액은 매 20분, 40분, 60분, 100분, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 24시간마다 모두 회수하고, 32℃로 가열시킨 새 리셉터 용액(20 ㎖)을 셀에 첨가하였다. 회수된 리셉터 용액 중의 유리 염기 니코틴 함량은 HPLC로 정량화하였다. 단위 시간(h), 단위 면적(㎠) 당 약물 투과량(㎍/㎠/h), 및 단위 면적 당 누적 투과량(㎍/㎠)을 측정하였다.

(실험예 3) 투과도 시험

실시예 1 내지 10의 니코틴 경피 전달 시스템(샘플)의 약물 투과도는 벗겨낸 뱀피(African Rock Python)을 사용하여 평가하였다. 대조군으로는 니코틴 경피 전달 시스템 Nicotinell TTS(Novartis Pharma K.K.에 의해 제조됨)를 사용하였다. 결과는 도 1 내지 4에 나타나 있다. 이 결과는 3회 측정의 평균값이다.

(실험예 4) 투과도 시험

실시예 11 내지 14의 니코틴 경피 전달 시스템(샘플)의 약물 투과도는 무모 마우스로부터 제거한 피부를 사용하여 평가하였다. 대조군으로는 니코틴 경피 전달 시스템 Nicotinell TTS(Novartis Pharma K.K.에 의해 제조됨)를 사용하였다. 결과는 도 5 및 6에 나타나 있다. 이 결과는 6회 측정의 평균값이다.

(실험예 5) 투과도 시험

실시예 15 내지 17의 니코틴 경피 전달 시스템(샘플)의 약물 투과도는 무모 마우스로부터 제거한 피부를 사용하여 평가하였다. 대조군으로는 니코틴 경피 전달 시스템(NICODERM CQ CLEAR, ALZA Corporation에 의해 제조됨)을 사용하였다. 결과는 도 7 및 8에 나타나 있다. 이 결과는 3회 측정의 평균값이다.

(실험예 6) 투과도 시험

실시예 18 내지 22의 니코틴 경피 전달 시스템(샘플)의 약물 투과도는 무모 마우스(intact)에서 제거한 피부를 사용하여 평가하였다. 실시예 18에서는 니코틴 경피 전달 시스템(NICODERM CQ CLEAR, ALZA Corporation에 의해 제조됨)을 대조군으로서 사용하였다(도 9). 결과는 도 9 내지 11에 나타나 있다. 이 결과는 3회 측정의 평균값이다.

상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 니코틴 경피 전달 시스템은 비교예의 제제와 비교했을 때, 매우 우수한 피부 접착 특성을 보이며, 박리시의 통증이 현저하게 낮다. 이러한 특성은 매일 접착해야 하는 니코틴 경피 전달 시스템에 대해 바람직한 특성이다. 또한 사용 도중 떨어질 위험이 적어, 상기 제제는 매우 경제적이다.

또한, 니코틴 투과도 시험에서, 본 발명의 제제의 투과도는 대조군 제제인 Nicotinell TTS 및 NICODERM CQ CLEAR의 투과도와 비교했을 때 동일하거나 낮지 않았다.

또한, 도 10 및 11의 결과로부터 명백하게 드러나듯이, 이소프로필 미리스테이트 및 카프릴릭·카프릴 트리글리세리드가 공존하는 시스템을 사용하면 (실시예 20 및 실시예 21) 너무 높거나 너무 낮지 않은, 특히 적절한 경피 흡수성을 얻을 수 있는 것으로 나타났다. 이는 이소프로필 미리스테이트 및 카프릴릭·카프릴 트리글리세리드가 공존하는 시스템이 소정의 용도, 예를 들어 1회/1일 접착 프로그램에서 유용하다는 것을 뜻한다.

산업상 이용 가능성

본 발명의 니코틴 경피 전달 시스템은 우수한 접착성 및 응집성을 가지는 동시에, 박리 도중의 피부 자극이 낮고, 접착 중의 느낌이 좋다. 따라서, 상기 제제는 금연을 원하는 사람, 특히 현재 실시되고 있는 금연 프로그램을 따르고 있는 사람들에게 사용될 수 있다.

본 출원은 일본에서 제출된 특허 출원 제2005-180785호에 기초한 것으로서, 이는 본원에 그 전문이 참조 인용되었다.

본 발명의 니코틴 경피 전달 시스템은 가교 처리된 접착층 중에 유리 염기 니코틴, 및 특정 농도 범위로 접착제와 혼화될 수 있는 액상 성분을 함유하고, 접착성 및 응집성이 좋으며, 사용 중의 고정성 및 소프트한 느낌이 우수할뿐 아니라 제제의 박리 중에 피부 자극 덜한 것으로 드러났다. 따라서, 이 제제는 이를 매일 교환하면서 장시간에 걸쳐 편안하게 사용할 수 있다.

Claims (2)

1. 유리 염기 니코틴을 포함하는 접착층, 및 접착제와 혼화될 수 있는 액상 성분을 포함하는 니코틴 경피 전달 시스템으로서, 상기 접착층은 가교되어 있고, 상기 액상 성분은 상기 접착층 전체 100 중량부 당 20 중량부 내지 75 중량부의 비율로 함유되어 있는 것인 니코틴 경피 전달 시스템.
2. 제1항에 있어서, 상기 액상 성분은 지방산 알킬 에스테르 및/또는 글리세롤 지방산 에스테르인 것인 니코틴 경피 전달 시스템.

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