KR101317053B1 - 니코틴 경피 제제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

니코틴 경피 제제 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 매우 정확한 함량 균일성을 유지하면서 니코틴 경피 제제를 편리하고 경제적으로 제조할 수 있으며, 접착기간 동안 고착 및 부드러운 감촉을 동시에 달성하며 박리 시 피부 자극이 감소되고 접착성이 우수한 제제를 제조할 수 있는, 니코틴 경피 제제의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 함량 균일성이 우수하며, 접착기간 동안 고착 및 부드러움 감촉을 동시에 달성하며, 박리 시 감소된 피부 자극을 보여주는 니코틴 경피 제제를 제공한다.
본 발명은 지지체, 및 이것 위에 형성되며 니코틴 및 점착제와 상용성인 액체 성분을 포함하는 점착제 층을 포함하는 제제를 제조하는 방법으로서, (1) 점착제 층을 제공하는 단계로서 니코틴을 함유하기 전의 점착제 층과 니코틴의 접촉각이 20-60°인 단계, 및 (2) 니코틴을 점착제 층에 도포하여 니코틴을 점착제 층 내로 흡수되게 하는 단계를 포함하는 방법뿐만 아니라, 지지체 및 이것 위에 형성된 점착제 층을 포함하는 제제로서, 점착제 층은 니코틴, 및 점착제와 상용성인 액체 성분을 포함하며, 니코틴을 함유하기 전의 점착제 층과 니코틴의 접촉각은 20-60°인 것인 제제를 제공한다.

Description

니코틴 경피 제제 및 이의 제조 방법{NICOTINE TRANSDERMAL PREPARATION AND PRODUCTION METHOD THEREOF}
도 1A는 니코틴이 점착제 층에 도포된 한 바람직한 실시양태의 개략도이다.
도 1B는 니코틴이 점착제 층에 도포된 한 바람직한 실시양태의 개략도이다.
도 2는 실험예에서 실시예 1-11 및 비교예 1-3의 점착제 층과 니코틴의 접촉각의 측정 결과(시간-경과 변화)를 보여주는 그래프이다.
도 3은 실험예에서 실시예 1, 3 및 6 및 비교예(니코티넬 TTS10)의 피부 투과성 시험(유동률)의 결과를 보여주는 그래프이다.
도면에서, 도면 부호 1은 니코틴 공급 탱크이고, 2는 계량 펌프이고, 3은 다이이고, 4는 백업 롤이고, 5는 점착제 층이고, 6은 니코틴 공급 라인이다.
본 발명은 외피에 도포되어 니코틴이 체내로 경피 흡수되게 하는 니코틴 경피 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
담배에 함유된 니코틴은 습관성 흡연에 깊이 관여하는 것으로 잘 공지되어 있다. 흡연을 줄이기 위한 방법으로서, 흡연 이외의 다른 형태로 생물체에 니코틴 을 투여하여 상습적 흡연을 억제하는 방법이 제안되었으며, 전세계적으로 금연 열풍이 불면서 다양한 니코틴 투여 방법이 제안되었다. 이러한 방법들은 소위 니코틴 보충 요법이라 불리며, 다음과 같은 방법들을 포함한다.
이들 방법 중 하나는 츄잉검 또는 로젠지 약물에 함유된 니코틴을 구강으로부터 신체로 투여하는 방법이다. 이러한 투여 방법에 따르면, 실제로, 다량의 니코틴이 타액과 함께 삼켜지며, 이에 의해 니코틴은 일반적인 약물의 경구 투여의 경우에서와 같이 대부분 대사되고 간을 통과하는 중에 혈액으로부터 제거되어 큰 효과를 기대할 수 없다. 게다가, 이 방법은 일시적 투여법이기 때문에 자주 투여해야 하며, 니코틴이 구강 및 식도의 내벽에 직접 접촉하기 때문에, 불쾌한 맛, 속쓰림, 메스꺼움, 딸꾹질 등의 불쾌한 부작용이 발생한다.
또 다른 방법으로는, 니코틴 함유 용액을 1회 사용 또는 다회 사용 플라스틱 용기에 주입하고 이 용기에 포함된 니코틴 용액을 비강 점막을 통해 직접 투여하기 위해 비강에 삽입하는 방법이 있다. 그러나 이 방법은 용기가 비강 점막에 직접 접촉하기 때문에 위생적 측면에서 바람직하지 않다. 게다가, 취급과 관리가 까다롭다. 또한, 상술한 방법에서와 같이 일시적 효과만을 기대할 수 있기 때문에, 빈번한 투여가 필요하다. 특히, 이 방법은 용기를 비강에 삽입하는 과정을 포함하기 때문에 다른 사람들 앞에서는 투여가 곤란하다는 점 등의 문제가 있다.
상술한 두 가지 투여법과는 달리, 니코틴을 경피에 투여하기 위한 다양한 경피 제제가 최근 개발되었다. 경피 제제에 관한 다수의 특허가 출원되었으며, 그 중 몇 가지는 이미 제제로서 실시되고 있다.
경피 제제의 일반적인 장점은 이미 널리 알려져 있지만, 니코틴 투여에 적용될 경우, 특히 이 제제는 상술한 두 가지 투여법의 거의 모든 단점들을 해결할 수 있다. 이 제제의 최대 장점은, 제제를 부착한 후 장시간 동안 혈액 농도가 일정한 수준으로 유지될 수 있어 투여의 불편함을 저감할 수 있다는 사실에 있다고 생각된다.
그러나, 기존의 니코틴 경피 제제에는 다음과 같은 문제점이 있다.
이러한 니코틴 경피 제제의 사용을 위해, 흡연을 중단하기 위해 금연 프로그램이 수립되었고, 이 프로그램은 일반적으로 수주간 1일 1회 부착을 요구한다. 이러한 투여법의 주요 부작용으로는 가려움, 홍반 등의 국소 부작용을 들 수 있다. 따라서 피부 자극을 피하기 위해 제제의 패키지 삽입물은 적용 시마다 부착 부위를 바꾸도록 지시하는 사용 설명서를 포함한다. 또한, 제제를 매일 교환하여야 하기 때문에 제제 박리 시에 발생하는 피부 자극을 무시할 수 없다. 따라서, 자극을 적게 유발하는 제제의 개발이 요망되었다.
니코틴 경피 제제에 현재 사용되는 점착제로서, 폴리이소부틸렌(PIB) 및 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS)로 대표되는 고무 점착제 및 아크릴 단량체의 공중합체로 제조된 아크릴 점착제를 들 수 있다. 이 중에서도, PIB 점착제의 경우, 인체의 피부에 대한 우수한 접착력과 응집력을 제공하기 위해 고분자량 성분과 저분자량 성분을 혼합하는 것을 포함하는 기법(예, JP-B-3035346)이 이용될 수 있다. 그러나, 우수한 피부 접착력(adhesion)을 얻기 위해서는, 응집력(cohesion)이 다소 손상될 수 밖에 없으며, 접착력을 우선적으로 고려할 경우, 감소된 응집력으로 인하여 보존 과정에서 제제의 가장자리로부터 점착제가 유출되어 콜드 플로우(cold flow; 저온 유동성)를 유발한다는 문제가 발생한다. 콜드 플로우는 포장재에 점착제가 접착됨으로 인하여 포장재로부터 제제를 꺼내는 데 어려움을 준다. 특히, 니코틴은 점착제 상에서 강력한 가소화 작용을 가지기 때문에 상술한 콜드 플로우 현상은 니코틴 경피 제제에서 현저하게 나타난다. 일반적인 고무 점착제는 건조한 피부에 잘 부착되지만, 점착제는 낮은 친수성을 보유하기 때문에, 적용 중에 피부와 접착면 간의 계면에 땀이 차게 되고, 이로 인하여 점착제가 들뜨게 되어 점착제 박리가 일어나며, 그 결과 사용 중에 점착제가 떨어져 나가게 된다. 또한, 땀은 폐색을 유발하여 염증을 일으키기 쉬우며 부착 중의 감촉이 반드시 좋지는 않다.
반면에, 아크릴 점착제를 포함하는 니코틴 경피 제제는 제제 교환을 위한 박리에 의해 유발되는 피부 자극 문제를 수반한다. 게다가, 이 제제는 제조 시에 점착제 층에 액체 니코틴을 적용하기 위해 그 점착제 층 내에 삽입되는 부직포 또는 종이를 보조 물질로서 포함하기 때문에, 제제 전체의 두께가 두꺼워지고, 제제의 거친 감촉으로 인하여 적용 시에 물리적 자극이 발생하기 쉬우며, 부착 시의 감촉이 반드시 좋지는 않다.
니코틴은 휘발성이 크고 독성이 큰 약물로서, 니코틴의 휘발은 안전성 위험과 환경에 대한 부담을 증가시키는 요인이다. 이에 따라, 이러한 점을 고려한 니코틴 경피 제제의 다양한 제조 방법이 알려져 있다.
JP-A-2002-531488은 저비점 헥산 용매를 사용하여 실리콘 점착제용의 코팅 용액을 제조하는 단계 및 액상 니코틴 약물 등의 분해 또는 손실을 저감하기 위해 이 용액을 저온에서 도포하는 단계를 포함하는 경피 패치의 제조 방법을 개시한다. 이 방법은 저온에서의 코팅을 이용하지만, 이것이 니코틴 손실 가능성을 완전히 배제할 수는 없으며, 원하는 양의 니코틴을 얻기 위해서는 도포량을 증가시키는 것 등이 필요할 수 있다. 게다가, 실리콘 점착제는 고가이기 때문에, 이 방법은 경제적 측면에서 불리하다.
JP-A-11-502840은 감압 피부 점착제 시트재의 연속 제조 방법을 개시하는데, 이 방법은 액체를 함유하는 코팅 매질과 중합체 베이스 층을 결합시키는 단계를 포함하며, 이 때 함유될 수 있는 액체 약물로서 니코틴이 예시된다. 이 경우 액체 도포는 코팅 매질 중에 중합체 성분이 포함된다는 점을 특징으로 하며, 여기서 처리과정 없는 니코틴 액체의 직접적이고 균일한 도포가, 즉 중합체 함량을 0%로 한 도포가 시도되었으나 실패하였다고 기재되어 있다. 상세한 설명은 당업자라 하더라도 니코틴을 그 자체로서 접착체 층에 도포하는 것은 어렵다는 점을 시사한다.
JP-B-2708391은 고휘발성 니코틴으로 함침된 부직포와 같은 흡수 물질과 이 물질을 층간 삽입한 점착제 층을 포함하는 피부 투과성 투여 수단의 제조 방법을 개시한다. 사용되는 주요 부직포층에 니코틴이 인쇄되어 약물 저장소로서의 기능을 할 수 없다고 개시한다. 이 방법에 따르면, 제제는 플라스터 사이에 삽입된 부직포로 인하여 두꺼워져, 제제의 부드러운 감촉이 손상되고 제제의 접착력에 영향을 줄 수 있다. 이 제제는 제조 비용이 높다는 점에서 경제적으로 불리하다.
JP-B-2763773은 니코틴 등의 활성 물질을 함유하는 데포(depot)를 점착제 등의 저장소 매트릭스에 도입함으로써 치료 제품을 제조하는 방법을 개시한다. 이 문헌의 실시예에서는, 니코틴 함유 데포가 EUDRAGIT E 100을 함유한다. 이 데포는 부직포에 첨가되어 플라스터를 제공하는데, 이 때 비활성 보조 물질로서의 상기 부직포는 니코틴의 균일한 분산을 촉진한다. 이 문헌은 비활성 보조 물질을 사용하지 않은 채 니코틴을 도포하는 기법에 대해서는 개시하고 있지 않다.
다양한 공보가 상기 니코틴 경피 제제에 대해 공지되어 있지만, 이들은 접착성 및 취급성에 대해서는 전혀 개시하고 있지 않다.
본 발명은 매우 정확한 함량 균일성을 유지하면서 니코틴 경피 제제를 연속적으로, 편리하게 그리고 경제적으로 제조할 수 있는 니코틴 경피 제제의 제조 방법, 및 접착기간 동안 고착 및 좋은 감촉(부드러운 감촉)을 동시에 달성하며 박리 시 감소된 피부 자극을 보이고 접착성이 우수한 제제를 제조할 수 있는 니코틴 경피 제제의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 함량 균일성이 우수하며 접착기간 동안 고착 및 좋은 감촉(부드러운 감촉)을 동시에 달성하고, 우수한 접착성 및 박리 시 감소된 피부 자극을 보여주는 니코틴 경피 제제를 제공하는 데 목적이 있다.
본 발명자들은 상술한 문제점을 해결하기 위한 시도에서 광범위한 연구를 수행하여, 니코틴을 함유하기 전에 (즉, 니코틴 도포 전에) 니코틴과 점착제 층의 접촉각을 20-60°로 조절함으로써 상기 목적을 달성할 수 있음을 발견하였고, 그 결과 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기 [1] 내지 [8]을 제공한다.
[1] 지지체, 및 이것 위에 형성된 점착제 층을 포함하는 니코틴 경피 제제로서, 상기 점착제 층은 니코틴, 및 점착제와 상용성인 액체 성분을 포함하며, 니코틴을 함유하기 전의 점착제 층과 니코틴의 접촉각은 20-60°인 제제.
[2] 상기 [1]의 제제에 있어서, 점착제와 상용성인 액체 성분은 점착제 층에 대하여 20-65 중량%의 비율로 포함되는 것인 제제.
[3] 상기 [1] 또는 [2]의 제제에 있어서, 점착제 층은 가교된 아크릴 점착제 층인 제제.
[4] 상기 [1]-[3] 중 어느 한 제제에 있어서, 니코틴을 함유하기 전의 점착제 층과 니코틴의 접촉각은 니코틴의 적가 후 1초와 니코틴의 적가 후 3분 사이에 15% 이상 변화하는 것인 제제.
[5] 지지체, 및 이것 위에 형성되며, 니코틴 및 점착제와 상용성인 액체 성분을 포함하는 점착제 층을 포함하는 니코틴 경피 제제의 제조 방법으로서,
점착제와 상용성인 액체 성분을 포함하는 점착제 층으로서, 니코틴을 함유하기 전의 점착제 층과 니코틴의 접촉각이 20-60°인 점착제 층을 제공하는 단계, 및
니코틴을 상기 점착제 층에 도포하여 니코틴을 점착제 층 내로 흡수시키는 단계
를 포함하는 제조 방법.
[6] 상기 [5]의 방법에 있어서, 점착제와 상용성인 액체 성분은 점착제 층에 대하여 20-65 중량%의 비율로 포함되는 것인 제조 방법.
[7] 상기 [5] 또는 [6]의 방법에서 있어서, 점착제 층은 가교된 아크릴 점착제 층인 제조 방법.
[8] 상기 [5]-[7] 중 어느 한 방법에 있어서, 니코틴을 함유하기 전의 점착제 층과 니코틴의 접촉각은 니코틴 적가 1초 후와 니코틴 적가 3분 후 사이에 15% 이상 변화하는 것인 제조 방법.
본 발명의 실시를 위한 최적 모드
본 발명의 니코틴 경피 제제는 지지체, 및 이것 위에 형성된 점착제 층을 포함하고, 상기 점착제 층은 니코틴, 및 점착제와 상용성인 액체 성분을 함유하며, 니코틴을 함유하기 전에 니코틴 소적이 점착제 층과 접촉할 때의 접촉각은 20-60°이다.
본 명세서에서, "접촉각"은 1.1 ㎕ 소적량의 니코틴 소적이 접착면과 접촉할 때의 접촉각을 의미하고, 접촉각은 달리 명시하지 않는 한 실온 23±2℃ 및 상대습도 60±10% RH의 조건 하에서 1초 후에 측정한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 니코틴과 점착제 층의 접촉각은 구체적으로 하기와 같이 측정한다.
위로 향하는 점착제 층의 접착면을 가진 유리 슬라이드 위에 샘플을 고착시키고 슬라이드를 장치 위에 셋팅한다. 니코틴 소적(1.1 ㎕)은 접착면과 접촉하고, 1초 후에 접촉각을 상기 조건 하에 측정한다. 접촉각의 변화는 3분 동안 9초마다 시간에 따라 측정한다.
편리하게는, 상기 접촉각은 쿄와 인터페이스 사이언스 코., 엘티디(Kyowa Interface Science Co., LTD)에 의해 제조된 접촉각 측정 장치 드랍마스 터(DropMaster) 700을 이용하여 측정한다.
아래에 기재된 바와 같이, 본 발명의 니코틴 경피 제제는 점착제와 상용성인 액체 성분을 포함하는 점착제 층을 지지체 또는 이형 라이너 위에 형성하고, 및 니코틴을 점착제 층의 접착면에 도포함으로써 제조한다. 도포된 니코틴이 점착제 층 내로 흡수된 결과, 니코틴, 및 점착제와 상용성인 액체 성분을 포함하는 점착제 층이 지지체 또는 이형 라이너 위에 형성된다. "니코틴을 함유하기 전의 점착제 층"이라 함은 상기 제제의 제조 단계에서 니코틴을 도포하기 전의 점착제 층, 다시 말해, 점착제와 상용성인 액체 성분, 및 원하는 경우 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 점착제 층을 의미한다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 니코틴 경피 제제는 니코틴 소적이 니코틴을 함유하기 전의 점착제 층과 접촉할 때 20-60°의 접촉각을 특징적으로 보인다.
접촉각이 60°보다 큰 경우에는, 도포된 니코틴은 접착면 위에서 반발되어 균일한 도포를 제공하지 못한다. 그 결과, 상기 제제는 우수한 함량 균일성을 달성하지 못한다. 접촉각이 20°보다 더 작은 경우에는, 액체 성분의 비율이 현저히 감소될 필요가 있다. 그 결과, 접착력, 응고성, 점성 등과 같은 접착성의 균형이 불량해져서 박리 및 점착제 잔류를 초래할 가능성이 있다. 접촉각은 보다 바람직하게는 25-55°의 범위, 특히 바람직하게는 25-50°의 범위, 훨씬 더 바람직하게는 40-55°의 범위 내에 있다.
니코틴을 점착제 층에 균일하게 도포함으로써 니코틴 경피 제제를 안정하게 제조함에 있어서, 도포된 니코틴은 바람직하게는 점착제 층 내로 급속히 흡수된다. 접착면에 적가된 니코틴은 점착제 내로 흡수되기 때문에, 접촉각은 시간에 따라 변화한다(감소한다). 접촉각의 보다 큰 시간-경과 감소(변화)는 일반적으로 니코틴의 균일한 도포에 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 니코틴의 적가 후 1초와 니코틴의 적가 후 3분 사이에 니코틴을 함유하기 전의 점착제 층과 니코틴의 접촉각에서의 변화는 바람직하게는 15% 이상, 보다 바람직하게는 20% 이상이다. 니코틴의 적가 후 1초와 니코틴의 적가 후 3분 사이에 상기 접촉각에서의 변화는 하기 식에 의해 정의된다.
접촉각의 변화(%) = {(접촉각의 변화(°))/(1초 후의 접촉각)}×100
상기 식에서, 접촉각의 변화(°) = (1초 후의 접촉각)-(3분 후의 접촉각)
접촉각의 변화(%)가 15%에 도달하지 못하는 경우, 니코틴 경피 제제의 제조 동안 니코틴이 점착제 층에 균일하게 도포되기 어려울 수 있고, 그 결과 제제의 우수한 함량 균일성이 저해될 수 있다.
점착제에 의해 니코틴이 흡수되기 위해서는, 일정 시간이 필요할 수 있다. 따라서, 제조 단계에서 작업 과정 동안 니코틴이 도포 직후 점착제 층의 표면으로부터 흘러나오지 않고 니코틴 도포의 개시 후 3분 동안 점착제 층의 표면 위에 머물러 있는 것이 바람직하다. 본 발명은 접촉을 개시한 지 1초 내지 180초의 시간 중 임의의 시점에서 상기 범위 내로 들어가는 니코틴과 점착제 층의 접촉각을 주목한 것이다. 접촉각은 접촉을 개시한 지 1초 내지 180초의 시간 중 임의의 시점에서 상기 범위 내로 들어가는 것이 바람직하다. 이는 니코틴이 점착제 층 표면에 현저히 용이하게 도포되게 한다.
니코틴 함유 전의 점착제 층과 니코틴의 접촉각이 20-60°인 니코틴 경피 제제, 특히 상기 접촉각이 20-60°이고 상기 접촉각이 니코틴의 적가 후 1초와 니코틴의 적가 후 3분 사이에 15% 이상까지 변화하는 것인 니코틴 경피 제제는 점착제 층 중의 점착제와 상용성인 액체 성분의 존재에 의해 제공될 수 있다.
니코틴은 주위 온도에서 물과 동일한 수준의 점도를 보이기 때문에, 일반적인 점착제 층에 의해 반발되고 접촉각이 커진다. 본 발명에 있어서, 상기 접촉각의 바람직한 범위는 점착제 층 중의 액체 성분의 존재에 의해 달성될 수 있다.
본 발명에 사용되는 니코틴은 경피 흡수능 및 직접적 도포의 관점에서 바람직하게는 주위 온도에서 액체이고, 바람직하게는 니코틴 유리 염기이다.
점착제 층에 함유될 니코틴의 양은 투여 대상체에 따라 적절하게 결정될 수 있지만, 일반적으로 바람직하게는 점착제 층에 대하여 약 10-40 중량%, 보다 바람직하게는 약 15-30 중량%이다. 상기 함량이 10 중량% 미만인 경우, 충분한 처리 효과를 달성하기에 필요한 양의 니코틴 방출이 기대될 수 없고, 상기 함량이 40 중량%를 초과하는 경우, 처리 효과는 제한되고, 경제적 불이익이 생기며, 니코틴으로 인한 피부 자극이 발현될 수 있다.
또한, 본 발명에서는, 원하는 용도 및 본 발명의 실시에 불리한 영향을 주지 않는다면 니코틴 이외의 약물을 점착제 층에 함유시킬 수 있다. 그러한 약물로서는, 예를 들어 니코틴 길항제로서의 메카밀아민, 펨피딘 등을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 점착제는 경피 제제 분야에서 일반적으로 사용되는 것들, 예컨대 고무 점착제, 비닐 점착제, 아크릴 점착제 등일 수 있다. 가교 처리를 허용하는 점착제가 바람직하다.
고무 점착제로서는, 예를 들어 실리콘 고무, 폴리이소프렌 고무, 폴리이소부틸렌 고무, 스티렌-부타디엔 고무, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 고무, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 고무 등을 주요 성분으로서 함유하는 점착제를 들 수 있다.
비닐 점착제로서는, 예를 들어 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알킬 에테르, 폴리비닐 아세테이트 등을 주요 성분으로서 포함하는 점착제를 들 수 있다.
아크릴 점착제는 특별히 제한되지는 않지만, 가교 처리가 용이함으로 인하여, (메트)아크릴산 알킬에스테르가 주요 성분으로서 공중합된 공중합체가 바람직하게 사용된다. (메트)아크릴산 알킬에스테르로서는, 알킬기가 탄소 원자수 4∼18의 직쇄, 분지쇄 또는 환형 알킬기(예, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 2-에틸헥실, 시클로헥실 등)인 것이 바람직하다. 그러한 (메트)아크릴산 알킬에스테르는 이의 1종 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 이들 중에서도, 상온에서의 접착성을 제공하기 위해 유리 전이 온도를 낮추는 단량체가 바람직하며, 알킬기가 탄소 원자수 4∼8의 직쇄, 분지쇄 또는 환형 알킬기(예, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 시클로헥실 등, 바람직하게는 부틸, 2-에틸헥실, 시클로헥실, 특히 바람직하게는 2-에틸헥실)인 (메트)아크릴산 알킬에스테르가 더 바람직하다. 알킬기의 탄소 원자수가 4∼8인 (메트)아크릴산 알킬에스테르로서는, 부틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 시클로헥실 아크릴레이트 및 시클로헥실 메타크릴레이트가 바람직하며, 2-에틸헥실 아크릴레이트가 가장 바람직하다.
상기 단량체와 공중합되는 제2의 성분으로서, 가교 반응에 참여할 수 있는 작용기를 가지는 단량체를 사용할 수 있다. 히드록시기 또는 카르복시기를 작용기로서 가지는 비닐 단량체가 본 발명에 바람직하게 사용된다. 제2 성분의 단량체로서, 특히 히드록시에틸 (메트)아크릴레이트(예, 2-히드록시에틸 아크릴레이트), 히드록시프로필 (메트)아크릴레이트, (메트)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 메타콘산, 시트라콘산, 글루타콘산 등을 들 수 있다. 이러한 제2 단량체 성분은 이의 1종 이상의 조합물로서 사용될 수 있다.
제2 단량체 성분 이외의 제3의 단량체 성분이 공중합될 수 있다. 이 성분은 점착제 층의 응집력을 조정하고 니코틴 또는 병용 약물의 용해도 또는 방출성을 조정하기 위해 사용될 수 있다. 제3의 단량체 성분으로서는, 예를 들어 비닐 에스테르, 예컨대 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트 등; 비닐 에테르, 예컨대 메틸 비닐 에테르, 에틸 비닐 에테르 등; 비닐 아미드, 예컨대 N-비닐-2-피롤리돈, N-비닐 카프로락탐 등; 히드록시기 함유 단량체, 예컨대 (메트)아크릴산 알킬에스테르, 히드록시프로필 (메트)아크릴레이트, α-히드록시메틸 아크릴레이트 등; 아미도기 함유 단량체, 예컨대 (메트)아크릴아미드, 디메틸(메트)아크릴아미드 등; 알콕시기 함유 단량체, 예컨대 (메트)아크릴산 메톡시에틸 에스테르, (메트)아크릴산 에톡시에틸 에스테르 등; 비닐 단량체, 예컨대 스티렌, 비닐 피리딘, 비닐 이미다졸, 비닐 모르폴린 등을 들 수 있다. 이러한 제3의 단량체 성분은 이의 1종 이상의 조합물로서 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (메트)아크릴산 알킬에스테르의 공중합체 및 상기 제2 단량체 성분이 아크릴 점착제로서 사용되는 경우, 예를 들어, (메트)아크릴산 알킬에스테르 : 제2 단량체 = 약 40-99.9 : 0.1-10(중량비)를 함유하는 공중합체를 임의의 특별한 제한 없이 사용할 수 있다.
게다가, 상기 제3 단량체 성분을 사용하는 경우, 예를 들어, (메트)아크릴산 알킬에스테르 : 제2 단량체 : 제3 단량체 = 약 40-99.9 : 0.1-10 : 0-50(중량비)를 함유하는 공중합체를 임의의 특별한 제한 없이 사용할 수 있다.
이러한 공중합체는 그 자체로 공지된 중합 방법으로 수득할 수 있다. 예를 들어, 이들은 중합체 개시제(예를 들어, 벤조일 퍼록사이드, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 등)를 상기 단량체에 첨가하고 50-70℃의 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트 등) 중에서 혼합물을 5-48시간 동안 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
점착제로서, 실리콘 고무 및 아크릴 점착제가 바람직한데, 이는 가교제를 사용하지 않고 가교 처리를 용이하게 수행할 수 있기 때문이다.
본 발명에 있어서, 바람직하게는 가교된 아크릴 점착제를 점착제로서 사용한다.
본 발명에 있어서, 점착제와 상용성인 액체 성분은 점착제 층에 함유되어 있다. 액체 성분은 점착제를 가소화함으로써 부드러운 감촉을 부여하고, 피부로부터 니코틴 경피 제제를 박리하는 동안 피부 접착에 의해 야기되는 통증, 및 피부 자극을 감소시킨다. 또한, 상기 액체 성분은 점착제에 대한 니코틴의 습윤성을 조절하고, 접촉각을 감소시켜 니코틴이 점착제 층에 직접 도포될 수 있게 한다. 따라서, 가소화 작용을 보이고 니코틴과 점착제의 접촉각을 감소시키고 본 발명을 실시할 수 있는 한 액체 성분으로서 임의의 액상 물질을 사용할 수 있다. 점착제와의 상용성 관점에서, 유기 액체 성분이 바람직하고, 친지성 유기 액체 성분이 보다 바람직하다. 동시에 약물이 함유되어 있는 경우, 흡수 촉진 작용을 가진 것을 사용하여 경피 흡수능을 개선시킬 수 있다. 액체 성분으로서는, 예를 들어 지방 및 오일, 예컨대 올리브유, 피마자유, 스쿠알렌, 라놀린 등; 유기 용매, 예컨대 디메틸데실 설폭시드, 메틸옥틸 설폭시드, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸라우릴아미드, 메틸피롤리돈, 도데실피롤리돈 등; 액체 계면활성제; 디이소프로필 아디페이트, 프탈산 (디)에스테르(예, 디이소노닐 프탈레이트, 디(2-에틸헥실) 프탈레이트 등), 가소제, 예컨대 디에틸 세바케이트 등; 탄화수소, 예컨대 액체 파라핀; 지방산 에스테르, 예컨대 지방산 알킬에스테르(예, 알킬부가 탄소 원자수 1∼13의 직쇄, 분지쇄 또는 환형 알킬인 알코올, 탄소 원자수 8∼18의 포화 또는 불포화 지방산과의 에스테르 등, 구체적으로 에틸 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소트리데실 미리스테이트, 에틸 라우레이트 등), 글리세롤 지방산 에스테르(예, 글리세롤과 탄소 원자수 8∼16의 포화 또는 불포화 지방산과의 에스테르 등, 구체적으로 카프릴산ㆍ카프르산ㆍ트리글리세라이드 등), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르(예, 프로필렌 글리콜과 탄소 원자수 8∼16의 포화 또는 불포화 지방산과의 에스테르 등, 구체적으로 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 등), 피롤리돈카르복실산 알킬에스테르 등; 지방족 디카르복실산 알킬에스테르(예, 알킬부가 탄소 원자수 1∼4의 직쇄, 분지쇄 또는 환형 알킬인 알코올과 탄소 원자수 6∼16의 포화 또는 불포화 지방족 디카르복실산과의 에스테르 등, 구체적으로 디이소프로필 아디페이트, 디에틸 세바케이트 등); 글리세롤 등과 같은 다가 알코올; 고급 알코올, 예컨대 옥틸도데칸올 등; 실리콘 오일; 에톡시화 스테아릴 알코올 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 1종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다. 디이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 및 글리세롤 지방산 에스테르가 바람직하며, 글리세롤 지방산 에스테르 중에서도 카프릴산ㆍ카프르산ㆍ트리글리세라이드가 보다 바람직하다.
카프릴산·카프르산 트리글리세라이드는 카프릴산 및 카프르산과 글리세롤의 트리에스테르이다. 본 발명에 있어서, 카프릴산 대 카프르산의 비율은 특별히 제한되지 않고, 카프릴산 : 카프르산은 일반적으로 약 5 : 5 - 약 9 : 1(중량비)이다. 카프릴산·카프르산 트리글리세라이드는 시판되는 제품(예컨대, Coconad MT (카오 코포레이션에 의해 제조됨) 등)일 수 있다.
액체 성분으로서, 지방산 알킬에스테르 특히, 이소프로필 미리스테이트가 우수한 경피 흡수능 관점에서 특히 바람직하다. 특히, 우수한 접착성 관점에서, 글리세롤 지방산 에스테르, 특히 카프릴산·카프르산 트리글리세라이드가 바람직하다. 특히, 예를 들어, 상기 금염 프로그램(특히, 1회/1일 접착 프로그램)에서 우수한 접착성이 부여될 수 있고, 너무 높거나 너무 낮지 않은 적절한 흡수능이 부여될 수 있기 때문에 니코틴 혈중 농도가 1회 접착에 의해 장시간 동안 일정한 수준으로 유지될 수 있다. 이러한 관점에서, 이소프로필 미리스테이트와 카프릴산·카프르산 트리글리세라이드가 공존하는 시스템이 바람직하다.
이들이 공존하는 경우, 이소프로필 미리스테이트와 카프릴산·카프르산 트리글리세라이드의 함량비는 특별히 한정되지 않지만, 적절한 경피 흡수능 및 우수한 접착성을 달성하는 관점에서 특히 이소프로필 미리스테이트 : 카프릴산·카프르산 트리글리세라이드는 약 1:8-2:1(중량비)이다.
액체 성분의 함량비는 전체 점착제 층에 대하여 바람직하게는 20-65 중량%이고, 피부 자극의 관점에서 보다 바람직하게는 30-60 중량%이다.
특히, 액체 성분의 함량비가 상기 바람직한 범위 내로 들어가는 경우, 니코틴을 함유하기 전의 점착제 층과 니코틴의 상기 접촉각이 접촉 개시로부터 1초 내지 180초의 시간 중 임의의 시점에서 상기 범위 내로 들어가는 니코틴 경피 제제를 수득할 수 있다. 더욱이, 액체 성분의 함량비가 상기 바람직한 범위 내로 들어가는 경우, 접착력, 응고성, 점착성 등의 접착성의 균형이 우수한 니코틴 경피 제제, 또는 매우 우수한 피부 접착 및 박리 시의 보다 작은 통증을 보이는 니코틴 경피 제제를 수득할 수 있다.
또한, 본 발명자들은 점착제에 첨가될 성분과 동일한 액체 성분을 니코틴과 혼합하여 도포한 경우, 니코틴과 점착제의 접촉각이 감소된다는 것을 발견하였다. 첨가될 액체 성분의 양이 많을수록 접촉각이 감소될 수 있는데, 이때 극도로 많은 양은 소정량의 니코틴이 확실히 도포되게끔 하는 데 있어서 많은 양의 액체가 도포될 것을 필요로 한다. 첨가될 액체 성분의 양이 극도로 적은 경우, 접촉각을 감소시키는 효과는 약해진다. 따라서, 액체 성분을 니코틴에 첨가할 경우, 액체 성분의 비율은 니코틴과 액체 성분의 전체 혼합물에 대하여 바람직하게는 1-50 중량%, 보다 바람직하게는 5-30 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 10-20 중량%이다.
점착제 층의 두께는 피부 접착성 및 니코틴의 경피 흡수능의 관점에서 바람직하게는 60-240 ㎛, 보다 바람직하게는 80-120 ㎛이다.
본 발명에서, 점착제 층은 인체의 피부 등에 도포될 때 적절한 응집력을 제공하고 점착제 층 중에 액체 성분을 용이하게 보유하도록 가교되는 것이 바람직하다. 가교 처리로서는, 예를 들어 가교제, 예컨대 이소시아네이트 화합물(예, CORONATE HL(상표명, Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd. 제품) 등), 금속 킬레이트 화합물(예, 티탄, 지르코늄, 아연 또는 알루미늄으로 제조된 금속 킬레이트 화합물, 특히 알루미늄 에틸아세토아세테이트ㆍ디이소프로필레이트(예, ALCH(상표명, Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd. 제품) 등)), 유기 퍼옥시드, 에폭시 화합물, 멜라민 수지 등을 이용한 화학적 가교 처리와, UV, γ-선, 전자빔 등을 이용한 가교 처리를 들 수 있다. 이들 중에서도, 가교제, 예컨대 이소시아네이트 화합물, 금속 알코올레이트, 또는 티탄, 지르코늄, 아연, 알루미늄 등으로 구성된 금속 킬레이트 화합물을 이용한 화학적 가교 처리가 반응성 및 취급성의 측면에서 바람직하다. 이러한 가교제는 도포 및 건조 시까지 용액의 증점 현상을 나타내지 않으며, 작업성에 있어서 매우 우수하다.
가교제의 양은 점착제 100 중량부당 약 0.01∼5.0 중량부이다. 가교제의 양이 너무 적은 경우, 가교점의 수가 너무 작기 때문에 원하는 응고성이 점착제 층에 부여될 수 없고, 점착 실패로 인한 점착제 잔류 및 강한 피부 자극이 박리 도중에 발생한다. 다른 한편으로, 가교제의 양이 너무 많은 경우, 응고성은 커지지만 충분한 피부 접착성이 부여될 수 있고, 반응하지 않은 개시제가 남아 피부 자극 및 니코틴과 수반된 약물의 분해를 초래할 수 있다.
지지체는 특별히 제한되지는 않으며 임의의 공지된 지지체를 사용할 수 있지만, 점착제 층 내에 포함된 니코틴이 지지체를 통과하여 뒷면으로부터 손실되어 낮은 함량을 초래하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 지지체는 니코틴에 대해 불투과성인 재료로 제조되는 것이 바람직하다. 니코틴 이외의 약물이 점착제 층에 함유되어야 하는 경우, 지지체는 약물에 대해서도 불투과성을 나타내는 재료로 만들어지는 것이 바람직하다. 구체적으로, 폴리에스테르, 나일론, 사란, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 에틸렌-에틸 아크릴레이트 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 금속 호일, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등으로 제조된 단일 필름, 이들의 1종 이상이 적층된 라미네이트 필름 등이 사용될 수 있다. 지지체와 점착제 층 간의 접착력(고정 특성)을 향상시키기 위해서는, 지지체가, 이들 중에서도, 상술한 재료로부터 제조된 비다공성 시트 및 하기의 다공성 시트로 된 라미네이트 시트인 것이 바람직하고, 점착제 층은 다공성 시트측 상에 형성되는 것이 바람직하다. 다공성 시트는 지지체와 점착제 층 간의 고정 특성이 향상될 수 있다면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 종이, 직포, 부직포(예, 폴리에스테르 부직포 등), 상술한 필름의 기계적 천공 처리에 의해 제조된 시트 등을 들 수 있다. 특히, 종이, 직포, 부직포가 바람직하다. 지지체의 두께는, 전체 제제의 고정 특성 및 가요성의 개선을 고려하여 일반적으로 10∼500 ㎛의 범위 내이다.
직포 또는 부직포가 다공성 시트로서 사용될 경우, 직물 중량은 고정 특성의 향상을 위해 5∼50 g/m2가 바람직하고, 8∼40 g/m2가 보다 바람직하다.
본 발명에서는, 점착제 층을 이형 라이너 위에 형성할 수 있다. 이 경우, 점착제 층은 이형 라이너 상에 형성할 수 있고, 점착제 층은 니코틴으로 함침시키며, 지지체는 이형 라이너 반대쪽의 점착제 층의 표면에 부착할 수 있다.
본 발명의 니코틴 경피 제제는 하기에 상세히 기재된 본 발명의 니코틴 경피 제제의 제조 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 방법은 지지체, 및 이것 위에 형성된 점착제 층을 포함하는 니코틴 경피 제제의 제조 방법으로서, 상기 점착제 층은 니코틴, 및 점착제와 상용성인 액체 성분을 포함하며, 상기 방법은
(1) 니코틴을 함유하기 전의 점착제 층과 니코틴의 접촉각이 20-60°인 점착제 층을 제공하는 단계(이하, 단계 (1)이라 함), 및
(2) 니코틴을 점착제 층에 도포하여 점착제 층에 의해 니코틴이 흡수되도록 하는 단계(이하, 단계 (2)라 함)
를 포함한다.
단계 (1)
점착제와 상용성인 액체 성분을 포함하는 점착제 층"은 예를 들어, 점착제와 액체 성분 그리고 필요한 경우에는 가교제의 혼합 용액을 철저히 교반하고 상기 용액을 지지체 또는 이형 라이너 위에 도포하고 이것을 건조함으로써 수득할 수 있다. 그 후, 필요한 경우, 열처리 등과 같은 가교 처리를 가한다. "점착제" 및 "점착제와 상용성인 액체 성분"에 대해 상술한 바람직한 것들을 이용하여, 니코틴을 함유하기 전의 점착제 층과 니코틴의 접촉각이 20-60°인 점착제 층을 수득할 수 있다.
단계 (2)
니코틴을 점착제 층의 접착면에 도포한다, 그 다음, 니코틴을 점착제 층 내로 급속히 흡수시킨다.
니코틴은 주위 온도에서 물과 동일한 수준의 점도를 보이기 때문에, 통상적인 액체 도포 기술로 니코틴을 점착제 층에 적절히 도포할 수 있다. 따라서, 본 발명에 있어서, 니코틴 경피 제제는 니코틴이 없는 점착제 층을 미리 제조하고, 니코틴을 점착제 층에 직접 도포하거나 높은 휘발성을 띠는 니코틴을 가열하지 않으면서 공지된 프린팅 기술 등으로 점착제 층을 니코틴으로 함침시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 니코틴은 니코틴을 점착제 층에 도포한 후에 점착제 층 내로 급속히 흡수되기 때문에, 니코틴 함량은 제조될 본 발명의 제제의 용적 중 어느 부분에서도 그다지 많지 않다. 그 결과, 함량 균일성에서 우수한 본 발명의 니코틴 경피 제제의 연속적 제조를 달성할 수 있다.
본 발명의 니코틴 경피 제제의 제조 방법의 바람직한 실시양태로서, 하기 방법들을 언급할 수 있다. 점착제와 액체 성분과, 필요하다면 가교제의 혼합 용액을 충분히 교반하고, 그 용액을 지지체 또는 이형 라이너 상에 도포하여 건조시킨다. 그 후, 이형 라이너 또는 지지체를 부착하고, 필요에 따라 가열 등의 가교 처리를 행한다. 그 후, 이형 라이너를 박리시키고, 니코틴을 점착제 층에 직접 도포하고, 상이한 이형 라이너를 그 위에 적절히 부착한다. 상이한 이형 라이너를 부착할 때에는, 여러 점착제 층을 형성하고 니코틴 함유 점착제 층 상에 그 층을 적층하는 것도 가능하다. 적층하고자 하는 여러 점착제 층은 니코틴 함유 점착제 층과 동일한 조성을 가질 수 있거나 또는 상이한 조성을 가질 수 있다.
점착제에 니코틴을 직접 도포하는 방법으로서는, 박막 코팅, 특히 인쇄 분야에서 특별히 이용되는 프린팅 기법 역시 이용할 수 있다.
니코틴(특히 니코틴 유리 염기)은 가열에 의한 건조를 적용하기 어려운 고 휘발성 약물이다. 그러나, 본 발명의 방법에 따르면, 니코틴 또는 니코틴과 액체 성분의 혼합물은 점착제 층에의 도포 후에 급속히 흡수되기 때문에, 도포 후 가열에 의한 건조는 불필요할 수 있으므로, 니코틴 휘발은 문제가 되지 않는다.
니코틴을 도포하기 위한 방법의 예로는 그라비어 코팅기, 플렉소 코팅기, 캘린더 코팅기, 스프레이 코팅기, 커튼 코팅기, 파운틴 코팅기, 다이 코팅기 또는 슬릿 다이 코팅기, 잉크젯 등을 이용하는 방법을 포함한다.
이러한 방법들은 일반적으로 정확도를 요하는 박막 코팅에 채용될 수 있으며, 본 발명에서와 같이 약물의 함량 균일성이 요구되는 경우, 그러한 코팅법을 이용하는 것이 유리하다. 또한, 본 발명에서는 코팅 용액으로서 니코틴이 그 자체로서 사용되기 때문에, 저점도를 갖는 코팅 용액이라도 고정확도 코팅을 제공할 수 있는 코팅법이 바람직하다. 또한, 니코틴은 독성이 매우 강하기 때문에, 제조업자에게 매우 안전한 코팅법이 바람직하며, 따라서, 밀폐 코팅법이 바람직하다. 이러한 측면에서, 우수한 코팅 정확도 및 밀폐 시스템의 제조 용이성 때문에, 다이 코팅기 또는 압전 시스템의 잉크젯 프린터를 이용하는 방법이 특히 바람직하다.
본 발명에서 니코틴을 도포하기 위한 가장 바람직한 방법은 이하에 제시된 바와 같은 다이 코팅기를 이용하는 방법이다.
도 1A 및 도 1B는 본 발명에 이용될 수 있는 다이 코팅의 한 구체예의 개략도를 보여준다.
니코틴은 계량 펌프(2)를 이용하여 니코틴 공급 탱크(1)로부터 다이(3)에 공급된다. 지지체 층 또는 이형 라이너에 의해 지지되는, 액체 성분을 포함하는 점착제 층(5)은 백업 롤(4)과 다이(3) 사이의 갭을 통과하고, 니코틴은 다이(3)로부터 점착제 층(5)에 균일하게 도포된다.
다이로서는, 예를 들어 커튼 다이, 울트라 다이, 립 다이, 슬롯 다이 등을 들 수 있으며, 저점도 용액으로 고정확도 코팅이 가능함으로 인하여 슬롯 다이가 바람직하다.
계량 펌프로서는, 예를 들어 시린지 펌프, 기어 펌프, 모노(mohno) 펌프, 다이아프램 펌프 등을 들 수 있다. 고정확도 등을 고려하면, 시린지 펌프가 바람직하며, 기어 펌프 역시 바람직하다.
펌프의 계량 정확도는 니코틴 도포의 균일성에 영향을 주는 중요한 요인이다.
계량 펌프의 유형은 물론이고, 펌프를 구동하는 모터 역시 중요하며, 교란으로 인한 회전 속도의 편차에 덜 민감한 서보-타입의 모터를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 니코틴 도포 시의 점착제 층(5)의 라인 속도의 정확도 역시 중요하다. 니코틴의 도포량과 도포 정확도는 계량 펌프의 회전 속도와 회전 정확도의 비에 기초하거나 라인 속도에만 기초하여 대략 결정할 수 있다. 본 발명의 제조 방법에 따르면, 니코틴 흡수 속도가 충분히 빠르므로, 계량 펌프의 회전 속도와 라인 속도의 비의 정확도가 바로 도포 정확도가 될 수 있다.
니코틴 도포의 균일성에 영향을 주는 다른 요인으로서는, 니코틴 공급 라인 내부의 압력 편차와 다이 내부의 니코틴의 레올로지 특성을 들 수 있다. 니코틴 공급 라인 내의 압력 편차는, 계량 펌프의 정확도 이외에도, 공급 라인으로의 기포의 침투에 의해 야기될 수 있다. 따라서, 니코틴 공급 라인 내부의 기포를 제거하는 것이 바람직하다. 기포가 쉽게 제거될 수 있도록 회전축을 수평으로 유지하기 위해 백업 롤(4)이 설치될 경우, 이 백업 롤(4)의 회전축을 지나는 수평면과 백업 롤(4)의 외주와의 교차선으로부터 또는 백업 롤(4)의 회전 방향의 하류로부터 니코틴이 공급되는 것이 바람직하며(도 1A 및 도 1B 참조), 기포 트랩(도시하지 않음)을 그 라인 내에 설치하는 것이 바람직하다. 니코틴 공급 라인(6)의 파이프는 기포의 제거가 용이하도록 얇은 것이 바람직하다. 파이프 직경의 디자인은 니코틴의 공급량에 따라 달라지지만, 니코틴 공급량이 약 3 mL/min이라면, 파이프의 내경은 2∼4 mm인 것이 바람직하다. 파이프의 재질은 니코틴에 의해 부식되지 않는 한 어떠한 것도 사용할 수 있지만, 니코틴은 유독성이기 때문에 스테인레스가 바람직하다. 파이프의 재질이 니코틴에 의해 부식될 수 있는 경우라도, 니코틴에 의한 부식에 내성이 있는 코팅을 파이프의 내면에 도포할 수 있다. 파이프 내부의 기포의 확인을 위해 Teflon(상표명) 파이프를 사용하는 것이 바람직하다.
니코틴과 같은 저점도를 가진 코팅 용액은 접착면 상의 오목부 및 볼록부 및 백업 롤의 사소한 변화에 의해 거의 영향받지 않는 것으로 간주된다. 따라서, 도포될 측의 표면은 약 ±5 ㎛ 이상의 오목부 및 볼록부를 가질 수 있다.
본 발명에 있어서, 니코틴은 용매 등(예를 들어, Rohm에 의해 제조된Eudragit E-100(아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E))과 같은 통상적인 가용화제에 용해하지 않고 코팅 용액으로서 직접 사용하기 때문에, 코팅 용액은 저점도를 가지고 코팅 라인의 속도는 감소될 수 있다. 따라서, 본 발명은 생산성 및 코팅 정확성을 개선시키는 데 있어서 매우 유리하다.
본 발명에서, 니코틴은 용매 등과 같은 보조 물질에 용해시키지 않으며, 코팅 용액으로서 직접 사용된다. 그 결과, 코팅 용액은 점도가 낮으며, 도포 라인 속도는 상승될 수 있다. 결론적으로 본 발명은 생산성 및 도포 정확도를 향상시키는 데 매우 유리하다.
다이 내에서의 코팅 용액의 유동학적 특성 역시 균일한 도포에 있어 중요하다. 특히, 넓은 다이의 폭 방향으로의 균일성은 다이 내부의 구조에 달려 있기 때문에, 일반적인 저점도 사용을 위한 수준의 니코틴 도포에 충분히 적합하도록 설계된 다이를 사용하는 것이 바람직하다.
니코틴의 도포를 위한 다이의 갭(쉼; shim)은 니코틴과의 활성을 나타내지 않는 플라스틱 필름 또는 금속 필름으로 조정할 수 있다. 니코틴과의 활성을 나타내지 않는 금속 필름으로서는, 스테인레스 필름, 아연 호일 필름, 티탄 호일 필름 등을 들 수 있다. 니코틴과의 활성을 나타내지 않는 플라스틱 필름으로서는, 폴리 에틸렌 테레프탈레이트 필름, Teflon(상표명) 필름, 셀룰로스 아세테이트 필름, 폴리비닐 클로라이드 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리카르보네이트 필름, 폴리아미드 필름 등을 들 수 있다. 쉼의 가장 바람직한 재료로는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 및 스테인레스 필름을 들 수 있다. 쉼의 두께는 도포 두께와 도포 라인의 속도에 따라 달라지지만, 도포 두께가 15∼20 ㎛인 경우, 쉼의 두께는 20∼100 ㎛인 것이 바람직하다.
다이 시스템의 구체적인 예로는 LIBERTY, US 및 CLOEREN, US에 의해 제조된 슬롯 다이 시스템을 포함한다. 그러나 본 발명에 이용될 수 있는 다이 시스템은 이들에 한정되지 않는다. 또한, 계량 펌프를 포함하는, Chugai Ro Co., Ltd. 및 TORAY Engineering Co., Ltd.에 의해 제조된 슬롯 다이 시스템 등도 바람직하게 사용될 수 있다.
상술한 바와 같이, 도포 정확도는 본 발명의 니코틴 도포 시의 계량 펌프의 회전 속도와 라인 속도의 비만을 기준으로 결정되기 때문에, 계량 펌프와 라인 속도 간의 전기 신호를 조절하고 회전 속도를 피드백하기 위한 장치를 설치할 수 있으며, 이것은 라인 속도가 증가함에 따라 일정한 비로 펌프의 회전 속도를 자동적으로 증가시키도록 설계되는 것이 바람직하다.
또한, 코팅 용액은 유독성을 띠기 때문에, 다이의 헤드, 내부, 파이프 및 탱크를 자동적으로 세척하는 장치를 설치하는 것이 바람직하다. 또한, 니코틴 노출 부분 위에 안전 커버를 설치하거나 작업실 내에 환기 장치를 설치하여, 니코틴 노출 표면으로부터의 증발의 발생에 대비할 수 있다.
본 발명에서, 니코틴은 일반적으로 실온에서 도포한다. 실내 온도 변화가 니코틴의 비중력의 변동을 유발하고 이로 인하여 도포량에 편차가 발생할 수 있으므로, 도포되는 니코틴의 온도는 일정한 수준으로 유지하는 것이 바람직하다. 니코틴의 온도를 일정하게 유지하기 위해서는, 다이, 파이프 및 탱크의 온도를 일정한 수준으로 유지하기 위한 장치를 장착할 수 있다. 니코틴을 고온에서 도포하는 경우,점착제 층으로의 니코틴의 침투 속도는 높아지지만 니코틴의 휘발이 작업자에게 위험을 부과한다. 따라서, 작업자의 안전을 위해, 니코틴을 저온에서 도포하는 것이 바람직하며, 니코틴의 온도는 0∼40℃, 바람직하게는 5∼30℃, 보다 바람직하게는 10∼25℃로 유지한다. 온도 변화는 ±2℃ 내인 것이 바람직하다.
니코틴은 흡습성을 가지기 때문에, 습도 관리 없이 고습도 장소에서의 장기간 보관은 피하는 것이 바람직하다. 그러나, 극히 낮은 습도는 정전기 스파크로 인하여 니코틴의 발화와 폭발을 일으킬 수 있다. 그러므로, 니코틴은 일정한 습도(상대 습도 40∼60%)로 습도가 조절되는 장소에서 도포하는 것이 바람직하다.
본 발명의 니코틴 경피 제제의 형상 및 크기는 특별히 제한되지는 않으며, 접착 부위 등에 따라 임의의 형상 및 크기가 이용될 수 있다. 형상의 예로는 테이프, 시트 등을 포함한다. 제제의 크기는, 예를 들어 5∼30 cm2이다.
본 발명의 니코틴 경피 제제는, 상습적 흡연을 규제할 목적으로 종래에 실시되고 있거나 또는 장래에 실시될 수 있는 금연 프로그램에 따라, 흡연자(특히 금연을 원하는 사람)의 니코틴 보충 요법 등을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 니코틴 경피 제제에 의한 니코틴의 투여량은 환자의 연령 및 체중, 질병의 심각성 등에 따라 달라지지만, 성인의 경우 5∼120 mg의 니코틴을 함유하는 경피 제제를 피부(5∼30 cm2)에 0.5∼2일당 1회 등으로 부착하는 것이 일반적이다.
[실시예]
본 발명은 실시예를 참조하여 이하에서 상세히 설명할 것이나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 달리 명시하지 않는다면, 하기 실시예에서 부 및 %는 각각 중량부 및 중량%를 의미한다.
실시예 1
질소 분위기 하에, 2-에틸헥실 아크릴레이트(95부), 아크릴산(5부), 에틸 아세테이트(100부) 및 벤조일 퍼옥시드(0.2부)를 환류 냉각기, 교반기, 온도계, 적하 깔때기 및 질소 유입관을 구비한 분리형 플라스크에서 60℃에서 15 시간 동안 반응시켜 점착제 용액(아크릴 1로 약칭함)을 형성하였다.
수득한 점착제 용액을 점착제 고체 함량 59.92부에 해당하는 양으로 계량하여 반응 용기에 투입하였다. 이소프로필 미리스테이트를 점착제 고체 함량에 대하여 40부의 양으로 반응 용기에 첨가하고, 가교제로서 Coronate HL(Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd. 제품)을 0.08부의 비율(점착제의 0.14%)로 첨가하고, 이 혼합물을 충분히 교반하였다.
수득한 용액을, 한쪽 측의 표면이 박리 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 이형 라이너의 박리 처리된 표면에 건조 후 두께가 240 ㎛가 되도록 도포하고, 60℃에서 3분 동안 건조시키고, 80℃에서 3분 동안 건조시키고, 95℃에서 3분 동안 건조시켜 점착제 층을 형성하였다. 이렇게 형성된 점착제 층의 접착면은, 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 폴리에스테르 부직포(부직포 중량 12 g/m2) 상에 압출 성형에 의해 적층하여 제조한 지지체의 부직포 측의 표면에 접착시켜 라미네이트를 형성하였다. 이 라미네이트를 기밀 밀봉하여 60℃에서 48 시간 동안 정치시켜 가교된 점착제 층을 형성하였다.
그 후, 라미네이트의 이형 라이너를 박리하여 접착면을 노출시키는 한편, 다이 코팅기를 사용하여 점착제 층의 접착면에 유리 염기 니코틴을 도포하였다. 그 후, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 이형 라이너를 니코틴 코팅면에 부착하여 니코틴 경피 제제 벌크(bulk)(폭 100 mm, 길이 15 m)를 형성하였다.
실시예 2-4
질소 분위기 하에, 2-에틸헥실 아크릴레이트(72부), N-비닐-2-피롤리돈(25부) 및 아크릴산(3부)을 플라스크에 투입하고, 중합 개시제로서 아조비스이소부티로니트릴(0.3부)을 첨가하여 중합을 개시하였다. 교반 속도 및 배쓰 외부 온도와, 에틸 아세테이트의 적가량을 조정함으로써, 배쓰 내부 온도를 58∼62℃로 조절하고, 중합 반응을 수행하여 점착제 용액을 형성하였다(아크릴 2로 약칭함).
표 1에 나타낸 바와 같이 실시에 2, 3 및 4에서, 상술한 점착제 용액은 점착제 고체 함량 69.79, 59.82 또는 49.85부에 해당하는 양으로 계량하여 반응 용기에 투입하였다. 이소프로필 팔미테이트를, 점착제 고체 함량에 대하여 30부, 40부 또는 50부의 비율로 반응 용기에 첨가하고, 또한 가교제로서 ALCH(Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd. 제품, 알루미늄 에틸아세토아세테이트ㆍ디이소프로필레이트)를 점착제의 0.3% 만큼 첨가하고, 이 혼합물을 충분히 교반하였다. 형성된 용액을, 한쪽 측의 표면이 박리 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 이형 라이너의 박리 처리된 표면에 건조 후 두께가 120 ㎛가 되도록 도포하고, 70℃에서 2분 동안 건조시키고, 90℃에서 2분 동안 건조시켜 점착제 층을 형성하였다. 이렇게 수득한 점착제 층의 접착면은, 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 폴리에스테르 부직포(부직포 중량 12 g/m2) 상에 압출 성형에 의해 적층하여 제조한 지지체의 부직포 측의 표면에 접착시켜 라미네이트를 형성하였다. 이 라미네이트를 기밀 밀봉하여 60℃에서 48 시간 동안 정치시켜 가교된 점착제 층을 형성함으로써 실시예 2-4의 가교된 점착제 층을 제조하였다.
그 후, 라미네이트의 이형 라이너를 박리하여 접착면을 노출시키는 한편, 다이 코팅기를 사용하여 점착제 층의 접착면에 유리 염기 니코틴을 도포하였다. 그 후, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 이형 라이너를 니코틴 코팅면에 부착하여 니코틴 경피 제제 벌크(폭 100 mm, 길이 15 m)를 형성하였다.
실시예 5-8
DURO-TAK2196(National Starch & Chemical Company 제품, 아크릴 3으로 약칭함)을 점착제 고체 함량 79.68, 69.72, 59.76 또는 49.80부에 해당하는 양으로 계량하여 반응 용기에 투입하였다. Coconad MT(Kao Corporation 제품, 카프릴산·카프르산 트리글리세라이드)를 점착제 고체 함량에 대하여 20, 30, 40 또는 50부의 비율로 반응 용기에 첨가하고, 가교제로서 ALCH(Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd. 제품, 알루미늄 에틸아세토아세테이트·디이소프로필레이트)를 점착제의 0.4% 만큼 첨가하고, 이 혼합물을 충분히 교반하였다.
수득한 용액을, 한쪽 측의 표면이 박리 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 이형 라이너의 박리 처리된 표면에 건조 후 두께가 80 ㎛가 되도록 도포하고, 70℃에서 2분 동안 건조시키고, 90℃에서 2분 동안 건조시켜 점착제 층을 형성하였다. 이렇게 형성된 점착제 층의 접착면은, 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 폴리에스테르 부직포(부직포 중량 12 g/m2) 상에 압출 성형에 의해 적층하여 제조한 지지체의 부직포 측의 표면에 접착시켜 라미네이트를 형성하였다. 이 라미네이트를 기밀 밀봉하여 60℃에서 48 시간 동안 정치시켜 가교된 점착제 층을 형성함으로써, 실시예 5-8의 가교된 점착제 층을 제조하였다.
그 후, 라미네이트의 이형 라이너를 박리하여 접착면을 노출시키는 한편, 다이 코팅기를 사용하여 점착제 층의 접착면에 유리 염기 니코틴을 도포하였다. 그 후, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 이형 라이너를 니코틴 코팅면에 부착하여 니코틴 경피 제제(폭 100 mm, 길이 14 m)를 형성하였다.
실시예 9
이소프로필 미리스테이트(점착제 고체 함량에 대하여 30부)를 이소프로필 팔미테이트(점착제 고체 함량에 대하여 30부) 대신에 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 2에서와 동일한 방식으로 니코틴 경피 제제를 수득하였다.
실시예 10 및 11
질소 분위기 하에, 2-에틸헥실 아크릴레이트(72부), N-비닐-2-피롤리돈(25부) 및 아크릴산(3부)을 플라스크에 투입하고, 중합 개시제로서 아조비스이소부티로니트릴(0.3부)을 첨가하여 중합을 개시하였다. 교반 속도 및 배쓰 외부 온도를 조절하고, 에틸 아세테이트를 적가함으로써, 배쓰 내부 온도를 58∼62℃로 조정하고, 중합을 수행하여 점착제 용액(아크릴 2)을 얻었다.
표 1에 나타낸 바와 같이 실시예 10 및 11에서, 상기 점착제 용액을, 점착제 고체 함량 39.88 또는 29.91부에 상응하는 양으로 계량하여 반응 용기에 투입하였다. 점착제 고체 함량에 대하여 60 또는 70부의 비율로 이소프로필 미리스테이트를 반응 용기에 첨가하고, 가교제로서 ALCH(Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd. 제품, 알루미늄 에틸아세토아세테이트·디이소프로필레이트)를 점착제의 0.3% 만큼 첨가하고, 이 혼합물을 충분히 교반하였다. 수득한 용액을, 한쪽 측의 표면이 박리 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 이형 라이너의 박리 처리된 표면에 건조 후 두께가 70 ㎛가 되도록 도포하고, 70℃에서 2분 동안 건조시키고, 90℃에서 2분 동안 건조시켜 점착제 층을 형성하였다. 이렇게 형성된 점착제 층의 접착면은, 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 폴리에스테르 부직포(부직포 중량 12 g/m2) 상에 압출 성형에 의해 적층시켜 제조한 지지체의 부직포 측의 표면에 부착시켜 라미네이트를 수득하였다. 라미네이트를 기밀 밀봉하여 60℃에서 48 시간 동안 정치시켜 가교된 점착제 층을 형성함으로써, 실시예 10 및 11의 가교된 점착제 층을 제조하였다.
그 후, 이형 라이너를 박리하여 접착면을 노출시키고, 조판 룰러(도포량: 계산된 30 ㎎/㎠)를 플렉소 프린팅 코팅기(RK Print Coat Instruments Ltd. 제품, 상표명: K-rocks proofer) 상에 설치하고, 니코틴 유리 염기(시그마 제품)를 점착제 층의 접착면에 직접 도포하여 니코틴-함유 경피 제제를 수득하였다. 코팅 속도는 일정하게 0.1 m/분이었다.
비교예 1
실시예 1에서 수득한 점착제 용액(아크릴 1)을 한쪽의 표면 상에 박리 처리된 표면을 가진 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 이형 라이너의 박리 처리된 표면에 건조 후 두께가 240 ㎛가 되도록 직접(즉, 액체 성분 없이) 도포하고, 60℃에서 3분, 80℃에서 3분, 그리고 95℃에서 3분 동안 건조시켜 점착제 층을 수득하였다. 이렇게 형성된 점착제 층의 접착면은, 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 폴리에스테르 부직포(부직포 중량 12 g/m2) 상에 압출 성형에 의해 적층하여 제조한 지지체의 부직포 측의 표면에 부착시켜 라미네이트를 형성하였다.
비교예 2
실시예 2에서 수득한 점착제 용액(아크릴 2)을 한쪽의 표면 상에 박리 처리된 표면을 가진 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 이형 라이너의 박리 처리된 표면에 건조 후 두께가 120 ㎛가 되도록 직접(즉, 액체 성분 없이) 도포하고, 70℃에서 2분 및 90℃에서 2분 동안 건조시켜 점착제 층을 수득하였다. 이렇게 형성된 점착제 층의 접착면은, 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 폴리에스테르 부직포(부직포 중량 12 g/m2) 상에 압출 성형에 의해 적층하여 제조한 지지체의 부직포 측의 표면에 부착시켜 라미네이트를 형성하였다.
그 후, 라미네이트의 이형 라이너를 박리하는 한편, 다이 코팅기를 사용하여 점착제 층의 접착면에 유리 염기 니코틴을 도포하였다. 그 후, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 이형 라이너를 니코틴 코팅면에 부착하여 니코틴 경피 제제(폭 100 mm, 길이 11 m)를 형성하였다.
비교예 3
실시예 5에서 사용한 DURO-TAK 2196(아크릴 2)을 한 표면만을 박리 처리시킨 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 이형 라이너의 박리 처리된 표면에 건조 후 두께가 80 ㎛가 되도록 직접(즉, 액체 성분 없이) 도포하고, 70℃에서 2분, 이어서 90℃에서 2분 동안 건조시켜 점착제 층을 형성하였다. 이렇게 형성된 점착제 층의 접착면은, 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 폴리에스테르 부직포(부직포 중량 12 g/m2) 상에 압출 성형에 의해 적층하여 제조한 지지체의 부직포 측의 표면에 부착시킴으로써, 점착제 층을 제조하였다.
비교예 4
압출 다이를 사용하여 점착제 용액(74부:6부:20부 이소옥틸 아크릴레이트:아크릴아미드:비닐 아세테이트 공중합체, 고체 함량 91부:9부 에틸 아세테이트:메탄올 22%, 고유 점도 = 1.21 dl/g)을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 이형 라이너의 박리 처리 표면에 도포하였다. 다이의 쉼(shim)은 20 mil(500 ㎛)이었다. 코팅된 이형 라이너를 150℉(65℃)의 오븐에서 1분 동안 건조시키고, 275℉(135℃)에서 1분 동안 건조시키고, 그 후 350℉(177℃)에서 1분 동안 건조시켜서 웹(폭 7 인치(17.8 cm), 4000 라인 야드(3640 라인 미터))을 수득하였다.
직접 그라비어 코팅[그라비어 롤 파라미터 : 패턴-삼중 나선; 45 라인/인치(18 라인/cm); 용적률 - 3.0 x 10-3 in3/in2 (7.6 x 10-3 cm3/cm2)]을 이용하여, 니코틴을 그 자체로서(즉, 중합체 함량 0%) 균일하게 도포하였으나 실패하였다.
점착제 층의 조성
점착제 가교제 액체 성분
종류 함량비
(중량%)		 종류 함량비(중량%) 종류 함량비
(중량%)
실시예 1 아크릴 1 59.92 CORONATE
HL		 0.08 IPM 40
실시예 2 아크릴 2 69.79 ALCH 0.21 IPP 30
실시예 3 아크릴 2 59.82 ALCH 0.18 IPP 40
실시예 4 아크릴 2 49.85 ALCH 0.15 IPP 50
실시예 5 아크릴 3 79.68 ALCH 0.32 MT 20
실시예 6 아크릴 3 69.72 ALCH 0.28 MT 30
실시예 7 아크릴 3 59.76 ALCH 0.24 MT 40
실시예 8 아크릴 3 49.80 ALCH 0.20 MT 50
실시예 9 아크릴 2 69.79 ALCH 0.21 IPM 30
실시예 10 아크릴 2 39.88 ALCH 0.12 IPM 60
실시예 11 아크릴 2 29.91 ALCH 0.09 IPM 70
비교예 1 아크릴 1 100 - 0 - 0
비교예 2 아크릴 2 100 - 0 - 0
비교예 3 아크릴 3 100 - 0 - 0
IMP: 이소프로필 미리스테이트
IPP: 이소프로필 팔미테이트
MT: Conconad MT(카프릴산·카프르산 트리글리세라이드)
실험예
실시예 및 비교예에서 수득한 니코틴 경피 제제 샘플에 대해 하기 평가를 수행하였다.
니코틴의 접촉각 측정
실시예 및 비교예에서 제조된 점착제 층(실시예 1-11의 경우 니코틴 도포 전의 가교된 점착제 층, 비교예 2의 경우 니코틴 도포 전의 점착제 층, 비교예 1 및 3의 경우 수득된 제제의 점착제 층)과 니코틴의 접촉각을 접촉각 측정 장치 드람마스터 700(쿄와 인터페이스 사이언스 코., 엘티디 제품)으로 측정하였다.
측정 방법: 접촉각(소적 방법)
측정 범위: 접촉각: 0-180°
측정 정확도: 접촉각: ±1°
표시된 해상도: 접촉각: 0.1°
측정 위치의 결정: PC 스크린 상에서의 작동
정량화 소적의 제조: 자동
액체 랜딩 조절 / 액체 랜딩 인식: 자동
접촉각 분석: 자동
실시예 및 비교예에서 제조된 (가교된) 점착제 층을 위로 향하는 이형 라이너의 표면을 가진 유리 슬라이드 위에 고정시키고 상기 장치 위에 셋팅하였다. 이형 라이너를 박리시키고, 니코틴 소적을 노출된 점착제 층의 접착면 위에 접촉시키고, 1초 후에 접촉각을 실온 23±2℃ 및 상대습도 60±10% RH의 조건 하에 측정하였다. 니코틴 소적의 양을 1.1 ㎕로 조절하였다.
또한, 약 3분 동안 약 9초마다 시간에 따라 접촉각의 변화를 측정하였다.
결과를 도 2 및 표 2에 나타내었다. 이 결과로부터, 실시예 1-11의 점착제 층과 니코틴의 접촉각에서의 변화는 비교예 1-3에서의 것보다 현저히 더 높은 것으로 나타났다.
1초 후의 접촉각(°) 3분 후의 접촉각(°) 접촉각에서의 변화(°) 접촉각에서의 변화(%) 코팅 균일성
(시각적)
실시예 1 44.5 30.5 14.0 31.5 ⊙
실시예 2 52.3 42.2 10.1 19.3 ○
실시예 3 46.2 36.1 10.1 21.9 ⊙
실시예 4 43.2 28.7 14.5 33.6 ⊙
실시예 5 55.0 41.3 13.7 24.9 ○
실시예 6 49.2 35.7 13.5 27.4 ⊙
실시예 7 46.8 30.3 16.5 35.3 ⊙
실시예 8 45.6 25.8 19.8 43.4 ⊙
실시예 9 52.5 44.2 8.3 15.8 ○
실시예 10 31.5 12.1 19.4 61.6 ⊙
실시예 11 38.9 18.3 20.6 53.0 ⊙
비교예 1 66.0 60.4 5.6 8.5 ×
비교예 2 67.7 66.0 1.7 2.5 ×
비교예 3 68.3 60.2 8.1 11.9 ×
접촉각의 변화(°) = (1초 후의 접촉각) - (3분 후의 접촉각)
접촉각의 변화(%) = {(접촉각에서의 변화(°))/(1초 후의 접촉각)} × 100
⊙: 반발 없음, 니코틴은 용이하게 균일하게 도포될 수 있었음.
○: 약한 정도의 반발이 관찰되나 니코틴은 균일하게 도포될 수 있었음.
×: 반발이 현저히 관찰되고, 니코틴은 균일하게 도포될 수 없었음.
니코틴 함량
실시예 1, 3 및 6 및 비교예 2에서 수득한 니코틴 경피 제제로부터, 중심으로서 니코틴으로 코팅된 영역의 폭 방향으로 양 끝으로부터 25 mm 떨어진 두 지점(표 3-5의 전방 및 후방), 및 코팅 방향으로 0.5 m 간격을 둔 18∼21개의 지점에서 샘플을 수득하였다. 샘플링을 위해, 10 cm2의 사각 펀칭 몰드를 사용하였고, 니코틴 경피 제제 샘플을 천공하여, 실온의 메탄올 중에서 120분 진탕(약 90 rpm) 동안 진탕하여 추출하고, HPLC로 추출물의 니코틴 함량을 정량하였다.
결과는 표 3-6에 나타내었다. 이 결과로부터 명백한 바와 같이, 실시예 1, 3 및 6의 제제의 니코틴 함량에서의 변화는 비교예 2에서보다 현저히 더 작고, 본 발명의 제제는 함량 균일성에서 우수하다.
Figure 112006074067554-pat00001
Figure 112006074067554-pat00002
Figure 112006074067554-pat00003
Figure 112006074067554-pat00004
접착성의 평가
접착력:
실시예 1, 3, 6 및 9-11 및 비교예 2의 니코틴 경피 제제 벌크를 폭 24 mm의 샘플로 절단하고, 부착면으로서의 베이클라이트 보드 및 장력 시험기(EZTest, Shimadzu Corporation 제품)를 사용하여 샘플의 접착력을 평가하였다.
박리 시 통증의 평가:
실시예 1, 3, 6 및 9-11 및 비교예 2의 니코틴 경피 제제 벌크를 10 cm2 샘플로 형성하고 이것을 건강한 6명의 지원자의 상완에 24 시간 동안 부착하였다. 이 제제의 박리 시 통증을 하기에 제시된 5 등급 점수에 따라 평가하였다.
1: 통증 없음 2: 극미한 통증만이 있음
3: 통증이 약간 있음 4: 약한 통증이 있음
5: 통증이 심함
그 결과를 하기 표 7에 기재하였다.
액체 성분
 접착력
(n=3)
N/24 mm		 박리 시의 통증 24시간 동안 부착하는 도중에 6명의 지원자 중에서의d 샘플의 이탈
명칭 점착제 층
중의 함량비(중량%)		 평균 평균 스코어
실시예 1 이소프로필
미리스테이트		 40 1.9 1.1 0/6
실시예 3 이소프로필
팔미테이트		 40 2.3 1.2 0/6
실시예 6 Coconad MT 30 3.0 1.5 0/6
실시예 9 이소프로필
미리스테이트		 30 2.6 1.4 0/6
실시예 10 이소프로필
미리스테이트		 60 0.6 1.0 3/6
실시예 11 이소프로필
미리스테이트		 70 0.5 1.0 4/6
비교예 2 - 0 5.5 4.7 0/6
피부 투과성의 평가
실시예 1, 3 및 6에 의해 제조된 니코틴 경피 제제의 약물 투과성은 무모(無毛) 마우스로부터 분리한 피부를 사용하여 하기의 조건 하에 평가하였다.
투과 장치: 자동화된 유통 확산 셀 장치(Vanguard International 제품)
샘플 면적: 0.2826 cm2
수용체 용액: 0.02% 나트륨 아지드를 함유하는 인산염 완충액(pH = 7.4)
유량: 약 10 mL/4 hr/셀(펌프 회전: 2.0 rpm)
샘플링 시점: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 16, 20, 24 시간
샘플: 실시예 1-3 및 6(각각 n=3) 및 실시예 4∼6(각각 n=3)의 니코틴 경피 제제
비교 대조구으로서, 시판되는 니코틴 경피 제제 Nicotinell TTS 10(Novartis 제품)를 사용하였다.
수용체 용액으로 유입되는 니코틴 함량은 HPLC로 정량하였다. 그 결과는 도 3에 제시하였다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 제제는 피부에 대한 매우 우수한 접착력을 나타내었다. 이 제제들은 박리 시 통증이 적고 자극이 매우 적기 때문에, 매일 부착하는 니코틴 경피 제제로서 바람직하다. 이 제제는 사용 중에 이탈되지 않음으로 인하여 매우 경제적이다. 뿐만 아니라, 본 발명의 제제는 피부 투과성 테스트의 결과로서 기존의 니코틴 경피 제제와 동일한 수준 또는 그 이상의 수준의 투과성을 나타내었다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제2005-299203호에 기초한 것이며, 상기 출원은 본원에서 그 전문을 참고로 인용한다.
본 발명의 니코틴 경피 제제의 제조 방법에 따르면, 니코틴 도포 전의 점착제 층과 니코틴의 접촉각이 20-60°의 범위 내로 들어가도록 조절함으로써, 니코틴이 접착면 위에서 반발되지 않고, 니코틴을 점착제 층에 직접 균일하게 도포할 수 있으며, 매우 정확한 함량 균일성을 유지하면서 니코틴 경피 제제를 연속적으로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 통상적인 부직포 등의 삽입과 같은 복잡한 단계를 필요로 하지 않기 때문에 편리하다. 더욱이, 본 발명의 방법이 통상의 실리콘 점착제와 같은 고가의 재료를 필수적으로 요구하지 않기 때문에, 경제적으로 유리하다. 게다가, 이로써 수득한 본 발명의 니코틴 경피 제제는 통상의 제제와 비교할 때 우수한 함량 균일성, 접착 동안의 좋은 감촉(부드러운 감촉)을 제공하는 우수한 접착성, 및 박리 시의 감소된 피부 자극을 보인다.

Claims (8)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 지지체, 및 이것 위에 형성되며 니코틴 및 점착제와 상용성인 액체 성분을 포함하는 점착제 층을 포함하는 니코틴 경피 제제의 제조 방법으로서,
    점착제와 상용성인 액체 성분을 포함하는 점착제 층으로서, 니코틴을 함유하기 전의 점착제 층과 니코틴의 접촉각이 20-60°인 점착제 층을 제공하는 단계, 및
    니코틴을 상기 점착제 층에 도포하여 니코틴이 점착제 층 내로 흡수되도록 하는 단계로서, 상기 점착제 층은 주요 성분으로 (메트)아크릴산 알킬에스테르를 포함하고, 상기 주요 성분과 공중합되는 제 2 단량체 및 제 3 단량체를 포함하며, 상기 제 2 단량체는 가교 반응에 참여할 수 있고, 상기 제 3 단량체는 비닐 에스테르, 비닐 에테르, 비닐 아미드, 히드록시기 함유 단량체, 아미도기 함유 단량체, 알콕시기 함유 단량체 및 비닐 단량체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단량체 성분을 포함하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 점착제와 상용성인 액체 성분은 점착제 층에 대하여 20-65 중량%의 비율로 포함되는 것인 제조 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 점착제 층은 가교된 아크릴 점착제 층인 제조 방법.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서, 니코틴을 함유하기 전의 점착제 층과 니코틴의 접촉각은 니코틴의 적가 1초 후와 니코틴의 적가 3분 후 사이에 15% 이상 변화하는 것인 제조 방법.
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