KR20130042521A - 니코틴 경피 제제의 제조 방법 - Google Patents

니코틴 경피 제제의 제조 방법 Download PDF

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가즈히사 니노미야
시로 사토다
주니치 사이토
히데토시 구로다
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닛토덴코 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 지지체 상에 점착제 및 이 점착제와 상용성인 액체 성분을 포함하는 점착층을 형성하는 단계 및 상기 접착체 층에 니코틴을 연속적으로 도포함으로써 점착층을 니코틴으로 함침시키는 단계를 포함하는, 니코틴 경피 제제의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 제조 방법에 의하면, 종래 기법에 의해서는 불가능하였던, 점착층에 대한 니코틴의 직접 도포가 가능하며, 이 방법에 의해 제조된 니코틴 경피 제제는 박리 시 물리적 피부 자극이 적고 부착하고 있는 동안 양호한 촉감을 제공한다.

Description

니코틴 경피 제제의 제조 방법{PRODUCTION METHOD OF NICOTINE TRANSDERMAL PREPARATION}
본 발명은 니코틴을 체내로 경피 흡수시키기 위해 피부 외면에 부착할 수 있는 니코틴 경피 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
담배에 함유된 니코틴은 상습적 흡연에 깊이 연관되어 있다는 것은 잘 알려져 있다. 흡연을 줄이기 위한 방법으로서, 흡연 이외의 다른 형태로 생물체에 니코틴을 투여하여 상습적 흡연을 억제하는 방법이 제안되었으며, 전세계적으로 금연 열풍이 불면서 다양한 니코틴 투여 방법이 제안되었다. 이러한 방법들은 소위 니코틴 보충 요법이라 불리며, 다음과 같은 방법들을 포함한다.
이들 방법 중 하나는 츄잉검 또는 로젠지 약물에 함유된 니코틴을 구강으로부터 신체로 투여하는 방법이다. 이러한 투여 방법에 따르면, 실제로, 다량의 니코틴이 타액과 함께 삼켜지며, 이에 의해 니코틴은 일반적인 약물의 경구 투여의 경우에서와 같이 대부분 대사되고 간을 통과하는 중에 혈액으로부터 제거되어 큰 효과를 기대할 수 없다. 게다가, 이 방법은 일시적 투여법이기 때문에 자주 투여해야 하며, 니코틴이 구강 및 식도의 내벽에 직접 접촉하기 때문에, 불쾌한 맛, 속쓰림, 메스꺼움, 딸꾹질 등의 불쾌한 부작용이 발생한다.
또 다른 방법으로는, 니코틴 함유 용액을 1회 사용 또는 다회 사용 플라스틱 용기에 주입하고 이 용기에 포함된 니코틴 용액을 비강 점막으로부터 직접 투여하기 위해 비강에 삽입하는 방법이 있다. 그러나 이 방법은 용기가 비강 점막에 직접 접촉하기 때문에 위생적 측면에서 바람직하지 않다. 게다가, 취급과 관리가 까다롭다. 또한, 전술한 방법에서와 같이 일시적 효과만을 기대할 수 있기 때문에, 빈번한 투여가 필요하다. 특히, 이 방법은 용기를 비강에 삽입하는 과정을 포함하기 때문에 다른 사람들 앞에서는 투여가 곤란하다는 점 등의 문제가 있다.
전술한 두 가지 투여법과는 달리, 니코틴을 경피에 투여하기 위한 다양한 경피 제제가 최근 개발되었다. 경피 제제에 관한 다수의 특허가 출원되었으며, 그 중 몇 가지는 이미 제제로서 실시되고 있다.
경피 제제의 일반적인 장점은 이미 널리 알려져 있지만, 니코틴 투여에 적용될 경우, 특히 이 제제는 전술한 두 가지 투여법의 거의 모든 단점들을 해결할 수 있다. 이 제제의 최대 장점은, 제제를 부착한 후 장시간 동안 혈액 농도가 일정한 수준으로 유지될 수 있어 투여의 불편함을 저감할 수 있다는 사실에 있다고 생각된다.
그러나, 기존의 니코틴 경피 제제에는 다음과 같은 문제점이 있다.
이러한 니코틴 경피 제제의 사용을 위해, 흡연을 중단하기 위해 금연 프로그램이 수립되었고, 이 프로그램은 일반적으로 수주간 1일 1회 부착을 요구한다. 이러한 투여법의 주요 부작용으로는 가려움, 홍반 등의 국소 부작용을 들 수 있다. 따라서 피부 자극을 피하기 위해 제제의 패키지 삽입물은 적용 시마다 부착 부위를 바꾸도록 지시하는 사용 설명서를 포함한다. 또한, 제제를 매일 교환하여야 하기 때문에 제제 박리 시에 발생하는 피부 자극을 무시할 수 없다. 따라서, 자극을 적게 유발하는 제제의 개발이 요망되었다.
니코틴 경피 제제에 현재 사용되는 점착제로서, 폴리이소부틸렌(PIB) 및 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS)로 대표되는 고무 점착제 및 아크릴 단량체의 공중합체로 제조된 아크릴 점착제를 들 수 있다. 이 중에서도, PIB 점착제의 경우, 인체의 피부에 대한 우수한 접착력과 응집력을 제공하기 위해 고분자량 성분과 저분자량 성분을 혼합하는 것을 포함하는 기법(예, JP-B-3035346)이 이용될 수 있다. 그러나, 우수한 피부 접착력(adhesion)을 얻기 위해서는, 응집력(cohesion)이 다소 손상될 수 밖에 없으며, 접착력을 우선적으로 고려할 경우, 감소된 응집력으로 인하여 보존 과정에서 제제의 가장자리로부터 점착제가 유출되어 콜드 플로우(cold flow; 저온 유동성)를 유발한다는 문제가 발생한다. 콜드 플로우는 포장재에 점착제가 접착됨으로 인하여 포장재로부터 제제를 꺼내는 데 어려움을 준다. 특히, 니코틴은 점착제 상에서 강력한 가소화 작용을 가지기 때문에 전술한 콜드 플로우 현상은 니코틴 경피 제제에서 현저하게 나타난다. 일반적인 고무 점착제는 건조한 피부에 잘 부착되지만, 점착제는 낮은 친수성을 보유하기 때문에, 적용 중에 피부와 접착면 간의 계면에 땀이 차게 되고, 이로 인하여 점착제가 들뜨게 되어 점착제 박리가 일어나며, 그 결과 사용 중에 점착제가 떨어져 나가게 된다. 또한, 땀은 폐색을 유발하여 염증을 일으키기 쉬우며 부착 중의 촉감이 반드시 좋지는 않다.
반면에, 아크릴 점착제를 포함하는 니코틴 경피 제제는 제제 교환을 위한 박리에 의해 유발되는 피부 자극 문제를 수반한다. 게다가, 이 제제는 제조 시에 점착층에 액체 니코틴을 적용하기 위해 그 점착층 내에 삽입되는 부직포 또는 종이를 보조 물질로서 포함하기 때문에, 제제 전체의 두께가 두꺼워지고, 제제의 거친 촉감으로 인하여 적용 시에 물리적 자극이 발생하기 쉬우며, 부착 시의 촉감이 반드시 좋지는 않다.
니코틴은 휘발성이 크고 독성이 큰 약물로서, 니코틴의 휘발은 안전성 위험과 환경에 대한 부담을 증가시키는 요인이다. 이에 따라, 이러한 점을 고려한 니코틴 경피 제제의 다양한 제조 방법이 알려져 있다.
JP-A-2002-531488은 저비점 헥산 용매를 사용하여 실리콘 점착제용의 코팅 용액을 제조하는 단계 및 액상 니코틴 약물 등의 분해 또는 손실을 저감하기 위해 이 용액을 저온에서 도포하는 단계를 포함하는 경피 패치의 제조 방법을 개시한다. 이 방법은 저온에서의 코팅을 이용하지만, 이것이 니코틴 손실 가능성을 완전히 배제할 수는 없으며, 원하는 양의 니코틴을 얻기 위해서는 도포량을 증가시키는 것 등이 필요할 수 있다. 게다가, 실리콘 점착제는 고가이기 때문에, 이 방법은 경제적 측면에서 불리하다.
JP-A-11-502840은 감압 피부 점착제 시트재의 연속 제조 방법을 개시하는데, 이 방법은 액체를 함유하는 코팅 매질과 중합체 베이스 층을 결합시키는 단계를 포함하며, 이 때 함유될 수 있는 액체 약물로서 니코틴이 예시된다. 이 경우 액체 적용은 코팅 매질 중에 중합체 성분이 포함된다는 점을 특징으로 하며, 이 때 니코틴 액체의 직접적이고 균일한 도포가, 즉 중합체 함량을 0%로 하여 시도되었으나 실패하였다. 상세한 설명은 당업자라 하더라도 니코틴을 그 자체로서 접착체 층에 도포하는 것은 어렵다는 점을 시사한다.
JP-B-2708391은 고휘발성 니코틴으로 함침된 부직포와 같은 흡수 물질과 이 물질을 층간 삽입한 점착층을 포함하는 피부 투과성 투여 수단의 제조 방법을 개시한다. 사용되는 주요 부직포층에 니코틴이 인쇄되어 약물 저장소로서의 기능을 할 수 없다고 개시한다. 이 방법에 따르면, 제제는 플라스터 사이에 삽입된 부직포로 인하여 두꺼워져, 제제의 부드러운 촉감이 손상되고 제제의 접착력에 영향을 줄 수 있다. 이 제제는 제조 비용이 높다는 점에서 경제적으로 불리하다.
JP-B-2763773은 니코틴 등의 활성 물질을 함유하는 데포(depot)를 점착제 등의 저장소 매트릭스에 도입함으로써 치료 제품을 제조하는 방법을 개시한다. 이 문헌의 실시예에서는, 니코틴 함유 데포가 EUDRAGIT E 100을 함유한다. 이 데포는 부직포에 첨가되어 플라스터를 제공하는데, 이 때 비활성 보조 물질로서의 상기 부직포는 니코틴의 균일한 분산을 촉진한다. 이 문헌은 비활성 보조 물질을 사용하지 않은 채 니코틴을 도포하는 기법에 대해서는 개시하고 있지 않다.
본 발명은 종래 기법에 의해서는 달성할 수 없었던, 점착층에 니코틴을 직접 도포할 수 있는 니코틴 경피 제제의 제조 방법과, 박리로 인한 물리적 피부 자극이 적고 부착하고 있는 동안 촉감이 우수한 니코틴 경피 제제의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 니코틴 경피 제제의 플라스터 층으로서 다량의 액체 성분을 함유하는 점착층을 사용하는 것에 의해 전술한 목적이 달성될 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기의 [1]～[4]를 제공한다.
[1] 지지체 상에 점착제 및 이 점착제와 상용성인 액체 성분을 포함하는 점착층을 형성하는 단계 및 상기 접착체 층에 니코틴을 연속적으로 도포함으로써 점착층을 니코틴으로 함침시키는 단계를 포함하는, 니코틴 경피 제제의 제조 방법.
[2] 점착제 및 이 점착제와 상용성인 액체 성분의 중량비가 1:0.25～1:1.8인 상기 [1]의 방법.
[3] 점착층을 0.3～6.7 mg/cm2ㆍmin의 속도로 니코틴으로 함침시키는 상기 [1] 또는 [2]의 방법.
[4] 점착층이 아크릴 점착층이고 가교된 것인 상기 [1]～[3] 중 어느 하나의 방법.
본 발명의 니코틴 경피 제제의 제조 방법은 지지체 상에 점착제 및 이 점착제와 상용성인 액체 성분을 포함하는 점착층을 형성하는 단계 및 니코틴을 점착층에 연속 도포함으로써 점착층을 니코틴으로 함침시키는 단계를 포함한다.
본 발명에서, 니코틴은 점착층에 직접 도포된다. 본 발명의 효과를 충분히 발휘하기 위해서는, 니코틴은 바람직하게는, 보조 성분(예, 용매, 중합체 등), 흡수성 재료(예, 부직포 등) 등과 같은 보조 재료를 첨가하지 않은 채 도포된다.
본 발명에 사용되는 니코틴은 유리 염기 니코틴이며, 이것은 상온에서 액체이기 때문에 경피 흡수 및 직접 도포가 용이하다.
점착층에 함침되는 니코틴의 양은 투여 목적에 따라 적절히 결정할 수 있지만, 그 양은 일반적으로 점착층의 약 1～40 중량%의 양이다. 1 중량% 이상인 경우, 치료 효과를 얻기에 충분한 양의 니코틴이 쉽게 방출될 수 있으며, 40 중량% 이하인 경우, 비용 효율이 큰 경피 제제를 얻을 수 있다.
평균적으로 저농도의 니코틴을 방출시키고자 하는 경우, 니코틴은 점착층의 1～20 중량%의 비율로 함유되는 것이 바람직하고, 5～20 중량%의 비율로 함유되는 것이 보다 바람직하다.
초기 도포 단계에서 고농도의 니코틴을 방출시키고자 하는 경우, 니코틴은 점착층의 20～40 중량%의 비율로 함유되는 것이 바람직하고, 20～35 중량%의 비율로 함유되는 것이 보다 바람직하다.
니코틴은 상온에서 물과 거의 동일한 수준의 점도를 나타내기 때문에, 통상의 점착층에 직접 도포될 경우, 니코틴은 반발되어 점착층이 니코틴으로 함침될 수 없다. 점착층은 니코틴에 의해 즉시 함침될 수 없기 때문에, 니코틴 함유 경피 제제를 효율적으로 제조할 수 없다. 본 발명에 따른 점착층에 포함된 다량의 액체 성분은 액체에 대한 통상적인 도포법을 적절하게 이용할 수 있게 한다.
또한, 본 발명에서는, 원하는 용도 및 본 발명의 실시에 불리한 영향을 주지 않는다면 니코틴 이외의 약물을 점착층에 함유시킬 수 있다. 그러한 약물로서는, 예를 들어 니코틴 길항제로서의 메카밀아민, 펨피딘 등을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 점착제는 경피 제제 분야에서 일반적으로 사용되는 것들, 예컨대 고무 점착제, 비닐 점착제, 아크릴 점착제 등일 수 있다. 가교 처리를 허용하는 점착제가 바람직하다.
고무 점착제로서는, 예를 들어 실리콘 고무, 폴리이소프렌 고무, 폴리이소부틸렌 고무, 스티렌-부타디엔 고무, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 고무, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 고무 등을 주요 성분으로서 함유하는 점착제를 들 수 있다.
비닐 점착제로서는, 예를 들어 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알킬 에테르, 폴리비닐 아세테이트 등을 주요 성분으로서 포함하는 점착제를 들 수 있다.
아크릴 점착제는 특별히 제한되지는 않지만, 가교 처리가 용이함으로 인하여, (메트)아크릴산 알킬 에스테르가 주요 성분으로서 공중합된 공중합체가 바람직하게 사용된다. (메트)아크릴산 알킬 에스테르로서는, 알킬기가 탄소 원자수 4～18의 직쇄, 분지쇄 또는 환형 알킬기(예, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 2-에틸헥실, 시클로헥실 등)인 것이 바람직하다. 그러한 (메트)아크릴산 알킬 에스테르는 이의 1종 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 이들 중에서도, 상온에서의 접착성을 제공하기 위해 유리 전이 온도를 낮추는 단량체가 바람직하며, 알킬기가 탄소 원자수 4～8의 직쇄, 분지쇄 또는 환형 알킬기(예, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 시클로헥실 등, 바람직하게는 부틸, 2-에틸헥실, 시클로헥실, 특히 바람직하게는 2-에틸헥실)인 (메트)아크릴산 알킬 에스테르가 더 바람직하다. 알킬기의 탄소 원자수가 4～8인 (메트)아크릴산 알킬 에스테르로서는, 부틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 시클로헥실 아크릴레이트 및 시클로헥실 메타크릴레이트가 바람직하며, 2-에틸헥실 아크릴레이트가 가장 바람직하다.
상기 단량체와 공중합되는 제2의 성분으로서, 가교 반응에 참여할 수 있는 작용기를 가지는 단량체를 사용할 수 있다. 히드록시기 또는 카르복시기를 작용기로서 가지는 비닐 단량체가 본 발명에 바람직하게 사용된다. 제2 성분의 단량체로서, 특히 히드록시에틸 (메트)아크릴레이트(예, 2-히드록시에틸 아크릴레이트), 히드록시프로필 (메트)아크릴레이트, (메트)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 메타콘산, 시트라콘산, 글루타콘산 등을 들 수 있다. 이러한 제2 단량체 성분은 이의 1종 이상의 조합물로서 사용될 수 있다.
제2 단량체 성분 이외의 제3의 단량체 성분이 공중합될 수 있다. 이 성분은 점착층의 응집력을 조정하고 니코틴 또는 병용 약물의 용해도 또는 방출성을 조정하기 위해 사용될 수 있다. 제3의 단량체 성분으로서는, 예를 들어 비닐 에스테르, 예컨대 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트 등; 비닐 에테르, 예컨대 메틸 비닐 에테르, 에틸 비닐 에테르 등; 비닐 아미드, 예컨대 N-비닐-2-피롤리돈, N-비닐 카프로락탐 등; 히드록시기 함유 단량체, 예컨대 (메트)아크릴산 알킬 에스테르, 히드록시프로필 (메트)아크릴레이트, α-히드록시메틸 아크릴레이트 등; 아미도기 함유 단량체, 예컨대 (메트)아크릴아미드, 디메틸(메트)아크릴아미드 등; 알콕시기 함유 단량체, 예컨대 (메트)아크릴산 메톡시에틸 에스테르, (메트)아크릴산 에톡시에틸 에스테르 등; 비닐 단량체, 예컨대 스티렌, 비닐 피리딘, 비닐 이미다졸, 비닐 모르폴린 등을 들 수 있다. 이러한 제3의 단량체 성분은 이의 1종 이상의 조합물로서 사용될 수 있다.
아크릴 점착제는, 이에 제한되는 것은 아니나, (메트)아크릴산 알킬 에스테르:제2 단량체 = 40～99.9:0.1～10의 중량비로 (메트)아크릴산 알킬 에스테르와 제2 단량체의 공중합에 의해 얻을 수 있다.
제3의 단량체 성분이 필요에 따라 함유된다면, 아크릴 점착제는, 이에 제한되는 것은 아니나, (메트)아크릴산 알킬 에스테르:제2 단량체:제3 단량체 = 40～99.9:0.1～10:0～50의 중량비로 (메트)아크릴산 알킬 에스테르, 제2 단량체 및 제3 단량체를 첨가하여 공중합할 수 있다.
중합 반응은 특별히 제한되는 것은 아니며, 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 50～70℃에서 5～48 시간 동안 용매(예, 에틸 아세테이트 등)에 중합 개시제(예, 벤조일 퍼옥시드, 아조비스이소부티로니트릴 등)를 첨가하여 전술한 단량체를 반응시키는 것을 포함하는 방법을 들 수 있다.
점착제로서는, 가교제를 사용하여 가교 처리를 용이하게 수행할 수 있음으로 인하여 실리콘 고무 및 아크릴 점착제가 바람직하다.
본 발명에서, 점착층은 접착체 층 내에 점착제와 상용성인 액체 성분을 포함한다. 액체 성분의 첨가는 점착제를 가소화시킴으로써 부드러운 촉감을 부여하고, 피부로부터 니코틴 경피 제제를 박리할 때에 피부에 대한 접착력에 의해 유발되는 통증 및 피부 자극을 감소시키고, 점착층에 니코틴을 직접 코팅할 수 있도록 하는 것을 목적으로 한다. 그러므로, 액체 성분은 그것이 가소화 작용을 보유하고 본 발명이 실시될 수 있도록 하는 한 특별히 제한되지 않으며, 점착층에 대한 유리 염기 니코틴의 흡수 속도를 향상시키는 것을 사용할 수 있다. 다른 약물과 병용하는 경우, 흡수 촉진 작용을 갖는 것을 경피 흡수성을 향상시키는 데 이용할 수 있다. 액체 성분으로서는, 예를 들어 지방 및 오일, 예컨대 올리브유, 피마자유, 스쿠알렌, 라놀린 등; 유기 용매, 예컨대 디메틸데실 설폭시드, 메틸옥틸 설폭시드, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸라우릴아미드, 메틸피롤리돈, 도데실피롤리돈 등; 액체 계면활성제; 가소제, 예컨대 디이소프로필 아디페이트, 프탈산 (디)에스테르(예, 디이소노닐 프탈레이트, 디(2-에틸헥실) 프탈레이트 등), 디에틸 세바케이트 등; 탄화수소, 예컨대 액체 파라핀; 지방산 에스테르, 예컨대 지방산 알킬 에스테르(예, 알킬부가 탄소 원자수 1～13의 직쇄, 분지쇄 또는 환형 알킬인 알콜, 탄소 원자수 8～18의 포화 또는 불포화 지방산과의 에스테르 등, 구체적으로 에틸 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소트리데실 미리스테이트, 에틸 라우레이트 등), 글리세롤 지방산 에스테르(예, 글리세롤과 탄소 원자수 8～16의 포화 또는 불포화 지방산과의 에스테르 등, 구체적으로 카프릴산ㆍ카프르산ㆍ트리글리세라이드 등), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르(예, 프로필렌 글리콜과 탄소 원자수 8～16의 포화 또는 불포화 지방산과의 에스테르 등, 구체적으로 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 등), 피롤리돈카르복실산 알킬 에스테르 등; 지방족 디카르복실산 알킬 에스테르(예, 알킬부가 탄소 원자수 1～4의 직쇄, 분지쇄 또는 환형 알킬인 알콜과 탄소 원자수 6～16의 포화 또는 불포화 지방족 디카르복실산과의 에스테르 등, 구체적으로 디이소프로필 아디페이트, 디에틸 세바케이트 등); 고급 알콜, 예컨대 옥틸도데칸올; 실리콘 오일; 에톡시화 스테아릴 알콜 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 1종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다. 전술한 것 중에서, 지방산 알킬 에스테르 및 글리세롤 지방산 에스테르가 바람직하다. 구체적으로, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 및 글리세롤 지방산 에스테르가 바람직하며, 글리세롤 지방산 에스테르 중에서도 카프릴산ㆍ카프르산ㆍ트리글리세라이드가 특히 바람직하다.
액체 성분의 종류 및 양을 적절히 조절함으로써 니코틴에 의한 점착층의 함침 속도를 0.3～6.7 mg/cm2ㆍmin의 범위 내로 조정하는 것이 바람직하다. 함침 속도가 0.3 mg/cm2ㆍmin 이상인 경우, 도포 단계 중에 점착층을 소정량의 니코틴으로 효율적으로 함침시킬 수 있으며, 니코틴 함량은 소량만이 분산된다. 함침 속도가 6.7 mg/cm2ㆍmin 이하인 경우, 점착층 내의 액체 성분의 비는 바람직한 범위 내이며, 접착력, 응집력, 점착성 등의 점착제 특성의 균형이 우수하고, 박리 또는 점착제 잔류물이 쉽게 발생하지 않는다.
함침 속도의 보다 바람직한 범위는 0.5～5.0 mg/cm2ㆍmin이며, 가장 바람직한 범위는 0.8～3.8 mg/cm2ㆍmin의 범위 내이다. 상기 범위를 달성하기 위한 점착층 내의 점착제 및 액체 성분의 중량비는 피부 자극의 측면에서 1:0.25～1:1.8, 바람직하게는 1:0.4～1:1.6이다. 다시 말해서, 액체 성분은 더 많은 양으로 포함되는 것이 바람직하다.
특히, 지방산 알킬 에스테르, 특히 이소프로필 미리스테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 특히 카프릴산ㆍ카프르산ㆍ트리글리세라이드 등을 액체 성분으로서 사용하는 것이 바람직하며, 점착층 내에 점착제와 액체 성분의 혼합비를 전술한 범위로 설정하는 것이 바람직하다. 특히, 경피 흡수율과 접착력 간의 양호한 균형을 고려하면, 지방산 알킬 에스테르와 글리세롤 지방산 에스테르가 공존하는 계가 바람직하다. 액체 성분의 전술한 혼합비를 용이하게 실현하기 위해서는 가교된 아크릴 점착제가 바람직하다.
점착층의 두께는 40～240 ㎛가 바람직하고, 60～240 ㎛가 보다 바람직하며, 피부 접착력 및 니코틴의 경피 흡수율의 측면에서 그 두께는 50～200 ㎛가 바람직하고, 100～200 ㎛가 보다 바람직하다.
본 발명에서, 점착층은 인체의 피부 등에 도포될 때 적절한 응집력을 제공하도록 가교되는 것이 바람직하다. 가교 처리로서는, 예를 들어 가교제, 예컨대 이소시아네이트 화합물(예, CORONATE HL(제품명, Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd. 제품) 등), 금속 킬레이트 화합물(예, 티탄, 지르코늄, 아연 또는 알루미늄으로 제조된 금속 킬레이트 화합물, 특히 알루미늄 에틸아세토아세테이트ㆍ디이소프로필레이트(예, ALCH, 제품명, Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd. 제품) 등), 유기 퍼옥시드, 에폭시 화합물, 멜라민 수지, 금속 알콜레이트 등을 이용한 화학적 가교 처리와, UV, γ-선, 전자빔 등을 이용한 물리적 가교 처리를 들 수 있다. 이들 중에서도, 가교제, 예컨대 이소시아네이트 화합물, 금속 알콜레이트, 또는 티탄, 지르코늄, 아연, 알루미늄 등으로 구성된 금속 킬레이트 화합물을 이용한 화학적 가교 처리가 반응성 및 취급성의 측면에서 바람직하다. 이러한 가교제는 도포 및 건조 시까지 용액의 증점 현상을 나타내지 않으며, 작업성에 있어서 매우 우수하다.
가교제의 양은 점착제 100 중량부당 약 0.01～5.0 중량부이다. 이러한 범위 내에서, 점착층의 응집력과 피부 접착력의 균형이 우수하며, 박리로 인한 피부 자극 및 점착제 잔류물이 쉽게 발생하지 않는다.
화학적 가교 처리는 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 일반적으로, 가교제의 첨가 후에, 혼합물을 가교 반응 온도 이상의 온도로 가열한다. 가열 온도 및 가열 시간은 가교제의 종류에 따라 적절히 결정할 수 있다. 가열 온도는 일반적으로 약 50～140℃이며, 가열 시간은 약 1일～1주이다.
지지체는 특별히 제한되지는 않으며 임의의 공지된 지지체를 사용할 수 있지만, 점착층 내에 포함된 니코틴이 지지체를 통과하여 뒷면으로 새어서 함량을 손실하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 지지체는 니코틴에 대해 불투과성인 재료로 제조되는 것이 바람직하다. 구체적으로, 폴리에스테르, 나일론, 사란, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 에틸렌-에틸 아크릴레이트 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 금속 호일, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등으로 제조된 단일 필름, 이들의 1종 이상이 적층된 라미네이트 필름 등이 사용될 수 있다. 지지체와 점착층 간의 접착력(고정 특성)을 향상시키기 위해서는, 지지체가, 이들 중에서도, 전술한 재료로부터 제조된 비다공성 시트 및 하기의 다공성 시트로 된 라미네이트 시트인 것이 바람직하고, 점착층은 다공성 시트측 상에 형성되는 것이 바람직하다.
다공성 시트는 지지체와 점착층 간의 고정 특성이 향상될 수 있다면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 종이, 직포, 부직포(예, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 부직포 등), 전술한 필름의 기계적 천공 처리에 의해 제조된 시트(예, 폴리에스테르, 나일론, 사란, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 에틸렌-에틸 아크릴레이트 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 금속 호일, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등으로 된 단일 필름, 이들의 1종 이상이 적층된 라미네이트 필름 등) 등을 들 수 있다. 특히, 종이, 직포, 부직포(예, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 부직포 등)이 바람직하다. 지지체의 두께는, 전체 제제의 고정 특성 및 가요성의 개선을 고려하여 일반적으로 10～500 ㎛의 범위내이다.
직포 또는 부직포가 다공성 시트로서 사용될 경우, 직물 중량은 고정 특성의 향상을 위해 5～50 g/m2가 바람직하고, 8～40 g/m2가 보다 바람직하다.
비다공성 시트와 다공성 시트의 라미네이트 시트로서는, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름과 폴리에틸렌 테레프탈레이트 부직포의 라미네이트 시트 등을 들 수 있다.
본 발명의 니코틴 경피 제제는 점착층의 접착면을 박리 라이너로 커버함으로써 피부에 부착하기 직전까지 보호하는 것이 바람직하다. 사용 시에는 라이너를 박리하여 접착면을 노출시키며, 그 후 접착 부위에 부착하여 니코틴이 투여될 수 있게 한다.
본 발명에서는, 점착층을 박리 라이너 위에 형성할 수 있다. 이 경우, 점착층은 박리 라이너 상에 형성할 수 있고, 점착층은 니코틴으로 함침시키며, 지지체는 박리 라이너 반대쪽의 점착층의 표면에 부착할 수 있다.
박리 라이너는 특별히 제한되지는 않으며, 경피 제제에 일반적으로 사용되는 것들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 공지된 박리 처리제(예, 장쇄 알킬기 함유 중합체, 실리콘 중합체, 불소 중합체 등) 등으로 박리 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 들 수 있다. 박리 라이너의 두께는 일반적으로 25～500 ㎛이다.
본 발명의 니코틴 경피 제제의 제조 방법의 바람직한 구체예로서는 하기의 방법을 들 수 있다.
점착제와 액체 성분의 혼합 용액과, 필요하다면 가교제를 충분히 교반하고, 그 용액을 지지체 또는 박리 라이너 상에 도포하여 건조시킨다. 그 후, 박리 라이너 또는 지지체를 부착하고, 필요에 따라 가열 등의 가교 처리를 행한다. 그 후, 박리 라이너를 박리시키고, 니코틴을 점착층에 직접 도포하고, 박리 라이너를 적절히 부착한다. 박리 라이너를 부착할 때에는, 여러 점착층을 형성하고 니코틴 함유 점착층 상에 그 층을 적층하는 것도 가능하다. 적층하고자 하는 여러 점착층은 니코틴 함유 점착층과 동일한 조성을 가질 수 있거나 또는 상이한 조성을 가질 수 있다.
점착제에 니코틴을 직접 도포하는 방법으로서는, 인쇄 분야에서 특별히 이용되는 인쇄 기법 역시 이용할 수 있다. 인쇄 기법을 적용할 때 점도를 조정할 필요가 있다면, 경피 흡수능 및 점착제 특성이 영향을 받지 않는 정도로 첨가제를 적절히 이용할 수 있다.
니코틴을 도포하기 위한 방법의 예로는 그라비어 코팅기, 플렉소 코팅기, 캘린더 코팅기, 스프레이 코팅기, 커튼 코팅기, 파운틴 코팅기, 다이 코팅기 또는 슬릿 다이 코팅기, 잉크젯 등을 이용하는 방법을 포함한다.
이러한 방법들은 일반적으로 정확도를 요하는 박막 코팅에 채용될 수 있으며, 본 발명에서와 같이 약물의 함량 균일성이 요구되는 경우, 그러한 코팅법을 이용하는 것이 유리하다. 또한, 본 발명에서는 코팅 용액으로서 니코틴이 그 자체로서 사용되기 때문에, 저점도를 갖는 코팅 용액이라도 고정확도 코팅을 제공할 수 있는 코팅법이 바람직하다. 또한, 니코틴은 독성이 매우 강하기 때문에, 제조업자에게 매우 안전한 코팅법이 바람직하며, 따라서, 밀폐 코팅법이 바람직하다. 이러한 측면에서, 우수한 코팅 정확도 및 밀폐 시스템의 제조 용이성으로 인하여, 다이 코팅기 또는 압전 시스템의 잉크젯 프린터를 이용하는 방법이 특히 바람직하다. 인쇄 방법은 점착층의 표면 상에 패턴 코팅을 용이하게 수행할 수 있으며, 경제적으로 유리하다.
본 발명에서 니코틴을 도포하기 위한 가장 바람직한 방법은 이하에 제시된 바와 같은 다이 코팅기를 이용하는 방법이다.
도 1A 및 도 1B는 본 발명에 이용될 수 있는 다이 코팅의 한 구체예의 개략도를 보여준다.
니코틴은 계량 펌프(2)를 이용하여 니코틴 공급 탱크(1)로부터 다이(3)에 공급된다. 지지체 층 또는 박리 라이너에 의해 지지되는, 액체 성분을 함유하는 점착층(5)은 백업 롤(4)과 다이(3) 사이의 갭을 통과하고, 니코틴은 다이(3)로부터 점착층(5)에 균일하게 도포된다.
다이로서는, 예를 들어 커튼 다이, 울트라 다이, 립 다이, 슬롯 다이 등을 들 수 있으며, 저점도 용액으로 고정확도 코팅이 가능함으로 인하여 슬롯 다이가 바람직하다.
계량 펌프로서는, 예를 들어 시린지 펌프, 기어 펌프, 모노(mohno) 펌프, 다이아프램 펌프 등을 들 수 있다. 고정확도 등을 고려하면, 시린지 펌프가 바람직하며, 기어 펌프 역시 바람직하다.
펌프의 계량 정확도는 니코틴 도포의 균일성에 영향을 주는 중요한 요인이다.
계량 펌프의 유형은 물론이고, 펌프를 구동하는 모터 역시 중요하며, 교란으로 인한 회전 속도의 편차에 덜 민감한 서보-타입의 모터를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 니코틴 도포 시의 점착층(5)의 라인 속도의 정확도 역시 중요하다. 니코틴의 도포량과 도포 정확도는 계량 펌프의 회전 속도와 회전 정확도의 비에 기초하거나 라인 속도에만 기초하여 대략 결정할 수 있다. 본 발명의 제조 방법에 따르면, 니코틴 흡수 속도가 충분히 빠르므로, 계량 펌프의 회전 속도와 라인 속도의 비의 정확도가 바로 도포 정확도가 될 수 있다.
니코틴 도포의 균일성에 영향을 주는 다른 요인으로서는, 니코틴 공급 라인 내부의 압력 편차와 다이 내부의 니코틴의 레올로지 특성을 들 수 있다. 니코틴 공급 라인 내의 압력 편차는, 계량 펌프의 정확도 이외에도, 공급 라인으로의 기포의 침투에 의해 야기될 수 있다. 따라서, 니코틴 공급 라인 내부의 기포를 제거하는 것이 바람직하다. 기포가 쉽게 제거될 수 있도록 회전축을 수평으로 유지하기 위해 백업 롤(4)이 설치될 경우, 이 백업 롤(4)의 회전축을 지나는 수평면과 백업 롤(4)의 외주와의 교차선으로부터 또는 백업 롤(4)의 회전 방향의 하류로부터 니코틴이 공급되는 것이 바람직하며(도 1A 및 도 1B 참조), 기포 트랩(도시하지 않음)을 그 라인 내에 설치하는 것이 바람직하다. 니코틴 공급 라인(6)의 파이프는 기포의 제거가 용이하도록 얇은 것이 바람직하다. 파이프 직경의 디자인은 니코틴의 공급량에 따라 달라지지만, 니코틴 공급량이 약 3 mL/min이라면, 파이프의 내경은 2～4 mm인 것이 바람직하다. 파이프의 재질은 니코틴에 의해 부식되지 않는 한 어떠한 것도 사용할 수 있지만, 니코틴은 유독성이기 때문에 스테인레스가 바람직하다. 파이프의 재질이 니코틴에 의해 부식될 수 있는 경우라도, 니코틴에 의한 부식에 내성이 있는 코팅을 파이프의 내면에 도포할 수 있다. 파이프 내부의 기포의 확인을 위해 Teflon(상표명) 파이프를 사용하는 것이 바람직하다.
도포하고자 하는 측의 표면(즉, 지지체 또는 박리 라이너)은 약 ±5 ㎛ 이상의 요철을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 니코틴은 용매 등과 같은 보조 물질에 용해시키지 않으며, 코팅 용액으로서 직접 사용된다. 그 결과, 코팅 용액은 점도가 낮으며, 도포 라인 속도는 상승될 수 있다. 결론적으로 본 발명은 생산성 및 도포 정확도를 향상시키는 데 매우 유리하다.
다이 내에서의 코팅 용액의 레올로지 특성 역시 균일한 도포에 있어 중요하다. 특히, 광폭 다이의 폭 방향으로의 균일성은 다이 내부의 구조에 좌우되기 때문에, 니코틴 도포에 충분히 적합하도록 설계된 다이를 사용하는 것이 바람직하다.
니코틴의 도포를 위한 다이의 갭(쉼; shim)은 니코틴과의 활성을 나타내지 않는 플라스틱 필름 또는 금속 필름으로 조정할 수 있다. 니코틴과의 활성을 나타내지 않는 금속 필름으로서는, 스테인레스 필름, 아연 호일 필름, 티탄 호일 필름 등을 들 수 있다. 니코틴과의 활성을 나타내지 않는 플라스틱 필름으로서는, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, Teflon(상표명) 필름, 셀룰로스 아세테이트 필름, 폴리비닐 클로라이드 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리카르보네이트 필름, 폴리아미드 필름 등을 들 수 있다. 쉼의 가장 바람직한 재료로는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 및 스테인레스 필름을 들 수 있다. 쉼의 두께는 도포 두께와 도포 라인의 속도에 따라 달라지지만, 도포 두께가 15～20 ㎛인 경우, 쉼의 두께는 20～100 ㎛인 것이 바람직하다.
다이 시스템의 구체적인 예로는 LIBERTY, US 및 CLOEREN, US에 의해 제조된 슬롯 다이 시스템을 포함한다. 그러나 본 발명에 이용될 수 있는 다이 시스템은 이들에 한정되지 않는다. 또한, 계량 펌프를 포함하는, Chugai Ro Co., Ltd. 및 TORAY Engineering Co., Ltd.에 의해 제조된 슬롯 다이 시스템 등도 바람직하게 사용될 수 있다.
전술한 바와 같이, 도포 정확도는 본 발명의 니코틴 도포 시의 계량 펌프의 회전 속도와 라인 속도의 비만을 기준으로 결정되기 때문에, 계량 펌프와 라인 속도 간의 전기 신호를 조절하고 회전 속도를 피드백하기 위한 장치를 설치할 수 있으며, 이것은 라인 속도가 증가함에 따라 일정한 비로 펌프의 회전 속도를 자동적으로 증가시키도록 설계되는 것이 바람직하다.
또한, 코팅 용액은 유독성이기 때문에, 다이의 헤드, 내부, 파이프 및 탱크를 자동적으로 세척하는 장치를 설치하는 것이 바람직하다. 또한, 니코틴 노출 부분 위에 안전 커버를 설치하거나 작업실 내에 환기 장치를 설치하여, 니코틴 노출 표면으로부터의 증발의 발생에 대비할 수 있다.
본 발명에서, 니코틴은 일반적으로 실온에서 도포한다. 실내 온도 변화가 니코틴의 비중력의 변동을 유발하고 이로 인하여 도포량에 편차가 발생할 수 있으므로, 도포되는 니코틴의 온도는 일정한 수준으로 유지하는 것이 바람직하다. 니코틴의 온도를 일정하게 유지하기 위해서는, 다이, 파이프 및 탱크의 온도를 일정한 수준으로 유지하기 위한 장치를 장착할 수 있다. 니코틴을 고온에서 도포하는 경우,점착층으로의 니코틴의 침투 속도는 높아지지만 니코틴의 휘발이 작업자에게 위험을 부과한다.
따라서, 작업자의 안전을 위해, 니코틴을 저온에서 도포하는 것이 바람직하며, 니코틴의 온도는 0～40℃, 바람직하게는 5～30℃, 보다 바람직하게는 10～25℃로 유지한다. 온도 변화는 ±2℃ 내인 것이 바람직하다.
니코틴은 흡습성이기 때문에, 습도 관리 없이 고습도 장소에서의 장기간 보관은 피하는 것이 바람직하다. 그러나, 극히 낮은 습도는 정전기 스파크로 인하여 니코틴의 발화와 폭발을 일으킬 수 있다. 그러므로, 니코틴은 일정한 습도(상대 습도 40～60%)로 습도가 조절되는 장소에서 도포하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 니코틴 경피 제제의 형상 및 크기는 특별히 제한되지는 않으며, 접착 부위 등에 따라 임의의 형상 및 크기가 이용될 수 있다. 형상의 예로는 테이프, 시트 등을 포함한다. 제제의 크기는, 예를 들어 5～30 cm2이다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 니코틴 경피 제제는, 상습적 흡연을 규제할 목적으로 종래에 실시되고 있거나 또는 장래에 실시될 수 있는 금연 프로그램에 따라, 흡연자(특히 금연을 원하는 사람)의 니코틴 보충 요법 등을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 니코틴 경피 제제에 의한 니코틴의 투여량은 환자의 연령 및 체중, 질병의 심각성 등에 따라 달라지지만, 성인의 경우 5～120 mg의 니코틴을 함유하는 경피 제제를 피부(5～30 cm2)에 0.5～2일당 1회 등으로 부착하는 것이 일반적이다.
본 발명에 따른 니코틴 경피 제제는 부착하고 있는 동안의 고정성 및 촉감(부드러운 촉감) 양자가 우수하고, 박리 시 피부 자극이 적으며, 접착 특성이 매우 우수하다. 다량의 액체 성분을 점착층에 첨가함으로써 점착층의 니코틴 흡수 속도를 증가시킬 수 있기 때문에, 용매 등에 용해시키는 일 없이 니코틴을 점착층에 직접 도포하여 연속적이고 균일한 니코틴 경피 제제를 제조할 수 있다. 뿐만 아니라, 점착층의 두께 및/또는 도포량을 조정함으로써 니코틴 함량 및/또는 농도를 자유롭게 조절할 수 있기 때문에, 다양한 박리 특성을 갖는 제제를 용이하게 제조할 수 있다.
도 1A는 본 발명의 바람직한 구체예를 보여주는 개략도이다.
도 1B는 본 발명의 바람직한 구체예를 보여주는 개략도이다.
도 2는 실험예에서 얻어진 함침 속도와 액체 성분 함량 간의 관계를 보여주는 그래프이다.
도 3은 실시예 1～3의 제제와 실험예의 대조군의 피부 투과성 테스트(유량; Flux)의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 실시예 4～6의 제제와 실험예의 대조군의 피부 투과성 테스트(유량)의 결과를 보여주는 그래프이다.
이 도면에서, 도면 부호 1은 니코틴 공급 탱크이고, 2는 계량 펌프이고, 3은 다이이고, 4는 백업 롤이고, 5는 점착층이고, 6은 니코틴 공급 라인이다.
본 발명은 실시예를 참조하여 이하에서 상세히 설명할 것이나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 달리 명시하지 않는다면, 하기 실시예에서 부 및 %는 각각 중량부 및 중량%를 의미한다.
( 실시예 1)
질소 분위기 하에, 2-에틸헥실 아크릴레이트(95부), 아크릴산(5부), 에틸 아세테이트(100부) 및 벤조일 퍼옥시드(0.2부)를 환류 냉각기, 교반기, 온도계, 적하 깔때기 및 질소 유입관을 구비한 분리형 플라스크에서 60℃에서 15 시간 동안 반응시켜 점착제 용액을 형성하였다.
형성된 점착제 용액을 점착제 고형분 함량 49.93부에 해당하는 양으로 계량하여 반응 용기에 투입하였다. 이소프로필 미리스테이트를 점착제 고형분 함량에 대하여 50부의 양으로 반응 용기에 첨가하고, 가교제로서 Coronate HL(Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd. 제품)을 0.07부의 비율(점착제의 0.14%)로 첨가하고, 이 혼합물을 충분히 교반하였다.
형성된 용액을, 한쪽 측의 표면이 박리 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 박리 라이너의 박리 처리된 표면에 건조 후 두께가 240 ㎛가 되도록 도포하고, 60℃에서 3분 동안 건조시키고, 80℃에서 3분 동안 건조시키고, 95℃에서 3분 동안 건조시켜 점착층을 형성하였다. 이렇게 형성된 점착층의 접착면은, 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 부직포(부직포 중량 12 g/m2) 상에 압출 성형에 의해 적층하여 제조한 지지체의 부직포 측의 표면에 접착시켜 라미네이트를 형성하였다. 이 라미네이트를 기밀 밀봉하여 60℃에서 48 시간 동안 정치시켜 가교된 점착층을 형성하였다.
그 후, 라미네이트의 박리 라이너를 박리하여 접착면을 노출시키는 한편, 다이 코팅기를 사용하여 점착층의 접착면에 유리 염기 니코틴(즉, 염 형성이 없는 유리 형태의 니코틴)을 도포하였다. 그 후, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박리 라이너를 니코틴 코팅면에 부착하여 니코틴 경피 제제(폭 100 mm, 길이 13 m)를 형성하였다.
( 실시예 2)
질소 분위기 하에, 2-에틸헥실 아크릴레이트(72부), N-비닐-2-피롤리돈(25부) 및 아크릴산(3부)을 플라스크에 투입하고, 중합 개시제로서 아조비스이소부티로니트릴(0.3부)을 첨가하여 중합을 개시하였다. 교반 속도 및 배쓰 외부 온도와, 에틸 아세테이트의 적가량을 조정함으로써, 배쓰 내부 온도를 58～62℃로 조절하고, 중합 반응을 수행하여 점착제 용액을 형성하였다(이하에서는, 점착제 용액 A로도 칭함).
전술한 점착제 용액은 점착제 고형분 함량 59.82부에 해당하는 양으로 계량하여 반응 용기에 투입하였다. Coconad MT(Kao Corporation 제품, 카프릴산ㆍ카프르산ㆍ트리글리세라이드)를, 점착제 고형분 함량에 대하여 40부의 비율로 반응 용기에 첨가하고, 가교제로서 ALCH(Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd. 제품, 알루미늄 에틸아세토아세테이트ㆍ디이소프로필레이트)를 0.18부(점착제의 0.3%)의 비율로 첨가하고, 이 혼합물을 충분히 교반하였다.
형성된 용액을, 한쪽 측의 표면이 박리 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 박리 라이너의 박리 처리된 표면에 건조 후 두께가 120 ㎛가 되도록 도포하고, 70℃에서 2분 동안 건조시키고, 90℃에서 2분 동안 건조시켜 점착층을 형성하였다. 이렇게 형성된 점착층의 접착면은, 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 부직포(부직포 중량 12 g/m2) 상에 압출 성형에 의해 적층하여 제조한 지지체의 부직포 측의 표면에 접착시켜 라미네이트를 형성하였다. 이 라미네이트를 기밀 밀봉하여 60℃에서 48 시간 동안 정치시켜 가교된 점착층을 형성하였다.
그 후, 라미네이트의 박리 라이너를 박리하여 접착면을 노출시키는 한편, 다이 코팅기를 사용하여 점착층의 접착면에 유리 염기 니코틴을 도포하였다. 그 후, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박리 라이너를 니코틴 코팅면에 부착하여 니코틴 경피 제제(폭 100 mm, 길이 12 m)를 형성하였다.
( 실시예 3)
DURO-TAK2196(National Starch & Chemical Company 제품)을 점착제 고형분 함량 69.72부에 해당하는 양으로 계량하여 반응 용기에 투입하였다. Coconad MT(Kao Corporation 제품)를 점착제 고형분 함량에 대하여 30부의 비율로 반응 용기에 첨가하고, 가교제로서 ALCH(Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd. 제품)를 0.28부(점착제의 0.4%)의 비율로 첨가하고, 이 혼합물을 충분히 교반하였다.
형성된 용액을, 한쪽 측의 표면이 박리 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 박리 라이너의 박리 처리된 표면에 건조 후 두께가 80 ㎛가 되도록 도포하고, 70℃에서 2분 동안 건조시키고, 90℃에서 2분 동안 건조시켜 점착층을 형성하였다. 이렇게 형성된 점착층의 접착면은, 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 부직포(부직포 중량 12 g/m2) 상에 압출 성형에 의해 적층하여 제조한 지지체의 부직포 측의 표면에 접착시켜 라미네이트를 형성하였다. 이 라미네이트를 기밀 밀봉하여 60℃에서 48 시간 동안 정치시켜 가교된 점착층을 형성하였다.
그 후, 라미네이트의 박리 라이너를 박리하여 접착면을 노출시키는 한편, 다이 코팅기를 사용하여 점착층의 접착면에 유리 염기 니코틴을 도포하였다. 그 후, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박리 라이너를 니코틴 코팅면에 부착하여 니코틴 경피 제제(폭 100 mm, 길이 14 m)를 형성하였다.
( 실시예 4, 5)
질소 분위기 하에, 2-에틸헥실 아크릴레이트(72부), N-비닐-2-피롤리돈(25부) 및 아크릴산(3부)을 플라스크에 투입하고, 중합 개시제로서 아조비스이소부티로니트릴(0.3부)을 첨가하여 중합을 개시하였다. 교반 속도 및 배쓰 외부 온도와, 에틸 아세테이트의 적가량을 조정함으로써, 배쓰 내부 온도를 58～62℃로 조정하고, 중합을 수행하여 점착제 용액을 형성하였다.
형성된 점착제 용액을, 점착제 고형분 함량 69.72부에 해당하는 양으로 계량하여 반응 용기에 투입하였다. 점착제 고형분 함량에 대하여 30부의 비율로 이소프로필 미리스테이트를 반응 용기에 첨가하고, 가교제로서 ALCH(Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd. 제품)를 0.21부(점착제의 0.3%)의 비율로 첨가하고, 이 혼합물을 충분히 교반하였다.
형성된 용액을, 한쪽 측의 표면이 박리 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 박리 라이너의 박리 처리된 표면에 건조 후 두께가 40 ㎛(실시예 4), 70 ㎛(실시예 5)가 되도록 도포하고, 70℃에서 2분 동안 건조시키고, 90℃에서 2분 동안 건조시켜 점착층을 형성하였다. 이렇게 형성된 점착층의 접착면은, 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 부직포(부직포 중량 12 g/m2) 상에 압출 성형에 의해 적층하여 제조한 지지체의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 부직포 측의 표면에 접착시켜 라미네이트를 형성하였다. 형성된 라미네이트를 기밀 밀봉하여 60℃에서 48 시간 동안 정치시켜 가교된 점착층을 형성하였다.
그 후, 라미네이트의 박리 라이너를 박리하여 접착면을 노출시키는 한편, 다이 코팅기를 사용하여 점착층의 접착면에 유리 염기 니코틴을 도포하였다. 그 후, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박리 라이너를 니코틴 코팅면에 부착하여 니코틴 경피 제제(폭 100 mm, 길이 10 m)를 형성하였다.
( 실시예 6)
질소 분위기 하에, 2-에틸헥실 아크릴레이트(72부), N-비닐-2-피롤리돈(25부) 및 아크릴산(3부)을 플라스크에 투입하고, 중합 개시제로서 아조비스이소부티로니트릴(0.3부)을 첨가하였다. 교반 속도 및 배쓰 외부 온도와, 에틸 아세테이트의 적가량을 조정함으로써, 배쓰 내부 온도를 58～62℃로 조정하고 중합을 수행하여 점착제 용액을 형성하였다.
형성된 점착제 용액을, 점착제 고형분 함량 59.82부에 해당하는 양으로 계량하여 반응 용기에 투입하였다. 점착제 고형분 함량에 대하여 20부의 비율로 이소프로필 미리스테이트를 반응 용기에 첨가하고, 점착제 고형분 함량에 대하여 20부의 비율로 Coconad MT(Kao Corporation 제품)를 첨가하고, 가교제로서 ALCH(Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd. 제품)를 0.18부(점착제의 0.3%)의 비율로 첨가하여, 이 혼합물을 충분히 교반하였다.
형성된 용액을, 한쪽 측의 표면이 박리 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 박리 라이너의 박리 처리된 표면에 건조 후 두께가 60 ㎛가 되도록 도포하고, 70℃에서 2분 동안 건조시키고, 90℃에서 2분 동안 건조시켜 점착층을 형성하였다. 이렇게 형성된 점착층의 접착면은, 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 부직포(부직포 중량 12 g/m2) 상에 압출 성형에 의해 적층하여 제조한 지지체의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 부직포 측의 표면에 접착시켜 라미네이트를 형성하였다. 형성된 라미네이트를 기밀 밀봉하여 60℃에서 48 시간 동안 정치시켜 가교된 점착층을 형성하였다.
그 후, 라미네이트의 박리 라이너를 박리하여 접착면을 노출시키는 한편, 다이 코팅기를 사용하여 점착층의 접착면에 유리 염기 니코틴을 도포하였다. 그 후, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박리 라이너를 니코틴 코팅면에 부착하여 니코틴 경피 제제(폭 100 mm, 길이 10 m)를 형성하였다.
( 실시예 7)
질소 분위기 하에, 2-에틸헥실 아크릴레이트(72부), N-비닐-2-피롤리돈(25부) 및 아크릴산(3부)을 플라스크에 투입하고, 중합 개시제로서 아조비스이소부티로니트릴(0.3부)을 첨가하여 중합을 개시하였다. 교반 속도 및 배쓰 외부 온도와, 에틸 아세테이트의 적가량을 조정함으로써, 배쓰 내부 온도를 58～62℃로 조정하고 중합을 수행하여 점착제 용액을 형성하였다.
상기 점착제 용액을, 점착제 고형분 함량 34.88부에 해당하는 양으로 계량하여 반응 용기에 투입하였다. 점착제 고형분 함량에 대하여 65부의 비율로 Coconad MT(Kao Corporation 제품, 카프릴산ㆍ카프르산ㆍ트리글리세라이드)를 반응 용기에 첨가하고, 가교제로서 알루미킬레이트 A(Alumichelate A)(Kawaken Fine Chemicals Co, Ltd. 제품, 알루미늄 트리스(아세틸아세토네이트))를 0.12부(점착제의 0.35%)의 비율로 첨가하고, 이 혼합물을 충분히 교반하였다.
형성된 용액을, 한쪽 측의 표면이 박리 처리된 폴리에스테르 필름 박리 라이너의 박리 처리된 표면에 건조 후 두께가 70 ㎛가 되도록 도포하고, 100℃에서 3분 동안 건조시켜 점착층을 형성하였다. 이렇게 형성된 점착층의 접착면은, 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 폴리에스테르 부직포(부직포 중량 12 g/m2) 상에 압출 성형에 의해 적층하여 제조한 지지체의 폴리에스테르 부직포 측의 표면에 접착시켜 라미네이트를 형성하였다. 이 라미네이트를 기밀 밀봉하여 60℃에서 48 시간 동안 정치시켜 가교된 점착층을 형성하였다.
그 후, 라미네이트의 박리 라이너를 박리하여 접착면을 노출시키고, 바 코팅기 No. 9(피막 두께: 약 20.6 ㎛)를 플렉소 인쇄 코팅기(RK Print Coat Instruments Ltd. 제품, 제품명: K-rocks proofer) 상에 설치하고, 상기 바 코팅기를 사용하여 스테인레스 평판 상에 니코틴 유리 염기를 균일하게 도포하였다. 그 후, 가교된 점착층의 접착면을 그 위에 부착하여, 가교된 점착층이 니코틴 유리 염기(Sigma)에 의해 1.65 mg/cm2로 함침되도록 하였다. 그 후, 폴리에스테르 필름 박리 라이너와, 니코틴 유리 염기가 도포된 전술한 라미네이트의 가교된 점착층의 접착면을 서로 접착시켜 실시예 7의 니코틴 경피 제제를 제조하였다.
( 비교예 1)
실시예 2에서 제조한 점착제 용액 A(점착제 고형분 함량 100부를 기준으로 함)를, 한쪽 측의 표면이 박리 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 박리 라이너의 박리 처리된 표면에 건조 후 두께가 120 ㎛가 되도록 직접(즉, 액체 성분 없이) 도포하고, 70℃에서 2분 동안 건조시키고, 90℃에서 2분 동안 건조시켜 점착층을 형성하였다. 이렇게 형성된 점착층의 접착면은, 2 ㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 부직포(부직포 중량 12 g/m2) 상에 압출 성형에 의해 적층하여 제조한 지지체의 부직포 측의 표면에 접착시켜 라미네이트를 형성하였다.
그 후, 라미네이트의 박리 라이너를 박리하는 한편, 다이 코팅기를 사용하여 점착층의 접착면에 유리 염기 니코틴을 도포하였다. 그 후, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박리 라이너를 니코틴 코팅면에 부착하여 니코틴 경피 제제(폭 100 mm, 길이 11 m)를 형성하였다.
( 비교예 2)
압출 다이를 사용하여 점착제 용액(74부:6부:20부 이소옥틸 아크릴레이트:아크릴아미드:비닐 아세테이트 공중합체, 고형분 함량 91부:9부 에틸 아세테이트:메탄올 22%, 고유 점도 = 1.21 dl/g)을 실리콘 수지로 코팅된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박리 라이너의 비-박리 처리 표면에 도포하였다. 다이의 쉼은 20 mil(500 ㎛)이었다. 코팅된 박리 라이너를 150℉(65℃)의 오븐에서 1분 동안 건조시키고, 275℉(135℃)에서 1분 동안 건조시키고, 그 후 350℉(177℃)에서 1분 동안 건조시켜서 웹(폭 7 인치(17.8 cm), 4000 라인 야드(3640 라인 미터))을 형성하였다.
직접 그라비어 코팅[그라비어 롤 파라미터 : 패턴-삼중 나선; 45 라인/인치(18 라인/cm); 용적률 - 3.0 x 10-3 in3/in2 (7.6 x 10-3 cm3/cm2)]을 이용하여, 니코틴을 그 자체로서(즉, 중합체 함량 0%) 균일하게 도포하였으나 실패하였다.
( 실험예 )
하기의 평가는 실시예 1～7 및 비교예 1에서 제조된 니코틴 경피 제제에 대하여 실시하였다.
니코틴 함량
실시예 1～6 및 비교예 1에서 제조된 니코틴 경피 제제로부터, 코팅 방향으로 0.5 m 간격을 두고, 중심으로서 폭 방향으로 양 끝으로부터 25 mm 떨어진 두 지점(표 1～8의 전방 및 후방)에서 18～21개의 샘플을 마련하였다. 샘플링을 위해, 10 cm2의 사각 펀칭 몰드를 사용하였고, 니코틴 경피 제제 샘플을 천공하여, 25℃ 메탄올 중에서 120분 동안 진탕 추출하고, HPLC로 추출물의 니코틴 함량을 정량하였다.
실시예 7에서 제조된 니코틴 경피 제제로부터 3개의 샘플(코팅 방향으로 시작 지점, 중간 지점 및 끝 지점의 3 시점에서 각 시트의 중심부로부터 샘플링함)을 마련하였다(1개 시트를 9 cm x 25 cm 시트로 절단함, 10장의 시트). 샘플링을 위해, 10 cm2의 사각 펀칭 몰드를 사용하여 니코틴 경피 제제의 샘플을 마련하고, 이것을 25℃의 메탄올로 120분 동안 진탕 추출하고 HPLC로 그 추출물의 니코틴 함량을 정량하였다.
니코틴 함침 속도의 측정
실시예 1～6 및 비교예 1의 점착층을 니코틴으로 코팅하는 동안, 니코틴이 코팅에서부터 점착층을 완전히 투과하는 데 걸리는 시간을 다음과 같이 측정하였다.
점착제 상의 니코틴을 시각적으로 확인하고, JIS P3801에서 정의된 No. 1 여과지를 점착제 상의 니코틴과 접촉시켰다. 액체 니코틴에 의한 여과지의 함침이 중단되는 시점을 니코틴에 의한 점착제의 완전한 함침 시점으로서 간주하였다. 다이의 니코틴 토출구에서부터 니코틴에 의한 점착제의 함침 지점까지의 거리를 측정하였다. 함침 속도는 그 값을 코팅 속도로 나누어 계산하였다.
평방 센티미터당 니코틴 함량으로는, 하기 표에 제시된 니코틴 함량의 평균을 이용하였다. 이 실시예에 사용되는 코팅 장치에서는, 다이의 니코틴 토출구에서부터 라이너 접착 위치까지의 거리가 10 m였다. 따라서, 10 m 이상의 함침 위치는 측정할 수 없었다.
실시예 7에서 제조된 점착층을 니코틴으로 코팅할 때, 코팅 후 니코틴에 의해 점착층이 완전히 함침되는 데 걸리는 시간을 다음과 같이 측정하였다.
스테인레스 평판을 니코틴으로 균일하게 코팅한 후에, 가교된 점착층의 접착면을 그 위에 부착하였다. 니코틴이 가교된 점착층을 투과하는 데 걸리는 시간을 5초 간격으로 5초～1분으로 설정하고, 그 후 형성된 경피 제제를 스테인레스 평판으로부터 박리시켰다. 스테인레스 평판 위의 니코틴 잔류물을 시각적으로 관찰하였으며, 잔류 니코틴이 사라질 때의 시간을 측정하였다. 함침된 니코틴 함량을 상기 시간으로 나누어 함침 속도를 구하였다.
전술한 두 테스트의 결과는 하기 표 1～8에 기재하였다.
Figure pat00001
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
실시예 1～7의 제제의 니코틴 함량의 분산율은 상대 표준 편차로 1.0～4.17%였으며, 매우 균일한 제제를 얻을 수 있었다. 또한, 함침 속도의 측정에 따르면, 실시예의 제제들은 매우 높은 니코틴 함침 속도를 나타내었으며, 이는 코팅 비균일성이 적음을 제시한다.
비교예 1의 제제로의 니코틴 코팅 시, 니코틴은 점착층의 코팅 표면으로 거의 흡수되지 않았으나, 코팅 표면 상에 비교적 큰 물방울을 형성하였으며, 점착층의 코팅 표면은 비습윤 상태로 관찰되었다. 니코틴의 상태는 박리 라이너를 점착층에 부착할 때까지 거의 동일하였다. 따라서, 니코틴 함량의 감소 및 분산은 라이너가 부착되어 있는 동안 니코틴이 압출되는 것 등으로 인하여 발생한 것으로 생각된다. 그 후 니코틴의 함침 속도는 0.28 mg/cm2ㆍmin 이하인 것으로 확인되었다.
이와는 대조적으로, JP-A-11-502840의 실시예를 기초로 한 비교예 2에서는, 실험에 의하면 종래의 방법으로는 니코틴 그 자체로서 점착층에 도포하는 것이 매우 어려운 것으로 확인되었다.
이러한 실험으로부터, 본 발명의 니코틴 경피 제제의 제조 방법은 매우 균일한 니코틴 코팅을 제공할 수 있으며 고도로 산업화될 수 있음이 확인되었다.
함침 속도와 액체 성분 간의 관계
실시예 1～6에서 얻어진 함침 속도와 액체 성분 함량 간의 관계를 그래프로 작도하고, 도 2에 도시된 관계를 도출하였다. 이 관계는 액체 성분과 점착제의 유형에 따라 달라질 것으로 생각되지만, 점착제 중에 액체 성분의 양이 많을수록 함침 속도가 빨라진다.
접착성의 평가
접착력:
실시예 1～7 및 비교예 1의 니코틴 경피 제제를 폭 24 mm의 샘플로 절단하고, 부착면으로서의 베이클라이트 보드 및 장력 시험기(EZTest, Shimadzu Corporation 제품)를 사용하여 샘플의 접착력을 평가하였다.
박리 시 통증의 평가:
실시예 1～7 및 비교예 1의 니코틴 경피 제제를 10 cm2 샘플로 형성하고 이것을 건강한 6명의 지원자의 상완에 24 시간 동안 부착하였다. 이 제제의 박리 시 통증을 하기에 제시된 5 등급 점수에 따라 평가하였다.
1: 통증 없음 2: 극미한 통증만이 있음
3: 통증이 약간 있음 4: 약한 통증이 있음
5: 통증이 심함
그 결과를 하기 표 9에 기재하였다.
Figure pat00009
피부 투과성의 평가
니코틴 경피 제제의 약물 투과성은 무모(無毛) 마우스로부터 분리한 피부를 사용하여 하기의 조건 하에 평가하였다.
투과 장치: 자동화된 유통 확산 셀 장치(Vanguard International 제품)
샘플 면적: 0.2826 cm2
수용체 용액: 0.02% 나트륨 아지드를 함유하는 인산염 완충액(pH = 7.4)
유량: 약 10 mL/4 hr/셀(펌프 회전: 2.0 rpm)
샘플링 시점: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24 시간
샘플: 실시예 1～3(각각 n=3) 및 실시예 4～6(각각 n=3)의 니코틴 경피 제제
실시예 1～3의 비교 대조군으로서, 시판되는 니코틴 경피 제제 Nicotinell TTS(Novartis 제품)를 사용하였다. 실시예 4～6의 비교 대조군으로서는, 시판되는 니코틴 경피 제제 NICODERM CQ CLEAR(ALZA 제품)를 사용하였다.
수용체 용액으로 유입되는 니코틴 함량은 HPLC로 정량하였다. 그 결과는 도 3 및 도 4에 제시하였다.
전술한 바와 같이, 실시예 1～6의 제제는 피부에 대한 매우 우수한 접착력을 나타내었다. 이 제제들은 박리 시 통증이 적고 자극이 매우 적기 때문에, 매일 부착하는 니코틴 경피 제제로서 바람직하다. 이 제제는 사용 중에 이탈되지 않음으로 인하여 매우 경제적이다. 뿐만 아니라, 실시예 1～6의 제제는 피부 투과성 테스트의 결과로서 기존의 니코틴 경피 제제와 동일한 수준 또는 그 이상의 수준의 투과성을 나타내었다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제2005-223475호에 기초한 것이며, 상기 출원은 본원에서 그 전문을 참고로 인용한다.

Claims (5)

  1. 니코틴 경피 제제의 제조 방법으로서,
    지지체 상에 점착제 및 이 점착제와 상용성인 액체 성분을 포함하는 점착층을 형성하는 단계, 및
    점착층에 니코틴을 연속적으로 도포함으로써 점착층을 니코틴으로 함침시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 점착제 및 이 점착제와 상용성인 액체 성분의 중량비가 1:0.25～1:1.8인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 점착층을 0.3～6.7 mg/cm2ㆍmin의 속도로 니코틴으로 함침시키는 것인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 점착층은 아크릴 점착층이며 가교된 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 점착층은 아크릴 점착층이며 가교된 것인 방법.
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