CN1907273B - 烟碱透皮制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供烟碱透皮制剂的制备方法，该方法包括在支持体上形成包含粘合剂和与粘合剂相容的液体成分的粘合剂层的步骤，和通过持续地将烟碱涂敷到粘合剂层来以烟碱浸透粘合剂层的步骤。本发明的制备方法容许将烟碱直接涂敷于粘合剂层，这通过常规技术是不可能的，并且由所述方法提供的烟碱透皮制剂与剥离后更小的物理皮肤刺激相关，并且提供在粘附过程中的良好感觉。

Description

烟碱透皮制剂的制备方法
发明的技术领域 
本发明涉及烟碱透皮制剂的制备方法，所述烟碱透皮制剂被粘附到外部皮肤以使烟碱经皮吸收进入体内。 
发明背景 
众所周知，包含在香烟中的烟碱与习惯性吸烟密切相关。作为减少吸烟的方法，已经提议给药一定形式的烟碱而不是吸烟进入活体来抑制习惯性吸烟，全球已经提出多种给药烟碱的方法来培养抗吸烟情绪。这些方法被称为烟碱补充疗法，其包括下述方法。 
它们中的一种是从口腔给药人体包含在口香糖或药物锭剂中的烟碱的方法。根据该给药方法，实际上，大量烟碱随着唾液吞下，由于这点，如口服给药常规药物一样，烟碱在通过肝期间大部分被代谢和从血液中清除，无法得到高效果。而且，由于该方法是短期给药方法，需要频繁应用，并且由于烟碱直接接触口腔和食道内壁，会引起不舒服的副作用例如不好的味道、胃灼热、恶心、呃逆等。 
有一种方法，其中将包含烟碱的溶液置于塑料的一次性容器中或多次使用的容器中，将其插入鼻孔从鼻腔粘膜直接给药容器中的烟碱溶液。然而，从卫生观点来说，因为容器直接接触鼻孔粘膜，该方法不是优选的。并且，处理和操作有困难。而且，因为如在上述方法中仅得到短期效果，多次给药是必要的。特别地，该方法存在问题，因为它包括将容器插入鼻孔，使得在他人面前给药使人尴尬等。 
与上述两种给药方法相比，最近已经开发了各种透皮制剂，其目标是透皮给药烟碱。提交了许多涉及透皮制剂的专利申请，已经将其中一些作为制剂用于实践。 
尽管已经广泛了解了透皮制剂的一般优点，特别地，当应用于烟碱的给药时，所述制剂可以解决上述两种给药方法中几乎所有的缺点。该制剂 的最大优势被认为是存在于这样的事实中，所述事实是在制剂粘附后，可以将血液浓度长时间维持在恒定水平，这减少了施用的麻烦。 
然而，现存的烟碱的透皮制剂存在下列问题。 
对于这些烟碱透皮制剂的应用，已经开始戒烟计划来戒烟，并且该计划通常需要每天一次粘附，使用几周。这种施用方法主要的副作用包括局部副作用诸如发痒，红斑等。因此，为了避免皮肤刺激，制剂的包装说明书包含书写说明书从而在每次施用改变粘附位点。此外，通过所述制剂的剥离而发展的皮肤刺激是不可被忽视的，因为所述制剂需要每天更换。因此，需要开发导致更小刺激的制剂。 
作为目前用于烟碱透皮制剂的粘合剂，可以提及由聚异丁烯(PIB)和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)代表的橡胶粘合剂，和由丙烯酸单体的共聚物制成的丙烯酸类粘合剂。在这些之中，对于PIB粘合剂，可以获得包括将高分子量成分和低分子量成分混合在一起以赋予对人皮肤的良好粘附性和内聚性(cohesion)的技术(例如，JP-B-3035346)。然而，为了获得良好的皮肤粘附，需要牺牲一些内聚性，当优先考虑粘附性时，存在的问题是由于内聚降低，在保存期间粘合剂从制剂边缘流出，因此，这样引起冷流动性(低温流动性)。由于包装材料中粘合剂的附着，冷流动性引起制剂从包装材料中取出的困难。特别地，由于烟碱对粘合剂有强的塑化作用，在烟碱经皮递送系统中上述的冷流动性现象会明显表现出。虽然普通的橡胶粘合剂适宜粘附到干性皮肤，由于粘合剂具有低亲水性，应用期间在皮肤和粘着表面之间汗水汇集，其可支起(lift)粘合剂，引起脱层，因而导致使用期间脱落。而且，汗水致使闷热而易于引起刺激，并且粘附期间感觉并不一定好。 
另一方面，包含丙烯酸粘合剂的烟碱透皮制剂与由为了更换制剂的剥离所导致的皮肤刺激的问题相关。而且，由于所述制剂包含被插入其粘合剂层的非织造物或纸作为辅助材料以将液体烟碱在生产过程中应用到粘合剂层中，使整个制剂增厚，在应用过程中，由于制剂的粗糙感觉易于发生身体刺激，并且在粘附过程中感觉不一定好。 
烟碱是高度挥发和高毒性的药物，其中烟碱的挥发性具有增加安全风险和环境负担的危险。因此，已知考虑了这种性质的各种制备烟碱透皮制 剂的方法。 
JP-A-2002-531488公开了透皮贴片的制备方法，其包括使用具有低沸点的己烷溶剂来制备硅氧烷粘合剂的涂层溶液，并在低温施用该溶液以减少烟碱等液体药物的分解或损失。尽管这种方式在低温下应用涂层，其不能彻底消除烟碱损失的可能性，并且可能要求增加的量等负担以获得所需的烟碱的量。此外，由于硅氧烷粘合剂价格昂贵，这种方法在经济方面是不利的。 
JP-A-11-502840公开了压力敏感性的包含液体的皮肤粘合剂片材的连续制备方法，所述方法包括组合包含液体的涂层介质和聚合物基质层，其中烟碱被例示为待包含的液体药物。在该情形中的液体应用的特征在于聚合物成分被包含在涂层介质中，其中尝试了烟碱液体的直接和均一的应用，即以0％含量的聚合物，但是未成功。其说明书提示了本领域的普通技术人员难以原样将烟碱均一应用到粘合剂层。 
JP-B-2708391公开了皮肤渗透给药工具的制备方法，所述工具包括吸附物质诸如以高度挥发的烟碱浸透的非织造物，和夹住所述物质的粘合剂层。描述了待使用的主要非织造物层容许烟碱的印刷，并不作为药物储器而发挥作用。按照这种方法，所述制剂由于夹在膏药中的非织造物而增厚，这会削弱制剂的柔软感觉并且影响制剂的粘附。所述制剂在经济上是不利的，因为生产费用很高。 
JP-B-2763773公开了处理产物的制备方法，其通过将包含活性物质诸如烟碱等的储存物引入粘合剂等的储存基质中。在该参考文献的实施例中，包含烟碱的储存物包括EUDRAGIT E 100。将所述储存物添加到非织造物中以得到膏药，其中作为非活性辅助物质的非织造物辅助烟碱的均一分散。该参考文献未公开不使用非活性辅助物质来应用烟碱的技术。 
发明的公开内容 
本发明的目的是提供通过常规技术无法获得的容许直接将烟碱应用到粘合剂层的烟碱透皮制剂的制备方法，和具有更小的由于剥离造成的物理性皮肤刺激和在粘附过程中具有良好感觉的烟碱透皮制剂的制备方法。 
本发明人已经发现上述目的可以通过使用作为烟碱透皮制剂的膏药 层的包含大量液体成分的粘合剂层来实现，这导致了本发明的完成。 
因此，本发明提供下列各项。 
[1]一种烟碱透皮制剂的制备方法，其包括 
在支持体上，形成包含粘合剂和与所述粘合剂相容的液体成分的粘合剂层的步骤，和 
通过持续将烟碱涂敷(applying)到所述粘合剂层，来以烟碱浸透(impregnating)所述粘合剂层的步骤。 
[2]上述[1]的方法，其中所述粘合剂和与所述粘合剂相容的所述液体成分的重量比是1∶0.25-1∶1.8。 
[3]上述[1]或[2]的方法，其中以0.3-6.7mg/cm2·min的速率，以烟碱浸透所述粘合剂层。 
[4]上述[1]-[3]的任一项的方法，其中所述粘合剂层是丙烯酸类粘合剂层并且已经进行了交联。 
附图简述 
图1A是显示本发明的优选实施方案的示意图。 
图1B是显示本发明的优选实施方案的示意图。 
图2是显示在实验实施例中获得的浸透率和液体成分含量之间的关系的图表。 
图3是显示在实验实施例中的实施例1-3和对照的制剂的皮肤渗透性测试(流量(flux))的结果的图表。 
图4是显示在实验实施例中的实施例4-6和对照的制剂的皮肤渗透性测试(流量)的结果的图表。 
在图中，1是烟碱供应槽，2是测量泵，3是压模，4是支承辊(backuproll)，5是粘合剂层并且6是烟碱供应线。 
发明效果 
按照本发明，烟碱透皮制剂在粘附过程中的固定性和在粘附过程中的感觉(柔软感觉)两方面都是较好的，这显示了在剥离过程中减少的皮肤刺激并且可以获得极佳的粘附性质。由于粘合剂层的烟碱吸收速率可以通过 将大量液体成分添加到粘合剂层中而增加，连续均一的烟碱透皮制剂可以通过直接将烟碱涂敷到粘合剂层而不需要溶解在溶剂等中来进行制备。而且，由于烟碱含量和/或浓度可以通过调节涂敷的量和/或粘合剂层的厚度来自由控制，可以容易地制备具有各种释放性质的制剂。 
实施本发明的最佳方式 
本发明的烟碱透皮制剂的制备方法包括在支持体上，形成包含粘合剂和与所述粘合剂相容的液体成分的粘合剂层的步骤，和通过持续将烟碱涂敷到所述粘合剂层，来以烟碱浸透所述粘合剂层的步骤。 
在本发明中，将烟碱直接涂敷到粘合剂层。为了充分提供本发明的效果，优选地在不添加，例如辅助材料诸如辅助物质(例如，溶剂，聚合物等)、吸附材料(例如，非织造物等)等的情况下，涂敷烟碱。 
待使用于本发明的烟碱是游离碱烟碱，其容许容易的透皮吸收和直接的涂敷，因为它在环境温度下是液体的。 
尽管被浸透在粘合剂层中的烟碱的量可以根据给药目的来适当地进行确定，其通常以粘合剂层的约1-40重量％的量存在。当其以不少于1重量％存在时，以足以获得治疗效果的量存在的烟碱可以容易地被释放，并且当其不超过40重量％时，可以获得高成本效率的透皮制剂。 
对于要平均释放的低水平的烟碱，烟碱优选地以粘合剂层的1-20重量％、更优选地5-20重量％的比例被包含。 
对于在施用的起始阶段要释放高水平烟碱而言，烟碱优选地以粘合剂层的20-40重量％，更优选地20-35重量％的比例被包含。 
由于烟碱在环境温度显示几乎与水相同水平的粘度，当直接涂敷到普通粘合剂层时，烟碱被排斥，并且所述粘合剂层不能被烟碱所浸透。由于所述粘合剂层不能立即被烟碱所浸透，包含烟碱的透皮制剂不能有效地进行制备。按照本发明被包含在粘合剂层中的大量液体成分容许对于液体的适当的常规涂敷方法。 
而且，在本发明中，除了烟碱之外的药物可以被包含在粘合剂层中，只要没有对本发明的期望应用和实施施加不利的影响。作为这样的药物，例如，可以提及作为烟碱拮抗剂的美卡拉明，潘必啶等。 
用在本发明中的粘合剂可以是通常用在透皮制剂领域的那些，诸如橡胶粘合剂，乙烯基粘合剂，丙烯酸类粘合剂等。优选容许交联处理的粘合剂。 
作为橡胶粘合剂，例如可以提及包含硅氧橡胶、聚异戊二烯橡胶、聚异丁烯橡胶、丁苯橡胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡胶，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡胶等作为主要成分的粘合剂等。 
作为乙烯基粘合剂，可以提及包含聚乙烯醇、聚乙烯烷基醚、聚醋酸乙烯等作为主要成分的粘合剂。 
尽管丙烯酸类粘合剂不受特别限制，由于交联处理是容易的，优选地使用其中(甲基)丙烯酸烷基酯已经被共聚合的共聚物作为主要成分。作为(甲基)丙烯酸烷基酯，优选其中烷基是包含4至18个碳原子的直链、支链或环烷基基团(例如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、2-乙基己基、环己基等)的那些。这些(甲基)丙烯酸烷基酯可以以其一种或多种形式组合使用。其中，优选降低玻璃转化温度的单体以赋予环境温度下的粘附性，并且更优选其中烷基是包含4至-8个碳原子的直链、支链或环烷基基团(例如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、环己基等，优选地丁基、2-乙基己基、环己基、特别优选2-乙基己基)的(甲基)丙烯酸烷基酯。作为其中烷基包含4至8个碳原子的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯，优选丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸环己基酯和甲基丙烯酸环己基酯等，最优选丙烯酸2-乙基己酯。 
作为要与上述单体共聚合的第二成分，可以使用具有能够涉及交联反应的官能团的单体。优选地，将包含羟基基团或羧基基团作为官能团的乙烯基单体用在本发明中。作为第二成分的单体，特别地，可提及(甲基)丙烯酸羟基乙酯(例如丙烯酸2-羟基乙酯)、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、甲基阿康酸(methaconic acid)、柠康酸、戊烯二酸等。这些第二单体成分可以以其一种或多种的组合使用。 
除了第二单体成分之外，第三单体成分可以被共聚合。其可以用于调节粘合剂层内聚作用、调节烟碱或组合药物的溶解度或释放性。作为第三单体成分，例如，可提及乙烯基酯类例如醋酸乙烯、丙酸乙烯等；乙烯基 醚类诸如甲基乙烯醚、乙基乙烯醚等；乙烯酰胺类诸如N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯己内酰胺等；含羟基的单体诸如(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、丙烯酸α-羟基甲酯等；含酰氨基单体诸如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺等；含烷氧基的单体诸如(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯等；乙烯基单体诸如苯乙烯、乙烯吡啶、乙烯咪唑、乙烯吗啉等；等。这些第三单体成分可以以其一种或多种的组合使用。 
该丙烯酸类粘合剂可以，通过但不限于以(甲基)丙烯酸烷基酯∶第二单体＝40-99.9∶0.1-10的重量比的(甲基)丙烯酸烷基酯和第二单体的共聚合来获得。 
当第三单体成分根据需要被包含时，所述丙烯酸类粘合剂可以通过，但不限于，以(甲基)丙烯酸烷基酯∶第二单体∶第三单体＝40-99.9∶0.1-10∶0-50的重量比来添加(甲基)丙烯酸烷基酯∶第二单体和第三单体而共聚合。 
聚合反应不受特别限制，可以根据本身已知的方法进行。例如，可提及包括在50-70℃通过在溶剂(例如，乙酸乙酯等)中加入聚合引发剂(例如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等)使上述的单体反应5-48小时的方法。 
作为粘合剂，优选硅氧橡胶和丙烯酸类粘合剂，因为使用交联剂可以容易地进行交联处理。 
在本发明中，粘合剂层包含与粘合剂层中的粘合剂相容的液体成分。添加液体成分的目的是通过塑化粘合剂来赋予柔软感觉，并减少当烟碱透皮制剂从皮肤剥离时，由于皮肤的粘附所导致的疼痛和皮肤刺激，并使烟碱能够直接涂布于粘合剂层。因此，所述液体成分不特别受到限制，只要其具有塑化作用并且容许本发明实施，可以使用改善游离碱烟碱与粘合剂层的吸收速率的液体成分。对于与其它药物组合，可以使用具有吸收促进作用的液体成分来改善透皮吸收性。作为液体成分，例如可以提及脂肪和油诸如橄榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂等；有机溶剂诸如二甲基癸基亚砜、甲基辛基亚砜、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮等；液体表面活性剂；己二酸二异丙酯、邻苯二甲酸(二)酯(例如，邻苯二甲酸二异壬酯、二(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯等)、增塑剂诸如癸二酸二乙酯等；烃类诸如液体石蜡；脂肪 酸酯诸如脂肪酸烷基酯(例如其中烷基部分是具有1至13个碳原子的直链、支链或环烷基的醇，具有8至18个碳原子的饱和的或不饱和的脂肪酸的酯等，特别地，油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异三癸酯、月桂酸乙酯等)，甘油脂肪酸酯(例如甘油和具有8至16个碳原子的饱和的或不饱和的脂肪酸的酯等，特别地，辛酸·癸酸甘油三酯等)，丙二醇脂肪酸酯(例如丙二醇和具有8至16个碳原子的饱和的或不饱和的脂肪酸的酯等，特别地，二辛酸丙二酯等)，吡咯烷酮羧酸烷基酯等；脂族二羧酸烷基酯(例如其中烷基部分是具有1至4个碳原子的直链、支链或环烷基的醇和具有6至16个碳原子的饱和的或不饱和的脂族二羧酸的酯等，特别地，己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯等)；更高级的醇诸如辛基十二醇；硅油；乙氧基化硬脂醇等。其中，使用一种或多种的组合。在上述的液体成分中，优选脂肪酸烷基酯和甘油脂肪酸酯。具体而言，优选肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和甘油脂肪酸酯，并且在甘油脂肪酸酯中，优选辛酸·癸酸甘油三酯。 
优选通过适当地控制液体成分的种类和量，来将以烟碱浸透粘合剂层的浸透速率调整到0.3-6.7mg/cm2·分钟的范围内。当所述浸透速率不少于0.3mg/cm2·分钟时，粘合剂层可以在涂敷步骤中，有效地以给定量的烟碱进行浸透，并且所述烟碱的含量仅显示小规模的分散。当浸透速率不超过6.7mg/cm2·分钟时，粘合剂层中的液体成分的比率在优选范围内，粘合剂性质诸如粘合力，内聚性，粘着性等被良好平衡，并且剥离或粘合剂残留不容易发生。 
浸透速率的更优选的范围是0.5-5.0mg/cm2·分钟，并且最优选的范围在0.8-3.8mg/cm2·分钟范围内。从皮肤刺激方面，为了获得这些范围，在粘合剂层中粘合剂和液体成分的重量比是1∶0.25-1∶1.8，优选地1∶0.4-1∶1.6。换言之，优选地以更大的量来包含液体成分。 
特别地，优选使用脂肪酸烷基酯，特别地肉豆蔻酸异丙酯、甘油脂肪酸酯，特别地辛酸·癸酸甘油三酯等作为液体成分，并且设定粘合剂层中粘合剂和液体成分的混合比率在上述范围内。特别地，从透皮吸收性和粘附之间的良好平衡的方面，优选使脂肪酸烷基酯和甘油脂肪酸酯共存的系统。为了更容易实现液体成分的上述混合比率，优选交联的丙烯酸类粘合 剂。 
粘合剂层的厚度优选地是40-240μm，更优选地是60-240μm，并且从烟碱的皮肤粘附和透皮吸收性，其优选地是50-200μm，更优选地是100-200μm。 
在本发明中，当涂敷于人的皮肤等时，所述粘合剂层优选地进行交联从而提供适合的内聚性。作为交联处理，可以提及例如使用交联剂的化学交联处理，诸如异氰酸盐(酯)化合物(例如CORONATE HL(产品名，由Nippon Polyurethane Industry Co.，Ltd.生产)等)、金属螯合化合物(例如由钛，锆，锌或铝制备的金属螯合化合物，特别地，乙基乙酰乙酸·二异丙醇合铝(aluminum ethylacetoacetate·diisopropylate)(例如ALCH(产品名，由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制备)等))、有机过氧化物、环氧化合物、三聚氰胺树脂、金属醇化物等，和使用UV，γ射线，电子束等的物理交联处理。在这些之中，从反应性和处理性方面来说，优选使用交联剂诸如异氰酸盐(酯)化合物，金属醇化物或由钛、锆、锌、铝等组成的金属螯合化合物的化学交联处理。这些交联剂，直到涂敷和干燥，没有引起溶液的增稠现象，在可使用性上是非常优良的。 
交联剂的量为每100重量份粘合剂，约0.01-5.0重量份。在该范围内，粘合剂层的内聚性和皮肤粘附得到良好平衡，并且粘合剂残留和由于剥离引起的皮肤刺激不会经常发生。 
化学交联处理可以按照本身已知的方法来进行。通常，在加入交联剂后，将混合物加热到不低于交联反应温度的温度。可以按照交联剂的种类来适当地确定加热温度和加热时间。加热温度通常是约50℃-140℃，加热时间是约1天到1周。 
尽管支持体不受到特别限制并且可以使用任何已知的支持体，包含在粘合剂层中的烟碱优选地不会通过支持体后部损失而导致低含量。因此，所述支持体优选地由对烟碱具有不渗透性的材料制成。特别地，可使用以下各项的单膜：聚酯、尼龙、莎纶、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金属箔、聚对苯二甲酸乙二酯等，它们中的一种或多种被层压的层压膜等。为了改善支持体和粘合剂层之间的粘附力(固定性质)，支持体优选地来自这些，是由上述 材料制备的非多孔层的层压层和下述的多孔层，并且粘合剂层优选形成于多孔层侧面上。 
多孔层不受特别的限制，只要能改善支持体和粘合剂层之间的固定性质(anchor property)，可提及的例如纸、机织织物、非织造物(例如聚对苯二甲酸乙二酯非织造物等)、通过机械穿孔处理上述的膜(例如聚酯、尼龙、莎纶、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金属箔、聚对苯二甲酸乙二酯等的单膜，其中一种或多种被层压的层压膜等)得到的薄片等。特别地，优选纸、机织织物、非织造物(例如聚对苯二甲酸乙二酯非织造物等)。考虑到改善整个制剂的固定性质和柔性，支持体的厚度通常在10-500μm范围内。 
当使用机织织物或非织造物作为多孔薄片时，为了改善固定性质，织物重量的量为优选5-50g/m2，更优选8-40g/m2。 
作为非多孔薄片和多孔薄片的层压薄片而言，可提及聚对苯二甲酸乙二酯膜和聚对苯二甲酸乙二酯非织造物的层压薄片等。 
本发明的烟碱透皮制剂优选地受到保护直到紧随其后通过以释放衬垫覆盖粘合剂层的粘合剂表面来粘附于皮肤。当在使用时，将衬垫剥离以暴露出粘合剂表面，接着将其粘附到粘合位点以容许烟碱的给药。 
在本发明中，所述粘合剂层可以形成在释放衬垫上。在该情形中，粘合剂层可以形成在释放衬垫上，粘合剂层被浸透以烟碱，而支持体可以粘附于粘合剂层的表面，其与释放衬垫相对。 
所述释放衬垫不受到特别限制，可以使用通常用于透皮制剂的那些。例如，可以提及用已知的剥落处理剂(例如，含长链烷基的聚合物，硅氧烷聚合物，氟聚合物等)处理的聚对苯二甲酸乙二酯膜等。所述释放衬垫的厚度通常是25-500μm。 
作为本发明的烟碱透皮制剂的制备方法的优选实施方案，可以提及下列方法。 
将粘合剂和液体成分的混和溶液，当需要时，和交联剂充分搅拌，将所述溶液涂敷于支持体或释放衬垫，并且进行干燥。接着，粘附释放衬垫或支持体，并且当需要时，应用交联处理诸如加热等。接着，将释放衬垫进行剥离，将烟碱直接涂敷到粘合剂层上，并且适当地粘附释放衬垫。当 粘附释放衬垫时，形成不同的粘合剂层并且在包含烟碱的粘合剂层上层压所述层也是可能的。被层压的不同粘合剂层可以具有如包含烟碱的粘合剂层一样的相同组成，或具有不同的组成。 
作为直接将烟碱涂敷于粘合剂的方法，还可以使用特别用在印刷领域中的印刷技术。当应用印刷技术需要调整黏性时，可以适当地使用添加剂到一定程度从而使透皮吸收性和粘合性质不受到影响。 
涂敷烟碱的方法的实例包括使用凹版印刷涂布机、多功能涂布机、日历涂布机、喷雾涂布机、帘幕涂布机、喷射涂布机、压模涂布机或带槽模涂布机(slit die coater)、喷墨的方法等。 
这些方法可适于通常需要精密度的薄膜涂层，当如本发明需要药物的含量均一时，应用这样的涂布方法是有利的。而且，由于此时将烟碱原样用作涂布溶液，优选其中即使是具有低粘度的涂布溶液也可得到高精密度涂层的涂布方法。而且，由于烟碱是极具毒性的，对于生产商而言高度安全的涂布方法是理想的，并且因此封闭涂布方法是理想的。从这一方面来说，特别优选使用压电系统的压模涂布机或喷墨印刷机的方法，因为制备封闭系统的较优的涂布精度和容易程度。印刷方法可易于在粘合剂层表面实施图案涂层(pattern coating)，并且是在经济上有利的。 
在本发明中，涂敷烟碱的最优选的方法是使用压模涂布机，如下面所述。 
图1A和图1B显示可用在本发明中的压模涂布的实施方案的示意图。 
使用测量泵2将烟碱从烟碱供应槽供应到压模3。由支持层或释放衬垫支持的包含液体成分的粘合剂层5，通过在支承辊4和压模3之间的间隙，并且将烟碱从压模3均匀地涂敷到粘合剂层5。 
作为压模，可以提及例如帘幕压模，超压模，lip压模，带槽模等，其中优选带槽模，因为其能够以低黏度溶液进行高精度的涂布。 
作为测量泵，例如可以提及，注射器泵，齿轮泵，mohno泵，隔膜泵等。在高精度等方面，优选注射器泵，并且还优选齿轮泵。 
泵的测量精度是影响烟碱涂敷的均匀性的重要因素。 
不必提及测量泵的种类，驱动泵的发动机也是重要的，并且优选使用随动系统类型的发动机，其对由于干扰导致的旋转速度的变化较不敏感。 
此外，在烟碱涂敷过程中粘合剂层5的衬垫速度的精确度也是重要的。可以基于旋转的速度和测量泵的旋转精确度和单独的线速的比率来大致测定烟碱的涂敷量和涂敷精确度。按照本发明的制备方法，由于烟碱吸收速率足够快，测量泵的旋转速度和线速的比率的精确度可以直接成为涂敷精确度。 
作为影响烟碱涂敷均匀性的其它因素，可以提及在烟碱供应管线中的压力变化和在压模中的烟碱的流变学特征。在烟碱供应管线中的压力变化可以通过气泡侵入供应管线中而导致，除了测量泵的精确度之外。因此，理想的是从烟碱供应管线中去除气泡。当安装支承辊4以维持旋转轴水平从而使气泡易于去除时，烟碱理想地从穿过支承辊4的旋转轴和支承辊4的外部环境水平平面的交线供应，或在支承辊4的旋转方向的下游供应(见，图1A和图1B)，并且气泡捕获器(未显示)理想地在管线中进行提供。烟碱供应管线6的管理想地薄从而促进气泡的去除。尽管管的直径的设计根据烟碱的供应量而变化，当烟碱供应量是约3mL/min时，管的内径理想地是2-4mm。当管的材料可以是只要不被烟碱侵蚀的任一种时，不锈钢是理想的，因为烟碱是有毒的。甚至当管的材料会被烟碱所侵蚀时，可以将对烟碱的侵蚀具有抗性的涂层应用于管的内部。优选使用特氟纶(商标)管来证实在管中的气泡。 
待涂敷(即，支持体或释放衬垫)的侧表面可以具有至少约±5μm的凹处和凸处。 
在本发明中，烟碱不溶解于辅助物质诸如溶剂等中，而是直接用作涂布溶液。结果，所述涂布溶液具有低黏性，并且涂敷管线速度可以升高。因此，本发明对于改善生产力和涂敷精确度非常有利。 
在模具中的涂布溶液的流变学特征对于均匀涂敷也是重要的。具体而言，由于宽压模的宽度方向中的不均一性取决于在压模中的结构，优选使用充分设计以用于烟碱应用的压模。 
可以用对烟碱惰性的金属膜或塑料膜来调整用于烟碱的涂敷的压模的间隙(垫片)。作为对烟碱惰性的金属膜，可以提及不锈钢膜，锌箔膜，钛箔膜等。作为对烟碱惰性的塑料膜，可以提及对苯二甲酸乙二酯膜、特氟纶(商标名)膜，醋酸纤维膜，聚氯乙烯膜，聚乙烯膜，聚丙烯膜，聚碳 酸酯膜，聚酰胺膜等。垫片的最优选的材料包括对苯二甲酸乙二酯膜和不锈钢膜。尽管垫片的厚度根据涂敷厚度和涂敷管线的速度而变化，当涂敷厚度是15-20μm时，其优选地是20μm-100μm。 
压模系统的具体实例包括由LIBERTY，US和CLOEREN，US生产的带槽模系统。然而可用在本发明中的压模系统并不局限于此。此外，还可以优选地使用Chugai Ro Co.，Ltd.和TORAY Engineering Co.，Ltd生产的包括测量泵的带槽模系统等。 
如上提及，由于涂敷的精确度仅根据本发明的烟碱涂敷中的测量泵的旋转速度和管线速度的比率来确定，可以设定在测量泵和管线速度之间控制电信号和反馈旋转的速度的装置，优选地对其进行设计从而当管线速度增加时，其以恒定的速率自动增加泵的速度。 
而且，由于涂布溶液是有毒的，理想的是安装自动洗涤压模前部，内部，管和槽的机械装置。此外，可以将安全套设定在烟碱接触部分上，或可以将通风装置设定在工作室中，以准备用于从烟碱接触表面蒸发的发生。 
在本发明中，烟碱通常以室温进行涂敷。因为室内温度变化导致烟碱的比重变化，其又导致涂敷量的变化，待涂敷的烟碱的温度优选地以恒定的水平维持。为了维持烟碱的恒定温度，可以装备以恒定水平维持压模、管和槽的温度的装置。当烟碱以高温度进行涂敷时，烟碱向粘合剂层的渗透速度变高，而烟碱的挥发将工人置于危险的境地。 
因此，为了工人的安全，优选低温下的烟碱涂敷，烟碱的温度保持在0-40℃，优选5-30℃，更加优选10-25℃。温度变化优选在±2℃之内。 
由于烟碱是吸湿性的，应当优选避免在高度潮湿处长期保存而无湿度控制。不过，极低的湿度由于静电火花可以导致烟碱的燃烧和爆炸。所以，烟碱在湿度被控制为恒定湿度的地方(相对湿度40-60％)进行有利地应用。 
通过本发明的方法生产的烟碱透皮制剂的形状和大小并不特别进行限定，按照吸收位点等可以采用任何形状和大小。所述形状包括，例如，带状，片状等。所述制剂的大小为，例如，5-30cm2。 
按照常规实行或在将来实行的戒烟程序，通过本发明的方法生产的烟碱透皮制剂可以用于抽烟者(特别是那些想要戒烟的抽烟者)的烟碱补充 治疗等等，其目的是抑制习惯性抽烟。 
尽管通过本发明的方法生产的烟碱透皮制剂的烟碱剂量根据患者的年龄和体重，疾病的严重性等有所变化，一般将含有5-120mg烟碱的透皮制剂粘附在成人的皮肤上(5-30cm2)一次或每0.5到2天一次。 
实施例 
下面通过参照实施例对本发明进行详细解释，所述实施例不被视为是限制性的。除非另外指定，下面的份和％分别意指重量份和重量％。 
(实施例1) 
在氮气气氛下，将丙烯酸2-乙基己酯(95份)，丙烯酸(5份)，乙酸乙酯(100份)和过氧化苯甲酰(0.2份)在可分离的烧瓶中于60℃反应15hr以得到粘合剂溶液，所述烧瓶装备了回流冷凝器，搅拌器，温度计，滴液漏斗和氮入口管。 
量取对应于49.93份粘合剂固体含量的量的获得的粘合剂溶液并将其置于反应容器中。以相对于粘合剂固体含量的50份将肉豆蔻酸异丙酯加入到反应容器中，以0.07份(粘合剂的0.14％)的比例加入Coronate HL(由Nippon Polyurethane Industry Co.，Ltd.生产)作为交联剂，并将混合物充分搅拌。 
将获得的溶液涂敷到聚对苯二甲酸乙二酯膜释放衬垫的剥离处理表面上至干燥后的厚度为240μm，并于60℃干燥3min，80℃干燥3min和95℃干燥3min以给出粘合剂层，所述聚对苯二甲酸乙二醇膜释放衬垫在一侧具有剥离处理表面。将由此形成的粘合剂层的粘合剂表面粘附于支持体的非织造物侧的表面以给出层压品，所述支持物通过挤压成型将2μm厚的聚对苯二甲酸乙二酯膜层压在聚对苯二甲酸乙二酯非织造物(织物重量为12g/m2)上制备。紧密密封所述层压品，静置于60℃下48小时形成交联的粘合剂层。 
此后，用压模涂布机将游离碱烟碱(即，烟碱的游离形式，不形成盐)涂敷(apply)到粘合剂层的粘合剂表面，同时剥离层压品的释放衬垫以暴露粘合剂表面。随后将聚对苯二甲酸乙二酯释放衬垫粘附于烟碱涂布的表面 上得到出烟碱透皮制剂(宽100mm，长13m)。 
(实施例2) 
在氮气气氛下，将丙烯酸2-乙基己酯(72份)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(25份)和丙烯酸(3份)装入烧瓶中，加入作为聚合引发剂的偶氮二异丁腈(0.3份)，并开始聚合。通过调整搅拌速率和外部水浴温度，滴加乙酸乙酯，调节内部水浴温度为58-62℃，进行聚合反应得到粘合剂溶液(下文中也称作粘合剂溶液A)。 
量取含量相应于59.82份的粘合剂固体含量的上述粘合剂溶液，将其放置在反应容器中。以相对于粘合剂固体含量的40份的比例将CoconadMT(Kao Corporation制备，辛酸·癸酸甘油三酯)加入到反应容器中，以0.18份的比例(粘合剂的0.3％)加入作为交联剂的ALCH(由Kawaken FineChemicals Co.，Ltd.制备，乙基乙酰乙酸·二异丙醇合铝)，充分搅拌混合物。 
将获得的溶液涂敷到聚对苯二甲酸乙二酯膜释放衬垫的剥离处理表面上至干燥后的厚度为120μm，并于70℃干燥2min和90℃干燥2min以给出粘合剂层，所述聚对苯二甲酸乙二酯膜释放衬垫在一侧具有剥离处理表面。将由此形成的粘合剂层的粘合剂表面粘附于支持体的非织造物侧的表面以给出层压品，所述支持体通过挤压成型将2μm厚的聚对苯二甲酸乙二酯膜层压在聚对苯二甲酸乙二酯非织造物(织物重量为12g/m2)上制备。紧密密封所述层压品，静置于60℃下48小时形成交联的粘合剂层。 
此后，用压模涂布机将游离碱烟碱涂敷到粘合剂层的粘合剂表面，同时剥离层压品的释放衬垫以暴露粘合剂表面。随后将聚对苯二甲酸乙二酯释放衬垫粘附于烟碱涂布的表面上以得到烟碱透皮制剂(宽100mm，长12m)。 
(实施例3) 
量取相应于粘合剂固体含量69.72份的量的丙烯酸2-乙基己酯/乙酸乙烯/丙烯酸2-羟基乙酯＝78/16/6(重量比例，DURO-TAK2196，National Starch& Chemical Company制备)，并放置于反应容器中。向反应容器中加入相对于粘合剂固体含量为30份的Coconad MT(Kao Corporation制备)，以0.28 份的比例(粘合剂的0.4％)加入作为交联剂的ALCH(由Kawaken FineChemicals Co.，Ltd.制备)，充分搅拌混合物。 
将得到的溶液涂敷到具有一侧剥离处理表面的聚对苯二甲酸乙二酯膜释放衬垫的剥离处理的表面，至干燥后厚度为80μm，在70℃干燥2分钟和90℃干燥2分钟得到粘合剂层。将如此形成的粘合剂层的粘合剂表面粘附到支持体的非织造物侧的表面得到层压品，所述支持体通过挤压成型将2μm厚聚对苯二甲酸乙二酯膜层压在聚对苯二甲酸乙二酯非织造物(织物重量为12g/m2)制备。紧密密封得到的层压品，静置于60℃下48小时形成交联的粘合剂层。 
此后，用压模涂布机将游离碱烟碱涂敷到粘合剂层的粘合剂表面，同时剥离层压品的释放衬垫以暴露粘合剂表面。随后将聚对苯二甲酸乙二酯释放衬垫粘附于烟碱涂布的表面上以得到烟碱透皮制剂(宽100mm，长14m)。 
(实施例4，5) 
在氮气气氛下，将丙烯酸2-乙基己酯(72份)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(25份)和丙烯酸(3份)装入烧瓶中，加入作为聚合引发剂的偶氮二异丁腈(0.3份)以开始聚合。通过调整搅拌速率和外部水浴温度，滴加乙酸乙酯，调节内部水浴温度为58-62℃，进行聚合反应得到粘合剂溶液。 
量取相应于粘合剂固体含量69.72份的量的获得的粘合剂溶液并放置于反应容器中。向反应容器中以相对于粘合剂固体含量为30份的比例加入肉豆蔻酸异丙酯，以0.21份的比例(粘合剂的0.3％)加入作为交联剂的ALCH(由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.生产)，充分搅拌混合物。 
将得到的溶液涂敷到在一侧上具有剥离处理表面的聚对苯二甲酸乙二酯膜释放衬垫的剥离处理的表面，至干燥后厚度为40μm(实施例4)，70μm(实施例5)，在70℃干燥2分钟和90℃干燥2分钟得到粘合剂层。将如此形成的粘合剂层的粘合剂表面粘附到支持体的非织造物侧的表面得到层压品，所述支持体通过挤压成型将2μm厚的聚对苯二甲酸乙二酯膜层压在聚对苯二甲酸乙二酯非织造物(织物重量为12g/m2)制备。紧密密封得到的层压品，静置于60℃下48小时形成交联的粘合剂层。 
此后，用压模涂布机将游离碱烟碱涂敷到粘合剂层的粘合剂表面，同时剥离层压品的释放衬垫以暴露粘合剂表面。随后将聚对苯二甲酸乙二酯释放衬垫粘附于烟碱涂布的表面上以得到烟碱透皮制剂(宽100mm，长10m)。 
(实施例6) 
在氮气气氛下，将丙烯酸2-乙基己酯(72份)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(25份)和丙烯酸(3份)装入烧瓶中，加入作为聚合引发剂的偶氮二异丁腈(0.3份)以开始聚合。通过调整搅拌速率和外部水浴温度，滴加乙酸乙酯，调节内部水浴温度为58-62℃，进行聚合反应得到粘合剂溶液。 
量取相应于59.82份的粘合剂固体含量的量的获得的粘合剂溶液并放置于反应容器中。向反应容器中以相对于粘合剂固体含量20份的的比例加入肉豆蔻酸异丙酯，以相对于粘合剂固体含量20份的的比例加入Coconad MT(Kao Corporation生产)，以0.18份的比例(粘合剂的0.3％)加入作为交联剂的ALCH(由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.生产)，充分搅拌混合物。 
将得到的溶液涂敷到在一侧具有剥离处理表面的聚对苯二甲酸乙二酯膜释放衬垫的剥离处理的表面，至干燥后厚度为60μm，在70℃干燥2分钟和90℃干燥2分钟得到粘合剂层。将如此形成的粘合剂层的粘合剂表面粘附到支持体的非织造物侧的表面得到层压品，所述支持体通过挤压成型将2μm厚聚对苯二甲酸乙二酯膜层压在聚对苯二甲酸乙二酯非织造物(织物重量为12g/m2)制备。紧密密封得到的层压品，静置于60℃下48小时形成交联的粘合剂层。 
此后，将压模涂布机将游离碱烟碱涂敷到粘合剂层的粘合剂表面，同时剥离层压品的释放衬垫以暴露粘合剂表面。随后将聚对苯二甲酸乙二酯释放衬垫粘附于烟碱涂布的表面上以得到烟碱透皮制剂(宽100mm，长10m)。 
(实施例7) 
在氮气气氛下，将丙烯酸2-乙基己酯(72份)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(25 份)和丙烯酸(3份)装入烧瓶中，加入作为聚合引发剂的偶氮二异丁腈(0.3份)，并开始聚合作用。通过调整搅拌速率和外部水浴温度，滴加乙酸乙酯，调节内部水浴温度为58-62℃，进行聚合反应得到粘合剂溶液。 
量取相应于34.88份的粘合剂固体含量的量的上述粘合剂溶液，并将其放置于反应容器中。向反应容器中以相对于粘合剂固体含量65份的比例加入Coconad MT(Kao Corporation生产，辛酸·癸酸甘油三酯)，以0.12份的比例(粘合剂的0.35％)加入作为交联剂的AlumichelateA(由KawakenFine Chemicals Co.，Ltd.生产，三乙酰丙酮铝)，充分搅拌混合物。 
将得到的溶液涂敷到在一侧上具有剥离处理表面的聚酯膜释放衬垫的剥离处理的表面，至干燥后厚度为70μm，在100℃干燥3分钟得到粘合剂层。将如此形成的粘合剂层的粘合剂表面粘附到支持体的聚酯非织造物侧的表面得到层压品，所述支持体通过挤压成型将2μm厚聚对苯二甲酸乙二酯膜层压在聚酯非织造物(织物重量为12g/m2)制备。紧密密封得到的层压品，静置于60℃下48小时形成交联的粘合剂层。 
此后，剥离层压品的释放衬垫以暴露粘合剂表面，将9号刮条涂布器(膜厚度：大约20.6μm)固定于多功能印刷涂布机(RK Print CoatInstruments Ltd.生产，产品名：K-rocks Proofer)上并用所述刮条涂布器将烟碱游离碱均匀涂敷于不锈板上。随后，将交联的粘合剂层的粘合剂表面粘附于其上以便以1.65mg/cm2，用烟碱游离碱(Sigma)浸透交联的粘合剂层中。随后，将被涂敷了烟碱游离碱的上述层压品的聚酯膜释放衬垫和交联的粘合剂层的粘合剂表面彼此粘附以给出实施例7的烟碱透皮制剂。 
(比较实施例1) 
将实施例2中获得的粘合剂溶液A(基于100份的粘合剂固体含量)直接(即，没有液体成分)应用于聚对苯二甲酸乙二酯膜释放衬垫的剥离处理表面上，至干燥后的厚度为120μm，并于70℃干燥2min和95℃干燥2min以给出粘合剂层，所述聚对苯二甲酸乙二酯膜释放衬垫在一侧具有剥离处理表面。将如此形成的粘合剂层的粘合剂表面粘附到支持体的非织造物侧的表面得到层压品，所述支持体通过挤压成型将2μm厚的聚对苯二甲酸乙二膜层压在聚对苯二甲酸乙二酯非织造物(织物重量为12g/m2) 上制备。 
此后，用压模涂布机将游离碱烟碱应用到粘合剂层的粘合剂表面，同时剥离层压品的释放衬垫。随后，将聚对苯二甲酸乙二酯释放衬垫粘附于烟碱涂布的表面上以得到烟碱透皮制剂(宽100mm，长11m)。 
(比较实施例2) 
用挤压模将粘合剂溶液(74份∶6份∶20份丙烯酸异辛酯∶丙烯酰胺∶乙酸乙酯共聚物，固体含量以91份∶9份的乙酸乙酯∶甲醇22％，比浓对数粘度＝1.21dl/g)涂敷于硅氧烷树脂涂布的聚对苯二甲酸乙二酯释放衬垫的非释放表面上。所述压模具有20mil(500μm)垫片。将涂布过的释放衬垫在烘箱中于150
Figure 200610108482810000210003_0
(65℃)干燥1分钟，随后于275(135℃)干燥1分钟，随后于350(177℃)干燥1分钟以给出一种网(宽7英寸(17.8cm)，4000管线码长(3640管线米长)。 
利用直接照相凹板式涂敷[照相凹板滚筒参数：模式-三重螺旋；45管线/英寸(18管线/cm)；体积因子-3.0×10-3in3/in2(7.6×10-3cm3/cm2)，将烟碱原样(即，0％聚合物含量)进行均匀涂敷但是失败了。 
(实验实施例) 
关于实施例1-7和比较实施例1中获得的烟碱透皮制剂进行如下评估。 
烟碱含量 
以在宽度方向上距离两端25mm处作为中心，且以在涂布方向的0.5m间隔的两点上(表1-8中的前面和后面)，从实施例1-6和比较实施例1中获得的烟碱透皮制剂中获得18-21个样品。为了取样，使用10cm2方形冲压模，冲出烟碱透皮制剂样品，其通过在甲醇中摇动于25℃提取120min，通过HPLC量化提取物的烟碱含量。 
从实施例7中获得的烟碱透皮制剂获得三个样品(在涂布方向的开始、中间和末尾三点上从每个片层的中心部分取样)(一个片层切成9cm×25cm的片层，10片)。为了取样，使用10cm2方形冲压模获得烟碱透皮制剂样品，其通过在甲醇中摇动于25℃提取120min，通过HPLC量化提取 物的烟碱含量。 
测量烟碱浸透速率 
在用烟碱涂布实施例1-6和比较实施例1中的粘合剂层的过程中，如下测量从涂布到烟碱穿过粘合剂层完成渗透的时间。 
目视确认粘合剂上的烟碱，并将JIS P3801中定义的1号滤纸与粘合剂上的烟碱接触。将液体烟碱浸透滤纸停止的时间点作为烟碱完全浸透粘合剂的时间点。测量从压模的烟碱卸料口到烟碱对粘合剂浸透点的距离。通过将所述值除以涂布速率计算浸透速率。 
对于每平方厘米的烟碱含量，使用下表中显示的烟碱含量的平均值。在用于此实施例的涂布装置中，从压模的烟碱卸料口到衬垫粘附位置的距离为10m。所以，不能测量不少于10m的浸透位点。 
当用烟碱涂布实施例7中制备的粘合剂层时，如下测量在涂布后用烟碱完全浸透粘合剂层所必需的时间。 
在用烟碱均匀涂布不锈板后，将交联的粘合剂层的粘合剂表面粘附于其上。将烟碱透过交联的粘合剂层的所需时间设定为5秒到1分钟，间隔5秒，随后将获得的透皮制剂从所述不锈板剥离。目视观察在不锈板上的烟碱残余物并测量残余烟碱消失的时间。将浸透的烟碱含量除以时间以得到浸透速率。 
上述两种测试的结果显示于表1-8中。 
    表1实施例1的制剂的测试结果 
Figure G061A8482820060814D000211
                表2 
    实施例2的制剂的测试结果 
            表3 
    实施例3的制剂的测试结果 
Figure G061A8482820060814D000231
                表4 
    比较实施例1的制剂的测试结果 
Figure G061A8482820060814D000241
                表5 
    实施例4的制剂的测试结果 
Figure G061A8482820060814D000251
                表6 
    实施例5的制剂的测试结果 
Figure G061A8482820060814D000261
                表7 
    实施例6的制剂的测试结果 
            表8 
    实施例7的制剂的测试结果 
Figure G061A8482820060814D000281
Figure G061A8482820060814D000291
实施例1-7的制剂的烟碱含量的分散度在相对标准偏差的情况下是1.0-4.17％，并且可以获得高均一的制剂。而且，按照浸透速率的测量，实施例的制剂显示非常高的烟碱浸透速率，提示小的涂层非均一性。 
在比较实施例1的制剂的烟碱涂布中，烟碱几乎不吸收到粘合剂层的涂布表面上，但是在涂布表面上形成相当大的水滴，并且观察到粘合剂层的涂层表面不是湿的。烟碱的状态几乎是相同的，直到释放衬垫粘附于粘合剂层。因此，假定烟碱含量的减少和分散是由衬垫等的粘附过程中将烟碱挤出造成的。接着证实烟碱的浸透速率不超过0.28mg/cm2·min。 
与此相对，在基于JP-A-11-502840的实施例的比较实施例2中，所述实验显示通过常规方法将烟碱的原样涂敷到粘合剂层是非常困难的。 
从这些实验，显示本发明的烟碱透皮制剂的制备方法可以提供高均一的烟碱涂层并且能够被高度工业化。 
浸透速率和液体成分的关系 
将在实施例1-6中获得的浸透速率和液体成分含量的关系绘制到图中，并且获得在图2中显示的关系。尽管假定该关系根据液体成分和粘合剂的种类而变化，粘合剂中的更大量的液体成分导致更高的浸透速率。 
粘合性评估 
粘附： 
将实施例1-7和比较实施例1中的烟碱透皮制剂切成具有24mm宽度 的样品，并且使用作为附着物(deposite)的酚醛树脂板和拉伸测定器(EZTest，由Shimadzu Corporation制备)来评价样品的粘合力。 
在剥离后的疼痛的评估 
将实施例1-7和比较实施例1中的烟碱透皮制剂形成10cm2的样品并将其粘附到6个健康志愿者的上臂达24小时。按照下面显示的5个水平得分来评估在制剂剥离后的疼痛。 
1：没有疼痛    2：只有轻微疼痛 
3：轻微疼痛    4：有些疼痛 
5：非常疼痛 
将结果显示于表9。 
                                表9 
                            粘合性评价 
Figure G061A8482820060814D000311
皮肤渗透性评估 
使用从无毛小鼠取下的皮肤并在下列条件下来评估所述烟碱透皮制剂的药物渗透性。 
渗透装置：全自动流过扩散室(flow-through diffusion cell)装置(VANGUARD INTERNATIONAL制备) 
样品面积：0.2826cm2
受体溶液∶磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)，包含0.02％的叠氮化钠 
流动：约10mL/4hr/细胞(泵旋转：2.0rpm) 
取样品点：1，2，3，4，5，6，9，12，15，18，21，24小时 
样品：实施例1-3(每个n＝3)和实施例4-6(每个n＝3)的烟碱透皮制剂 
作为实施例1-3的比较对照，使用商购的烟碱透皮制剂Nicotinell TTS(由Novartis生产)。作为实施例4-6的比较对照，使用商购的烟碱透皮制剂NICODERM CQ CLEAR(由ALZA生产)。 
流到受体溶液中的烟碱含量通过HPLC进行量化。将结果显示于图3和图4中。 
如上面显示，实施例1-6的制剂显示对于皮肤的极度优良的粘附性。优选将它们作为每天粘附的烟碱透皮制剂，因为在剥离后的疼痛小，并且导致非常小的皮肤刺激。因为在使用过程中没有脱落，所述制剂是高度经济的。而且，作为皮肤渗透测试的结果，实施例1-6的制剂显示与现存烟碱透皮制剂相同水平或不低于其的渗透性。 
本申请基于在日本提交的专利申请号223475/2005，将其全部内容并入本文作为参考。 

Claims (6)

1.一种烟碱透皮制剂的生产方法，该方法包括：
在支持体上，形成包含粘合剂和与所述粘合剂相容的液体成分的粘合剂层的步骤，其中所述粘合剂和与所述粘合剂相容的所述液体成分的重量比是1∶0.25-1∶1.8，其中与所述粘合剂相容的液体成分选自橄榄油；蓖麻油；角鲨烯；二甲基癸基亚砜；甲基辛基亚砜；二甲亚砜；二甲基甲酰胺；二甲基乙酰胺；二甲基月桂酰胺；甲基吡咯烷酮；十二烷基吡咯烷酮；邻苯二甲酸(二)酯；液体石蜡；烷基部分是具有1至13个碳原子的直链、支链或环烷基的醇与具有8至18个碳原子的饱和的或不饱和的脂肪酸的酯；和辛基十二醇，和
通过持续将烟碱涂敷到所述粘合剂层而用烟碱浸透所述粘合剂层的步骤。
2.权利要求1的方法，其中以0.3-6.7mg/cm2·min的速率用烟碱浸透所述粘合剂层。
3.权利要求1或2的方法，其中所述粘合剂层是丙烯酸类粘合剂层并且已经进行了交联。
4.权利要求1的方法，其中与所述粘合剂相容的液体成分为甘油与具有8至16个碳原子的饱和的或不饱和的脂肪酸的酯。
5.权利要求1的方法，其中与所述粘合剂相容的液体成分为丙二醇与具有8至16个碳原子的饱和的或不饱和的脂肪酸的酯。
6.权利要求1的方法，其中与所述粘合剂相容的液体成分为烷基部分是具有1至4个碳原子的直链、支链或环烷基的醇与具有6至16个碳原子的饱和的或不饱和的脂肪族二羧酸的酯。
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