TWI454258B - 尼古丁經皮吸收製劑之生產方法 - Google Patents

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TWI454258B TW095127447A TW95127447A TWI454258B TW I454258 B TWI454258 B TW I454258B TW 095127447 A TW095127447 A TW 095127447A TW 95127447 A TW95127447 A TW 95127447A TW I454258 B TWI454258 B TW I454258B
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Description

尼古丁經皮吸收製劑之生產方法
本發明乃有關黏貼至表皮使尼古丁經皮吸收而進入身體的尼古丁經皮吸收製劑之生產方法。
香菸中所含尼古丁與習慣性抽煙有很深關係已是眾所周知。至於減少抽煙方法，有人提出利用非吸煙方式投予尼古丁使其進入活體內而抑制習慣性抽煙，且隨著世界各地持續升起的反菸情緒，各種尼古丁投服方法已被提出。該些方法即是所謂尼古丁補充療法，包括以下諸方法。
方法之一為從口腔投予內含尼古丁的口香糖或藥錠至體內。按此投予方式，事實上有大量尼古丁與唾液一起被吞下，由此使尼古丁大部分均被代謝並在通過肝臟期間從血液中清除，如同一般藥物口服投予情形，而無法預期出現高效果。再者，此方法為一種暫時性投予方法，故需要頻繁服用；且因尼古丁直接接觸口腔與食道內壁，故產生例如味道差、胃灼熱(heartburn)、噁心、打嗝等不舒服的副作用。
有一種將含尼古丁溶液置於一次性容器或多次使用性容器中，然後將該容器插至鼻孔，由鼻黏膜直接投予容器內尼古丁溶液的方法。然而，因容器直接接觸鼻黏膜，從衛生角度而言此方法並不佳。另外，使用與管理上亦有困難。再者，如同前一方法，因預期只有暫時性效果，故必須經常投予。尤其是，此方法因其包括將容器插進鼻孔，在他人面前投予時會有造成尷尬等問題。
相對於上述兩種投予方法，最近已開發各種經皮吸收製劑，用於以經皮方式來投予尼古丁。有許多關於經皮吸收製劑的專利案已提出申請，當中有些已作為製劑進行實際應用。
經皮吸收製劑一般的優點已廣泛地為人所熟知，特別是，當應用至尼古丁投予時，此種製劑幾乎能解決上述兩種投予方法所有缺點。此種製劑最大好處為，於貼上製劑後，血液中尼古丁濃度能維持長時間恆定，因而減少投予的麻煩。
但是，現有的尼古丁經皮吸收製劑有以下問題。
關於這些尼古丁經皮吸收製劑的使用，首先，訂戒菸計畫停止抽菸，通常此計畫需要每日一次的黏貼持續數週。此投予方法的主要副作用包括局部副作用，例如發癢、紅斑等。為避免皮膚刺激，因此製劑包裝插頁包含每次使用時，更換黏貼位置的文字說明。再者，由於需要每日更換製劑，所以不能忽視製劑撕離皮膚時所造成的刺激。因此需要開發較不會引起刺激的製劑。
目前用於尼古丁經皮吸收製劑的黏著劑，計有以聚異丁烯(PIB)及苯乙烯－異戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物(SIS)為代表的橡膠類黏著劑，以及由丙烯酸系單體的共聚物所製成的丙烯酸系黏著劑。當中，對PIB黏著劑而言，可採用一種包括混合高分子量成分與低分子量成分以賦予對人類皮膚良好的黏著性及良好內聚性的技術(例如，JP－B－3035346)。然而，為達到良好的皮膚黏著性，需要犧牲一些內聚性，而當優先考慮黏著性時，會產生保存期間因內聚性降低使黏著劑由製劑邊緣流出的問題，因而引起冷流動(低溫流動)。由於冷流動使黏著劑黏住包裝材料而造成難以從包裝材料中取出製劑的困難。尤其是，尼古丁對黏著劑具有強塑化作用，因此上述冷流動現象於尼古丁經皮吸收製劑中表現得特別顯著。雖然一般橡膠類黏著劑對乾性皮膚黏著效果好，但由於黏著劑具有低親水性，因此使用時汗水聚積於皮膚與黏著表面間交界處，可能使黏著劑掀起引發剝離，因而造成使用時的脫落。此外，汗水產生悶熱容易造成刺激，且黏貼時感覺未必良好。
另一方面，含有丙烯酸系黏著劑的尼古丁經皮吸收製劑伴隨著撕去製劑以進行更換而產生皮膚刺激的問題。再者，因製劑含有不織布或紙張插入於黏著層中作為製造時施加液體尼古丁至黏著層的輔助材料，故整個製劑變厚，施用時由於製劑的粗糙感使身體容易刺激，且黏貼時的感覺未必良好。
尼古丁為高揮發性與高毒性藥物，尼古丁的揮發性有增加環境危險與負擔的風險。因此，於考量此因素下，已有各種尼古丁經皮吸收製劑的製造方法為人所熟知。
JP－A－2002－531488揭示一種經皮貼片的製造方法，該方法包括使用低沸點己烷溶劑以製備聚矽氧黏著劑的塗覆溶液；以及低溫下使用該溶液以減少尼古丁等液體藥物的分解或損失。雖然此方法採用低溫塗覆，但無法完全消除損失尼古丁的可能性，且可能需要增加使用量等以達到所需的尼古丁量。此外，因聚矽氧黏著劑很昂貴，此方法有經濟方面的缺點。
JP－A－11－502840揭示一種含有液體的壓力感應皮膚黏著片材料的連續製造方法，該方法包括結合含有該液體的塗覆介質與聚合物基底層，其中，一種所含液體藥物的例釋為尼古丁。此例子中，液體施用的特徵為：聚合物成分係包含於塗覆介質中，其中嘗試將該尼古丁液體直接且均勻地施用，換言之，以0%聚合物含量，但失敗了。該敘述暗示即便是對該些熟悉本領域技藝者而言，施加尼古丁本身至黏著層仍具有困難性。
JP－B－2708391揭示一種皮膚滲透性投予工具的製造方法，該工具包括經高揮發性尼古丁滲透的吸收物質，如不織布；以及包夾該物質的黏著層。該案說明所使用之主要不織布層係讓尼古丁印染，而不作為藥物儲庫用。依照此方法，由於不織布夾置於膏劑中而使製劑變厚，此可能降低製劑柔軟感及影響製劑黏著性。因製造成本提高，該製劑有經濟上的缺點。
JP－B－2763773揭示一種治療物的製造方法，係引入含有活性物質如尼古丁等的補給物至黏著劑等的儲庫基質中。於此參考案的實施例中，此含有尼古丁的補給物含有EUDRAGIT E 100。此補給物係添加至不織布以產生膏劑，其中該不織布作為非活性輔助物質用以幫助尼古丁均勻分散。此參考案並未揭示施加尼古丁而不需使用非活性輔助物質的技術。
本發明目的在提供一種無法利用習知技術達成之容許直接將尼古丁施加至黏著層的尼古丁經皮吸收製劑之生產方法；以及提供一種撕離時具有較低的身體皮膚刺激性且黏貼時有良好感覺的尼古丁經皮吸收製劑之生產方法。
本發明人發現上述目的能藉使用含有大量液體成分的黏著層作為尼古丁經皮吸收製劑的膏劑層來達成，遂完成本發明。
據此，本發明係提供下列方法：
(1)一種尼古丁經皮吸收製劑之生產方法，其包括：於支撐體上形成含有黏著劑與液體成分之黏著層之步驟，該液體成分相容於該黏著劑；以及藉連續施加尼古丁至該黏著層使尼古丁滲入該黏著層之步驟。
(2)如上述(1)的方法，其中，該黏著劑與相容於該黏著劑的液體成分的重量比為1：0.25至1：1.8。
(3)如上述(1)或(2)的方法，其中，尼古丁係以0.3至6.7毫克/平方公分．分鐘的速率滲入該黏著層。
(4)如上述(1)至(3)中任一項的方法，其中，該黏著層為丙烯酸系黏著層且已交聯化。
依據本發明，能得到黏貼時的固定性與黏貼時的感覺(柔軟感)俱佳的尼古丁經皮吸收製劑，其撕去時顯現較低的皮膚刺激性與極佳的黏著性質。因黏著層的尼古丁吸收速率能藉添加大量液體成分至黏著層而增加，故無須將尼古丁溶解於溶劑等中，即可利用直接施加尼古丁至黏著層而製出連續均勻的尼古丁經皮吸收製劑。再者，因尼古丁含量及/或濃度能藉調整施加量及/或黏著層厚度而自由地控制，故能容易地製出具有各種釋放性質的製劑。
本發明尼古丁經皮吸收製劑之生產方法包括於支撐體上形成黏著層的步驟，該黏著層含有黏著劑與相容於該黏著劑的液體成分；以及利用連續施加尼古丁至該黏著層而使尼古丁滲入該黏著層的步驟。
於本發明中，係直接施加尼古丁至黏著層。為充分賦予本發明的功效，較佳係施加尼古丁而無須添加例如輔助材料，如輔助物質(例如，溶劑、聚合物等)、吸收材料(例如，不織布等)。
本發明所用尼古丁為游離鹼尼古丁，因其於常溫下為液體，故能容易地經皮吸收與直接應用。
滲入黏著層的尼古丁量可視投予對象而適當地決定，惟其量通常約為該黏著層的1至40重量%。當其量不少於1重量%時，可容易地釋放出足以達到治療效果的尼古丁量；當其量不多於40重量%時，得到高成本效益的經皮吸收製劑。
為使低濃度尼古丁均勻釋出，所含尼古丁比例以黏著層的1至20重量%為佳，更佳為5至20重量%。
為使高濃度尼古丁於施加初期釋出，所含尼古丁比例以黏著層的20至40重量%為佳，更佳為20至35重量%。
因尼古丁於常溫下顯現出與水幾乎相同的黏度，故當直接施加至一般黏著層時，尼古丁將遭排出，不能使尼古丁滲入黏著層。因黏著層不能立即以尼古丁滲入，故無法有效地製造含尼古丁的經皮吸收製劑。依據本發明之黏著層所包含之大量液體成分使習用施加液體的方法亦能適用於本發明。
再者，於本發明中，只要對本發明所欲用途與應用無負面影響，黏著層可含有除尼古丁外的其他藥物。此等藥物可列舉如，美坎米胺(Mecamylamine)、潘必啶(pempidine)等，以作為尼古丁拮抗劑。
本發明所用黏著劑可為該些經皮吸收製劑領域通常所使用者，例如，橡膠類黏著劑、乙烯系黏著劑、丙烯酸系黏著劑等。黏著劑以能經交聯處理者為佳。
關於橡膠類黏著劑可列舉如，含有聚矽氧橡膠、聚異戊二烯橡膠、聚異丁烯橡膠、苯乙烯－丁二烯橡膠、苯乙烯－異戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物橡膠、苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物橡膠等作為主成分的黏著劑。
關於乙烯系黏著劑可列舉如，含有聚乙烯醇、聚乙烯基烷基醚、聚乙酸乙烯酯等作為主成分的黏著劑。
因交聯處理容易，丙烯酸系黏著劑無特別限制，惟以與(甲基)丙烯酸烷酯共聚合作為主成分的共聚合物為佳。至於(甲基)丙烯酸烷酯，較佳為該些烷基係具有4至18個碳原子且呈直鏈、分支鏈或環狀烷基者(例如，丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、2－乙基己基、環己基等)。此等(甲基)丙烯酸烷酯可與其一或多種組合使用。當中，較佳的單體為降低玻璃轉化溫度者，以於常溫賦予黏性；且更佳的(甲基)丙烯酸烷酯為該些烷基係具有4至8個碳原子且呈直鏈、分支鏈或環狀烷基者(例如，丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2－乙基己基、環己基等，較佳為丁基、2－乙基己基、環己基、尤佳為2－乙基己基)。至於其中之烷基具有4至8個碳原子的(甲基)丙烯酸烷酯，以丙烯酸丁酯、丙烯酸2－乙基己酯、甲基丙烯酸2－乙基己酯、丙烯酸環己酯與甲基丙烯酸環己酯為佳，最佳為丙烯酸2－乙基己酯。
至於與上述單體共聚合的第二成分，可使用具有能參與交聯反應的官能基的單體。本案中以使用具有羥基或羧基作為官能基的乙烯系單體為佳。關於第二單體成分，詳言之，可列舉如(甲基)丙烯酸羥乙酯(例如，丙烯酸2－羥乙酯)、(甲基)丙烯酸羥丙酯、(甲基)丙烯酸、伊康(itaconic acid)、順丁烯二酸、甲基環鳥頭酸(methaconic acid)、2－甲基－2－丁烯二酸、戊烯二酸(glutaconic acid)等。該些第二單體成分能與其一或多種組合使用。
除第二單體成分外，亦可與第三單體成分共聚合。該第三單體成分能用於調整黏著層之內聚性，以及調整尼古丁或組合藥物之溶解度或釋放能力。關於第三單體成分可列舉如，乙烯酯如乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等；乙烯醚如甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等；乙烯基醯胺如N－乙烯基－2－吡咯啶酮(N－vinyl－2－pyrrolidone)、N－乙烯基己內醯胺等；含羥基單體如(甲基)丙烯酸烷酯、(甲基)丙烯酸羥丙酯、丙烯酸α－羥甲酯等；含醯胺基單體如(甲基)丙烯醯胺、二甲基(甲基)丙烯醯胺等；含烷氧基單體如(甲基)丙烯酸甲氧乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧乙酯等；乙烯系單體如苯乙烯、乙烯基吡啶、乙烯基咪唑(vinyl imidazole)、乙烯基嗎啉(vinyl morpholine)等；等等。該些第三單體成分能與其一或多種組合使用。
丙烯酸系黏著劑能，惟不限定，由(甲基)丙烯酸烷酯與第二單體以重量吡為(甲基)丙烯酸烷酯：第二單體＝40至99.9：0.1至10共聚合而製得。
當視需要含第三單體成分時，丙烯酸系黏著劑能，惟不限定，以添加重量比為(甲基)丙烯酸烷酯：第二單體：第三單體＝40至99.9：0.1至10：0至50的(甲基)丙烯酸烷酯、第二單體與第三單體共聚合而製得。
聚合反應未特別限制，而且可根據本身已知的方法進行。舉例來說，可列舉如，一種包括添加聚合起始劑(例如，過氧化苯甲醯、偶氮雙異丁腈)使上述單體於溶劑(例如乙酸乙酯等)中，於50至70℃反應5至48小時的方法。
至於黏著劑，以聚矽氧橡膠黏著劑與丙烯酸系黏著劑為佳，因能使用交聯劑輕易地進行交聯處理的緣故。
於本發明中，黏著層含有相容於該黏著層中之黏著劑的液體成分。添加液體成分之目的在藉由塑化黏著劑而賦予柔軟感，減少黏貼於皮膚的尼古丁經皮吸收製劑撕去時所造成的疼痛與皮膚刺激，以及使尼古丁能直接塗佈於黏著層。故，液體成分未特別限定，只要具有塑化功能，能讓本發明實施即可，並可使用對游離鹼尼古丁黏著層的吸收速率有改善作用者。與其他藥物組合使用時，可使用具吸收促進作用者，以改善經皮吸收力。關於液體成分，可列舉如，脂肪與油如橄欖油、蓖麻油、鮫鯊烯、羊毛脂等；有機溶劑如二甲基癸基亞碸、甲基辛基亞碸、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基月桂醯胺、甲基吡咯啶酮、十二基吡咯啶酮等；液體界面活性劑；塑化劑如己二酸二異丙酯、鄰苯二甲酸(二)酯(例如，鄰苯二甲酸二異壬酯、鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯等)、癸二酸二乙酯等；烴類如液體石蠟；脂肪酸酯如脂肪酸烷酯(例如，烷基部分基團具有1至13個碳原子的直鏈、分支鏈或環狀烷基的醇，與具有8至18個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸所形成的酯等，詳言之，油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、肉荳蔻酸異丙酯、肉荳蔻酸異十三酯、月桂酸乙酯等)、甘油脂肪酸酯(例如，甘油與具有8至16個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸所形成的酯等，詳言之，辛酸．癸酸三酸甘油酯等)、丙二醇脂肪酸酯(例如，丙二醇與具有8至16個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸所形成的酯等，詳言之，丙二醇二辛酸酯等)、吡咯啶酮羧酸烷酯等；脂肪族二羧酸烷酯(例如，由烷基部分基團具有1至4個碳原子的直鏈、分支鏈或環狀烷基的醇，與具有6至16個碳原子的飽和或不飽和脂肪族二羧酸所形成的酯等，詳言之，己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯等)；高級醇如辛基十二醇；聚矽氧油；乙氧基化硬脂醇等。當中，一或多種係組合使用。以上所述中，以脂肪酸烷酯與甘油脂肪酸酯為佳。詳言之，以肉荳蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯與甘油脂肪酸酯為佳，而尤佳為甘油脂肪酸酯中的辛酸．癸酸三酸甘油酯。
較佳為藉由適當地控制液體成分種類與量而調整尼古丁滲入黏著層中的速率至0.3至6.7毫克/平方公分．分鐘之範圍內。當滲入速率不低於0.3毫克/平方公分．分鐘時，施加步驟期間能有效地使預定量的尼古丁滲入黏著層，尼古丁含量僅顯示小的消散程度。當滲入速率不高於6.7毫克/平方公分．分鐘時，黏著層中液體成分比例係介於較佳範圍內，黏著劑性質如黏著力、內聚性、黏性等維持良好平衡，不容易發生剝離或黏著劑殘留。
滲入速率之更佳範圍為0.5至5.0毫克/平方公分．分鐘，最佳為介於0.8至3.8毫克/平方公分．分鐘之範圍內。為達該些範圍，由皮膚刺激性方面而言，黏著層中黏著劑與液體成分的重量比為1：0.25至1：1.8，較佳為1：0.4至1：1.6。換言之，以含有較多量液體成分為佳。
尤其，較佳為使用脂肪酸烷酯(特別是肉荳蔻異丙酯)、甘油脂肪酸酯(尤其是辛酸．癸酸三酸甘油酯)等作為液體成分，並設定黏著層中黏著劑與液體成分的混合比率為上述範圍。尤其，從經皮吸收力與黏著性良好平衡方面而言，以脂肪酸烷酯與甘油脂肪酸酯共存的系統為佳。為使上述液體成分之混合比率容易實施，以交聯的丙烯酸系黏著劑為佳。
黏著層厚度較佳為40至240微米，更佳為60至240微米；而從對皮膚黏著性與尼古丁經皮吸收力而言，較佳為50至200微米，更佳為100至200微米。
於本發明中，較佳為當黏著層應用至人類皮膚等時，黏著層係交聯化以提供適當內聚性。關於交聯化處理，可列舉如，使用交聯劑的化學交聯化處理，諸如使用異氰酸酯化合物[例如，CORONATE HL(產品名，日本聚胺酯工業株式會社製造)等]、金屬螯合化合物[例如，由鈦、鋯、鋅或鋁所製成的金屬螯合化合物，詳言之，乙基乙醯乙酸．二異丙酸鋁(例如，ALCH，產品名，KaWakenFineChemiCal股份有限公司製造)等]、有機過氧化物、環氧化合物、三聚氰胺(melamine)樹脂、金屬醇化物等；以及使用紫外光、γ射線、電子束等的物理交聯化處理等。當中，從反應性與處理特性方面而言，以使用交聯劑如異氰酸酯化合物、金屬醇化物或金屬螯合化合物(由鈦、鋯、鋅、鋁等所組成)的化學交聯化處理為佳。該些交聯劑直到施加並乾燥後才使溶液有增稠現象，且加工性極佳。
交聯劑用量以每100份黏著劑重量計，為約0.01至5.0重量份。於此範圍內，黏著層內聚性與對皮膚黏著性間良好平衡，因撕離所造成的黏著劑殘留與皮膚刺激不常發生。
化學交聯化處理可根據本身已知的方法進行。通常，添加交聯劑後，將混合物加熱至不低於交聯反應溫度的溫度。加熱溫度與加熱時間可依交聯劑種類適當地加以決定。加熱溫度通常約50至140℃，加熱時間約1日至1週。
支撐體雖無特別限定，且可使用任何習知支撐體，惟黏著層中尼古丁含量以不穿過支撐體從背面逸失造成含量降低為佳。故，支撐體以由尼古丁不滲透性材料製成為佳。詳言之，可使用聚酯、尼龍(nylon)、莎倫(saran)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯－乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯－丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金屬箔、聚對苯二甲酸乙二酯等的單層膜；疊置上述一或多種單層膜的積層膜等。為改善支撐體與黏著層間的黏著性(固定性質)，當中，支撐體以由上述材料與下列多孔片所製成的非多孔性積層片為佳，而黏著層較佳係形成於多孔片之側。
多孔片無特別限定，只要支撐體與黏著層間的固定性質能改善即可，可列舉如，紙、織布、不織布(例如，聚對苯二甲酸乙二酯不織布等)、藉由將上述膜(例如，聚酯、尼龍、莎倫、聚乙烯、聚丙烯、乙烯－乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯－丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金屬箔、聚對苯二甲酸乙二酯等的單層膜；疊置上述一或多種單層膜的積層膜等)進行機械打孔處理而得之薄片等。尤其以紙、織布、不織布(例如，聚對苯二甲酸乙二酯不織布等)為佳。考量固定性質與整個製劑彈性的改善，支撐體厚度通常於10至500微米範圍內。
當使用織布或不織布作為多孔片時，為改善固定性質，布重量較佳為5至50克/平方米，更佳為8至40克/平方米。
關於非多孔性片與多孔性片的積層片，可列舉聚對苯二甲酸乙二酯膜與聚對苯二甲酸乙二酯不織布的積層片等。
本發明尼古丁經皮吸收製劑以於黏貼至皮膚前，一直利用離型襯墊覆蓋黏著層的黏著表面來保護為佳。使用時，撕去離型襯墊暴露出黏著表面，然後黏貼至黏貼位置以投予尼古丁。
於本發明中，黏著層可形成於離型襯墊上。於此情況中，黏著層可形成於離型襯墊上，黏著層有尼古丁滲入，而支撐體可黏貼至背對該離型襯墊的黏著層表面。
離型襯墊無特別限定，可使用該些常用於經皮吸收製劑者。可列舉如，以習知剝離處理劑(例如，含有長鏈烷基的聚合物、聚矽氧聚合物、氟聚合物等)處理的聚對苯二甲酸乙二酯離型膜等。離型襯墊之厚度通常為25至500微米。
關於本發明尼古丁經皮吸收製劑生產方法的較佳具體實例，可列舉下列方法。
將黏著劑與液體成分的混合溶液，必要時加有交聯劑，徹底攪拌，然後施加此溶液至支撐體或離型襯墊，並乾燥。接著，黏貼離型襯墊或支撐體，必要時進行交聯化處理如加熱等。然後，撕去離型襯墊，將尼古丁直接施加至黏著層上，並適當地黏土離型襯墊。黏貼離型襯墊時，亦可能形成不同的黏著層，並將該不同的黏著層疊置於含有尼古丁的黏著層上。欲疊置的不同黏著層可具有與該含尼古丁黏著層相同的組成或不同的組成。
關於直接施加尼古丁至黏著劑的方法，亦可使用特別使用於印刷領域中的印刷技術。當使用印刷技術需調整黏度時，於不影響經皮吸收力與黏著性質限度下，可適度地使用添加劑。
施加尼古丁方法的實例包括使用凹版式塗佈機、撓性塗佈機、延壓式塗佈機、噴霧式塗佈機、淋幕式塗佈機、噴泉式塗佈機、模具式塗佈機或狹縫模具式塗佈機、噴墨印刷機等的方法。
該些方法能適合於通常要求精確度的薄膜塗佈，當藥物的含量均勻度如本發明中所要求時，該塗佈方法有應用上的優點。再者，因此時尼古丁係以其本身作為塗佈溶液，故較佳的塗佈方法為，即使是具有低黏度的塗佈溶液亦能提供高精確塗佈的方法。再者，因尼古丁極毒，製造者盼求高安全性的塗佈方法，故對密閉式塗佈方法有需求。從此方面觀之，使用模具式塗佈機或壓電系統噴墨印刷機的方法尤其佳，因具有極優異塗佈精確性與製造密閉系統的容易性。印刷方法能輕易地於黏著層表面上進行圖案塗佈，在經濟上係有利的。
於本發明中，施加尼古丁的最佳方法為使用模具式塗佈機的方法，如以下所示。
第1A與1B圖顯示可用於本發明的模具式塗佈機的一具體實例之概要圖。
尼古丁從尼古丁供應槽1利用測量幫浦2供應至模具3。由支撐層或離型襯墊所支撐且含有液體成分的黏著層5通過支撐滾輪4與模具3間的空隙，將尼古丁從模具3均勻地施加至黏著層5。
關於模具，可列舉如，簾幕式模具、超模具、唇模具(lip die)、狹縫模具等，而以狹縫模具為佳，因其可利用低黏度溶液進行高精確的塗佈。
關於測量幫浦，可列舉如，注射幫浦、齒輪幫浦、螺旋幫浦、隔膜幫浦等。考量高精確度等要求，以注射幫浦為佳，而齒輪幫浦亦佳。
幫浦的測量精確度為影響尼古丁施加均勻性的重要因素。
不只測量幫浦種類，驅動幫浦的馬達亦很重要，因伺服式馬達對干擾所造成的旋轉速度變動較不敏感，故以使用此為佳。
此外，施加尼古丁時，黏著層5的線速精確度亦很重要。尼古丁施加量與施加精確度能依據測量幫浦的旋轉速度與旋轉精確度之比率，以及單獨的線速，而粗算出來。依據本發明之生產方法，因尼古丁吸收速率夠快，測量幫浦的旋轉速度與線速的比率之精確度能直接轉為施加精確度。
至於其他影響尼古丁施加均勻度的因素，可列舉尼古丁供應管線內的壓力變化與模具內的尼古丁流變特性。尼古丁供應管線內的壓力變化，除測量幫浦的精確度外，還可能由於氣泡進入該供應管線中所造成。因此，宜將尼古丁管線內之氣泡移除。當裝設支撐滾輪4以保持旋轉軸水平，使氣泡能容易地移除時，尼古丁宜由通過支撐滾輪4旋轉軸的水平面與支撐滾輪4外緣的交叉處，或由支撐滾輪4的旋轉方向下游處來供應(見第1A與1B圖)，而氣泡捕捉器(未顯示)宜設於管線中。尼古丁供應管線6的管宜薄，以利於氣泡移除。因管直徑的設計依尼古丁供應量而變化，故當尼古丁供應量約3毫升/分鐘時，管的內直徑宜為2至4毫米。管的材料可為任何只要不受尼古丁所腐蝕的材料，因尼古丁有毒性，故宜為不銹鋼。即使當管的材料可能受尼古丁所腐蝕，亦能於管內應用抗尼古丁腐蝕的塗佈層。為確認管內的氣泡，以使用鐵氟龍(Teflon，商標名)為佳。
施加之側的表面(亦即，支撐體或離型襯墊)可具有至少約±5毫米的凹凸。
於本發明中，尼古丁未溶解於諸如溶劑等的輔助物質中，而是直接用作為塗佈溶液。因此，塗佈溶液的黏度低，施加的線速(line speed)能予以提升。所以，本發明對改善可生產性與施加精確度極為有利。
模具中的塗佈溶液之流變特性對均勻施加亦很重要。尤其是，因寬模具寬度方向的均勻性依賴於模具內的構造，故以使用為尼古丁施加而充分設計的模具為佳。
施加尼古丁用的模具空隙(間隙填片)能用對尼古丁呈鈍性的金屬膜或塑膠膜來調整。關於對尼古丁呈鈍性的金屬膜，可列舉不銹鋼膜、鋅箔膜、鈦箔膜等。關於對尼古丁呈鈍性的塑膠膜，可列舉聚對苯二甲酸乙二酯膜、鐵氟龍(商標名)膜、乙酸纖維素膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚碳酸酯膜、聚醯胺膜等。間隙填片的最佳材料包括聚對苯二甲酸乙二酯膜與不銹鋼膜。間隙填片之厚度隨施加厚度與施加線速而變化，當施加厚度為15至20微米時，間隙填片厚度以20至100微米為佳。
模具系統的具體實例，包括由美國Liberty公司與美國Cloeren公司所製造的狹縫模具系統。然而，能用於本發明的模具系統未限制為只有該些模具系統。此外，由Chugai Ro股份有限公司與Toray Engineering股份有限所製造，包含測量幫浦等的狹縫模具系統，亦能使用。
如上所述，因施加的精確度完全由本發明尼古丁施加時的測量幫浦旋轉速度與線速之比率所決定，故可裝設控制測量幫浦與線速間電子訊號以及旋轉速度回饋的裝置，該裝置較佳為設計成當線速增加時，以固定比率自動增加幫浦的旋轉速度。
再者，因塗佈溶液有毒性，故宜設置能自動清洗模具的模頭、內部、管路與儲槽的機制。此外，可於尼古丁暴露部分設置安全蓋，或可於工作室內設置通風裝置，以為從尼古丁暴露表面的蒸發進行準備。
本發明中，通常於室溫施加尼古丁。由於室內溫度改變會造成尼古丁比重變化，而該變化進而導致施加量變化，因此施加尼古丁的溫度以維持固定為佳。為維持固定的尼古丁溫度，可裝設維持模具、管路與儲槽於固定溫度的裝置。當於高溫施加尼古丁時，尼古丁滲入黏著層的速度變快，然而尼古丁的揮發性使操作者處於危險之中。
因此，為了操作者的安全，以於低溫施加尼古丁為佳，尼古丁溫度保持於0至40℃，較佳為5至30℃，更佳為10至25℃。溫度變化以±2℃內為佳。
因尼古丁具有吸濕性，故較佳應避免長期存放於高濕處而無濕度控制。然而，濕度過低可能由於靜電火花而導致尼古丁起火與爆炸。所以，以於濕度條件保持恆定濕度(相對濕度40至60%)之處施加尼古丁為宜。
以本發明方法所製造的尼古丁經皮吸收製劑的形狀與尺寸未特別限制，可依據黏貼位置等而使用任何的形狀與尺寸。該形狀包括，例如，帶狀、片狀等。經皮吸收製劑之尺寸例如為5至30平方公分。
以本發明方法所製造的尼古丁經皮吸收製劑，按照習用的戒煙計畫，或未來將實行的戒煙計畫，能作為吸煙者(特別是該些希望戒煙者)的尼古丁補充療法等，用以抑制習慣性吸煙。
以本發明方法所製造的尼古丁經皮吸收製劑的尼古丁劑量，依照病人的年齡與體重、疾病嚴重性等而變化，含有5至120毫克尼古丁的經皮吸收製劑通常黏貼至成人皮膚(5至30平方公分)約每0.5日至2日一次。
實施例
以下參照實施例，詳細闡述本發明，惟該等實施例並不解釋成限制本發明。除非另有說明，下文中「份」與「%」分別指「重量份」與「重量%」。
(實施例1)
於氮氣環境下，使丙烯酸2－乙基己酯(95份)、丙烯酸(5份)、乙酸乙酯(100份)與過氧化苯甲醯(0.2份)於裝配有迴流冷凝管、攪拌器、溫度計、滴液漏斗與氮氣進氣管的可拆式燒瓶中，60℃反應15小時，產生黏著劑溶液。
量取相等於49.93份黏著劑固體內含物的所得黏著劑溶液量置於反應容器中。於此反應容器中，添加相對於該黏著劑固體內含物為50份的肉荳蔻酸異丙酯以及0.07份比例(黏著劑的0.14%)作為交聯劑的Coronate HL(日本聚胺酯工業株式會社製造)，並徹底攪拌該混合物。
將所得溶液施加至一側具有經剝離處理之表面的聚對苯二甲酸乙二酯膜離型襯墊的經剝離處理表面，使於乾燥後具有240微米厚度，並於60℃乾燥3分鐘，80℃乾燥3分鐘以及95℃乾燥3分鐘，以形成黏著層。將所形成黏著層的黏著表面黏貼至支撐體的不織布側表面上，產生積層片，該支撐體係利用擠壓成型方式，疊置2微米厚聚對苯二甲酸乙二酯膜於聚對苯二甲酸乙二酯不織布(布重量12克/平方米)上所製成。緊密地封住積層片，於60℃放置48小時，以形成交聯化黏著層。
之後，剝去積層片的離型襯墊暴露出黏著表面，同時利用模具塗佈機將游離鹼尼古丁施加至黏著層的黏著表面。然後，將聚對苯二甲酸乙二酯離型襯墊黏貼至該經尼古丁塗佈之表面，而製得尼古丁經皮吸收製劑(100毫米寬，12米長)。
(實施例3)
量取相等於69.72份黏著劑固體內含物的DURO-TAK2196(國家澱粉化學股份有限公司製造)置於反應容器中。於此反應容器中，添加相對於該黏著劑固體內含物為30份比例的Coconad MT(Kao公司製造)、0.28份比例(黏著劑的0.4%)作為交聯劑的ALCH(Kawaken Fine Chemicals股份有限公司製造)，並徹底攪拌該混合物。
將所得溶液施加至一側具有經剝離處理之表面的聚對苯二甲酸乙二酯膜離型襯墊的經剝離處理表面，使於乾燥後具有80微米厚度，然後於70℃乾燥2分鐘以及90℃乾燥2分鐘，形成黏著層。將所形成黏著層的黏著表面黏貼至支撐體的不織布側表面上，產生積層片，該支撐體係利用擠壓成型方式，疊置2微米厚聚對苯二甲酸乙二酯膜於聚對苯二甲酸乙二酯不織布(布重量12克/平方米)上所製成。緊密地封住積層片，於60℃放置48小時，以形成交聯化黏著層。
之後，剝去積層片的離型襯墊暴露出黏著表面，同時利用模具塗佈機將游離鹼尼古丁施加至黏著層的黏著表面。然後，將聚對苯二甲酸乙二酯離型襯墊黏貼至該經尼古丁塗佈之表面，而製得尼古丁經皮吸收製劑(100毫米寬，12米長)。
(實施例3)
量取相等於69.72份黏著劑固體內含物的丙烯酸2－乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸2－羥乙酯＝78/16/6(重量比，DURO－TAK2196，國家澱粉化學股份有限公司製造)置於反應容器中。於此反應容器中，添加相對於該黏著劑固體內含物為30份比例的Coconad MT(Kao公司製造)、0.28份比例(黏著劑的0.4%)作為交聯劑的ALCH(Kawaken Fine Chemicals股份有限公司製造)，並徹底攪拌該混合物。
將所得溶液施加至一側具有經剝離處理之表面的聚對苯二甲酸乙二酯膜離型襯墊的經剝離處理表面，使於乾燥後具有80微米厚度，然後於70℃乾燥2分鐘以及90℃乾燥2分鐘，形成黏著層。將所形成黏著層的黏著表面黏貼至支撐體的不織布側表面上，產生積層片，該支撐體係利用擠壓成型方式，疊置2微米厚聚對苯二甲酸乙二酯膜於聚對苯二甲酸乙二酯不織布(布重量12克/平方米)上所製成。緊密地封住積層片，於60℃放置48小時，以形成交聯化黏著層。
之後，剝去積層片的離型襯墊暴露出黏著表面，同時利用模具塗佈機將游離鹼尼古丁施加至黏著層的黏著表面。然後，將聚對苯二甲酸乙二酯離型襯墊黏貼至該經尼古丁塗佈之表面，而製得尼古丁經皮吸收製劑(100毫米寬，14米長)。
(實施例4、5)
於氮氣環境下，將丙烯酸2－乙基己酯(72份)、N－乙烯基－2－吡咯啶酮(25份)與丙烯酸(3份)裝於燒瓶中，添加偶氮雙異丁腈(0.3份)作為聚合起始劑，開始聚合反應。藉由調整攪拌速率與外部浴槽溫度，並逐步滴加乙酸乙酯，控制浴槽內部溫度於58至62℃，並進行聚合反應產生黏著劑溶液。
量取相等於69.72份黏著劑固體內含物的所得黏著溶液量置於反應容器中。於此反應容器中，添加相對於該黏著劑固體內含物為30份比例的肉荳蔻異丙酯、0.21份比例(黏著劑的0.3%)作為交聯劑的ALCH(Kawaken Fine Chemicals股份有限公司製造)，並徹底攪拌該混合物。
將所得溶液施加至一側具有經剝離處理之表面的聚對苯二甲酸乙二酯膜離型襯墊的經剝離處理表面，使於乾燥後具有40微米厚度(實施例4)、70微米厚度(實施例5)，然後於70℃乾燥2分鐘以及90℃乾燥2分鐘，形成黏著層。將所形成黏著層的黏著表面黏貼至支撐體的聚對苯二甲酸乙二酯不織布側表面上，產生積層片，該支撐體係利用擠壓成型方式，疊置2微米厚聚對苯二甲酸乙二酯膜於聚對苯二甲酸乙二酯不織布(布重量12克/平方米)上所製成。緊密地封住積層片，於60℃放置48小時，以形成交聯化黏著層。
之後，剝去積層片的離型襯墊暴露出黏著表面，同時利用模具塗佈機將游離鹼尼古丁施加至黏著層的黏著表面。然後，將聚對苯二甲酸乙二酯離型襯墊黏貼至該經尼古丁塗佈之表面，而製得尼古丁經皮吸收製劑(100毫米寬，10米長)。
(實施例6)
於氮氣環境下，將丙烯酸2－乙基己酯(72份)、N－乙烯基－2－吡咯啶酮(25份)與丙烯酸(3份)裝於燒瓶中，添加偶氮雙異丁腈(0.3份)作為聚合起始劑，開始聚合反應。藉由調整攪拌速率與外部浴槽溫度，並逐步滴加乙酸乙酯，控制浴槽內部溫度於58至62℃，並進行聚合反應產生黏著劑溶液。
量取相等於59.82份黏著劑固體內含物的所得黏著溶液量置於反應容器中。於此反應容器中，添加相對於該黏著劑固體內含物為20份吡例的肉荳蔻異丙酯、20份吡例的Coconad MT(Kao公司製造)、0.18份吡例(黏著劑的0.3%)作為交聯劑的ALCH(Kawaken Fine Chemicals股份有限公司製造)，並徹底攪拌該混合物。
將所得溶液施加至一側具有經剝離處理之表面的聚對苯二甲酸乙二酯膜離型襯墊的經剝離處理表面，使於乾燥後具有60微米厚度，然後於70℃乾燥2分鐘以及90℃乾燥2分鐘，形成黏著層。將所形成黏著層的黏著表面黏貼至支撐體的聚對苯二甲酸乙二酯不織布側表面上，產生積層片，該支撐體係利用擠壓成型方式，疊置2微米厚聚對苯二甲酸乙二酯膜於聚對苯二甲酸乙二酯不織布(布重量12克/平方米)上所製成。緊密地封住積層片，於60℃放置48小時，形成交聯化黏著層。
之後，剝去積層片的離型襯墊暴露出黏著表面，同時利用模具塗佈機將游離鹼尼古丁施加至黏著層的黏著表面。然後，將聚對苯二甲酸乙二酯離型襯墊黏貼至該經尼古丁塗佈之表面，而製得尼古丁經皮吸收製劑(100毫米寬，10米長)。
(實施例7)
於氮氣環境下，將丙烯酸2－乙基己酯(72份)、N－乙烯基－2－吡咯啶酮(25份)與丙烯酸(3份)裝於燒瓶中，添加偶氮雙異丁腈(0.3份)作為聚合起始劑，開始聚合反應。藉由調整攪拌速率與外部浴槽溫度，並逐步滴加乙酸乙酯，控制浴槽內部溫度於58至62℃，並進行聚合反應產生黏著劑溶液。
量取相等於34.88份黏著劑固體內含物的所得黏著劑溶液量置於反應容器中。於此反應容器中，添加相對於該黏著劑固體內含物為65份比例的Coconad MT(Kao公司製造)以及0.12份比例(黏著劑的0.35%)作為交聯劑的Alumichelate A(Kawaken Fine Chemicals股份有限公司製造，參(乙醯基丙酮)鋁)，並徹底攪拌該混合物。
將所得溶液施加至一側具有經剝離處理之表面的聚酯膜離型襯墊的經剝離處理表面，使於乾燥後具有70微米厚度，然後於100℃乾燥3分鐘，形成黏著層。將所形成黏著層的黏著表面黏貼至支撐體的聚酯不織布側表面上，產生積層片，該支撐體係利用擠壓成型方式，疊置2微米厚聚對苯二甲酸乙二酯膜於聚酯不織布(布重量12克/平方米)上所製成。緊密地封住積層片，於60℃放置48小時，以形成交聯化黏著層。
之後，剝去積層片的離型襯墊暴露出黏著表面，於撓性印刷塗佈機(RK Print Coat Instruments股份有限公司，產品名：K－rocks proofer)上裝設9號(膜厚約20.6微米)塗佈棒，利用此塗佈棒將尼古丁游離鹼均勻地施加至不銹鋼板上。然後，將交聯化黏著層的黏著表面黏貼至其上，用尼古丁游離鹼(sigma)以1.65毫克/平方公分滲入至該交聯化黏著層。接著，將聚酯膜離型襯墊與上述積層片的施加有尼古丁游離鹼的交聯化黏著層黏著表面互相黏貼，而製得實施例7的尼古丁經皮吸收製劑。
(比較例1)
將實施例2所得黏著劑溶液A(以100份黏著劑固體內含物為基準計)直接(亦即，無液體成分)施加至一側具有經剝離處理之表面的聚對苯二甲酸乙二酯膜離型襯墊的經剝離處理表面，使於乾燥後具有120微米厚度，然後於70℃乾燥2分鐘以及90℃乾燥2分鐘，形成黏著層。將所形成黏著層的黏著表面黏貼至支撐體的不織布側表面上，產生積層片，該支撐體係利用擠壓成型方式，疊置2微米厚聚對苯二甲酸乙二酯膜於聚對苯二甲酸乙二酯不織布(布重量12克/平方米)上所製成。
之後，剝去積層片的離型襯墊，同時利用模具塗佈機將游離鹼尼古丁施加至黏著層的黏著表面。然後，將聚對苯二甲酸乙二酯離型襯墊黏貼至該經尼古丁塗佈之表面，而製得尼古丁經皮吸收製劑(100毫米寬，11米長)。
(比較例2)
利用擠壓模具將黏著劑溶液(丙烯酸異辛酯：丙烯醯胺：乙酸乙烯酯＝74份：6份：20份共聚物，於乙酸乙酯：甲醇＝91份：9份中的固體內含物為22%，固有黏度＝1.21百毫升/克)施加至經聚矽氧樹脂塗佈之聚對苯二甲酸乙二酯離型襯墊的非離型表面。該模具有20密爾(mil)(500微米)充填間隙。經塗佈的離型襯墊於烘箱中以65℃(150℉)1分鐘，135℃(275℉)1分鐘，然後177℃(350℉)1分鐘進行乾燥，製得網狀片[17.8公分(7英吋)寬，3640線米(4000線碼)]。
使用直接凹版塗佈[凹版滾輪參數：圖案－三重螺旋，每公分18線(每英吋45線)，體積因子－7.6x10－ 3 立方公分/平方公分(3.0x10－ 3 立方英吋/平方英吋)]將尼古丁以其本身均勻地施加(亦即，0%聚合物含量)，但失敗了。
(試驗例)
對實施例1至7與比較例1所得尼古丁經皮吸收製劑進行下列評估。
尼古丁含量
自實施例1至6與比較例1所得尼古丁經皮吸收製劑採取18至21個試樣，取樣方法為：以寬度方向為中心自兩端各25毫米處的二個點取樣(表1至8中的前與後)，以及於塗佈方向每隔0.5米取樣。利用10平方公分正方形打孔模取樣，將尼古丁經皮吸收製劑打孔取出試樣，於甲醇中以振盪方式於25℃萃取120分鐘，並使用高效液相層析法(HPLC)定量萃取物中尼古丁含量。
自實施例7所得尼古丁經皮吸收製劑(一片切成9公分x25公分小片，共10小片)中，取3個試樣(於每一小片的塗佈方向起始、中間與結束三個點處的中央部分取樣)。利用10平方公分正方形打孔模採得尼古丁經皮吸收製劑試樣，然後於甲醇中以振盪方式於25℃萃取120分鐘，接著使用高效液相層析法定量萃取物中尼古丁含量。
尼古丁滲入速率測定
用尼古丁塗佈實施例1至6與比較例1的黏著層時，自塗佈至完成尼古丁穿透黏著層的時間，係以如下方法測定。
用肉眼確認黏著劑上的尼古丁，使JIS P3801所定義的1號濾紙與黏著劑上之尼古丁接觸。將液體尼古丁停止滲透濾紙的時間點作為尼古丁完成滲透黏著劑的點。測量自模具之尼古丁釋放孔至尼古丁滲透黏著劑滲透點的距離。將該距離值除以塗佈速率計算出滲入速率。
至於每平方公分尼古丁含量，使用以下表中所示的尼古丁含量平均值。用於本實施例的塗佈設備中，自模具之尼古丁釋放孔至襯墊黏著位置的距離為10米。因此，不小於10米的滲透位置無法測定。
用尼古丁塗佈實施例7所製的黏著層時，塗佈後尼古丁完成滲透黏著層所需的時間係測量如下。
用尼古丁均勻塗佈不銹鋼板後，將交聯化黏著層的黏著表面黏貼於此。尼古丁穿透交聯化黏著層所需的時間，以5秒為間隔，從5秒設至1分鐘，然後將所得經皮吸收製劑自不銹鋼板剝離。不銹鋼板上所殘留尼古丁用肉眼觀察，測量殘留尼古丁消失的時間。將已滲透的尼古丁含量除以該時間得出滲入速率。
上述二項試驗結果顯示於表1至8中。
相對於標準差，實施例1至7製劑的尼古丁含量消散度為1.0至4.17%，能獲得高度均一的製劑。再者，依據滲入速率之測定，該等實施例之製劑具非常高的尼古丁滲入速率，表示塗佈不均勻度小。
於比較例1之製備中進行尼古丁塗佈時，尼古丁幾乎不被吸收至黏著層的塗佈表面，而是於該塗佈表面上形成相當大的水滴，而黏著層的塗佈表面未觀測到潮濕。尼古丁狀態幾乎呈現相同直至離型襯墊黏貼至黏著層為止。因此假定尼古丁含量的減少與消散係於襯墊等黏貼時，因擠出尼古丁所造成。然後證實尼古丁滲入速率不高於0.28毫克/平方公分．分鐘。
相反地，於以JP-A-11-502840的實施例為基礎的比較例2中，試驗顯示以習知方法施加尼古丁本身至黏著層極為困難。
由該些試驗，顯示本發明尼古丁經皮吸收製劑的生產方法能提供高度均勻的尼古丁塗佈，且能高度工業化。
滲入速率與液體成分間之關係
將滲入速率與實施例1至6所得液體成分含量間的關係繪成圖，得到第2圖中的關係。雖假設該關係隨液體成 分與黏著劑種類而改變，惟黏著劑中較大量的液體成分將導致較高的滲入速率。
黏著性評估
黏著力
將實施例1至7與比較例1的尼古丁經皮吸收製劑切成寬度為24毫米的試樣，然後利用當作沉積物的電木板以及拉伸試驗機(EZTest，島津製作所製造)評估該些試樣的黏著力。
撕離時疼痛之評估
將實施例1至7與比較例1的尼古丁經皮吸收製劑製成10平方公分的試樣，然後將試樣黏貼至6位健康志願受試者的上臂24小時。按照以下所示5分制進行撕離製劑時的疼痛評估。
1：不痛 2：僅稍微疼痛 3：輕微疼痛 4：有些痛 5：非常痛評估結果顯示於表9。
皮膚滲透力之評估
利用取自無毛鼠的皮膚，於下列條件下進行尼古丁經皮吸收製劑的藥物滲透力評估。
滲透設備：自動流過擴散室(flow-through diffusion cell)設備(Vanguard International製造)
試樣面積：0.2826平方公分
受體溶液：磷酸鹽緩衝液(pH=7.4)，含0.02%疊氮化鈉
流速：約10毫升/4小時/室(幫浦轉速：2.0轉/分鐘(rpm))
取樣點：1、2、3、4、5、6、9、12、15、18、21、24小時
試樣：實施例1至3的尼古丁經皮吸收製劑(每一經皮吸收製劑取3個試樣)以及實施例4至6(每一經皮吸收製劑取3個試樣)的尼古丁經皮吸收製劑
以市售尼古丁經皮吸收製劑Nicotinell TTS(Novartis製造)作為實施例1至3的比較對照組。以市售尼古丁經皮吸收製劑NICODERM CQ CLEAR(ALZA製造)作為實施例4至6的比較對照組。
利用高效液體層析法定量流入受體溶液中的尼古丁含量。結果顯示於第3與4圖中。
如以上所示，實施例1至6製劑具有極佳的皮膚黏著性。因該些製劑撕離皮膚時疼痛小且只造成極小刺激，故該些製劑係較佳地作為欲每日黏貼的尼古丁經皮吸收製劑。使用時因不脫落，故該些製劑非常經濟。再者，由對皮膚滲透力試驗的結果，顯示實施例1至6製劑的滲透力相等於或不小於現今尼古丁經皮吸收製劑的滲透力。
本申請案係以日本專利申請案第223475/2005號為基礎，其全部內容併於本說明書中作為參考。
1．．．尼古丁供應槽
2．．．測量幫浦
3．．．模具
4．．．支撐滾輪
5．．．黏著層
6．．．尼古丁供應管線
第1A圖為顯示本發明較佳實施例的概要圖；第1B圖為顯示本發明較佳實施例的概要圖；第2圖為顯示滲入速率與試驗例中所得液體成分含量間的關係之圖表；第3圖為顯示實施例1至3製劑與試驗例中對照組的皮膚滲透力試驗(通量)結果之圖表；以及第4圖為顯示實施例4至6製劑與試驗例中對照組的皮膚滲透力試驗(通量)結果之圖表。

Claims (3)

  1. 一種尼古丁經皮吸收製劑之生產方法，其包括：於支撐體上形成含有黏著劑與液體成分之黏著層之步驟，該液體成分相容於該黏著劑，其中，該黏著劑與相容於該黏著劑的該液體成分的重量比為1：0.25至1：1.8；以及藉連續施加直接用作為塗佈溶液之尼古丁至該黏著層使尼古丁滲入該黏著層之步驟。
  2. 如申請專利範圍第1項的生產方法，其中，尼古丁係以0.3至6.7毫克/平方公分．分鐘的速率滲入該黏著層。
  3. 如申請專利範圍第1或2項中任一項的生產方法，其中，該黏著層為丙烯酸系黏著層且已交聯化。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1774964B1 (en) * 2005-10-13 2014-08-06 Nitto Denko Corporation Nicotine transdermal preparation and production method thereof
JP4981402B2 (ja) * 2005-10-13 2012-07-18 日東電工株式会社 ニコチン経皮吸収製剤及びその製造方法
JP4327841B2 (ja) * 2006-12-20 2009-09-09 日東電工株式会社 経皮吸収製剤の製造装置および製造方法
EP2134395B1 (en) * 2007-03-30 2020-03-18 Philip Morris Products S.A. Device for delivery of a medicament
JP5289862B2 (ja) 2008-08-28 2013-09-11 日東電工株式会社 貼付剤
CN103611391B (zh) 2013-12-12 2016-01-20 北京博源恒升高科技有限公司 乙二醇类复合溶液脱除气体中SOx的方法
CN106579540A (zh) * 2016-12-30 2017-04-26 中国烟草总公司广东省公司 一种软膏型抹香烟及其制备方法
CN113876014B (zh) * 2021-09-06 2022-10-18 湖北中烟工业有限责任公司 一种含有烷基化甘油的雾化剂及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4915950A (en) * 1988-02-12 1990-04-10 Cygnus Research Corporation Printed transdermal drug delivery device
US5626866A (en) * 1994-03-07 1997-05-06 Theratech, Inc. Drug-containing adhesive composite transdermal delivery device
US5688523A (en) * 1995-03-31 1997-11-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Method of making a pressure sensitive skin adhesive sheet material
TW200413035A (en) * 2002-12-05 2004-08-01 Lts Lohmann Thereapie Systeme Ag Film-like preparation for transmucosal administration of nicotine, and processes for their manufacture

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4373962A (en) 1981-06-08 1983-02-15 Basf Wyandotte Corporation Surface treated alkali blue pigment
DE3629304A1 (de) 1986-08-28 1988-03-24 Lohmann Gmbh & Co Kg Transdermales therapeutisches system, seine verwendung und verfahren zu seiner herstellung
US6139868A (en) * 1986-08-28 2000-10-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system, its use and production process
IL86170A (en) * 1987-05-01 1992-12-01 Elan Transdermal Ltd Preparations and compositions comprising nicotine for percutaneous administration
DE3727232A1 (de) * 1987-08-14 1989-02-23 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur herstellung einer darreichungs- und/oder dosierungsform fuer arzneimittelwirkstoffe
EP0656771A4 (en) * 1992-08-25 1996-07-31 Cygnus Therapeutic Systems DEVICE FOR TRANSDERMAL DRUG DELIVERY.
AU702593B2 (en) 1994-09-14 1999-02-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Matrix for transdermal drug delivery
CN1055619C (zh) * 1996-08-13 2000-08-23 李建民 保健烟贴及其制备方法
JPH1094595A (ja) * 1996-09-25 1998-04-14 Teijin Ltd 新規な医療用粘着剤及び製剤
DE19847715A1 (de) * 1998-10-16 2000-04-20 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Behandlung der Schizophrenie sowie Mittel zur Verwendung in diesem Verfahren
EP1137406B2 (en) 1998-12-07 2008-01-23 J. Dev Limited Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs
DE19913732A1 (de) * 1999-03-26 2000-09-28 Lohmann Therapie Syst Lts Nikotin-TTS mit einem Zusatz von Monoterpenketonen
DE10110391A1 (de) * 2001-03-03 2002-09-26 Lohmann Therapie Syst Lts Hochflexibles Nikotin transdermales therapeutisches System mit Nikotin als Wirkstoff
DE102005010255A1 (de) * 2005-03-07 2006-09-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Faserfreies transdermales therapeutisches System und Verfahren zu seiner Herstellung
EP1774964B1 (en) * 2005-10-13 2014-08-06 Nitto Denko Corporation Nicotine transdermal preparation and production method thereof
JP4327841B2 (ja) * 2006-12-20 2009-09-09 日東電工株式会社 経皮吸収製剤の製造装置および製造方法
JP5227041B2 (ja) * 2007-02-28 2013-07-03 日東電工株式会社 薬物含有貼付製剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4915950A (en) * 1988-02-12 1990-04-10 Cygnus Research Corporation Printed transdermal drug delivery device
US5626866A (en) * 1994-03-07 1997-05-06 Theratech, Inc. Drug-containing adhesive composite transdermal delivery device
US5688523A (en) * 1995-03-31 1997-11-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Method of making a pressure sensitive skin adhesive sheet material
TW200413035A (en) * 2002-12-05 2004-08-01 Lts Lohmann Thereapie Systeme Ag Film-like preparation for transmucosal administration of nicotine, and processes for their manufacture

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Publication number Publication date
CN1907273B (zh) 2011-12-28
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CA2554728C (en) 2013-12-31

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