CZ20014514A3 - Mikrorezervoárový systém na bázi polysiloxanů a ambifilních rozpouątědel - Google Patents
Mikrorezervoárový systém na bázi polysiloxanů a ambifilních rozpouątědel Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014514A3 CZ20014514A3 CZ20014514A CZ20014514A CZ20014514A3 CZ 20014514 A3 CZ20014514 A3 CZ 20014514A3 CZ 20014514 A CZ20014514 A CZ 20014514A CZ 20014514 A CZ20014514 A CZ 20014514A CZ 20014514 A3 CZ20014514 A3 CZ 20014514A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solvent
- microreservoirs
- transdermal therapeutic
- therapeutic system
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000002904 solvent Substances 0.000 title claims abstract description 66
- -1 polysiloxanes Polymers 0.000 title claims abstract description 42
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 title claims abstract description 30
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 29
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 4
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims description 3
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 claims description 2
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical class CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 10
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical class OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229920001824 Barex® Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 4
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 3
- ZVVGLAMWAQMPDR-WVEWYJOQSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol;hydrate Chemical compound O.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZVVGLAMWAQMPDR-WVEWYJOQSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000459 Nitrile rubber Polymers 0.000 description 2
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000330 bupranolol Drugs 0.000 description 2
- NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;prop-2-enenitrile Chemical group C=CC=C.C=CC#N NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960003851 estradiol hemihydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Chemical class C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Chemical class O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940028356 diethylene glycol monobutyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940113120 dipropylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1 JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003097 polyterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 125000005372 silanol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Chemical class OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Transformer Cooling (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká transdermálního terapeutického systému, obsahujícího zadní vrstvu nepropustnou pro účinnou látku, nejméně jednu polymerní vrstvu s mikrorezervoáry v ní obsaženými a nejméně jednu účinnou látku a jednu ochrannou vrstvu, která se před použitím odstraní. Dále se týká způsobu výroby filmů z polysiloxanů napojených mikrorezervoáry obsahujícími účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Transdermální terapeutické systémy (TTS) se mohou při odhlédnutí od méně běžných zvláštních forem rozdělit do dvou základních typů, tak zvaných matricových sysémů a tak zvaných rezervoárových systémů.
U tak zvaných matricových systémů je v nejjednodušším případě účinná látka rozpuštěna v samolepicí vrstvě případně částečně také jen suspendována nebo dispergována ve formě krystalů.
Rezervoárové systémy odlišné od matricových systémů představuj í druh sáčku z inertní zadní vrstvy a membrány propustné pro účinnou látku, přičemž se účinná látka nachází v tomto sáčku v kapalném přípravku. Většinou je membrána
• · » • · · · • · ··· ♦ opatřena lepivou vrstvou, která slouží k přichycení systému na pokožku.
Systémy s kapalinovými mikrorezervoáry se mohou určitým způsobem považovat za mezistupeň mezi oběma základními formami. Ani zde se účinná látka z větší části nenachází v polymerních komponentách systému, nýbrž v kapalinových rezervoárech, které jsou ukotveny v polymerních vrstvách. V nejjednodušším případě jsou kapalinové mikrorezervoáry zakotveny v samolepicí polymerní vrstvě, přičemž lepidlo samotné může být pojato jako určitý druh membrány. Takto vytvořený systém se čistě z vnějšího pohledu neodlišuje od obvyklého matricového systému. Teprve při mikroskopickém pozorování je možné rozeznat mikrorezervoáry a tím i heterogenní strukturu lepivého filmu. Takový systém v nejjednodušším provedeni je zobrazen na obrázku 1.
Pokud však vrstva napojená účinnou látkou není lepivá nebo je lepivá jen nedostatečně, může se nanést další vhodná samolepicí vrstva, která slouží k přichycení systému na kůži. Stejné opatření potom může být nutné k lepšímu upevnění zadní vrstvy systému na vrstvu napojenou účinnou látkou. Takový systém se dvěma dodatečnými lepivými vrstvami je znázornn na obrázku 2. Přirozeně existuje také u takových systémů možnost opatřit vrstvu napojenou účinnou látkou řídící membránou na straně ke kůži a potom případně tuto membránu na straně ke kůži vybavit lepoivou vrstvou. Také tato lepivá vrstva na kůži potom může být k uvolnění iniciační dávky opatřena mikrorezervoáry.
Výhodnými polymery pro mikrorezervoárové systémy j sou polysiloxany. Polysiloxany mají jen nepatrnou schopnost rozpouštět účinné látky. To znamená, že účinné látky v • · · • · · φ • * • · · • · • · · · · · · • · · polysiloxanech bez přísad jsou z větší části pouze dispergovány a nejsou v polymeru rozpuštěny.
Použitím mikrorezervoárů s fyziologicky přijatelnými rozpouštědly pro zapracování účinné látky se může napojení rozpuštěnými účinnými látkami podstatně zlepšit.
Systémy pro podávání účinných látek s mikrorezervoáry se popisují v patentových spisech US 3 946 106 a US 4 053 580, podle kterých se jako báze pro velmi hydrofilní kapalinové rezervoáry použije polyethylenglykol, propylenglykol nebo 1,3-butandiol ve směsi s vodou a jako polymer specielní dvousložkový polysiloxan zesífovatelný in-situ. Systémy popisované v obou těchto patentových spisech však nejsou uvažovány pro transdermální aplikace a nejsou k tomu ani vhodné .
V patentovém spise US 4 814 184 se popisxuje transdermální systém na bázi polysiloxanu, emulgátoru na bázi polyoxyethylované organopolysíloxanové sloučeniny a polární hydrofilní účinné látky, rozpuštěné v hydrofilní kapalině. Jako rozpouštědlo pro hydrofilní polární účinnou látku lze obzvláště uvést polyethylenglykoly o molekulové hmotnosti mezi 200 a 2000. Nevýhodou tohoto systému je, že je potřebný emulgátor a že polární hydrofilní rozpouštědlo v dostatečné míře rozpouští jen hydrofilní polární účinnou látku. Tím tedy nejsou vhodné pro účinné látky se střední polaritou, které právě pro tuto jejich vlastnost jsou obzvláště vhodné pro transdermální podávání.
V patentovém spise US 5 145 682 se popisuje systém pro estradiol a estradiolové deriváty, případně v kombinaci s něj akým gestagenem, ve kterém j sou ve vodě nerozpustné
| í • · | • · · • · fc » • · | « fc » · • » | 0 • fc | |
| • · · · · | • · | • · · | ||
| • | • · | • · | ||
| • · | « | • · · · · · · | • · | fc fc |
případně nemísitelné prostředky podporující permeaci -zvlášť je uveden n-dodecylalkohol- zapracovány ve formě mikrorezervoárů do samolepicí polymerní vrstvy. Také takové velmi lipofilní substance jako jsou alkoholy se středně dlouhými a dlouhými řetězci nejsou dobrými rozpouštědly pro účinné látky se střední polaritou a tím také ne pro estradiol, který je v tomto patentovém spise výslovně uveden. Jejich úkolem proto není rozpouštět účinnou látku, nýbrž působit pouze jako prostředek k podpoře permeace a redukovat obrannou funkci Stratům Corneums.
Úkolem předloženého vynálezu proto je použitím vhodných fyziologicky přijatelných rozpouštědel zlepšit napojení silikonových lepidel rozpuštěnými účinnými látkami střední polarity a rozšířit tím oblast použití silikonových lepidel a mikrorezervoárových systémů.
Podstata vynálezu
Uvedený úkol se podle vynálezu podařilo vyřešit tak, že se ke tvorbě mikrorezervoárů používají ambifilní, s výhodou při teplotě místnosti kapalná dipolární organická rozpouštědla, která na základě svých fyzikálně-chemických vlastností vykazují jenom omezenou mísitelnost se silikonovými polymery a navíc j sou až do určitého stupně, s výhodou nejméně ve hmotnostním poměru 1 dílu rozpouštědla a 3 díly vody, příkladně 1:1, mísitelné s vodou.
Pojem ambifilní rozpouštědla naznačuje, co představuje první polovina slova ambi, že totiž tyto látky vykazují dvojí filii, totiž jak určitou hydrofilii tak i určitou lipofilii. Jedná se přitom v první řadě o dipo• · · · • · » • ···· « • · ♦ * · » · lární organická rozpouštědla. Mísitelnost se silikonovými polymery přitom s výhodou nepřesahuje 20 % hmotnostních.
Ambifilní rozpouštědla stojí z hlediska jejich vlastností mezi velmi polárními rozpouštědly jako je voda a mezi velmi lipofilními rozpouštědla jako jsou alkany, nižší mastné alkoholy (se 6 až 12 uhlíkovými atomy) a diethyletherem. To znamená, že jsou do určitého stupně mísitelné s organickými kapalinami jako je ethylacetát a hydrofilními rozpouštědly jako je methanol nebo voda a tak mají dobrou schopnost rozpouštět nepříliš lipofilní a nepříliš hydrofilní substance, tedy účinné látky se střední polaritou.
Mikrorezervoárové systémy, které se ve smyslu tohoto vynálezu vyrábějí za použiti takových ambifilních, obzvláště dipolárních organických rozpouštědel, se mohou obecně charakterizovat následovně :
Transdermální terapeutický systém, obsahující zadní vrstvu nepropustnou pro účinnou látku, nejméně jednu polymerní vrstvu s mikrorezervoáry v ní obsaženými, to znamená dispergovanými a nejméně jednu účinnou látku a jednu ochrannou vrstvu, která se před použitím odstraní, se vyznačuje tím, že podíl polymerů v polymerní vrstvě sestává nejméně ze
70, s výhodou nejméně z 80 % hmotnostních z polysiloxanů, mikrorezervoáry obsahuj i účinnou látku v rozpuštěné formě, rozpouštědlo pro účinnou látku obsahuje nejméně 50, s výhodou nejméně 80 % hmotnostních ambifilního rozpouštědla , ambifilní rozpouštědlo není v polysiloxanech rozpustné více jak z 20 % hmotnostních.
S výhodou je ambifilní rozpouštědlo mísitelné s vodou nejméně ve hmotnostním poměru jeden díl rozpouštědla ke třem dílům vody.
Omezená mísitelnost s polysiloxany spočívá v polárních vlastnostech ambifilních, obzvláště dipolárnich rozpouštědel a je důležitým kriteriem, protože na jedné straně umožňuje tvorbu mikrorezervoárů a na druhé straně zabraňuje, aby v důsledku velké misitelnosti nebyla neakceptovatelným způsobem narušena soudržnost filmů vytvořených z polysiloxanů. Mísitelnost s vodou nejméně asi 25 % hmotnostních, příkladně 1 : 1, je rovněž výrazem charakteru těchto rozpouštědel. Tím jsou schopné v nutné koncentraci rozpouštět účinné látky se střední polaritou, které reprezentují většinu účinných látek vhodných k transdermální aplikaci.
Vhodná rozpouštědla pro účinnou látku se mohou nalézt mezi sloučeninami, které jsou charakterizovány tím, že mají k dispozici nejméně jednu volnou hydroxylovou skupinu a nejméně jeden další etherický kyslík nebo nejméně dvě volné hydroxylové skupiny.
Omezená rozpustnost v polysiloxanech (nejvýše 20 % hmotnostních) se může experimentálně stanovit následovně : k roztoku polysiloxanu se přidá, vztaženo na pevnou látku, asi 20 % hmotnostních testovaného rozpouštědla, směs se • · • · · · · • · · · rychle zamíchá a následně se vytvoří vrstva na transparentní folii. Rozpouštědlo polysiloxanu se nyní odstraní při teplotě nepřesahující 40 °C. Výsledný film se následně vyšetří pod mikroskopem na kapičky použitého rozpouštědla. Pokud jsou kapičky rozpoznatelné, je tím zajištěno, že rozpustnost je nižší než 20 % hmotnostních.
Příklady takových rozpouštědel jsou různé butandioly, obzvláště 1,3-butandiol, dipropylenglykol, tetrahydrofurfurylalkohol, diethylenglykoldimethylether, diethylenglykolmonoethylether, diethylenglykolmonobutylether,propylenglykol, dipropylenglykol, estery tri- a diethylenglykolu s karboxylovými kyselinami, polyoxyethylované mastné alkoholy se 6 až 18 uhlíkovými atomy.
K dosažení ideální rozpustnosti do nasycení pro každou účinnou látku se tato rozpouštědla mohou používat také ve směsích. V ideálním případě jsou mikrorezervoáry až na stopy vody v nich obsažené a přijetí vody, kterému nelze během výroby zabránit, prosté vody. Přesto může být v jednotlivých případech výhodné přidat k rozpouštědlům vodu v určitém množství ke snížení nebo zvýšení rozpustnosti účinných látek.
Obecně maj í tato rozpouštědla teplotu varu přesahuj ící 80 °C, obzvláště přesahující 110 °C za normálních podmínek. Toto není striktním omezením, zjednodušuje ale relativně selektivní odstranění rozpouštědla polysiloxanu během procesu výroby, aniž by s sebou rozpouštědlo odtahovalo v nepřijatelné míře mikrorezervoáry.
K ambifilním rozpouštědlům se mohou přimísit menší podíly přísad jako jsou triglyceridy a parciální glyceridy • 4 středních a vyšších mastných alkoholů a mastných kyselin (12 až 22 uhlíkových atomů) a rovněž dále níže uvedené pomocné látky (kromě plniv).
Při výrobě systémů se účinná látka rozpustí v rozpouštědle pro ní vhodném případně ve směsi rozpouštědel a tento roztok se přidá k roztoku polysiloxanu. Vedle ambifilních a v systému zůstávajících rozpouštědel se přitom mohou navíc použít nízkovroucí rozpouštědla jako je ethanol, které se později odstraní spolu s rozpouštědly polysiloxanu. Rychlým mícháním se potom roztok účinné látky disperguje v roztoku polymeru. Výsledná disperze se potom navrství na abhezivně (dehezivně) ošetřenou folii, příkladně špachtlí Erichsen v požadované síle a rozpouštědlo polymeru se odstraní při teplotě 25 až 100 °C, s výhodou při teplotě mezi 30 a 80 °C. Přirozeně by měla v každém případě teplota varu ambifilního rozpouštědla přesahovat teplotu varu rozpouštědla polysiloxanu, účelně nejméně o 10 °C, s výhodou nejméně o 30 °C. Následně se vysušený film kašíruje folií sloužící jako zadní strana. Potom se systémy vystřihnou. Pokud není výsledný film lepivý nebo je nedostatečně lepivý, může se standardním způsobem opatřit dodatečnou vrstvou k přilepení na kůži a kotvící vrstvou na zadní vrstvě.
Samozřejmě se mohou do systému zapracovat, pokud je to výhodné, další pomocné látky jako látky podporující permeaci, plniva, sloučeniny ovlivňující viskozitu, inhibitory krystalizace nebo substance upravující pH-hodnotu.
Látky podporující permeaci slouží k tomu, aby ovlivnily bariérové vlastnosti Stratům Corneums ve smyslu zvýšení propustnosti účinné látky. Takové substance jsou odborníkům známé a pro danou účinnou látku - pokud je to nutné - se mu·· ··
sí nalézt studií permeace vhodná látka.
Plniva jako silikagel, oxid titaničitý a oxid zinečnatý se mohou použít spolu s polymerem a ovlivnit tak některé fyzikální parametry jako je koheze a síla přilnavosti požadovaným způsobem.
Substance zvyšující viskozitu se s výhodou použijí ve spojení s roztokem účinné látky. Bylo nalezeno, že se dispergování roztoku účinné látky v roztoku polymeru poněkud zvýšenou viskozitou roztoku účinné látky usandňuje a navíc disperze získává na stabilitě. Vhodnými substancemi ke zvýšení viskozity roztoku účinné látky jsou příkladně deriváty celulózy jako je ethylceluloza, hydroxypropylceluloza a vysokomolekulární kyseliny polyakrylové případně jejich soli a/nebo deriváty jako jsou estery.
Výhodná velikost mikrorezervoárů dosahuje 5 až 50 pm a v podstatě závisí na síle vrstvy obsahující tyto mikrorezervoáry. Obecně je možné říci, že maximální velikost mikrorezervoárů by neměla překročit 80 % síly polymerní vrstvy. Obzvláště výhodně je velikost mezi 5 až 30 pm, zvláště mezi 10 až 25 pm, neboř tato velikost odpovídá obvyklé sile filmů napojených účinou látkou.
Substance reguluj ící pH hodnotu se používaj i často ve spojení s účinnou látkou, neboř účinné látky s kyselými nebo bázickými skupinami mají rozpustnost a míru permeace lidskou pokožkou silně závislou na na hodnotě pH. Hodnotou pH se proto může řidit míra uvolňování za podmínek in-vivo.
Protože prakticky všechna ambifilní rozpouštědla ve smyslu tohoto vynálezu mají při teplotě místnosti ne zcela • · · · · zanedbatelný tlak par, je důležité, aby systémy během skladování neztrácely žádná rozpouštědla. Proto je důležité, aby primární obalový prostředek byl vůči rozpouštědlům účinné látky velmi těsný a aby vnitřní vrstvy obalového materiálu toto rozpouštědlo přijímaly jen velmi omezeně. Jako primární obalové prostředky pro transdermální terapeutické systémy se ve většině případů používají za horka svařitelné kompozitní folie. Obzvláště vhodné pro tyto speciální systémy jsou kompozitní folie, které obsahují uzavírací hliníkovou folii a jejichž vnitřní za horka svařitelná vrstva je velmi tenká případně je z Barexu.
Barexové pryskyřice jsou podle M.Th.Schuler Kunststoffe Plastics 9/1974, strany 13 až 20 termoplasticky zpracovatelné bariérové plastické hmoty na bázi akrylonitrilu, které se vyrábí kopolymeraci akrylonitrilu s vybranými monomery a vyznačují se obzvláštní chemickou odolností. Tyto plastické hnoty vykazují velmi dobrou těsnost vůči různým plynům jako je kyslík, oxid uhličitý, dusík a rovněž dalším chemickým reagenciím jako jsou kyseliny, alkalie a rozpouštědla. Specielně Barex je kopolymer akrylonitrilmethylakrylát modifikovaný elastomerem butadien-akrylonitril. Významné produkty z Barexu se vyrábějí roubovací polymerací 73 až 77 hmotnostních dílů akrylnitrilu a 23 až 27 hmotnostních dílů methylakrylátu v přítomnosti 8 až 10 hmotnostních dílů kopolymeru butadien-akrylonitril s obsahem butadienu asi 70 % hmotnostních.
Vhodné silikonové polymery dodávají různí výrobci. Jako obzvláště vhodné se ukázaly být polydimethylsiloxany firmy Dow Corning, které jsou dodávány i ve variantě rezistentní vůči aminům. Varianta rezistentní vůči aminům nemá žádné volné silanolové skupiny, kteé by v případě při• · • ·· · ·
temnosti bazických účinných látek podléhaly další kondenzační reakci.
Polysiloxany se dodávají jako roztok v různých rozpouštědlech. Jako obzvláště vhodné se ukázaly roztoky v nízkovroucích alkanech, obzvláště v n-hexanu a n-heptanu. Obzvláštní výhodou těchto rozpouštědel je, že jsou jako velmi lipofilní nepolární rozpouštědla jen velmi omezeně mísitelné s ambifilními obzvláště dipolárními rozpouštědly které tvoří mikrorezervoáry a mají dostatečně vysoký tlak par který umožňuje odstranit je při mírné teplotě, takže ambifilní rozpouštědlo pro účinnou látku zůstává v systému v dostatečném množství. Omezenou mísitelností ambifilních rozpouštědel s n-hexanem a n-heptanem nedochází při odstraňování těchto rozpouštědel k žádnému oddělování fází a rozdělení velikostí kapek ambifilního rozpouštědla napojeného účinnou látkou nalezené v dosud nevysušené hmotě připravené k nanášení je přibližně stejné jako ve vysušeném filmu.
Polysiloxany mají určitý sklon k tak zvanému tečení za studená. Tím je míněno, že se takové polymery mohou chovat jako velmi viskózní kapalina a vystupují z hranic systému. Toto tečení za studená se může úspěšně potlačovat plnivy jako je příkladně silikagel.
Polysiloxany mohou být samolepicí. Jsou pouze omezeně mísitelné s lepivými přísadami. Přesto může být v jednotlivých případech výhodné zlepšit lepivost přísadou malých množství lepidel (tackifier) jako jsou polyterpeny, deriváty kolofonia nebo silikové oleje.
Jako materiál pro zadní vrstvu přicházejí v úvahu folie, jako příkladně folie sestávající z polyethylenu, polyp12 * ·· ·· •» · * 9 9 9 • · · ♦ • ·999 • · 9 9
999 9999 · · « ropylenu, polyesterů jeko je polyethylentereftalát, kopolymerů z ethylenu a vinylacetátu (EVA) a polyvinylchloridu. Takové folie mohou sestávat také z laminátů různých polymerů a navíc mohou obsahovat barevné vrstvy a/nebo barevné pigmenty. Takové folie jsou odborníkům dobře známé a bez problémů lze pro každý určitý případ nalézt vhodnou folii.
Jako materiál pro odstranitelnou ochrannou folii přicházejí v úvahu především polyethylentereftalátové folie ošetřené abhezivně pro silikonová lepidla.
Systémy ve smyslu tohoto vynálezu se vyznačuj i velmi dobrým uvolňováním účinné látky při aplikaci na pokožku. To vyplývá z toho, že ambifilní rozpouštědlo během aplikace odebírá z pokožky vodu a tuto vodu na základě velmi lipofilní povahy polysiloxanů shromažďuje v mikrorezervoárech. Tímto přijímáním vody se snižuje rozpustnost účinné látky při nasycení v raikrorezervoárech, což vede ke zvýšenému případně přes odevzdáváni účinné látky relativně konstantní termodynamickou aktivitu účinné látky.
Dalším faktorem, který vede k vysoké případně konstantní termodynamické aktivitě účinné látky během doby aplikace je skutečnost, že se ambifilní rozpouštědlo ve smyslu tohoto vynálezu samo transdermálně resorbuje. Tím se množství rozpouštědla nacházejícího se ještě v systému během aplikace snižuje a tím se odpovídajícím způsobem zvyšuje termodynamická aktivita účinné látky případně se přes odevzdávání účinné látky udržuj e na vysoké úrovni.
Z hlediska druhu účinné látky je vlastně pouze jedno omezení, a to aby se z hlediska množství nutného k dosažení dávky a zamýšlené doby použití nechala zapracovat do polysi13 • · · · · « · • ···· · · · · « « • · · · 9 * ···········♦·<
loxanové vrstvy transdermálního terapeutického systému vybavené mikrorezervoáry.
Příkladně lze uvést : hormony jako estradiol a jeho deriváty, gestageny jako norethisteronacetát a levonorgestrel, androgeny jako testosteron a jeho deriváty, β-blokátory jako bupranolol a carvedilol, antagonisty vápníku jako nimodipin, nifedipin a lacidipin, inhibitory ACE jako captopril, antiemetika jako skopolamin, psychofarmaka jako haloperidol, fluoxetin, mianserin, amitriptylin, clomipramin a paroxetin, prostředky proti bolesti jako buprenorphin a fentanyl, antiastmatika jako salbutamol a tolubuterol, antiparkinsonika jako biperiden a selegilin, svalová relaxancia jako tizariidin, antihistaminika jako dimethinden, doxylamin, alimemazin a carbinoxamin.
Souhrně lze říci, že systémy podle tohoto vynálezu j sou s výhodnou vhodné pro transdermální podávání účinných látek se střední polaritou a denní dávkou nepřesahující asi 10 mg.
V následujících příkladech se popisuje výroba některých typických systémů. S některými systémy, vyrobenými způsobem jaký se popisuje v příkladech 2 a 4, byly provedeny permeační studie in-vitro za použití odborníkům známých difuzních cel Franz a lidské epidermis. Výsledky těchto studií jsou graficky znázorněny na obrázcích 3 a 4.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1,0 g estradiol hemihydrátu se rozpustí v 10,0 g • · · · · · ···········♦·» diethylenglykolmonoethylesteru. Tento roztok se rychlým mícháním disperguje v 55,0 g aminrezistentního polydimethylsiloxanu (BIO-PSA 4201 firmy Dow Corning, 73 % obsahu pevné látky). Tato hmota se navrství Erichsenovou špachtlí na abhezivně ošetřenou polyethylentereftalátovou folii (Scotchpak 1022 firmy 3M) v síle 400 gm a rozpouštědlo se odstraní 20 minutovým sušením při teplotě asi 45 °C.
Vysušený film se laminuje zadní vrstvou (Scotchpak 1220 firmy 3M). Z něj se pak vyřežou náplasti a zavaří se do primárního obalu.
Příklad 2
0,05 g estradiol hemihydrátu a 0,5 g norethisteronacetátu se rozpustí v 4,5 g diethylenglykolmonoethylesteru.
Tento roztok se rychlým mícháním disperguje v 20,5 g aminrezistentního polydimethylsiloxanu (BIO-PSA 4301 firmy Dow Corning, 73 % obsahu pevné látky). Tato hmota se navrství Erichsenovou špachtlí na abhezivně ošetřenou polyethylentereftalátovou folii (Scotchpak 1022 firmy 3M) v síle 400 gm a rozpouštědlo se odstraní 20 minutovým sušením při teplotě asi 45 °C. Vysušený film se laminuje zadní vrstvou (Scotchpak 1220 firmy 3M).
BIO-PSA 4301 se v sile 50 μιη navrství na abhesivně ošetřenou folii (Scotchpak 1022) a rozpouštědlo se odstraní 20-ti minutovým sušením při teplotě asi 45 °C. Nyní se z prvního vyrobeného filmu napojeného účinnou látkou odstraní ochranná folie (Scotchpak 1022) a film se ve druhém kroku laminuje vyrobenou lepicí vrstvou na kůži. Z výsledného laminátu se potom vysekají náplasti a zavaří se do sáčků primárního obalu.
Příklad 3
1,0 g bupranololu se rozpustí v 3,0 g tetrahdrofurfurylalkoholu. Tento roztok se rychlým mícháním disperguje v 21,9 g roztoku BIO-PSA 4301 (73 % obsahu pevné látky). Tato hmota se navrství Erichsenovou špachtlí na abhezivně ošetřenou folii (Scotchpak 1022 firmy 3M) v síle 400 μπι a rozpouštědlo se odstraní 20 minutovým sušením při teplotě asi 45 °C. Vysušený film se laminuje zadní vrstvou (Scotchpak 1220). Z něj se potom vysekají náplasti a zavaří se do sáčků primárního obalu.
Příklad 4
1,0 g testosteronu, 1,0 g amidu kyseliny nikotinové 0,4 g kyseliny olejové se rozpustí v 6,2 g diethylenglykolmonoethyletheru a 6,2 g 1,3-butandiolu. Tento roztok se rychlým mícháním disperguje v 60 g roztoku BIO-PSA 4301 (73 % obsahu pevné látky). Tato hmota se navrství Erichsenovou špachtlí na abhezivně ošetřenou folii (Scotchpak 1022 firmy 3M) v síle 400 μπι a rozpouštědlo se pak odstraní 20-ti minutovým sušením při teplotě asi 45 °C. Vysušený film se pak laminuje zadní vrstvou (Scotchpak 1220).
BIO-PSA 4301 se v síle 50 μπι navrství na abhesivně ošetřenou folii (Scotchpak 1022) a rozpouštědlo se odstraní 20-ti minutovým sušením při teplotě asi 45 °C. Nyní se z prvního vyrobeného filmu napojeného účinnou látkou odstraní ochranná folie (Scotchpak 1022) a film se laminuje na lepicí vrstvu na kůži vyrobenou ve druhém kroku. Z výsledného laminátu se potom vysekají náplasti a zavaří se do sáčků primárního obalu.
Na obrázcích 1 až 4 mají číslice následující významy :
(1) zadní vrstva (2) polymerní vrstva (3) mikrorezervoáry obsahující účinnou látku (4) kotvící vrstva (5) vrstva k přilepení na pokožku (6) ochranná vrstva
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Transdermální terapeutický systém, obsahující zadní vrstvu nepropustnou pro účinnou látku, nejméně jednu polymerní vrstvu s mikrorezervoáry v ní obsaženými a nejméně jednu účinnou látku a jednu ochrannou vrstvu, která se před použitím odstraní, vyznačující se tím, že podíl polymerů v polymerní vrstvě sestává nejméně ze 70, s výhodou nejméně z 80 % hmotnostních z polysiloxanů, mikrorezervoáry obsahuj i účinnou látku v rozpuštěné formě, rozpouštědlo pro účinnou látku obsahuje nejméně 50, s výhodou nejméně 80 % hmotnostních ambifilního, obzvláště dipolárního rozpouštědla, ambifilní rozpouštědlo není v polysiloxanech rozpustné více jak z 20 % hmotnostních a s výhodou je mísitelné s vodou nejméně ve hmotnostním poměru jeden díl rozpouštědla ke třem dílům vody.
- 2. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že polysiloxan je aminrezistentní.
- 3. Transdermální terapeutický systém podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že mikrorezervoáry jsou po výrobě v podstatě bezvodé.9 9 >>•9 nebo »• ·9 99 Μ 9 · ♦• · nebo
- 4. Transdermální terapeutický systém podle jednoho několika nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že polysiloxan je samolepicí a obsahuje případně nejméně jedno plnivo.
- 5. Transdermální terapeutický systém podle jednoho několika nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že vrstva obsahující mikrorezervoáry je opatřena nejméně jednou samolepicí vrstvou neobsahuj ící mikrorezervoáry k upevnění na pokožku a/nebo je k upevnění opatřena zadní vrstvou.
- 6. Transdermální terapeutický systém podle jednoho nebo několika nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že ambifilní rozpouštědlo je za teploty místnosti kapalné, účelně má teplotu varu za normálních podmínek nad 80 °C, s výhodou nad 110 °C a je s výhodou alkohol, diethylenglykoldimethylether, diethylenglykolmonoethylether, některý z butandiolů, dipropylenglykol, tetrahydrofurfurylalkohol, propylenglykol nebo jejich směs a účelně není rozpustné z více jak 20 % hmotnostních v n-hexanu nebo n-heptanu.
- 7. Transdermální terapeutický systém podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že teplota varu dipolárního rozpouštědla leží nad teplotou varu rozpouštědla pro polysiloxanu, účelně nejméně 10 °C, s výhodou 30 °C.
- 8. Transdermální terapeutický systém podle jednoho nebo několika nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že maximální velikost mikrorezervoárů nepřekračuje 80 % síly polymerní vrstvy, přičemž mikrorezervoáry mají průměr průměrně 5 až 50 gm, s výhodou 5 až 30 gm.
- 9. Transdermální terapeutický systém podle jednoho nebo několika nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že mikrorezervoáry obsahují kromě účinné látky a ambifilního rozpouštědla inhibitor krystalizace, prostředek ke zvýšení viskozity a/nebo substanci k regulaci hodnoty pH.
- 10. Způsob výroby filmů z polysiloxanů napojených mikrorezervoáry obsahujícími účinnou látku, vyznačující se tím, že účinná látka je rozpuštěna v ambifilním rozpouštědle, které sestává nejméně z 50 % z dipolárního organického rozpouštědla, tento roztok se disperguje v roztoku polysiloxanů, výsledná disperze se navrství na vhodnou folii a rozpouštědlo polysiloxanů se odstraní při teplotách mezi 25 a 100 °C, s výhodou mezi 30 a 80 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19930340 | 1999-07-02 | ||
| DE19958554A DE19958554C2 (de) | 1999-07-02 | 1999-12-04 | Mikroreservoirsystem auf Basis von Polysiloxanen und ambiphilen Lösemitteln und ihre Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014514A3 true CZ20014514A3 (cs) | 2002-03-13 |
| CZ301726B6 CZ301726B6 (cs) | 2010-06-02 |
Family
ID=26054014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014514A CZ301726B6 (cs) | 1999-07-02 | 2000-06-20 | Mikrorezervoárový systém na bázi polysiloxanu a ambifilních rozpouštedel |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10532033B2 (cs) |
| EP (1) | EP1191927B1 (cs) |
| JP (1) | JP4428899B2 (cs) |
| CN (1) | CN1195505C (cs) |
| AT (1) | ATE234081T1 (cs) |
| AU (1) | AU774740B2 (cs) |
| BR (1) | BR0012152A (cs) |
| CA (1) | CA2374930C (cs) |
| CZ (1) | CZ301726B6 (cs) |
| DK (1) | DK1191927T3 (cs) |
| ES (1) | ES2194736T3 (cs) |
| HK (1) | HK1047234B (cs) |
| HU (1) | HU229085B1 (cs) |
| IL (1) | IL147247A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02000118A (cs) |
| NZ (1) | NZ515953A (cs) |
| PL (1) | PL197492B1 (cs) |
| PT (1) | PT1191927E (cs) |
| RU (1) | RU2263502C2 (cs) |
| TR (1) | TR200103845T2 (cs) |
| TW (2) | TWI255723B (cs) |
| WO (1) | WO2001001967A1 (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU229085B1 (en) | 1999-07-02 | 2013-07-29 | Lohmann Therapie Syst Lts | Microreservoir system on the basis of polysiloxanes and ambiphilic solvents |
| DE10141651B4 (de) | 2001-08-24 | 2007-02-15 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US8246980B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
| ES2288222T3 (es) * | 2003-04-14 | 2008-01-01 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Parche terapeutico con matriz de polisiloxano que comprende capsaicina. |
| DE102004044578A1 (de) * | 2004-09-13 | 2006-03-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit einer Haftschicht, Verfahren zum Silikonisieren einer Rückschicht des Systems und Verwendung der Rückschicht |
| KR100764679B1 (ko) * | 2005-07-22 | 2007-10-09 | 익수제약 주식회사 | 파록세틴을 함유하는 경피투여용 패취제 |
| DE102006054732B4 (de) | 2006-11-21 | 2010-12-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren |
| DE102006054731B4 (de) * | 2006-11-21 | 2013-02-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie |
| DE102007041557B4 (de) * | 2007-08-29 | 2011-03-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System enthaltend längliche Hohlkörper |
| US20140363487A1 (en) | 2011-12-12 | 2014-12-11 | Purdue Pharma L.P. | Transdermal delivery system comprising buprenorphine |
| DE102011090178A1 (de) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit geringer Neigung zur Spontankristallisation |
| TW201431570A (zh) | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片 |
| DE112014002664T5 (de) | 2013-06-04 | 2016-04-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Verabreichungssystem |
| WO2015001012A1 (de) | 2013-07-03 | 2015-01-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches system mit elektronischem bauteil |
| WO2015177204A1 (en) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system containing rotigotine |
| WO2015177212A1 (en) * | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system including an interface mediator |
| JP6895755B2 (ja) | 2014-05-20 | 2021-06-30 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | 経皮送達システムにおける活性薬剤の放出を調節するための方法 |
| EP2946776A1 (de) | 2014-05-20 | 2015-11-25 | LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Amitriptylin |
| EP3678646B1 (en) * | 2017-09-04 | 2021-09-29 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermal delivery system including an emulsifier |
| WO2024189206A1 (en) | 2023-03-15 | 2024-09-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Hexagonal self-adhesive layer structure |
| WO2024189202A1 (en) | 2023-03-15 | 2024-09-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Medical patch comprising capsaicin |
| WO2024189213A1 (en) | 2023-03-15 | 2024-09-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Medical patch comprising skin irritating active agent |
| WO2024223146A1 (en) | 2023-04-28 | 2024-10-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Pentagonal self-adhesive layer structure |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3854480A (en) | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
| GB1361289A (en) | 1971-06-14 | 1974-07-24 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3946106A (en) * | 1974-10-24 | 1976-03-23 | G. D. Searle & Co. | Microsealed pharmaceutical delivery device |
| US4053580A (en) * | 1975-01-01 | 1977-10-11 | G. D. Searle & Co. | Microsealed pharmaceutical delivery device |
| US4036228A (en) * | 1975-09-11 | 1977-07-19 | Alza Corporation | Osmotic dispenser with gas generating means |
| DE3333240A1 (de) * | 1983-09-12 | 1985-03-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen |
| US4573996A (en) * | 1984-01-03 | 1986-03-04 | Jonergin, Inc. | Device for the administration of an active agent to the skin or mucosa |
| EP0196769B1 (en) | 1985-02-25 | 1992-07-08 | Rutgers, The State University of New Jersey | A novel transdermal pharmaceutical absorption dosage unit |
| US4883669A (en) * | 1985-02-25 | 1989-11-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration |
| US4818540A (en) * | 1985-02-25 | 1989-04-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal fertility control system and process |
| US5145682A (en) * | 1986-05-30 | 1992-09-08 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration |
| GB8704755D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Dow Corning Ltd | Pharmaceutical delivery device |
| CH674618A5 (cs) * | 1987-04-02 | 1990-06-29 | Ciba Geigy Ag | |
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5446070A (en) * | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| DE3910578A1 (de) * | 1989-03-29 | 1990-10-04 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden |
| EP0370220B1 (de) * | 1988-10-27 | 1996-01-10 | Schering Aktiengesellschaft | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Gestoden |
| US5788983A (en) * | 1989-04-03 | 1998-08-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes |
| DE4336557C2 (de) * | 1993-05-06 | 1997-07-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| DE4332093C2 (de) | 1993-09-22 | 1995-07-13 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Acetylsalicylsäure und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US5688523A (en) * | 1995-03-31 | 1997-11-18 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Method of making a pressure sensitive skin adhesive sheet material |
| US5906830A (en) * | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| FR2740038B1 (fr) * | 1995-10-20 | 1998-01-02 | Lafon Labor | Composition pour l'administration transdermique |
| DE19814084B4 (de) | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US6381852B1 (en) * | 1998-08-17 | 2002-05-07 | Dart Industries, Inc. | Pastry cutter set with combined storage case and support |
| HUP9802963A1 (hu) | 1998-12-18 | 2000-12-28 | József Bereznai | Szagelszívás közvetlen a WC-csészéből és az ezt biztosító szerkezet |
| HU229085B1 (en) | 1999-07-02 | 2013-07-29 | Lohmann Therapie Syst Lts | Microreservoir system on the basis of polysiloxanes and ambiphilic solvents |
-
2000
- 2000-06-20 HU HU0201763A patent/HU229085B1/hu unknown
- 2000-06-20 BR BR0012152-5A patent/BR0012152A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-20 IL IL14724700A patent/IL147247A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-20 RU RU2002102869/15A patent/RU2263502C2/ru active
- 2000-06-20 JP JP2001507462A patent/JP4428899B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 AT AT00936897T patent/ATE234081T1/de active
- 2000-06-20 CZ CZ20014514A patent/CZ301726B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 AU AU52220/00A patent/AU774740B2/en not_active Expired
- 2000-06-20 PT PT00936897T patent/PT1191927E/pt unknown
- 2000-06-20 ES ES00936897T patent/ES2194736T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 TR TR2001/03845T patent/TR200103845T2/xx unknown
- 2000-06-20 CA CA002374930A patent/CA2374930C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 HK HK02108681.5A patent/HK1047234B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 CN CNB008092028A patent/CN1195505C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 PL PL352361A patent/PL197492B1/pl unknown
- 2000-06-20 EP EP00936897A patent/EP1191927B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 DK DK00936897T patent/DK1191927T3/da active
- 2000-06-20 NZ NZ515953A patent/NZ515953A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 WO PCT/EP2000/005658 patent/WO2001001967A1/de active IP Right Grant
- 2000-06-20 MX MXPA02000118A patent/MXPA02000118A/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 TW TW089112896A patent/TWI255723B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 TW TW093123098A patent/TWI256311B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-29 US US10/835,997 patent/US10532033B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-10-15 US US16/653,540 patent/US10709669B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10709669B2 (en) | Microreservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents | |
| CA2229184C (en) | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same | |
| KR100685553B1 (ko) | 폴리실록산 및 양친매성 용매를 기초로 한 미소저장기 시스템 | |
| CN100438859C (zh) | 含有活性物质芬太尼的透皮治疗体系(tts) | |
| CA2503722C (en) | Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl | |
| PL193074B1 (pl) | Transdermalny system terapeutyczny zawierający agonistę D2 i sposób wytwarzania tego systemu | |
| JPH11506744A (ja) | 室温で液体である低分子量薬を含む経皮組成物 | |
| WO2015177209A1 (en) | Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system | |
| JP5015562B2 (ja) | 貼付製剤 | |
| WO2015177212A1 (en) | Transdermal delivery system including an interface mediator | |
| JP2001512465A (ja) | 物理的特性の改善されたポリアクリレートマトリックスを有する経皮吸収または局所プラスターシステム | |
| WO2019175116A1 (en) | Transdermal therapeutic system containing nicotine and silicone acrylic hybrid polymer | |
| CN118103036A (zh) | 用于透皮施用替扎尼定的透皮治疗系统 | |
| HK1069534B (en) | Transdermal therapeutic system (tts) with fentanyl as active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200620 |