KR100685553B1 - 폴리실록산 및 양친매성 용매를 기초로 한 미소저장기 시스템 - Google Patents

폴리실록산 및 양친매성 용매를 기초로 한 미소저장기 시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 물질로 충전된 미소저장기 및 일종의 양친매성 용매를 포함하는 폴리실록산에 기초한 경피 치료 시스템에 관한 것이다.

Description

폴리실록산 및 양친매성 용매를 기초로 한 미소저장기 시스템{MICRORESERVOIR SYSTEM ON THE BASIS OF POLYSILOXANES AND AMBIPHILIC SOLVENTS}
소수의 특수한 형태를 제외하면, 경피 치료 시스템(TTS)은 매트릭스 시스템으로 알려진 것 및 저장기(reservoir) 시스템으로 알려진 것의 2종의 기본적 유형으로 구분할 수 있다.
매트릭스 시스템으로 알려진 유형의 경우에는, 가장 단순한 경우 활성 물질이 자가 접착성(self-adhesive) 층에 용해되거나 몇몇 경우 결정 형태로 단지 현탁 또는 분산된다.
매트릭스 시스템으로부터 구별되는 저장기 시스템은 불활성 배면층 및 활성 물질 투과성 막으로 이루어지는 파우치 유형을 가리키며, 이 파우치 내에 활성 물질이 액제로서 존재한다. 일반적으로, 막은 피부에 시스템을 고정시키는 역할을 하는 접착성 층을 구비한다.
액상 미소저장기(microreservoir)를 포함하는 시스템은 어느 정도 상기 2종의 기본 유형의 혼합형(hybrid)으로 간주된다. 이 경우 마찬가지로 대부분의 활성 물질이 시스템의 중합체성 구성물 중이 아닌, 중합체층 내에 내장된 액상 미소저장기 중에 위치한다. 그러한 가장 단순한 경우, 액상 미소저장기가 자가 접착성 중합체층 내에 내장되며, 그 경우 접착제는 그 자체가 막의 일종으로서 간주된다. 이 방식으로 설계된 시스템은 단지 외관상으로는 통상의 매트릭스 시스템으로부터 구별하기 어렵다. 현미경 관찰로써만 미소저장기 및 그에 따른 접착제 필름의 이질성분 구조를 알아낼 수 있다. 이 종류의 시스템의 가장 단순한 실시형태를 도 1에 나타낸다.
그러나, 이러한 방식으로 활성 물질이 충전된 층이 자가 접착성이 아니거나 자가 접착성이 충분하지 않다면, 피부에 이 시스템을 고정하는 역할을 하는 추가의 적합한 자가 접착성 층을 적용할 수 있다. 이때, 시스템의 배면층이 활성 물질로 충전된 층에 공고히 고정되도록 하기 위하여 위와 동일한 처리가 필요할 수 있다. 두 개의 추가 접착성 층을 갖는 이러한 종류의 시스템을 도 2에 나타낸다. 물론, 이와 같은 시스템에 있어서 마찬가지로 활성 물질로 충전된 층의 피부 접촉면에 조절 막을 구비하고, 다음, 필요시, 상기 막의 피부 접촉면에 피부 접착성 층을 구비하도록 하는 것도 가능하다. 또한, 이때 이러한 피부 접착성 층이 초기 투여량을 전달하기 위한 목적의 미소저장기를 구비할 수 있다.
미소저장기 시스템에 바람직한 중합체는 폴리실록산을 포함한다. 폴리실록산은 활성 물질에 대하여 낮은 용해력을 갖는다. 이것은 첨가제의 부재시 폴리실록산 중의 활성 물질은 중합체 중에 용액으로서가 아닌 분산액으로서 대부분이 존재한다는 것을 의미한다.
혼입되는 활성 물질에 대하여 생리학적으로 허용되는 용매를 가진 미소저장 기의 사용을 통하여, 용해된 활성 물질의 충전이 실질적으로 개선될 수 있다.
미소저장기를 포함하는 활성 물질 전달 시스템이 미국 특허 제 3,946,106 호 및 제 4,053,580 호에 기술되어 있으며, 이에 따르면, 물과 혼합된 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 1,3-부탄디올이 높은 친수성 액상 저장기용 기제로서 사용되며 사용되는 중합체는 자체적으로(in situ) 교차결합성의 특수한 2-성분 폴리실록산이다. 그러나, 상기 두 특허에 기술된 시스템은 경피 투여를 목적으로 한 것도 아니며 그에 적합하지도 않다.
미국 특허 제 4,814,184 호에는 폴리실록산, 폴리옥시에틸화 유기폴리실록산 화합물에 기초한 유화제, 및 친수성 액체 중에 용액상의 극성 친수성 활성 물질에 기초한 경피 시스템이 기술되어 있다. 친수성 극성 활성 물질의 용매로서 구체적으로 언급된 것은 200 내지 2000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이다. 이 시스템의 단점은 유화제가 필요하고 극성 친수성 용매가 오직 친수성 극성 활성 물질만을 충분한 양으로 용해시킨다는 것이다. 그러므로 그러한 시스템은, 정확하게 이 특성상의 이유로 경피 투여에 특히 적합한 온화한 극성의 활성 물질에 부적합하다.
미국 특허 제 5,145,682 호에는 에스트라디올 및 에스트라디올 유도체의 단독 또는 게스타겐과의 조합물용의 시스템이 기술되어 있으며, 이에 따르면, 수불용성 또는 수불혼화성 투과촉진제(n-도데실 알코올이 구체적으로 언급됨)가 미소저장기의 형태로 자가 접착성 중합체층 내에 혼입된다. 중쇄 또는 장쇄 알코올과 같은 그렇게 높은 친지질성 물질은 온화한 극성의 활성 물질에 양호한 용매가 아니며 그러므로 또한 인용 특허에 명시된 에스트라디올에 좋은 용매가 아니다. 그러므로 이들의 기능은 활성 물질을 용해시키는 것이 아니라 다만 투과촉진제로서 작용하고 각질층의 장벽 작용을 감소시키는 것이다.
도 1은 액상 미소저장기가 자가 접착성 중합체층 내에 내장된 가장 단순한 형태의 미소저장기 시스템을 나타낸다.
도 2는 추가 접착성 층을 갖는 형태의 미소저장기 시스템을 나타낸다.
도 3은 실시예 2에 따른 에스트라디올/노르에티스테론 아세테이트 플라스터의 투과율 실험 결과를 나타낸다.
도 4는 실시예 4에 따른 테스토스테론 플라스터의 투과율 실험 결과를 나타낸다.
도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
1: 배면층
2: 중합체층
3: 활성 물질 미소저장기
4: 고정층
5: 피부 접착층
6: 보호층
따라서 본 발명의 목적은 생리학적으로 허용되는 적합한 용매를 이용하여, 실리콘 접착제를 용해된 온화한 극성의 활성 물질로 충전시키는 방법을 개선하여 실리콘 접착제 및 미소저장기 시스템의 사용 범위를 확장시키는 것이다.
본 발명에 따라 상기 목적은, 바람직하게 실온에서 액상이고, 물리화학적 특성에 기초하여 실리콘 중합체와 제한된 혼화성을 가지며, 더욱이 물과 일정정도, 바람직하게 물 3부에 용매 1부 이상의 중량비, 예를 들면, 1:1의 중량비로 혼화되는 양친매성, 양극성 유기 용매를 사용하여 미소저장기를 형성시킴으로써 달성된다.
용어 "양친매성(兩親媒性) 용매"는 접두사 "양(兩,ambi)"에 의해 표현되는 바와 같이, 그러한 물질은 2배의 친화성, 즉 일정정도의 친수성 및 일정정도의 친지질성 모두를 갖는다는 것을 의미한다. 상기 용매는 일차적으로 양극성 유기 용매이다. 실리콘 중합체와의 혼화성은 적절하게 20중량% 이하이다.
그 특성을 보면, 양친매성 용매는 물과 같은 고 극성 용매 및 알칸, 저급 지방 알코올(6 내지 12개의 탄소원자를 가짐) 및 디에틸 에테르와 같은 고 친지질성 용매의 사이에 위치한다. 달리 말하면, 상기 용매는 에틸 아세테이트와 같은 유기 액체 및 메탄올 또는 물과 같은 친수성 용매와 일정정도 혼화되며 그러므로 과도하게 친지질성이 아닌 그리고 과도하게 친수성이 아닌 물질, 즉, 온화한 극성의 활성 물질에 양호한 용해도를 갖는다.
본 발명에 따라 상기와 같은 양친매성, 특히 양극성 유기 용매를 사용하여 제조된 미소저장기는 일반적으로 하기와 같이 특징지워질 수 있다:
활성 물질 불투과성 배면층, 내재된 즉, 분산된 미소저장기 및 1종 이상의 활성 물질을 갖는 1개 이상의 중합체층, 및 사용전 제거되는 보호층을 포함하며, 이때,
중합체층의 중합체 부분이 70중량% 이상, 바람직하게 80중량% 이상의 폴리실록산으로 이루어지며,
미소저장기가 용해된 형태의 활성 물질을 포함하며,
활성 물질의 용매가 50중량% 이상, 바람직하게 80중량% 이상의 양친매성 용매로 이루어지며,
양친매성 용매가 폴리실록산 중에 약 20중량% 이하로 용해되는
경피 치료 시스템.
바람직하게 양친매성 용매는 물 3부에 용매 1부 이상의 중량비로 물에 혼화된다.
폴리실록산과의 제한된 혼화성은 양친매성, 특히 양극성 용매의 극성 특성에 기초하는 중요한 특징인데, 이것은 한편으로 미소저장기의 형성을 가능하게 하며, 다른 한편으로는 과도한 혼화성으로 허용범위를 지나침으로써 유발된 손상으로 인한 폴리실록산 필름이 응집을 방지한다. 마찬가지로, 약 25중량% 이상, 예를 들면, 1:1의 수혼화성은 본 용매의 특징의 하나이다. 그 결과로, 상기 용매는 경피용으로 적합한 활성 물질의 대부분을 대표하는 온화한 극성의 활성 물질을 필요한 농도로 용해시킬 수 있다.
활성 물질에 적합한 용매는 1개 이상의 유리 히드록실기 및 1개 이상의 추가 의 에테르 산소를 갖거나, 2개 이상의 유리 히드록실기를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물중에서 찾을 수 있다.
폴리실록산 중에서의 제한된 용해도(20중량% 이하)는 하기와 같이 실험적으로 결정될 수 있다: 고형물을 기준으로 약 20중량%의 시험 용매를 폴리실록산의 용액에 첨가한다. 혼합물을 빠르게 교반한 다음 투명 필름에 피복한다. 이어서, 폴리실록산의 용매를 40℃ 이하의 온도에서 제거한다. 이어서, 생성된 필름에서 시험 용매의 액적(droplet)을 현미경으로 조사한다. 액적이 관찰되면, 이것은 용해도가 20중량% 이하라는 것을 확인시켜주는 것이다.
그러한 용매의 예는 다양한 부탄디올, 특히, 1,3-부탄디올, 디프로필렌 글리콜, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 트리에틸렌 및 디에틸렌 글리콜의 카르복실산 에스테르, 및 6 내지 18개 탄소원자의 폴리옥시에틸화 지방 알코올이다.
또한, 각각의 활성 물질에 대한 이상적인 포화 용해도를 얻기 위하여, 상기 용매를 혼합하여 사용할 수 있다. 이상적으로, 미소저장기는, 함유하는 소량의 물 및 제조중 피치 못하게 도입되는 물을 제외하고는, 물이 존재하지 않는다. 그렇지만, 특정한 경우에 활성 물질의 용해도를 증가 또는 감소시키기 위하여 용매에 일정량의 물을 혼합하는 것이 유리할 수도 있다.
일반적으로 이들 용매는 표준조건에서 80℃ 초과, 특히 110℃ 초과의 비점을 갖는다. 이 값은 엄격한 제한은 아니지만, 제조공정중 더 이상 허용되지 않는 양으로 미소저장기의 용매를 동시에 탈거시키지 않고 비교적 선택적으로 폴리실록산의 용매를 보다 용이하게 제거할 수 있게 하기 위한 것이다.
양친매성 용매는 트리글리세리드 및 중급 및 고급 지방 알코올 및 지방산(C12-C22)의 부분 글리세리드와 같은 첨가제와 상대적으로 소량의 비율로, 그리고 차후 언급하는 보조제(충전제 제외)와 혼합할 수 있다.
본 시스템을 제조하기 위하여, 활성 물질을 적합한 용매 또는 용매 혼합물에 용해시키고 이 용액을 폴리실록산 용액에 첨가한다. 양친매성 용매 및 시스템에 잔류하는 용매에 더하여, 이 경우 에탄올과 같은 저비점 용매를 사용하는 것도 가능하며, 이 용매는 뒤에 폴리실록산의 용매와 함께 제거된다. 다음, 빠르게 교반하여 활성 물질의 용액을 중합체 용액 중에 분산시킨다. 생성된 분산액을 소망하는 두께로, 예를 들면, 에리히센 피복기(Erichsen coater)를 사용하여 무접착성으로(탈접착성으로) 처리된 필름 상에 피복하고, 중합체의 용매를 25 내지 100℃, 바람직하게 30 내지 80℃의 온도에서 제거한다. 물론 각 경우에 양친매성 용매의 비점은 폴리실록산의 용매의 비점 초과, 적절하게 10℃ 이상, 바람직하게 30℃ 이상이다. 이어서, 건조된 필름을 배면층으로 역할하는 박판(sheet)으로 적층한다. 다음 시스템을 천공해낸다. 생성된 필름이 점착성이 아니거나 적절한 점착성이 부족하면, 표준 기술에 의해 추가의 피부 접착성 층 및 배면층에 대한 고정층을 구비할 수도 있다.
투과촉진제, 충전제, 점도증강제, 결정화 방지제 또는 pH 조절제와 같은 추 가의 보조제를 혼입시키는 것이 유리하다면, 물론 본 시스템으로 혼입시킬 수 있다.
투과촉진제는 활성 물질의 투과성을 증가시키는 의미에서 각질층의 장벽 특성(barrier property)에 영향을 주는 작용을 한다. 이러한 종류의 물질은 숙련자에게 공지되어 있으며 필요하다면 각 활성 물질에 적합한 물질을 투과 실험에 의해 찾아야 한다.
실리카겔, 이산화티탄 및 산화아연과 같은 충전제는, 응집 및 결합강도와 같은 특정 물리적 매개변수에 소망하는 방식으로 영향을 미치기 위하여 중합체와 함께 사용할 수 있다.
점도증강 물질은 바람직하게 활성 물질 용액과 함께 사용된다. 그러므로 중합체의 용액 중의 활성 물질의 분산이 활성 물질 용액의 어느 정도 증가된 점도에 의해 촉진되며, 추가적으로 분산액의 안정성이 증가된다는 사실이 확인되었다. 활성 물질 용액의 점도를 증가시키는 데 적합한 물질은, 예를 들면, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 고분자량의 폴리아크릴산 및/또는 그 염 및/또는 에스테르와 같은 그 유도체이다.
미소저장기의 바람직한 크기는 5 내지 50㎛의 범위이며 본질적으로 미소저장기를 포함하는 층의 두께에 의존한다. 일반적으로, 미소저장기의 최대 크기는 중합체층의 두께의 80% 이하이어야 한다. 5 내지 30㎛ 사이, 특히 10 내지 25㎛ 사이의 크기가 특히 바람직한데 이것은 이 크기가 활성 물질로 충전된 통상의 필름의 두께에 적합하기 때문이다.
pH 조절제는 종종 활성 물질의 용액과 함께 사용되는데 이것은 산성 또는 염기성 기를 갖는 활성 물질이 강한 pH 의존성 용해도 및 사람 피부를 통한 투과율을 갖기 때문이다. 그러므로, pH에 의해서, 생체내 조건에서 전달 속도를 조절하는 것이 가능하다.
본 발명의 의미에서 양친매성 용매는 실질적으로 실온에서 전적으로 무시할 수는 없는 증기압을 갖고 있으므로, 시스템이 저장 과정에서 용매를 손실하지 않도록 하는 것이 중요하다. 그러므로, 일차 포장(packaging)이 활성 물질의 용매에 대하여 고도로 불투과성이고 포장 물질의 내층이 매우 제한적인 범위 내에서 이 용매를 흡수하는 것이 중요하다. 경피 치료 시스템에 사용되는 일차 포장은 대부분의 경우에 열 봉합성(heat-sealable) 필름 조성물을 포함한다. 이러한 특정 시스템에 특히 적합한 필름 조성물은 점결성 알루미늄박을 가지며 그것의 내측 열봉합성 층이 매우 얇고 및/또는 바렉스(Barex)로 이루어진 것이다.
슐러(M. Th. Schuler)의 문헌[Kunststoffe-Plastics, 9/1974, pages 13-20]에 따르면, 바렉스 수지는 아크릴로니트릴을 선택된 단량체와 공중합시켜서 제조된 아크릴로니트릴에 기초한 열가소성 가공성의 장벽 중합체이며 특유의 화학적 안정성이 두드러진다. 이 중합체는 산소, 이산화탄소 및 질소와 같은 다양한 가스 및 산류, 알칼리류 및 용매류와 같은 다수의 화학약품에 대한 매우 우수한 장벽 특성을 보인다. 특히, 바렉스는 부타디엔-아크릴로니트릴 엘라스토머로 변성된 아크릴로니트릴-메틸 아크릴레이트 공중합체이다. 중요한 바렉스 제품은 약 70중량%의 부타디엔 함량을 갖는 부타디엔-아크릴로니트릴 공중합체 8 내지 10중량부의 존재하, 아크릴로니트릴 73 내지 77중량부 및 메틸 아크릴레이트 23 내지 27중량부의 그라프트 공중합에 의해 제조된다.
적합한 실리콘 중합체는 다양한 제조사들에 의해 공급된다. 아민 내성 변성체로도 또한 공급되는, 다우 코닝(Dow Corning)의 폴리디메틸실록산이 특히 적합한 것으로 확인되었다. 아민 내성 변성체는 염기성 활성 물질의 존재하 추가로 축합반응에 진입할 수 있는 유리 실라놀기를 갖지 않는다.
폴리실록산은 다양한 용매 중의 용액상으로 공급된다. 저비점 알칸, 특히 n-헥산 및 n-헵탄 중의 용액이 특히 적합한 것으로 확인되었다. 이 용매의 특별한 장점은, 고도로 친지질성 비극성 용매로서, 미소저장기를 형성하는 양친매성, 특히 양극성 용매와 매우 제한된 혼화성을 가지며, 온화한 온도에서 제거될 수 있는 충분히 높은 증기압을 소유하므로 활성 물질용 양친매성 용매가 시스템 중에 충분한 양으로 잔류할 수 있다는 것이다. 양친매성 용매의 n-헥산 및 n-헵탄과의 제한된 혼화성의 결과로서, 이들 용매가 제거될 때 상분리가 일어나지 않으며, 피복을 목적으로 아직 미건조상태의 조성물에서 발견되는 양친매성 용매의 활성 물질로 충전된 액적의 크기 분포가 대략적으로 건조된 필름에서의 것과 동일하다.
폴리실록산은 저온흐름(cold flow)으로 알려진 특성을 향한 일정정도의 경향을 갖는다. 이것은 그러한 중합체가 고도의 점성 액체로서 행동할 수 있으며 시스템의 모서리로부터 누출되어 나올 수 있다는 것을 의미한다. 이 저온흐름은, 예를 들면, 실리카겔과 같은 충전제에 의해서 성공적으로 감소될 수 있다.
폴리실록산은 자가 접착성이다. 점착화 첨가제와 매우 제한된 혼화성을 갖 는다. 그렇지만, 개개의 경우에서는 폴리테르펜, 로신 유도체 또는 실리콘 유와 같은 점착성부여제를 소량 첨가함으로써 점착성을 개선시키는 것이 유리할 수 있다.
배면층에 적합한 물질은, 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트와 같은 폴리에스테르, 에틸렌 및 비닐 아세테이트의 공중합체(EVA), 및 폴리비닐 클로라이드의 필름을 포함한다. 또한, 그러한 필름은 상이한 중합체의 적층물로 이루어질 수 있으며, 추가로 유색 층 및/또는 유색 안료를 포함할 수 있다. 이러한 종류의 필름은 숙련자들에게는 공지되어 있으며 구체적인 목적에 최상의 필름을 어려움 없이 찾아낼 수 있다.
제거가능한 보호 필름에 적합한 물질은, 특히 실리콘 접착제에 대하여, 접착성 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름이다.
본 발명의 의미에 따른 시스템은 피부에 적용시 우수한 활성 물질 전달의 특징을 갖는다. 이것은, 본 시스템을 부착하고 있는 동안에 양친매성 용매가 피부로부터 물을 흡수하고 이 물이 폴리실록산의 고도의 친지질성 특성 때문에 미소저장기에 모인다는 사실에 기여할 수 있다. 이 물의 섭취의 결과로서, 미소저장기 중의 활성 물질의 포화 용해도가 감소되어, 활성 물질의 전달에도 불구하고 활성 물질이 증가된 또는 상대적으로 일정한 열역학적 활성 준위로 유도된다.
적용 기간중 활성 물질의 높은 또는 일정한 열역학적 활성을 유도하는 다른 인자는 본 발명의 의미에 따른 양친매성 용매가 자체적으로 경피로 흡수된다는 사실이다. 그 결과로, 부착기간중 시스템에 존재하는 용매의 양은 줄어들게 되며 그러므로 활성 물질의 전달에도 불구하고, 활성 물질의 열역학적 활성은 증가되거나 높은 준위로 유지된다.
활성 물질의 특성에 관해서는, 유일한 실제적 제한은 투여량 및 사용 예정 기간의 조건에서 필요로 하는 양에 기초하여 상기 활성 물질을 경피 치료 시스템의 미소저장기가 구비된 폴리실록산 층에 혼입하는 것이다. 따라서, 실제 고려사항은 약 10mg의 최대 일일투여량의 상한을 규정하는 것이다.
예로서 하기 활성 물질을 언급할 수 있다: 에스트라디올 및 그 유도체와 같은 호르몬, 노르에티스테론 아세테이트 및 레보노르게스트렐과 같은 게스타겐, 테스토스테론 및 그 유도체와 같은 안드로겐, 부프라놀롤 및 카르베딜롤과 같은 β-차단제, 니모디핀, 니페디핀 및 라시디핀과 같은 칼슘 길항제, 캅토프릴과 같은 ACE 억제제, 스코폴아민과 같은 진토제, 할로페리돌, 플루옥세틴, 미안세린, 아미트립틸린, 클로미프라민 및 파록세틴과 같은 향정신제, 부프레노르핀 및 펜타닐과 같은 진통제, 살부타몰 및 톨루부테롤과 같은 항천식제, 비페리덴 및 셀레길린과 같은 항파킨슨씨병약, 티자니딘과 같은 근이완제, 디메틴덴, 독실아민, 알리메마진 및 카르비녹사민과 같은 항히스타민제.
요약하면, 본 발명의 의미에 따른 시스템은 약 10mg 이하의 일일투여량을 갖는 온화한 극성의 활성 물질의 경피 투여에 유익하고 적합하다.
하기 실시예에서, 다수의 전형적인 시스템의 제조를 기술한다. 실시예 2 및 실시예 4에 기술한 바와 같이 제조된 일부 시스템을 가지고 숙련자들에게 공지인 사람 표피 및 프란쯔(Franz) 확산세포를 이용하여 생체외 투과 연구를 수행하였다. 이 연구의 결과를 도 3 및 도 4에 그래프로 나타냈다.
실시예 1
에스트라디올 반수화물 1.0g을 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 10.0g 중에 용해시킨다. 이 용액을 아민 내성 폴리디메틸실록산(다우 코닝(Dow Corning)의 바이오-피에스에이 4201(BIO-PSA 4201), 고형분 함량 73%) 55.0g 중에 빠르게 교반하여 분산시킨다. 이 조성물을 에리히센 피복기를 사용하여 접착성 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(3M의 스코치팩(Scotchpak) 1022) 상에 두께 400㎛로 피복하고 약 45℃에서 20분동안 건조시켜 용매를 제거한다.
건조된 필름에 배면층(3M의 스코치팩 1220)을 적층한다. 플라스터를 천공하고 일차 포장 물질로 밀봉하여 파우치를 제조한다.
실시예 2
에스트라디올 반수화물 0.05g 및 노르에티스테론 아세테이트 0.5g을 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 4.5g 중에 용해시킨다. 이 용액을 아민 내성 폴리디메틸실록산(다우 코닝의 바이오-피에스에이 4301, 고형분 함량 73%) 20.5g 중에 빠르게 교반하여 분산시킨다. 이 조성물을 에리히센 피복기를 사용하여 접착성 필름(3M의 스코치팩 1022) 상에 두께 400㎛로 피복하고 약 45℃에서 20분동안 건조시켜 용매를 제거한다. 최종적으로, 건조된 필름에 배면층(3M의 스코치팩 1220)을 적층한다.
바이오-피에스에이 4301을 접착성 필름(스코치팩 1022) 상에 두께 50㎛로 피복하고 약 45℃에서 20분동안 건조시켜서 용매를 제거한다. 다음, 1단계에서 제조한 활성 물질 충전 필름으로부터 보호 필름(스코치팩 1022)을 제거하고 이 필름을 2단계에서 제조된 피부용 감압성(pressure-sensitive) 접착층 상에 적층한다. 다음 생성된 전체 적층물로부터 플라스터를 천공하고 일차 포장 물질로 밀봉하여 파우치를 제조한다.
실시예 3
부프라놀롤 1.0g을 테트라히드로푸르푸릴 알코올 3.0g 중에 용해시킨다. 이 용액을 바이오-피에스에이 4301 용액(고형분 함량 73%) 21.9g 중에 빠르게 교반시켜 분산시킨다. 이 조성물을 에리히센 피복기를 사용하여 접착성 필름(스코치팩 1022) 상에 두께 400㎛로 피복하고 약 45℃에서 20분동안 건조시켜 용매를 제거한다. 건조된 필름에 배면층(스코치팩 1220)을 적층한다. 플라스터를 천공하고 일차 포장 물질로 밀봉하여 파우치를 제조한다.
실시예 4
테스토스테론 1.0g, 니코틴아미드 1.0g 및 올레산 0.4g을 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 6.2g 및 1,3-부탄디올 6.2g 중에 용해시킨다. 이 용액을 바이오-피에스에이 4201 용액(고형분 함량 73%) 60g 중에 빠르게 교반하여 분산시킨다. 이 조성물을 에리히센 피복기를 사용하여 접착성 필름(스코치팩 1022) 상에 두께 400㎛로 피복하고 약 45℃에서 20분동안 건조시켜 용매를 제거한다. 최종적으로, 건조된 필름에 배면층(스코치팩 1220)을 적층한다.
바이오-피에스에이 4301을 접착성 필름(스코치팩 1022) 상에 두께 50㎛로 피복하고 약 45℃에서 20분동안 건조시켜서 용매를 제거한다. 다음, 1단계에서 제조한 활성 물질 충전 필름으로부터 보호 필름(스코치팩 1022)을 제거하고 이 필름을 2단계에서 제조된 피부용 감압성 접착층 상에 적층한다. 다음 생성된 전체 적층물로부터 플라스터를 천공하고 일차 포장 물질로 밀봉하여 파우치를 제조한다.

Claims (17)

  1. 활성 물질 불투과성 배면층, 내재된 미소저장기 및 그 중에 용해된 1종 이상의 활성 물질을 갖는 1개 이상의 중합체층, 및 사용전 제거되는 보호층을 포함하며;
    하기 특성의 조합을 특징으로 하는 경피 치료 시스템:
    a) 중합체층의 중합체 부분이 70중량% 이상의 가용성 폴리실록산으로 이루어짐,
    b) 활성 물질의 용매가 50중량% 이상의 양친매성 용매로 이루어짐, 및
    c) 양친매성 용매가 폴리실록산 중에 20중량% 이하로 용해되며 물과 1:3(용매:물) 이상의 중량비로 혼화됨.
  2. 제 1 항에 있어서,
    폴리실록산이 아민 내성인 경피 치료 시스템.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    제조후 미소저장기에 물이 존재하지 않는 경피 치료 시스템.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    폴리실록산이 자가 접착성이고 1종 이상의 충전제를 포함하는 경피 치료 시스템.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    미소저장기 포함 층이 피부에 고정 및/또는 배면층에 고정시키기 위한, 미소저장기가 존재하지 않는 1개 이상의 자가 접착성 층을 추가로 구비하는 경피 치료 시스템.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    양친매성 용매가 실온에서 액상이고; 표준조건하 80℃ 초과의 비점을 가지며; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 부탄디올, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 이들의 혼합물이고; n-헥산 또는 n-헵탄 중에 20중량% 이하로 용해되는 경피 치료 시스템.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    양친매성 용매의 비점이 폴리실록산의 용매의 비점 초과인 경피 치료 시스템.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    미소저장기의 최대 크기가 중합체층의 두께의 80% 이하이며, 미소저장기가 평균 5 내지 50㎛의 직경을 갖는 경피 치료 시스템.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    미소저장기가 활성 물질 및 양친매성 용매에 추가적으로, 결정화 방지제, 점도증강제 및/또는 pH 조절제를 포함하는 경피 치료 시스템.
  10. 활성 물질을 50중량% 이상의 양친매성 유기 용매로 이루어진 양친매성 용매 중에 용해시키는 단계, 생성된 용액을 폴리실록산의 용액 중에 분산시키는 단계, 생성된 분산액을 적절한 필름 상에 피복하는 단계, 및 25 내지 100℃의 온도에서 폴리실록산의 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 경피 치료 시스템에 적합하며 활성 물질의 미소저장기로 충전된 폴리실록산 중합체층의 제조 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    중합체층의 중합체 부분이 80중량% 이상의 가용성 폴리실록산으로 이루어지고, 활성 물질의 용매가 80중량% 이상의 양친매성 용매로 이루어진 경피 치료 시스템.
  12. 제 1 항 또는 제 11 항에 있어서,
    양친매성 용매가 양극성 유기 용매인 경피 치료 시스템.
  13. 제 6 항에 있어서,
    양친매성 용매가 110℃ 초과의 비점을 갖는 경피 치료 시스템.
  14. 제 7 항에 있어서,
    양친매성 용매의 비점이 10℃ 이상인 경피 치료 시스템.
  15. 제 14 항에 있어서,
    양친매성 용매의 비점이 30℃ 이상인 경피 치료 시스템.
  16. 제 8 항에 있어서,
    미소저장기가 5 내지 25㎛의 직경을 갖는 경피 치료 시스템.
  17. 제 10 항에 있어서,
    30 내지 80℃의 온도에서 폴리실록산의 용매를 제거하는 제조 방법.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10141651B4 (de) * 2001-08-24 2007-02-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl und Verfahren zu seiner Herstellung
DE10234673B4 (de) * 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
US8246980B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
PL219512B1 (pl) * 2003-04-14 2015-05-29 Lohmann Therapie Syst Lts Plaster miejscowy, zastosowanie plastra miejscowego i sposób wytwarzania plastra miejscowego
KR101148315B1 (ko) * 2003-08-07 2012-07-05 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 피복 박편상에 방벽 효과를 지닌 오르모서를 포함하는 피부 또는 경피성 치료학적 제제
DE10348046A1 (de) * 2003-10-16 2005-05-19 Beiersdorf Ag Verfahren zur Herstellung von Matrizes für transdermale oder topicale Wirkstoffsysteme
CA2544291C (en) * 2003-10-27 2013-01-08 University Of Basel Transdermal drug delivery method and system
US7780981B2 (en) 2004-09-13 2010-08-24 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
WO2006127905A2 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Chrono Therapeutics, Inc. Portable drug delivery device
DE102006054731B4 (de) * 2006-11-21 2013-02-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie
DE102007041557B4 (de) * 2007-08-29 2011-03-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System enthaltend längliche Hohlkörper
EP2729148A4 (en) 2011-07-06 2015-04-22 Parkinson S Inst COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING SYMPTOMS IN PATIENTS WITH PARKINSON'S DISEASE
TW201338813A (zh) 2011-12-12 2013-10-01 Lohmann Therapie Syst Lts 經皮遞送系統
US10105487B2 (en) 2013-01-24 2018-10-23 Chrono Therapeutics Inc. Optimized bio-synchronous bioactive agent delivery system
JP6559121B2 (ja) 2013-06-04 2019-08-14 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー 経皮送達システム
CA2974324A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Zita S. Netzel Drug delivery methods and systems
CA2977814A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Chrono Therapeutics Inc. Craving input and support system
CA3049529A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
JP7420797B2 (ja) 2018-05-29 2024-01-23 モーニングサイド ベンチャー インベストメンツ リミテッド 薬剤送達の方法及びシステム
DE102018118507A1 (de) * 2018-07-31 2020-02-06 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Scopolamin ohne Membran

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2153533C3 (de) * 1971-10-27 1974-12-12 Varta Batterie Ag, 3000 Hannover Elektrische Akkumulatorenzelle
DE3333240A1 (de) * 1983-09-12 1985-03-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen
US4883669A (en) * 1985-02-25 1989-11-28 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration
DE3685895T2 (de) * 1985-02-25 1992-12-24 Univ Rutgers Dosierungssystem fuer transdermale absorption von arzneimittelwirkstoffen.

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DE19958554A1 (de) 2001-01-11

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