DE3685895T2

DE3685895T2 - Dosierungssystem fuer transdermale absorption von arzneimittelwirkstoffen.

Info

Publication number: DE3685895T2
Application number: DE8686301330T
Authority: DE
Inventors: Yie Wen Chien; Chia-Shun Lee
Original assignee: Rutgers State University of New Jersey
Current assignee: Rutgers State University of New Jersey
Priority date: 1985-02-25
Filing date: 1986-02-24
Publication date: 1992-12-24
Anticipated expiration: 2006-02-25
Also published as: DE3685895D1; JP2511405B2; EP0196769A3; CA1272445A; EP0196769A2; ATE77962T1; JPS61246122A; EP0196769B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue transdermale, ein Arzneimittel enthaltende Absorptionsdosierungseinheit, umfassend eine Verstärkungs- bzw. Trägerschicht, eine angrenzende Zwischenschicht von fester Polymermatrix, worin das Arzneimittel dispergiert ist, und eine biologisch annehmbare Endhaftschicht, welche in Verbindung mit der festen Polymermatrixschicht ist und dazu angepaßt ist, an der Haut eines Subjekts, dem das Arzneimittel verabreicht wird, zu haften, wobei die Haftschicht darin eine wirksame Menge eines oder mehrerer Hautpermeations-Verstärkerverbindungen für das Arzneimittel, das in der Polymermatrixschicht dispergiert ist, hat.
Nach dem Stand der Technik wurde festgestellt, daß gewisse Pharmazeutika zu einem gewissen Grade durch die Haut absorbiert werden. Dies wird als transdermale Arzneimittelabsorption klassifiziert. Ein Mittel, um die transdermale Absorption zu bewirken war, das Pharmazeutikum bzw. Arzneimittel innerhalb einer Polymer-Lamellenschicht bzw. Polymerscheibe oder einem Behältnis eines Gels zu verteilen, das mit einer Zone der Haut des mit dem Pharmazeutikum zu behandelnden Subjekts in Kontakt gebracht wird. Auch Salben oder Lotionen, welche ein gewisses Pharmazeutikum enthalten, wurden auf eine Zone der zu behandelnden Versuchsperson oder Versuchstier aufgebracht. Probleme, welche bei solch einer Behandlung auftreten, umfassen ungenügende Kontrolle über die Geschwindigkeit und Dauer der transdermalen Absorption oder die Geschwindigkeit kann zu gering sein im Falle gewisser Dosierungsformen, besonders aus arzneimittelhaltigen Lamellenscheiben oder arzneimittelhaltigen Gelbehältnis-Dosierungseinheiten oder Pads. Es wurde gefunden, daß die transdermale Absorptionsraten gewisser Pharmazeutika vergrößert werden können durch die Verwendung von Absorption hervorrufenden Verbindungen (welche auch als Permeationssteigerer bzw. -verstärker bezeichnet werden können) mit dem zu absorbierenden Pharmazeutikum, wenn die Polymer-Lamellenscheibe oder das arzneimittelhaltige Gel compoundiert werden.
Die US-A-3 797 494 beschreibt eine transdermale Dosierungseinheit umfassend eine Verstärkungsschicht oder -platte und eine druckempfindliche Haftschicht mit einer Speicherschicht, welche eine aktive Substanz enthält, welche zwischen der Verstärkungsplatte und der Haftschicht mehrlagig in Verbundform vorliegt. Der Durchgang der aktiven Substanz wird durch eine Membran zwischen der Haft- und Speicherschicht kontrolliert gegebenfalls mit einem transport-erhöhenden Mittel mit der aktiven Substanz in der Speicherschicht.
Die GB-A-2 086 224 beschreibt eine analgetische Zusammensetzungseinheit von zweischichtiger Konstruktion mit einer Verstärkerschicht zusammen mit einer Einzelschicht, umfassend einen druckempfindlichen Haftstoff in Kombination mit einem Analgetikum und gegebenenfalls eine absorptions-beschleunigende Substanz.
Es ist erwünscht, die Dosierungseinheitsformen oder -vorrichtungen, durch die Pharmazeutika transdermal absorbiert werden, zu verbessern, besonders im Hinblick auf die Bedeutung der Verabreichung von Pharmazeutika auf diese Weise. Die gewünschte transdermale Absorption von Pharmazeutika würde eine Vermeidung von gastro-intestinaler Unverträglichkeit von Pharmazeutika und unerwünschter Zerstörung des Pharmazeutikums durch Metabolismus im gastro-intestinalen Trakt (Magen/Darm) und durch "ersten Durchgangs" -hepatischen Metabolismus schaffen. Die transdermale Absorption minimiert Inter- und Intra-Patientenvariationen bezüglich solcher Unverträglichkeiten und Metabolismen. Durch transdermale Absorption wird es für möglich erachtet, eine konstantere Arzneimittelkonzentration im Körper zu schaffen, und eine größere pharmazeutische Wirksamkeit herzustellen. Es ist möglich, durch geeignete transdermale Absorption die Häufigkeit von wirksamer Dosierung zu reduzieren. Die transdermale Verabreichung schafft den Großteil der Vorteile einer intravenösen Dosierung ohne die Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthaltes und damit verbundener Unannehmlichkeiten und Unbequemlichkeiten.
Es ist erwünscht, daß verbesserte transdermale Pharmazeutika- Absorptionsdosierungseinheitsformen und Verfahren der transdermalen Verabreichung entwickelt werden. Es würde sich eine Anzahl von Vorteilen ergeben.
Die vorliegende Erfindung schafft eine transdermale arzneimittelhaltige Matrixdosierungseinheitsform, umfassend:
a) eine Verstärkungsschicht, welche im wesentlichen gegenüber dem transdermal abzugebenden Pharmazeutikum undurchlässig ist;
b) eine Polymermatrix-Lamellenschicht, welche an der genannten Verstärkungsschicht haftet, und welche darin mikrodispergiert eine Menge des Pharmazeutikums bzw. Arzneimittels enthält, das eine Dosierungsmenge des transdermal abzugebenden Arzneimittels liefert; und
c) eine Haftschicht, die an der das Arzneimittel enthaltenden Polymermatrix-Lamellenschicht haftet, und die darin verteilt eine wirksame Menge eines oder mehrerer Hautabsorptionsverstärker enthält, die eine erhebliche Hautabsorptionsverstärkung für dieses Arzneimittel ergeben;
wobei diese Dosierungseinheit einen Verstärkungsfaktor aufweist, der als das Verhältnis der normierten Permeationsrate (in mcg/cm²/h) einer Dosierungseinheit mit Hauptabsorptionsverstärker zur normierten Permeationsrate einer Dosierungseinheit ohne Verstärker von mindestens 1,2 besitzt.
Die Verstärkungs- bzw. Trägerschicht ist aus Materialien, welche im wesentlichen undurchlässig in bezug auf das Arzneimittel der transdermalen Dosierungseinheit ist. Sie kann aus Polymeren bestehen wie Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyestern wie Poly(ethylenphthalat) und Schichtstoffen von Polymerfilmen mit Metallfolien wie Aluminiumfolie.
Die Polymermatrix-Lamellenschicht ist aus biologisch annehmbaren Polymeren hergestellt. Die Polymermatrix-Lamellen- bzw. -Scheibenschicht, welche das Arzneimittel darin verteilt hat, kann zweckmäßig aus einem für medizinische Zwecke geeigneten Silikonpolymerem sein, wie Polydimethylsiloxanpolymeres. Das Arzneimittel ist zweckmäßig in dem Silikonpolymeren dispergiert, zu welcher Mischung ein Härtungsmittel zweckmäßigerweise zugesetzt wird. Das Polymer-Arzneimittel-Gemisch wird dann in eine Schicht geeigneter Dicke geformt und gehärtet. Die Matrixschicht wird an die Verstärkungs- bzw. Trägerschicht angeklebt, was direkt geschehen kann. Andere geeignete Polymere, welche bei der Formulierung der Polymermatrix-Lamellenbzw. -Scheibenschicht verwendet werden können, sind elastomere oder thermoplastische Materialien. Es muß dafür Sorge getragen werden, daß das ausgewählte Polymere mit dem Arzneimittel verträglich ist, seine Freisetzung für transdermale Absorption ermöglicht und frei oder hinreichend frei von irgendwelchen biologisch nicht annehmbaren Komponenten ist. Die Polymermatrix-Lamellenschicht bildet vorzugsweise Mikrodispersionsfächer bzw. -kammern mit einer Querschnittsdimension von etwa 10 bis etwa 200 Mikron.
Schließlich wird die Haftschicht auf die Polymermatrix-Lamellenschicht aufgebracht. Die Hautabsorptionssteigerungs- bzw. -verstärkungs-Verbindung (anderswo als Hautpermeations-Verstärker bezeichnet) wird gründlich mit dem Haftpolymeren vermischt, das zur Haftung an der Hautzone geeignet ist, auf die die transdermale Matrixabgabedosierungseinheit aufgebracht werden wird. Die Haftpolymer-Hautpermeations-Verstärkungsschicht kann auf die Polymermatrix-Lamellenschicht durch Aufsprühen oder durch Lösungsmittelgießen aufgebracht werden. Eine derartige Schicht ist erwünschterweise dünn mit einer Dicke im Mikronbereich, vorzugsweise mit einer Dicke im Bereich von 10 bis 200 Mikron, bevorzugter von 20 bis 180 Mikron, und noch bevorzugter von 30 bis 150 Mikron.
Die erfindungsgemäßen transdermalen Arzneimittelabsorptionsdosierungseinheiten haben einen Verstärkungsfaktor von mindestens 1, 2, vorzugsweise mindestens 1, 3, und noch bevorzugter von mindestens etwa 2, 0. Der Verstärkungsfaktor ist definiert als das Verhältnis der normierten Permeationsrate (in mcg/cm²/h) einer Dosierungseinheit gemäß der Erfindung mit dem Hautpermeationsverstärker zu der normierten Permeationsrate einer entsprechenden Dosierungseinheit ohne Verstärker.
Die Erfindung schafft so Mittel für eine Methode der Verabreichung eines Arzneimittels auf transdermalem Wege durch Bildung einer arzneimittelhaltigen Polymermatrix-Lamellendosierungseinheit mit einer Polymermatrix-Lamellenschicht, welche die Arzneimitteldosierung darin dispergiert hat und an welche Matrixschicht eine Haftschicht enthaltend einen Hautpermeationsverstärker angeklebt ist, und durch Aufbringen dieser Dosierungseinheit mittels dieser Haftschicht auf die Haut des zu behandelnden Subjekts, wodurch dieses Arzneimittel diesem Subjekt systematisch transdermal verabreicht wird, um systemische Wirkungen zu erzielen.
Die Verstärkungs- bzw. Trägerschicht kann aus irgendeinem geeigneten Material erzeugt sein, das für das Arzneimittel der Polymermatrixschicht undurchlässig ist. Die Verstärkungsschicht dient als Schutzbedeckung für die Matrixschicht und hat auch Trägerfunktion. Beispiele von geeigneten Materialien sind Filme von hochdichtem und niedrigdichtem Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyestern wie Poly(ethylenphthalat) und dergleichen. Vorzugsweise sind die Materialien für die Verstärkungsschicht Laminate bzw. Schichtstoffe solcher Polymerfilme mit einer Metallfolie wie Aluminiumfolie. In solchen Laminaten wird ein Polymerfilm des Laminats gewöhnlich mit der Polymermatrixschicht in Kontakt sein. Die Verstärkungsschicht kann die Matrix und Haftschicht gewünschtenfalls zum Schutz überdecken und um die gewünschte Erscheinungsform der endgültigen Matrixdosierungseinheitsform zu schaffen. Die Schutzschicht kann irgendeine geeignete Dicke haben, welche die gewünschten Schutz- und Trägerfunktionen erfüllen. Eine geeignete Dicke kann von etwa 10 bis etwa 200 Mikron sein. Erwünschterweise wird die Dicke von etwa 20 bis etwa 150 Mikron sein, und vorzugsweise von etwa 30 bis etwa 100 Mikron. Die Polymermatrixschicht kann aus Silikonelastomeren der allgemeinen Polydimethylsiloxanstruktur sein, wie Silikonpolymere der folgenden Formel:
worin R Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Vinyl oder Phenyl ist, und worin n etwa 100 bis 5000 ist.
Die ausgewählten Silikonpolymeren sind vorzugsweise vernetzbar bei mäßigen Temperaturen wie Raumtemperatur unter Verwendung von Vernetzungskatalysatoren, die in der endgültigen Polymermatrix biologisch annehmbar sind, und welche mit dem Arzneimittel verträglich sind, das zur Herstellung der Polymermatrixdosierungsformen verwendet wird. Einige geeignete Siloxanpolymere sind vernetzbare Copolymere mit Dimethyl- und Methylvinylsiloxaneinheiten, die vernetzt werden können, wie durch Verwendung eines geeigneten Peroxidkatalysators. Andere vernetzbare Stellen können in den verwendeten Polysiloxanelastomeren vorhanden sein. Geeignete Siloxanpolymere für medizinische Zwecke werden unter den Bezeichnungen Silastic 382, Q7-4635, Q7-4650, Q7-4665, Q7-4735, Q7-4750, Q7-4765 und MDX- 4-4210 vertrieben.
Im allgemeinen sind die Polymeren, die zur Bildung der biologisch annehmbaren Polymermatrix verwendet werden solche, die zur Bildung dünner Wände oder Überzüge geeignet sind, durch die die Arzneimittel mit kontrollierter Geschwindigkeit durchgehen können. Geeignete Polymere sind biologisch und pharmazeutisch verträglich, nicht-allergen, unlöslich in Körperflüssigkeiten oder -geweben und diese nicht reizend, womit die Vorrichtung in Kontakt kommt. Die Verwendung löslicher Polymerer ist zu vermeiden, da Auflösung oder Erosion der Matrix die Freisetzungsrate des Arzneimittels beeinträchtigen würde sowie die Fähigkeit der Dosierungseinheit an der Stelle zu verbleiben zwecks geeigneter Entfernung.
Beispiele für Materialien zur Herstellung der biologisch annehmbaren Polymermatrix umfassen Polyethylen, Polypropylen, Ethylen/Propylen-Copolymere, Ethylen/Ethylacrylat-Copolymere, Ethylen/Vinylacetat-Copolymere, Silikonelastomere, besonders die Polydimethylsiloxane für medizinische Zwecke, Neoprenkautschuk, chloriertes Polyethylen, Polyvinylchlorid; Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymeres, Polymethacrylatpolymer (Hydrogel), Polyvinylidenchlorid, Poly(ethylenterephthalat), Butylkautschuk, Epichlorhydrinkautschuke, Ethylen-Vinylalkohol-Copolymeres, Ethylen-Vinyloxyethanol-Copolymeres; Silikoncopolymere, beispielsweise Silikon-Polycarbonat-Copolymere; Cellulosepolymere, beispielsweise Methyl- oder Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, und Celluloseester; Polycarbonate; Polytetrafluorethylen; und dergleichen. Zur Erzielung bester Ergebnisse sollte die biologisch annehmbare Polymermatrix ausgewählt sein aus Polymeren mit Glasübergangstemperaturen unter Raumtemperatur. Das Polymere kann - muß jedoch nicht notwendigerweise - einen Kristallinitätsgrad bei Raumtemperatur haben. Vernetzende Monomereinheiten oder Stellen können in solchen Polymeren einverleibt sein. Beispielsweise können vernetzende Monomere in Polyacrylatpolymere einverleibt werden, was Stellen zum Vernetzen der Matrix nach der Mikrodispergierung des Arzneimittels in das Polymere schafft. Bekannte vernetzende Monomere für Polyacrylatpolymere umfassen Polymethacrylester von Polyolen wie Butylendiacrylat und-Dimethacrylat, Trimethylolpropantrimethacrylat und dergleichen; andere Monomere, welche solche Stellen schaffen, umfassen Allylacrylat, Allylmethacrylat, Diallylmaleat und dergleichen.
Die Haftschicht ist geeigneterweise unter Verwendung eines Silikonklebstoffs hergestellt wie ein Polydimethylsiloxanhaftstoff der folgenden Formel:
worin x die Einheit zeigt, welche in solchem Maße wiederholt ist, um die gewünschten Eigenschaften zu schaffen.
Beispielsweise sind Haftprodukte, welche von der Dow Corning unter der Bezeichnung DC-355 vertrieben werden, zur Verwendung bei der Herstellung der Haftschicht geeignet. Das Haftpolymere muß biologisch annehmbar und mit dem Arzneimittel und dem verwendeten Hautpermeationsverstärker verträglich sein. Es können auch gewisse Polyacrylathaftpolymere (in Form eines Alkylester, Amids, freier Säure, oder dergleichen) mit einigen Arzneimitteln verwendet werden. Andere geeignete hypoallergene druckempfindliche Kontakthaftzusammensetzungen sind ebenfalls bekannt. Eine bevorzugte Haftschicht ist druckempfindlich.
Die Haftschicht wird dann schließlich mit einer freisetzbaren Schutzschicht-Abdeckung bedeckte welche aus Materialien hergestellt ist, die im wesentlichen für das Arzneimittel, den verwendeten Hautpermeationsverstärker und irgendwelche anderen Komponenten der Polymermatrix-Dosierungseinheit undurchlässig sind. Die Polymermaterialien und Metallfolienlaminate, welche für die Verstärkungsschicht verwendet werden, können zur Herstellung der Schutzschicht verwendet werden, vorausgesetzt, daß die Schicht abziehbar oder freisetzbar, wie durch Anwenden üblichen Silikonisierens, ist.
Bei der Herstellung der arzneimittelhaltigen Polymermatrix- Lamellenschicht können Silikonelastomere wie Polydimethylsiloxan der oben beschriebenen Formel zweckmäßigerweise verwendet werden. Bei der Herstellung von nitroglyzerin-dispergierter Polymermatrix-Lamellendosierungseinheiten wurde es als zweckmäßig gefunden, Lactose als Dispergiermittel zu verwenden. Andere geeignete Dispergiermittel können anstelle von Lactose verwendet werden. Im Falle eines normalerweise flüssigen Arzneimittels wird ein Dispergiermittel vom Feststofftyp zweckmäßigerweise verwendet. Für Arzneimittel, welche fest sind, beispielsweise solche, die zwischen etwa 25 ºC und 60 ºC fest sind, sind im allgemeinen wasserlösliche, hochmolekulare Polyole geeignet. Beispielsweise können Polyethylenglykole wie solche mit einem Molekulargewicht von mehr als 400 verwendet werden. Andere geeignete Dispergiermittel, die in der Formulierungstechnik bekannt sind, können verwendet werden. Im Falle gewisser fester Arzneimittel ist es durchaus annehmbar, nicht ein Dispergiermittel zu verwenden. In Abhängigkeit von der gewünschten Arzneimittelbeladung wurde gefunden, daß eine geeignete Menge an Dispergiermittel 1 bis 9 Äquivalente (bezogen auf das Gewicht) bezogen auf das Gewicht des Nitroglyzerins ist. Das Arzneimittel wird dann zu dem Polymeren, das zur Herstellung der Matrix-Lamellenschicht verwendet wird, zugegeben. Die Menge an zugegebenem Arzneimittel hängt von der Menge der gewünschten pharmazeutischen Dosierung in jeder Dosierungseinheit ab und von der Menge, welche in die Polymermatrix einverleibt werden kann, um geeignete strukturelle, Diffusions- und andere Eigenschaften in der endgültigen Matrixschicht aufrecht zu erhalten. Beispielsweise wurde gefunden, daß das Arzneimittel in befriedigender Weise zu 70 Teilen des Polymeren, das zur Herstellung der Matrixschicht verwendet wird, wie Silikonölelastomere, zugesetzt werden kann. Die Mischung des Polymeren und des Arzneimittels wird dann gründlich vermischt unter Verwendung eines hochtourigen Mischers unter Bildung einer homogenen Mikrodispersion des Arzneimittels in dem Polymeren. Mit fortgesetztem Rühren wird eine Menge von Vernetzungskatalysator wünschenswerterweise zusammen mit verhältnismäßig niedermolekularem Polymeren mit verträglicher chemischer Struktur zugegeben. Beispielsweise wird, wenn Polydimethylsiloxan als Polymeres verwendet wird, ein verhältnismäßig niedermolekulares Polydimethylsiloxan und ein Vernetzungskatalysator zugegeben (wie 10 Gew.-Teile niedermolekulares Polydimethylsiloxan und 30 Tropfen Zinn(II)-octanoat pro 100 g Menge der endgültigen Polydimethylsiloxan-Arzneimittelmischung) zu der obigen erläuternden Zusammensetzung von 20 Teilen Arzneimitteldispersion und 70 Teilen Polydimethylsiloxanpolymeres. Das Gemisch wird wiederum mit einem hochtourigen Mischer gerührt, um eine einheitliche Mischung zu bilden. Nach jedem Mischungsschritt wird die Zusammensetzung einem Vakuum unterworfen, um irgendwelche eingeschlossene Luft zu entfernen.
Das entlüftete Gemisch wird dann in eine Vorrichtung gegeben und auf eine geeignete hohe Temperatur erhitzt, um das Vernetzen zu bewirken. Eine geeignete Temperatur zum Vernetzen ist, wenn das verwendete Polymere Polydimethylsiloxan der obigen Formel ist und der Vernetzungskatalysator Zinn( II)-octanoat ist, etwa 10 ºC bis etwa 200 ºC, wünschenswerterweise etwa 20 ºC bis etwa 100 ºC. Die verwendete Temperatur sollte keinen wesentlichen Abbau des Arzneimittels verursachen. Das Polymermatrixblatt hat erwünschterweise etwa 0,05 bis 5 mm, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 3 mm, Dicke. Das entstandene vernetzte Polymermatrixblatt wird aus dem Herstellungsgerät entnommen und kann geschnitten werden zur Bildung von Scheiben geeigneter Form und Größe. Die Lamellen werden dann an eine Verstärkungsfläche, wie oben beschrieben, unter Verwendung eines Klebstoffes angebracht. Die Lamellen sollten etwa 100 cm² in der Fläche, geeigneterweise etwa 5 bis 100 cm², vorzugsweise etwa 8 bis etwa 80 cm², im allgemeinen etwa 10 bis 60 cm², was noch bevorzugter ist, nicht überschreiten. Die Form der Scheiben kann variieren; sie können rund, quadratisch, rechteckig oder von irgendeinen anderen gewünschten Form sein.
Die arzneimittelhaltige Polymermatrix-Lamellenschicht sollte allgemein gesprochen eine gewisse Menge Überschuß des dispergierten Arzneimittels über die Dosismenge enthalten, von der gewünscht ist, daß sie durch das zu behandelnde Subjekt transdermal absorbiert wird. Gewöhnlich ist dieser Überschuß klein, wie weniger als der zweifache Überschuß. Allgemein gesprochen ist eine Menge des verwendeten Arzneimittels, welche ausreichend ist, weniger als zwei- bis etwa zehnmal die gewünschte Dosierung bis etwa weniger als zwei- bis etwa fünfmal die gewünschte Dosierung, die transdermal absorbiert werden soll, adäquat, was von den physio-chemischen Eigenschaften des Arzneimittels sowie der Natur des Polymeren der Matrix-Lamellenschicht und anderen Faktoren abhängt.
Die Haftpolymerschicht, welche den Hautpermeationsverstärker enthält, wird hergestellt wie durch Auflösen der Verstärkungsverbindung in einem Lösungsmittel für den Verstärker, das mit der Haftpolymerlösung verträglich ist, die zur Herstellung der den Hautpermeationsverstärker enthaltenden Haftschicht verwendet wird. Es kann irgendeine geeignete Menge an Lösungsmittel verwendet werden, wie sie notwendig ist, um die Menge an Verstärker zu lösen, der mit der verwendeten Haftpolymerlösung vermischt werden soll. Beispielsweise können 3 bis 10 Teile Lösungsmittel verwendet werden, um 1 Teil Hautpermeationsverstärker zu lösen, was von der Löslichkeit des Verstärkers abhängt. Wenn Polydimethylsiloxanhaftlösung verwendet wird, so wurde gefunden, daß es zweckmäßig ist, 2 bis 20 Teile Hautpermeationsverstärker in 20 bis 50 TeilenLösungsmittel (wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat oder ein anderes geeignetes Lösungsmittel) zu verwenden, und die Lösung zu 100 Teilen der Haftlösung zuzugeben. Die Kombination Verstärker- Haftmittel wird gründlich vermischt und ein Überzug davon wird unter Verwendung einer Filmbeschichtungsvorrichtung auf die Matrix-Lamellenschicht oder auf eine abziehbare Freisetzungsbedeckung wie oben beschrieben aufgebracht. Vorzugsweise wird, um eine adäquate Haftung der Haftpolymerschicht auf der Haut des behandelten Subjekts sicherzustellen, eine Verstärker- Haftpolymerlösung mit einer verhältnismäßig niedrigen Konzentration an Verstärker, beispielsweise 1 bis 2 % bezogen auf das Gewicht des Haftpolymers, verwendet, um einen Überzug auf die Freisetzungsbedeckung aufzubringen. Die Dicke dieses Überzugs ist gewöhnlich ein geringer Prozentsatz der Dicke der endgültigen Haftschicht wie 20 bis 40 % der gesamten Haftpolymerschicht. Der Rest der Haftpolymerschicht, welche zweckmäßig eine höhere Konzentration des Verstärkers aufweist, wird verwendet, um die Matrix-Lamellenschicht zu überziehen. Geeignete höhere Konzentrationen an Verstärker sind üblicherweise 10 bis 30 %, bezogen auf das Haftpolymergewicht, in Abhängigkeit von der Löslichkeit, der gewünschten Endmenge an Hautverstärkungsmittel und anderen Faktoren. Das Lösungsmittel der entsprechenden Überzüge wird durch Verdampfen entfernt. Die entsprechenden Überzüge werden vereinigt, um die endgültige Haftpolymer-Verstärkungsmittelschicht durch Anwendung von konstantem Druck herzustellen.
Eine geeignete Freisetzungsabdeckung ist ein Poly(ethylenphthalat) laminiert mit Aluminiumfolie. Die Poly(ethylenphthalat)-Seite, auf die der Überzug Haftstoff-Verstärker aufgebracht wird, wird durch übliches Silikonisieren oder durch andere geeignete Mittel abziehbar gemacht. Die Dicke der Haftstoff-Verstärkerschicht ist normalerweise zweckmäßig etwa 10 bis etwa 200 Mikron, vorzugsweise etwa 30 bis etwa 150 Mikron. Die Menge an Verstärker in der Haftschicht hängt zum Teil von der Geschwindigkeit ab, mit der gewünscht wird, daß das Arzneimittel absorbiert wird. Allgemein gesprochen ist etwa 1 bis etwa 30 % an Hautpermeationsverstärker, bezogen auf das Gewicht des Haftstoffs, geeignet, abhängig vom Verstärker, dem Matrixpolymeren, dem Haftstoff und anderen Faktoren. Es ist erwünscht, etwa 2 bis etwa 20 % an Hautpermeationsverstärkern zu verwenden, was von den oben genannten Faktoren abhängt. Die den Hautpermeationsverstärker enthaltende Haftschicht wird auf die Polymermatrix-Lamellenoberflächen durch Anwendung eines konstanten Drucks aufgebracht.
Die vierschichtigen transdermalen Arzneimittel-Polymermatrix- Dosierungseinheiten werden herausgeschnitten bzw. entfernt. Die Verstärkungsschicht kann nach Wunsch um die Seiten der Dosierungseinheit herum einschließlich der Polymermatrixschicht geformt werden, wenn ein solcher Schutz gewünscht wird. Die entstandenen Arzneimittel-Polymermatrix-Dosierungseinheitsformen werden dann in geeigneter Weise gelagert, bis sie bei der transdermalen Behandlung angewandt werden.
Wenigstens ein Arzneimittel ist in der Polymermatrix-Lamellenschicht dispergiert. Der Arzneimitteltyp, der in der Polymermatrix-Arzneimittelschicht dispergiert werden kann, umfaßt jedes beliebige Arzneimittel, das in der Lage ist, transdermal oder topisch dem behandelten Subjekt verabreicht zu werden. Das verwendete Arzneimittel sollte eine Tagesdosis von weniger als etwa 100 mg haben. Mit der kontrollierten Freisetzung von Arzneimittel bei verhältnismäßig gleichmäßiger Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum, typischerweise 24 Stunden oder länger, wird der Patient mit dem Vorteil einer stetigen Infusion von Arzneimittel über einen längeren Zeitraum versehen. Als Beispiele für Arzneimittel, welche in die erfindungsgemäße Polymermatrix-Lamellenschicht eingeschlossen werden kann, können die folgenden genannt werden: alpha(1(Methylamino)ethyl)benzolmethanol, das als Adrenergikum (Brochodilator) wertvoll ist; N-Phenyl-N-(1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl) propanamid, das als narkotisches Analgetikum nützlich ist; Fursemid und 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-Dioxid, das all Diuretikum nützlich ist; und 2-Diphenylmethoxy-N,N-dimethylethanamin, das als Antihistaminikum nützlich ist. Andere brauchbare Arzneimittel schließen ein: antimikrobielle Mittel wie Penicilline, Cephalosporine, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Chloramphenicol; und Sulfonamide, Sedativa und Hypnotika wie Pentabarbital, Natriumpentabarbital, Secobarbitalnatrium, Codein, (a-Bromisovaleryl)harnstoff und Carbromal; psychische Energiespender wie 3-(2-Aminopropyl)indolacetat und 3-(2-Aminobutyl)indolacetat; Tranquilizer wie Diazepam, Chlordiazepoxid- Hydrochlorid, Reserpin, Chlorpromazinhydrochlorid, und Thiopropazathydrochlorid; Hormone wie Adrenocorticosteroide, beispielsweise 6-Methyl-prednisolon; androgene Steroide wie beispielsweise Testosteron, Methyltestosteron und Fluoxymesteron; estrogene Steroide, beispielsweise Östron, Östradiol und Ethinylöstradiol; progestationelle Steroide, beispielsweise 17a-Hydroxyprogesteron und Acetat, Medroxyprogesteron und Acetat, 19-Norprogesteron und Norethindron; Thyroxin; Antipyretika wie Aspirin, Salicylamid, Methylsalicylat, Triethanolamin und Salicylat; Morphin und andere narkotische Analgetika; hypoglykämische Mittel, beispielsweise Sulfonylharnstoffe wie Glypizid, Glyburid und Chlorpropamid und Insulin; antispasmodische Mittel wie Atropin, Methscopolaminbromid, Methscopolaminbromid mit Phenobarbital; Antimalariamittel wie 4-Aminochinoline, 9-Aminochinoline, und Pyrimethamin; adrenergische Blockmittel wie Metoprolo; antiarthritische Mittel wie Sulindac; nicht-steroide anti-inflammatorische Mittel wie Ibuprofen und Naproxen; vasodilatorische Mittel wie Dipyridamol, Isosorbiddinitrat; antihypertensive Mittel wie Propranolol, Methyldopa und Prazosin; kontrazeptive Mittel wie Levonorgestrel/Östradiol- Kombination und Ethinoldioldiacetat/Östrogen-Kombination; Mittel zur Behandlung von Duodenal-Ulcera wie Cimetidin; und Nährstoffe wie Vitamine, essentielle Aminosäuren und essentielle Fette. Die obige Aufzählung von Arzneimitteln bzw. Pharmazeutika ist nur beispielsweise für transdermal applizierbare Pharmazeutika. Es wird in Erwägung gezogen, daß jegliches Arzneimittel bzw. Pharmazeutikum, das angewandt wird, transdermal durch Verwendung der vorliegenden Erfindung verabreicht werden kann.
Es sei erwähnt, daß das Arzneimittel zu der obigen Mischung nicht nur in Form der reinen chemischen Verbindung zugesetzt werden kann, sondern auch in Mischung mit anderen Arzneimitteln, welche transdermal appliziert werden können oder mit anderen Bestandteilen, welche mit dem gewünschten Ziel der transdermalen Verabreichung des Arzneimittels an einen Patienten nicht unverträglich sind. So können einfache pharmakologisch annehmbare Derivate der Arzneimittel wie Ether, Ester, Amide, Acetale, Salze und dergleichen verwendet werden. In einigen Fällen können solche Derivate tatsächlich bevorzugt sein.
Die Hautpermeationsverstärker, welche bei Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, können variieren. Solche, welche bevorzugte Ergebnisse mit der Polymermatrix-Dosierungseinheitsform mit einem spezifischen Arzneimittel ergeben, können variieren. In einigen Fällen wird die Verwendung des Permeationsverstärkers bei Herstellung einer Polymermatrix-Dosierungsform eine gute oder sogar ausgezeichnete Absorption für ein Arzneimittel ergeben, jedoch kann sich auch keine oder verhältnismäßig niedrige Verstärkung ergeben, wenn ein anderes Arzneimittel verwendet wird. Die Verwendung von Kombinationen von zwei oder mehr Hautpermeationsverstärker-Verbindungen ergibt häufig bessere Resultate wie größere transdermale Absorption.
Spezielle Hautpermeations-Verstärker, welche bei Herstellung der Polymermatrix-Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen gesättigte und ungesättigte Fettsäuren und deren Ester (z. B. Alkylester), Alkohole, Monoglyzeride, Glycylclycin, Diethanolamide, Triethanolaminkomplexe und N,N-Dimethylamide, Derivate und Acetatester; Beispiele hierfür sind Oleinsäure, Propyloleat, Monoolein, Oleylacetat, Propylmyristat, Monomyristein, Myristylalkohol, Oleylalkohol, Myristyl-N,N-dimethylamid, Stearinsäure und Stearylalkohol, Propylstearat, Monostearin, und Kombinationen dieser mit beispielsweise 1-Dodecylazacyclopheptan-2-on, das unter der Handelsbezeichnung Azone von Nelson Research and Development vertrieben wird; Decylmethylsulfoxid, Dimethylsulfoxid, Salicyclsäurederivate, N,N-Diethyl-m-toluamid, Crotamiton, 1-substituierte Azacycloalkan-2-one wie in dem US-Patent Nr. 4 316 893 beschrieben, beispielsweise Verbindungen der Formel:
worin R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe ist, m 5-7 ist, und n 0-17, vorzugsweise 1-11, ist und verschiedene andere Verbindungen, welche biologisch verträglich sind und transdermale Permeationswirksamkeit haben. Ethylalkohol ist unwirksam oder im wesentlichen unwirksam zur Erhöhung der Absorption in Zusammensetzungen gemäß der Erfindung und daher kommt Ethylalkohol und andere kurzkettige Alkanole (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), welche im wesentlichen die gleichen Eigenschaften und Aktivität wie Ethylalkohol haben, nicht für den Ausdruck "hautabsorbierender Verstärker", wie er hier verwendet wird, in Frage.
Die Erfindung schafft weiterhin eine Methode zur Erzeugung einer transdermalen arzneimittelhaltigen Polymermatrix-Dosierungseinheit mit einem Verstärkungsfaktor, wie hier definiert, von wenigstens 1,2, wobei diese Methode umfaßt:
(a) eine Seite einer Polymermatrix-Lamellenschicht, welche darin mikrodispergiert eine Menge eines Arzneimittels hat, die eine Dosierungsmenge des transdermal abzugebenden Arzneimittels ergibt, wird an eine Verstärkungsschicht angehängt, die im wesentlichen für das genannte Arzneimittel undurchlässig ist,und
(b) die andere Seite der genannten Polymermatrix-Lamellenschicht wird an eine Haftschicht angebracht, welche darin verteilt eine wirksame Menge eines oder mehrerer Hautabsorptionsverstärker verteilt hat, die eine wesentliche Hautabsorptionsverstärkung für das Arzneimittel ergibt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und sollen diese nicht beschränken.

Beispiel 1

Eine Dispersion von 10 Gew.-Teilen jeweils reines Nitroglyzerinöl und Lactose wird hergestellt, indem ein Mischer mit hohem Drehmoment verwendet wird (vertrieben von Cole-Parmer Company). Die Nitroglyzerin-Lactose-Dispersion wird homogen in 70 Teilen Silikonelastomerem dispergiert unter Verwendung des Mischers mit hohem Drehmoment und etwa 1000 Upm. Das Silikonelastomere ist ein Polydimethylsiloxanpolymer, vertrieben von der Dow-Corning Company unter der Bezeichnung Silastic Medical Grade 382 Elastomer. Das Elastomere hat wahrscheinlich die folgende Strukturformel:
worin n die Zahl der wiederkehrenden Einheiten angibt.
Unter fortgesetztem Rühren werden 10 Teile DC-360 (medizinische Silikonflüssigkeit) und 30 Tropfen (für je 100 g des Gemisches) eines Vernetzungsmittels, das als Katalysator M bezeichnet wird, zugesetzt, nämlich Zinn-(II)octanoat. Nach jeder Zugabe des Gemisches wird das Material gründlich durchmischt und die dispergierte Mischung wird unter Vakuum gesetzt, um eingeschlossene Luft zu entfernen.
Die Nitroglyzerin-Polydimethylsiloxan-Dispersion wird in eine Vorrichtung gegeben und bei erhöhter Temperatur (25 bis 60 ºC) vernetzt zur Bildung eines vernetzten Arzneimittelpolymerblattes oder einer Arzneimittelpolymerfolie, die/das eine Dicke von 0,2-2 mm hat.
Die mit Arzneimittel versehene Polymerschicht wird aus der Vorrichtung entfernt und in runde Scheiben von etwa 3-20 cm² geschnitten. Die Scheiben werden an eine Verstärkungsschicht von hitzeversiegelbarem Polyesterfilm, der an eine Aluminiumfolie laminiert ist, befestigt. Dieses Laminat wird von der 3M Company als Scotchpak 1006 verkauft. Die mit Arzneimittel versehenen Scheiben werden unter Verwendung einer Haftpolymerlösung angebracht, welche ein Silikonhaftpolymeres ist, verkauft von der Dow-Corning als DC-355. Alternativ können die Scheiben direkt auf der Verstärkungsschicht gebildet werden und dies wird in der Praxis getan.
Die Hautpermeationsverstärkungs-Haftschicht wird hergestellt, indem 6,5 Gew.-Teile eines Hautpermeationsverstärkers in 30 Teilen Aceton gelöst wird. Die Acetonlösung wird dann zu 100 Teilen einer Silikonhaftlösung gegeben, die von der Dow- Corning unter der Bezeichnung DC-355 vertrieben wird.
Das Gemisch wird gründlich durchgemischt zur Bildung einer homogenen Mischung von Hautpermeationsverstärker und Haftpolymer, welche auf einen Streifen von Freisetzungs-Liner aufgebracht wird, was ein silikonisierter Polyesterfilm ist, um eine leichte Entfernung des Films gerade vor der Aufbringung der Endpolymermatrix-Lamellendosierungseinheit auf den Patienten, der transdermal behandelt wird. Die Haftmischung wird bei einer kontrollierten Dicke aufgebracht. Die gebildete Schicht hat eine Dicke von etwa 50 bis 200 Mikron. Die Schicht wird im Vakuum vollständig getrocknet,um flüchtiges Material zu entfernen. Die Hautpermeationsverstärker-Haftpolymerschicht mit ablösbarer Abdeckung wird auf die arzneimittelhaltige Polymermatrix- Lamellenschicht mit angehefteter Verstärkungsschicht unter konstantem Druck aufgebracht, um einen fest verbundenen Streifen einer vierschichtigen Struktur folgendermaßen zu schaffen:
1. Verstärkungsschicht
2. arzneimittelhaltige Polymermatrixschicht
3. Hautpermeationsverstärker-Haftschicht
4. Ablösefilmschicht, welche leicht entfernt werden kann, um die Aufbringung auf die Haut der Person, die das Nitroglyzerin transdermal erhalten soll, zu ermöglichen.
Durch Verwendung einer geeigneten Schneidevorrichtung wird der Streifen geschnitten, um transdermale Nitroglyzerinpolymermatrix-Dosierungseinheiten zu schaffen, welche eine kreisrunde Form und eine Fläche von etwa 20 cm² haben.
Die obigen Polymermatrix-Lamellendosierungseinheiten werden hergestellt unter Verwendung der folgenden Hautpermeationsverstärker: Oleinsäure, Propyloleat, Decylmethylsulfoxid, und 1-Dodecylazacycloheptan-2-on.
Die Verwendung von tert.-Butylalkohol funktioniert nicht als Hautpermeationsverstärker, jedoch ergaben die Dosierungseinheiten unter Verwendung von tert.-Butylalkohol eher eine geringere Nitroglyzerin-Absorption als die Absorption von einer kontrollierten Einheit, worin keine Verstärkerverbindung zu der Haftschicht gegeben worden war.
Die transdermale Absorption des Arzneimittels aus den Arzneimittelpolymermatrix-Dosierungseinheiten gemäß der Erfindung wird durch Verwendung von Haut von einer "haarlosen" Maus oder menschlicher Leiche unter Befolgung des Verfahrens, das von P. R. Keshary und Y. W. Chien in Drug Develop. & Ind. Pharm., 10 (6) 883-913 (1984) beschrieben ist.
Die Tabelle I zeigt die transdermale Absorption von Nitroglyzerin aus den Nitroglyzerin enthaltenden Polymermatrix-Lamellendosierungseinheiten, welche nach dem obigen Verfahren hergestellt waren. Die Tabelle II zeigt die Wirkung der Hautpermeationsverstärkungs-Konzentration in der Haftschicht auf die Erhöhung der transdermalen Absorption von Nitroglyzerin, und Tabelle III zeigt die Hautpermeationsverstärkung von Nitroglyzerin durch Verstärker in Kombination. Tabelle I Transdermale Absorption aus Polymermatrix-Lamellendosierungseinheiten von anti-anginalem Arzneimittel - Nitroglyzerin Verstärker (1) (1,6 mg/cm²) normierte Permeationsrate (mcg/cm²/h± S.D.) Verstärkungs faktor (2) Stearinsäure Stearylalkohol Stearylpropylester Monostearin Oleinsäure Oleylalkohol Oleylpropylester Myristinsäure Myristylalkohl Myristylpropylester Monomyristein 1-Dodecylazacycloheptan-2-on Decylmethylsulfoxid tert.-Butanol Monoolein 51,11) enthalten in der Haftschicht bei einer Oberflächenkonzentration von 1,6 mg/cm² 2) Verstärkungsfaktor = (normierte Permeationsrate) Verstärker/ 25,72 Tabelle II Wirkung der Hautpermeationsverstärkungskonzentration in der Haftschicht auf die Verstärkung von transdermaler Absorption von Nitroglyzerin Verstärkungskonzentration (mg/cm²) Verstärkungsfaktor * Verstärker A = 1-Dodecylazacycloheptan-2-on B = Propylmyristat C = Propyloleat D = 1-Monolauroyl-rac-glyzerol E = Myristinsäure, N,N-Dimethylamid Tabelle III Hautpermeationsverstärkung von Nitroglyzerin durch Verstärker in Kombination Hautpermeationsverstärker (mg/cm²) Verstärkungsfaktor * Verstärker A = 1-Dodecylazacycloheptan-2-on B = Propylmyristat C = Propyloleat

Beispiel 2

Die folgenden Dosiseinheiten werden hergestellt und ausgewertet unter Verwendung des allgemeinen in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens. Es wird kein Dispergiermittel zur Herstellung der Polymermatrixscheiben bzw.-lamellen verwendet. Tabelle IV Transdermale Absorption aus Polymermatrix-Lamellendosierungseinheiten von anti-arrhythmischem Arzneimittel - Verapamil Verstärker (3,2 mg/cm²) normierte Permeationsrate (mcg/cm²/h ± S.D.) Verstärkungsfaktor Propylmyristat Propyloleat 1-Dodecylazacycloheptan-2-on

Beispiel 3

Die folgenden Dosierungseinheiten werden unter Befolgung des allgemeinen Verfahrens von Beispiels 1 hergestellt. Die folgenden Bestandteile werden zur Herstellung der arzneimittelhaltigen Polymermatrixlamellen verwendet: Arzneimittel 10 Teile; DC-360 Polysiloxan medizinische Flüssigkeit (20 cps) 10 Teile; Silikonelastomeres (für medizinische Zwecke) 80 Teile; und Katalysator M (20 Tropfen/100 g Gemisch).
Die Arzneimittelkristalle (10 Teile) werden in 10 Teilen DC- 360 Silikon medizinische Flüssigkeit zu einer einheitlichen Dispersion dispergiert. Die Arzneimitteldispersion wird homogen in 80 Teilen Silasticelastomerem 382 für medizinische Zwecke dispergiert.
Der Hautpermeationsverstärker-Haftfilm wird hergestellt unter Verwendung der folgenden Bestandteile: Hautpermeationsverstärker 6,5 Teile; Lösungsmittel 30 Teile; und Haftpolymerlösung 100 Teile.
Die transdermalen Polymermatrix-Dosierungseinheiten werden erhalten und ausgewertet, wie in den Tabellen V bis XI angegeben. Tabelle V Transdermale Absorption aus Polymermatrix-Lamellendosierungseinheiten von progestationellem Steroid - Progesteron Verstärker (3,2 mg/cm²) normierte Permeationsrate (mcg/cm²/h ± S.D.) Verstärkungsfaktor Propylmyristat Propyloleat 1-Dodecylazacycloheptan-2-on Tabelle VI Transdermale Absorption von Polymermatrix-Lamellendosierungseinheiten von anti-inflammatorischem Steroid - Hydrocortison Verstärker (3,2 mg/cm²) normierte Permeationsrate (mcg/cm²/h ± S.D.) Verstärkungsfaktor Propylmyristat Propyloleat 1-Dodecylazacyclo-heptan-2-on Tabelle VII Transdermale Absorption von Polymatrix-Lamellendosierungseinheiten von analgetischem Arzneimittel - Hydromorphon Verstärker (3,2 mg/cm²) normierte Permeationsrate (mcg/cm²/h ± S.D.) Verstärkungsfaktor Propylmyristat Propyloleat 1-Dodecylazacycloheptan-2-on Tabelle VIII Transdermale Absorption von Polymermatrix-Lamellendosierungseinheiten von antiarthritischem Arzneimittel - Indometha Verstärker (3,2 mg/cm²) normierte Permeationsrate (mcg/cm²/h ± S.D.) Verstärkungsfaktor Propylmyristat Propyloleat 1-Dodecylazacycloheptan-2-on Tabelle IX Transdermale Absorption von Polymatrix-Lamellendosierungseinheiten von antiarthritischem Arzneimittel - Indomethacin bei Verwendung einer Kombination von Verstärkern Verstärker * (3,2 mg/cm²) normierte Permeationsrate (mcg/cm²/h ± S.D.) Verstärkungsfaktor Δ Oleinsäure Oleylalkohol Oleylacetat Propyloleat Monoolein Propylmyristat Myristylalkohol Myristyl N,N-Dimethylamid * Die Haftschicht enthält gleiche Konzentrationen von 1-Dodecylazacycloheptan-2-on und dem zweiten erwähnten Verstärker. Δ Der Verstärkungsfaktor für 1-Dodecylazacyclo-heptan-2-on allein (1,6 mg/cm²) ist 7,48. Tabelle X Transdermale Absorption aus Polymermatrix-Lamellendosierungseinheiten von androgenem Steroid - Testosteron Verstärker Konzentration (mg/cm²) normierte Permeationsrate (mcg/cm²/h ± S.D.) Verstärkungsfaktor N,N-Diethyl-m-toluamid 1-Dodecylazacycloheptan-2-on 1-Dodecylazacycloheptan-2-on+ Oleylalkohol 1 -Dodecylazacyclopheptan-2-on+ Myristyl-N,N-dimethylamid Decylmethylsulfoxid Tabelle XI Transdermale Absorption aus Polymermatrix-Lamellendosierungseinheiten enthaltend Decylmethylsulfoxid als Hautabsorptionsverstärker Arzneimittel Verstärkerkonzentration (mg/cm²) Permeationsrate (mcg/cm²/h ± S.D.) Verstärkungsfaktor Nitroglyzerin Indomethacin Progesteron Hydrocortison Verapamil Hydromorphon

Beispiel 4

Die folgenden Dosierungseinheiten werden unter Befolgung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt. Die folgenden Bestandteile werden zur Herstellung der arzneimittelhaltigen Polymermatrix-Lamellen verwendet: Östradiol 5 Teile; wäßrige Lösung von Polyethylenglykol, Mol.-Gew. 400 (40 % Vol./Vol.), 20 Teile; DC-360 Polysiloxan medizinische Flüssigkeit (20 cps), 5 Teile; Silikonelastomeres für medizinische Zwecke 70 Teile; Katalysator M, 20 Tropfen per 100 g des Gemisches.
Die Östradiolkristalle werden gründlich in der Polyethylenglykollösung dispergiert, die homogen in den 70 Teilen Silastic-382-Elastomerem für medizinische Zwecke dispergiert wird.
Der Hautpermeationsverstärker-Haftfilm wird hergestellt unter Verwendung der folgenden Bestandteile: Hautpermeationsverstärker 6,5 Teile; Lösungsmittel 30 Teile; und Haftpolymerlösung 100 Teile.
Transdermale Polymermatrix-Dosierungseinheiten werden erhalten und ausgewertet wie in Tabelle XII gezeigt. Tabelle XII Transdermale Absorption aus Polymermatrix-Lamellendosierungseinheiten von östrogenem Steroid - Östradiol Verstärker (3,2 mg/cm²) normierte Permeationsrate (mcg/cm²/h ± S.D.) Verstärkungsfaktor Propylmyristat Propyloleat 1 -Dodecylazacycloheptan-2-on Decylmethylsulfoxid

Claims

1. Transdermale, ein Arzneimittel enthaltende Polymermatrix- Dosierungseinheit umfassend:

a) eine Verstärkungsschicht, die im wesentlichen gegenüber dem transdermal abzugebenden Arzneimittel undurchlässig ist;

b) eine Polymermatrix-Lamellenschicht, die an der Verstärkungsschicht haftet und die mikrodispergiert hierin eine Menge des Arzneimittels enthält, die eine Dosierungsmenge des transdermal abzugebenden Arzneimittels liefert; und

c) eine Haftschicht, die an der das Arzneimittel enthaltenden Polymermatrix-Lamellenschicht haftet und hierin verteilt eine wirksame Menge eines oder mehrerer Hautabsorbtionsverstärker enthält, die eine erhebliche Hautabsorbtionsverstärkung für das Arzneimittel ergeben;

wobei die Dosierungseinheit einen Verstärkungsfaktor, definiert als das Verhältnis der normierten Permeationsrate (in mcg/cm²/h) einer Dosierungseinheit mit Hautabsorbtionsverstärker zur normierten Permeationsrate einer Dosierungseinheit ohne Verstärker, von zumindest 1,2 besitzt.

2. Transdermale, ein Arzneimittel enthaltende Polymermatrix- Dosierungseinheit gemäß Anspruch 1, worin die Polymermatrix- Lamellenschicht ein vernetztes Polysiloxan-Polymeres der folgenden Formel:

ist, worin R für Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Phenyl oder eine Kombination hiervon steht und worin n etwa 100 bis etwa 5000 beträgt.

3. Transdermale, ein Arzneimittel enthaltende Polymermatrix- Dosierungseinheit gemäß Anspruch 2, worin R in der Polysiloxanformel für Propoxy steht.

4. Transdermale, ein Arzneimittel enthaltende Polymermatrix- Dosierungseinheit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Polymermatrix-Lamellenschicht eine Dicke von 0,05 bis 5 mm aufweist.

5. Transdermale, ein Arzneimittel enthaltende Polymermatrix- Dosierungseinheit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Polymermatrix-Lamelle Mikrodispersionsabteilungen mit einer Querschnittsabmessung von etwa 10 bis etwa 200 Mikron ergibt.

6. Transdermale, ein Arzneimittel enthaltende Polymermatrix- Dosierungseinheit gemäß einem der Ansprüche bis 5, worin die Haftschicht aus einem druckempfindlichen Haftmittel besteht.

7. Transdermale, ein Arzneimittel enthaltende Polymermatrix- Dosierungseinheit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die Haftschicht aus einem Silikonpolymeren-Haftmittel besteht.

8. Transdermale, ein Arzneimittel enthaltende Polymermatrix- Dosierungseinheit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin der Hautabsorbtionsverstärker ausgewählt ist unter Decylmethylsulfoxid, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on, einer Verbindung der Formel:

worin R für H oder eine Niedrigalkylgruppe steht, n für 5 bis 7 steht und n 0 bis 17 ist, gesättigten und ungesättigten Fettsäuren und deren Alkylestern, Alkoholen, Monoglyceriden, Diethanolamiden, Triethanolamin-Komplexen und N,N-Dimethylamid-Derivaten und Acetatestern dieser Alkoholderivate, Propylmyristat, Myristylalkohol, Propyloleat, Ölsäure, Oleylalkohol, Oleylacetat, Monoolein, Myristyl-N,N-dimethylamid, Stearinsäure, Sterarylalkohol, Propylstearat, Monostearin, Monomyristein, Salicylsäure und Derivaten, Glycylglycin, N,N-Diethyl- m-toluamid, Crotamiton und Kombinationen hiervon.

9. Transdermale, ein Arzneimittel enthaltende Polymermatrix- Dosierungseinheit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Haftschicht hierin verteilt etwa 1 bis etwa 30 % eines oder mehrerer Hautabsorbtionsverstärker, bezogen auf das Gewicht des Polysiloxanhaftmittels, enthält.

10. Transdermale, ein Arzneimittel enthaltende Polymermatrix- Dosierungseinheit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin der Verstärkungsfaktor wie vorliegend definiert, zumindest etwa 2,0 beträgt.

11. Transdermale, ein Arzneimittel enthaltende Polymermatrix- Dosierungseinheit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, die eine freisetzbare, an der Haftschicht anhaftende Schutzschicht aufweist.

12. Transdermale, ein Arzneimittel enthaltende Polymermatrix- Dosierungseinheit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, worin das Arzneimittel anti-anginale, anti-arrythmische, anti-hypertensive Wirkung, Tranquilizerwirkung, diuretische Wirkung, Wirkung auf das Zentralnervensystem, anti-inflammatorische, analgetische oder anti-arthritische Wirkung besitzt.

13. Transdermale, ein Arzneimittel enthaltende Polymermatrix- Dosierungseinheit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin das Arzneimittel ein Steroid ist.

14. Transdermale, ein Arzneimittel enthaltende Polymermatrix- Dosierungseinheit gemäß Anspruch 13, worin das Arzneimittel Testosteron, Östradiol, Progesteron, Hydrocortison oder Indometacin umfaßt.

15. Transdermale, ein Arzneimittel enthaltende Polymermatrix- Dosierungseinheit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin das Arzneimittel Nitroglycerin ist.

16. Verfahren zur Herstellung einer transdermalen ein Arzneimittel enthaltenden Polymermatrix-Dosierungseinheit mit einem Verstärkungsfaktor wie in Anspruch 1 definiert von zumindest 1,2, umfassend:

a) das Anbringen einer Seite einer Polymermatrix-Lamellenschicht, die hierin mikrodispergiert eine Menge des Arzneimittels enthält, die eine Dosierungsmenge des transdermal freizugebenden Arzneimittels ergibt, an eine Verstärkungsschicht, die gegenüber dem Arzneimittel im Wesentlichen undurchlässig ist und

b) das Anbringen der anderen Seite dieser Polymermatrix-Lamellenschicht an eine Haftschicht, die hierin verteilt eine wirksame Menge eines oder mehrerer Hautabsorbtionsverstärker enthält, die eine erhebliche Hautabsorbtionsverstärkung für dieses Arzneimittel ergeben.