JP2512805B2 - ケトチフェン経皮吸収製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は，薬物として４−（１−メチル−４−ピペリ
ジリデン）−4H−ベンゾ〔4,5〕シクロヘプタ〔1,2−
ｂ〕チオフェン−10（9H）−オンおよび／またはその塩
を含有し，該薬物を経皮吸収により供給することにより
経時的に安定した薬物血中濃度を達成し得る経皮吸収貼
付製剤に関する。

（従来の技術） ４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−4H−ベン
ゾ（4,5〕シクロヘプタ〔1,2−ｂ〕チオフェン−10（9
H）−オン（以下，ケトチフェンとする；特公昭61−392
87号に開示）および／またはその塩はアレルギー性疾患
治療剤として気管支喘息，アレルギー性鼻炎，湿疹，皮
膚炎，蕁麻疹，皮膚痒症などに対する薬物として有効
である。この薬物は，通常，カプセル剤，シロップ剤な
どとして経口投与されている。しかし，この薬物を経口
投与すると，一時的に薬物の血中濃度が高くなるため，
眠気，下痢等の副作用がみられることがある。さらに，
投与後の効果も12時間程度しか持続せず,1日に複数回服
用する必要がある。そのため，徐放性製剤の使用が望ま
れており，例えば，経皮吸収型の製剤が適当であると考
えられる。しかし，皮膚は体内への異物の侵入を防ぐ生
体防御機能を有するため，一般に，皮膚を介して充分な
量の薬物を投与するのが難しい。

英国特許公開公報第2098865A号には，皮膚の角質層を
通って吸収されにくい薬物を容易に経皮吸収させるため
の薬剤が開示されており，例えばケトチフェンを含有す
る微少エマルジョンを含むクリームが開示されている。
このようなクリーム剤型では，皮膚に対する塗布面積が
薬物の生体への吸収量と大きく関係する。ところが，こ
のようなクリーム状の製剤は，皮膚に塗布後，衣服など
と接触すると皮膚表面から除去され，期待した薬効が発
現しない。さらに，皮膚に対する塗布面積を大きくし過
ぎると，薬物の体内吸収量が一時的に大きくなり，重篤
な副作用が現れる可能性がある。

経皮吸収型の徐放性製剤としては，特表昭61−501324
号公報に，支持体と接着層との間にリザーバー層が設け
られた貼付剤が開示されている。上記リザーバー層は，
薬物を含む親水性ポリマー（例えば，各種官能基を含む
（メタ）アクリレート系ポリマー）で構成されており，
例えば，薬物としてケトチフェンが開示されている。し
かし，このような製剤では，薬物の放出性が低く，満足
する薬効を得るためには製剤を大型化する必要があり，
このために製剤の接着による違和感が大きく，長時間に
わたり貼付することが困難である。特開昭63−8332号公
報には，ケトチフェンおよび／またはその塩を含む徐放
型経口投与剤が開示されており，この製剤により24時間
にわたり有効血中濃度が得られることが記載されてい
る。しかし，一般的に，経口投与の場合，薬物を服用す
る前後の食事の影響などで薬物の吸収量が異なることが
知られており，従って，上記製剤によっては，所定のレ
ベルの薬効が期待され得ない。さらに，持続性製剤とす
るためには投与量を多くする必要がある。そのため，副
作用が現れた場合には，より重篤な症状が発現する。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は，上記従来の問題を解決するものであり，そ
の目的とするところは，ケトチフェンおよび／またはそ
の塩を含有し，該薬物の皮膚透過性が高く，少量もしく
は小面積であっても充分な量の薬物が供給され得，かつ
徐放性の経皮吸収製剤を提供することにある。本発明の
他の目的は，上記優れた特性を有し，皮膚に傷害を与え
ることがなく，かつ万一副作用が発現した場合にも，製
剤を皮膚から剥離することにより副作用の軽減・回避す
ることの可能な経皮吸収製剤を提供することにある。

（課題を解決するための手段） 本発明の経皮吸収製剤は，薬物および該薬物の吸収促
進剤を含有する粘着剤層が薬物不透過性の柔軟な支持体
上に設けられた経皮吸収製剤であって，該薬物が４−
（１−メチル−４−ピペリジリデン）−4H−ベンゾ〔4,
5〕シクロヘプタ〔1,2−ｂ〕チオフェン−10（9H）−オ
ンおよび／またはその塩であり；そして，該吸収促進剤
が，流動パラフィンおよび／またはシリコンオイルを含
有し；該粘着剤層の粘着基剤100重量部に対する該流動
パラフィンの含有量が１〜300重量部であり，シリコン
オイルの含有量が１〜200重量部であり；そして，該薬
物が，該粘着剤層中に１〜42重量％の割合で含有され；
そのことにより上記目的が達成される。

本発明の経皮吸収製剤の薬効成分は,4−（１−メチル
−４−ピペリジリデン）−4H−ベンゾ〔4,5〕シクロヘ
プタ〔1,2−ｂ｝チオフェン−10（9H）−オン（以下，
ケトチフェンとする）および／またはその塩であり，ケ
トチフェンの塩としては，酸付加塩が挙げられる。

ケトチフェンを塩の形で用いる場合には，通常，粘着
基剤中にアルカリ性物質が添加される。アルカリ性物質
の添加によりケトチフェンの塩は遊離塩基の形になり，
皮膚透過性が向上する。アルカリ性物質としては，水酸
化カリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カルシウム，水
酸化マグネシウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウ
ム，リン酸塩，ホウ酸塩，アンモニア，ジアルキルアミ
ン，トリアルキルアミンなどがある。

ケトチフェンは後述の粘着剤層の全重量（粘着基剤，
薬物および経皮吸収促進剤などの重量の合計）に対して
１〜42重量％，好ましくは３〜20重量％の割合で含有さ
れる。ケトチフェンおよび／またはその塩の含有量が１
重量％より少ない場合には薬効が不充分であり，必要投
与量を確保するためには大面積の貼付製剤を必要とす
る。このような製剤は製付感が悪く，長時間の貼付に適
さない。42重量％よりも多くした場合には該薬物が粘着
基剤の表面に結晶となって析出し，貼付性を低下させ
る。

本発明の経皮吸収製剤に含有される経皮吸収促進剤と
しては，流動パラフィンおよび／またはシリコンオイル
が用いられる。流動パラフィンは高度に精製した無色の
炭化水素系のオイルをさしていう。この流動パラフィン
は、粘着基剤100重量部に対し,1〜300重量部，好ましく
は１〜150重量部の割合で含有される。シリコンオイル
としては、ジメチルポリシロキサン，メチルビニルポリ
シロキサン，メチルフェニルビニルポリシロキサンなど
がある。このシリコンオイルは粘着基剤100重量部に対
し,1〜200重量部，好ましくは,1〜150重量部の割合で含
有される。流動パラフィンおよび／またはシリコンオイ
ルが過少であると，薬物の皮膚透過性が不充分であり，
過剰であると製剤の剥離時にいわゆる「のり残り」の現
象が起こる。

本発明の製剤に用いられる粘着基剤としては，常温で
感圧性を有する粘着基剤が利用され得，例えばアルカリ
系粘着基剤またはゴム系粘着基剤が用いられる。

アクリル系粘着基剤としては，特に炭素数４〜18の脂
肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから得られる
（共）重合体及び／または上記（メタ）アクリル酸アル
キルエステルとその他の官能性モノマーとの（共）重合
体が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては，（メタ）
アクリル酸ブチル，（メタ）アクリル酸イソブチル，
（メタ）アクリル酸ヘキシル，（メタ）アクリル酸オク
チル，（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル，（メ
タ）アクリル酸イソオクチル，（メタ）アクリル酸デシ
ル，（メタ）アクリル酸イソデシル，（メタ）アクリル
酸ラウリル，（メタ）アクリル酸ステアリル，メタクリ
ル酸メチル，メタクリル酸エチルなどがある。

上記官能性モノマーには，水酸基を有するモノマー，
カルボキシル基を有するモノマー，アミド基を有するモ
ノマー，アミノ基を有するモノマーなどが挙げられる。
水酸基を有するモノマーとしては,2−ヒドロキシエチル
（メタ）アクリレート，ヒドロキシプロピル（メタ）ア
クリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレ
ートがある。カルボキシル基を有するモノマーとして
は，アクリル酸，メタクリル酸などのα−β不飽和カル
ボン酸；マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノアルキ
ルエステル；マレイン酸；フマル酸；クロトン酸などが
ある。無水マレイン酸もマレイン酸と同様の（共）重合
成分を与える。アミド基を有するモノマーとしては，ア
クリルアミド，ジメチルアクリルアミド，ジエチルアク
リルアミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミド；ブ
トキシメチルアクリルアミド，エトキシメチルアクリル
アミドなどのアルキルエーテルメチロール（メタ）アク
リルアミド，ダイアセトンアクリルアミド；ビニルピロ
リドンなどがある。アミノ基を有するモノマーとして
は，ジメチルアミノアクリレートなどがある。

上記以外の重合性モノマーが共重合されていてもよ
く，そのような重合性モノマーとしては酢酸ビニル，ス
チレン，α−メチルスチレン，塩化ビニル，アクリロニ
トリル，エチレン，プロピレン，ブタジエンなどがあ
る。

ゴム系粘着基剤は，主としてゴム弾性体，粘着付与樹
脂，および必要に応じて軟化剤のような改質剤，老化防
止剤などを含む。ゴム弾性体としては，天然ゴム（シス
−1,4−イソプレン），合成ゴム（トランス−1,4−イソ
プレン），スチレン−イソプレン−スチレンブロック共
重合体，ポリイソブチレン，ポリビニルエーテル，ポリ
ウレタン，ポリブタジエン，スチレン−ブタジエン共重
合体，スチレン−イソプレン共重合体，スチレン−イソ
プレン−ブチレンブロック共重合体，シリコンゴムなど
が好適である。粘着付与樹脂としては，ロジン，ロジン
誘導体（水添，不均化，重合，エステル化などによって
得られる）などのロジン系樹脂；α−ピネン，β−ピネ
ンなどのテルペン樹脂；テルペンフェノール樹脂；脂肪
族系，芳香族系，脂環族系または共重合系石油系樹脂，
アルキル−フェノール樹脂；キシレン樹脂などが用いら
れる。これらの粘着付与樹脂は，ゴム弾性体100重量部
に対して20〜200重量部の割合で使用される。軟化剤と
しては，ポリブテン，プロセスオイル，液状イソブチレ
ン，液状ポリアクリレート，ヒマシ油，綿実油，パーム
油，ヤシ油，蜜ロウ，カルナバロウ，ラノリンなどが用
いられる。

上記該粘着基剤としては，より好ましくは，ゴム系粘
着基剤，あるいは炭素数７以上の（メタ）アクリル酸エ
ステルモノマー（共）重合体からなる疎水系粘着基剤が
用いられる。これらの粘着基剤では，流動パラフィンお
よび／またはシリコンオイルを添加したときに，薬物の
透過量を著しく向上させ，かつ粘着物性が損なわれな
い。

貼付製剤の支持体としては，貼付剤に通常利用される
薬物不透過性の支持体が用いられる。このような支持体
の素材としては，酢酸セルロース，エチルセルロース，
ポリエチレンテレフタレート，可塑化酢酸ビニル−塩化
ビニル共重合体，ナイロン，エチレン−酢酸ビニル共重
合体，可塑化ポリ塩化ビニル，ポリウレタン，ポリエチ
レン，ポリ塩化ビニリデン，アルミニウムなどがある。
これらは，例えば，単層のシート（フィルム）や二枚以
上の積層（ラミネート）体として用いられる。

上記支持体表面に，ケトチフェンおよび／またはその
塩，流動パラフィンおよび／またはシリコンオイル，お
よび必要に応じて上記アルカリ性物質やその他の添加剤
を粘着基剤に含有させた混合物でなる粘着剤層が形成さ
れ，製剤が得られる。該粘着剤層を形成するには，溶剤
塗工法，ホットメルト塗工法など種々の塗工法が用いら
れうる。なかでも溶剤塗工法が好適である。溶剤塗工法
で粘着剤層を形成するには，例えば，粘着基剤を適当な
溶媒で希釈し，これに上記薬物，および必要に応じて吸
収促進剤やその他の添加剤を加えて均一に混合し，得ら
れた溶液を支持体表面に塗布・乾燥する。アルカリ性物
質を添加する場合には，該アルカリ性物質は適当な溶
媒，例えばアルコール類に溶解させて添加するのが便利
である。溶液を直接支持体表面に塗布せずにシリコーン
樹脂などをコーティングした剥離紙上に塗布し，乾燥後
に支持体と密着させてもよい。粘着剤層の厚みは特に限
定されていないが，通常,30〜200μｍである。

（作用） 本発明によれば，このように，所定の吸収促進剤を含
有させることにより，小さい面積で高い血中濃度を長時
間にわたって維持し得るケトチフェン含有経皮吸収貼付
製剤が得られる。従って，小面積であっても充分な薬効
が得られる。本発明に用いる吸収促進剤は皮膚に対する
刺激性がなく安全性が高い。そのため，皮膚刺激に敏感
な人においても紅斑を生じることが回避される。本発明
の貼付製剤は，小面積の貼付剤に調製し得るため貼付操
作が容易でありかつ貼付時の違和感も少ない。粘着剤層
が単一の単純な構造であるため製造が容易であり，薄い
形状に調製し得る。このような製剤は，従来の技術の項
に開示されたクリームの製剤のように，衣服により皮膚
表面から除去され，その結果，薬物の体内吸収量が一定
に定まらなかったり；経口投与製剤のように食事などの
影響で薬物の吸収量が異なるということがなく，所定の
薬物血中濃度が長時間維持され得る。

（実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

＜製剤の調製＞ 実施例１ アクリル酸２−エチルヘキシル（以下,EHAとする）3
6.4g（10モル％），メタクリル酸２−エチルヘキシル31
3.2g（80モル％），メタクリル酸ドデシル50.4g（10モ
ル％）およびジメタクリル酸1,6−ヘキサメチレングリ
コール80mg（全モノマーに対して0.02重量％）を酢酸エ
チル溶液に加え，過酸化ラウロイル（重合開始剤）を添
加して重合反応を行い，粘着剤の酢酸エチル溶液（固形
分43.97重量％）を得た。得られた上記ポリマー（粘着
基剤）溶液18.71g（固形分8.2268g）に流動パラフィン
1.24g（粘着基剤100重量部に対して15重量部），フマル
酸ケトチフェン1.4465g（総固形分に対して13.3重量
％）および1mmol/mlの水酸化カリウム−イソプロパノー
ル溶液6.8mlを加え均一に混合し塗工液を調製した。厚
さ48μｍのポリエチレンテレフタレート（以下,PETとす
る）シートをシリコーン処理した剥離紙を準備し，これ
に上記塗工液を，乾燥後の厚みが80μｍとなるように塗
工し,60℃にて30分間，ギヤオープン中で乾燥した。こ
れに厚さ38μｍの支持体（PETとエチレン−酢酸ビニル
共重合体とを積層したもの；以下PET−EVAとする）を貼
り合わせて貼付剤を得た。

実施例２ ゴム弾性体として，スチレン−イソプレン−スチレン
ブロック共重合体49.18g（100重量部）に対し，粘着付
与樹脂として脂環族水添石油樹脂（荒川化学社製アルコ
ン−P90）68.71g（140重量部）を，そして軟化剤として
ポリブテン（日石HV−300）12.25g（25重量部）をシク
ロヘキサン232.91gに溶解させ，固形分35.85重量％の粘
着基剤溶液を得た。得られた溶液21.24g（固形分7.6124
g）に，流動パラフィン5.71g（粘着基剤100重量部に対
して75重量部），フマル酸ケトチフェン2.0357g（総固
形分に対して13.3重量％），および1mmol/ml水酸化カリ
ウム−イソプロパノール9.6mlを均一に混合し，塗工液
を得た。これを用いて実施例１と同様の方法で貼付剤を
得た。

実施例３ EHA302.0g（65モル％），ビニルピロリドン98.0g（35
モル％），およびジメタクリル酸1,6−ヘキサメチレン
グリコール80.0mg（全モノマーに対して0.02重量％）を
用い，実施例１と同様に重合反応を行ない，固形分36.5
0重量％の粘着剤の酢酸エチル溶液を得た。このポリマ
ー溶液30.31g（固形分11.0631g）に，流動パラフィン1.
66g（粘着基剤100重量部に対して15重量部），フマル酸
ケトチフェン1.9452g（総固形分に対して13.3重量
％），および1mmol/mlの水酸化カリウム−イソプロパノ
ール溶液9.1mlを加えて均一に混合し塗工液を調製し
た。この塗工液を，厚さ48μｍのPETシートをシリコー
ン処理した剥離紙上に，乾燥後の厚みが100μｍとなる
ように塗工し，実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。

実施例４ 実施例１で得られたポリマー溶液19.24g（固形分8.45
98g）に，ダウコーニング社製360メディカルフルイド1.
27g（粘着基剤100重量部に対して15重量部），フマル酸
ケトチフェン1.4923g（総固形分に対して13.3重量％）
および1mmol/mlの水酸性カリウム−イソプロパノール溶
液7.0mlを加えて均一に混合し，塗工液を調製した。こ
の塗工液を用いて実施例１と同様の方法で貼付剤を得
た。

比較例１ 実施例１で得られたポリマー溶液20.05g（固形分8.81
59g）に，フマル酸ケトチフェン1.3472g（総固形分に対
して13.3重量％）および1mmol/mlの水酸化カリウム−イ
ソプロパノール6.3mlを加えて均一に混合し塗工液を得
た。これを用いて実施例１と同様の方法で貼付剤を得
た。

比較例２ 実施例２で得られた粘着基剤溶液21.33g（固形分7.64
68g）に，フマル酸ケトチフェン1.1685g（総固形分に対
して13.3重量％）および1mmol/mlの水酸化カリウム−イ
ソプロパノール5.5mlを加えて均一に混合し，塗工液を
得た。これを用いて実施例１と同様の方法で貼付剤を得
た。

比較例３ 実施例３で得られた粘ポリマー溶液48.41g（固形分1
7.6697g）に，フマル酸ケトチフェン2.7021g（総固形分
に対して13.3重量％）および1mmol/mlの水酸化カリウム
−イソプロパノール12.7mlを加えて均一に混合し塗工液
を得た。これを用いて実施例１と同様の方法で貼付剤を
得た。

実験例１ 上記実施例１〜3,および比較例１〜３で得られた貼付
剤を用い，皮膚を通しての薬物透過性試験を行なった。
第１図に示す拡散セル10を準備した。この拡散セル10
は，円筒有底状のレセプター槽１および円筒有底状で底
部に開口部21を有するドナー槽２とを有する。ドナー槽
２はレセプター槽１の上方に,1対のＯリング31および32
を介して気密に，そして同心状に積み重ねられている。
レセプター槽１はその側部に側方へ突出するサンプリン
グ口11を有する。Ｏリング31および32の間には，試験に
用いる皮膚４がはさまれ，ドナー槽２の開口部21は，該
皮膚４により全面にわたっておおわれる。

ヘアレスマウス（雄,6週齢）を頸椎脱臼により殺し，
皮膚を剥離し，その皮下脂肪組成を除去し，皮膚片を得
た。それに上記貼付剤（3.14cm²）を貼付し，上記拡散
セル10の両Ｏリング31,32間にセットした。レセプター
槽１には下記のレセプター液を満たし、攪拌子12により
レセプター液の攪拌を行なった。

レセプター液調製法；蒸留水中にNaH₂PO₄ 5×10^-4M，
NaH₂PO₄ 2×10^-4M,NaCl 1.5×10^-1Mおよびゲンタマイシ
ン10mgを蒸留水500mlに溶解させ,0.1 N−NaOH水溶液を
加えてpHを7.2に調整し，これにポリエチレングリコー
ル400を100ml加え，さらに蒸留水を加えて,1000mlとす
る。

この拡散セル10全体を37℃に保持された恒温槽に入れ
た。試験開始後,24時間後に，サンプリング口11からレ
セプター液1mlを採取し，新たなレセプター液1mlを補充
した。採取したレセプター液中のケトチフェンの濃度を
高速液体クロマトグラフィー法により測定した。その結
果を表１に示す。

表１から，流動パラフィンを添加した場合は，皮膚透
過量が極めて大きいことがわかる。

実験例２ 上記実施例１〜3,および比較例３で得られた貼付剤の
貼付性を,JIS Z−0237の方法に準じて評価した。本実験
例においては，試験温度40℃，試験時間20分，荷重1000
gの条件下で各貼付剤の保持力を測定した。さらに，剥
離後の粘着基剤の残留（のり残り）を評価した。その結
果を表２に示す。

表２から，実施例1,2および４の貼付剤は粘着性が高
く，かつこれを使用した時にのり残りが認められないこ
とがわかる。実施例３の貼付剤は，ビニルピロリドンの
ような親水性ポリマーを共重合させた粘着基剤であるた
め，吸収促進剤を添加することにより，のり残りが起こ
るようになり貼付性は若干低下する。

（発明の効果） 本発明によれば，このようにケトチフェンおよび／ま
たはその塩を含有し，該薬物の皮膚透過性が高く，小面
積であっても充分な量の薬物が供給され得る経皮吸収貼
付製剤が提供される。さらに，該薬物は，長時間にわた
り所定量ずつ放出されるという優れた効果も認められ
る。そのため，治療効果も高く，貼付感が良好であり，
長時間の貼付が可能である。このような製剤は，アレル
ギー疾患などに対する徐放製剤として，広く利用され得
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は，製剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験する
ための拡散セルを示す斜視図である。

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】薬物および該薬物の吸収促進剤を含有する
   粘着剤層が薬物不透過性の柔軟な支持体上に設けられた
   経皮吸収製剤であって、 該薬物が４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−4H
   −ベンゾ〔4,5〕シクロヘプタ〔1,2−ｂ〕チオフェン−
   10（9H）−オンおよび／またはその塩であり、そして該
   吸収促進剤が、シリコンオイルを含有し、 該粘着剤層の粘着基剤100重量部に対する、該シリコン
   オイルの含有量が１〜200重量部であり、そして 該薬物が、該粘着剤層中に１〜42重量％の割合で含有さ
   れる、 経皮吸収製剤。
2. 【請求項２】前記粘着基剤が、炭素数７以上の（メタ）
   アクリル酸エステルモノマーの（共）重合体、または、
   ゴム系粘着基剤である請求項１に記載の経皮吸収製剤。