JP2610142B2

JP2610142B2 - ケトチフェン貼付剤

Info

Publication number: JP2610142B2
Application number: JP62261840A
Authority: JP
Inventors: 義人筏; 丞烋玄; 俊男伊藤; 武政小久保; ひろし糠塚
Original assignee: BMG Inc; Nichiban Co Ltd
Current assignee: BMG Inc; Nichiban Co Ltd
Priority date: 1987-10-19
Filing date: 1987-10-19
Publication date: 1997-05-14
Anticipated expiration: 2012-05-14
Also published as: JPH01106820A

Description

【発明の詳細な説明】［発明の目的］（産業上の利用分野）本発明は、優れた抗SRS−Ａ作用、抗ヒスタミン作用
及び広範囲な抗アレルギー作用を有するケトチフェン
（一般名）［化学名:4−（１−メチル−４−ピペリジリ
デン）−4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］チ
オフェン−10（9H）−オン］を含有する経皮吸収製剤に
関するものである。

（従来の技術及びその問題点）ケトチフェンは、抗原抗体反応によって遊離されるSR
S−Ａ及びヒスタミン等の化学伝達物質の遊離を抑制
し、また化学伝達物質による気管支収縮を抑制する効果
が強く、そのフマル酸塩が気管支喘息、アレルギー性鼻
炎、湿疹・皮膚炎、じんま疹、皮膚掻痒症等の治療にカ
プセル剤、シロップ剤等の経口剤として汎用されてい
る。

また、特開昭62−19517号公報にはケトチフェンを
「カブレ」防止剤として配合した外用貼付剤が開示され
ているが、この発明にあってはケトチフェンが皮膚より
血中に吸収されることが少ないことに立脚し、全身的影
響なく局所の「カブレ」防止に使用することを目的とし
ている。

特開昭62−164624号公報にはケトチフェンを含有した
外用ゲル製剤が開示されている。この発明では、ゲル状
クリーム製剤とすることによって経皮吸収性の乏しいケ
トチフェンの経皮吸収製剤化を可能ならしめている。こ
の場合、例え、ケトチフェンの経皮吸収性があったとし
ても、クリーム状であるから使用量、塗布面積等を一定
にすることが困難であり、全身剤として必要な定用量性
に欠け、塗布部のべとつき、衣服等への移行など、使用
上も問題点が多い。

現在、市販されているフマル酸ケトチフェンの経口剤
には、眠気、胃腸障害、肝障害等の副作用の発現がみら
れることがある。フマル酸ケトチフェンの経口剤は持続
性があり、１日２回の投与で効果を期待することができ
るといわれている。また、季節性の患者に投与するとき
は、好発季節を考慮して、その直前から投与を開始する
ことが推奨されている。

これらの点を考慮し、以下の特長：（ｉ）経皮吸収性がよいこと、（ii）胃腸障害、肝障害等の副作用が少ないこと、（iii）持続性があり、短い場合でも１日１回、長い場
合には３〜７日に１回の貼付で充分な効果を発揮するこ
と、（iv）用量に定量性があること、（ｖ）「カブレ」などの皮膚障害が少ないことを有する新規なケトチフェン貼付剤を提供することを目
的として鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至
った。

［発明の構成］（問題点を解決するための手段）本発明は、低温結晶化法により得られたポリビニルア
ルコールを３〜30重量％含有する水性ゲルマトリックス
中に、有効成分としてケトチフェン又はその塩を含有す
ることを特徴とする経皮吸収貼付剤に関するものであ
る。

本発明に用いるケトチフェンの塩としては、薬学的に
許容される酸付加塩が挙げられるが、特にフマル酸塩が
好ましい。

貼付剤の基剤としては、水を含有する系と水を含有し
ない系の二つに大別される。

水を含有しない系では油性ゲル軟膏、ポリマーマトリ
ックス等が用いられるが、フマル酸ケトチフェンは有機
溶剤に溶け難いので、溶解性の点から適当な分散マトリ
ックスが得られ難い。天然ゴム、石油系脂環族粘着付与
剤及びポリブテンからなるゴム系粘着剤にフマル酸ケト
チフェンを分散したところ溶解せず、フマル酸ケトチフ
ェンが白色状に析出して製剤化できなかった。更に、例
えばフマル酸ケトチフェンをアクリル酸２−エチルヘキ
シルを主成分とするアクリル系粘着剤中に添加して50×
100mmにフマル酸ケトチフェン2mgを含有する試料片を作
成し、ウサギに24時間貼付したところ、剥離後の試料片
に残存するフマル酸ケトチフェンは96.4％であり、殆ど
が吸収されずに残存し、血中にフマル酸ケトチフェンは
検出されなかった。この場合、フマル酸ケトチフェン
は、ポリマー中に溶解するものの放出性が劣り好ましく
はなかった。

水性ゲルとしては、ポリアクリル（又はメタクリル）
酸ナトリウム、ポリアクリル（又はメタクリル）酸、ポ
リビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレー
ト（又はメタクリレート）、ポリアクリル（又はメタク
リル）アミド、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオ
キシド、ゼラチン、メチルセルロース等の水溶液のゲル
化物が挙げられるが、放出性の点で中性のマトリックス
が好ましく、薬剤の安定性の点で中性又は弱酸性のマト
リックスが好ましい。ポリビニルアルコールを用いた水
性ゲルは中性であり好ましく、特開昭60−177066号公報
記載の低温結晶化法により得られたポリビニルアルコー
ル水性ゲルは、グルタルアルデヒド、グリオキサール、
ホウ酸等のゲル化剤を含有しないため最も好ましい。グ
リオキサール、ホウ酸等の使用は、薬剤の安定性を低下
せしめ、好ましくはない。

以下、前記低温結晶化法により得られたポリビニルア
ルコール水性ゲルを用いた場合について詳細に説明す
る。

ポリビニルアルコール水性ゲルを用いることにより、
経皮吸収の最大のバリアーである皮膚角質層を水分によ
り膨化させ、油／水分配係数の低い水溶性薬剤の皮膚中
への移行率を向上させることができる。また、このゲル
基剤は、多孔構造を有しており、24時間又はそれ以上の
持続徐放が可能となる。低温結晶化法により得られるポ
リビニルアルコール水性ゲルは、強固な三次元網目構造
を有する高含水率のポリビニルアルコール多孔質体であ
り、これにケトチフェン又はその塩、及び必要に応じて
経皮吸収促進剤、界面活性剤、粘着増強剤等が配合され
て本発明の経皮吸収貼付剤が形成される。

経皮吸収促進剤としては、エチレングリコール、プロ
ピレングリコール等のグリコール類やグリセリン、トリ
メチロールプロパン等のトリオール類などの多価アルコ
ール；パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸等の脂肪
族カルボン酸類；エタノール、プロパノール、オクタノ
ール等の脂肪族アルコール類；ミリスチン酸イソプロピ
ル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸イソプロピ
ル、セバシン酸ジエチル等の高級脂肪酸エステル類；そ
の他、尿素、レシチン、安息香酸、ピロリドン誘導体、
１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（商品名
AZONE TM）等が挙げられ、その含有率は通常０〜20重量
％である。

界面活性剤としては、皮膚刺激性など安全性の面から
非イオン性のものが好ましい。例えば、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレエート（花王アトラス社製 Tw
een 80）、ポリオキシエチレンモノラウレート（日光ケ
ミカルス社製 NIKKOLMYL−10）、ポリオキシエチレン
コレステリルエーテル（アメコール社製 Solulan C−2
4）等が挙げられ、その含有率は通常０〜２重量％であ
る。

粘着増強剤としては、ポリアクリル酸、ポリアクリル
酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチ
ルセルロース等が挙げられる。但し、ポリビニルアルコ
ールゲルにこれらの粘着増強剤を添加すると粘着性は向
上するが、薬剤放出性が低下するので含有率をコントロ
ールすることが好ましい。

ポリビニルアルコール水性ゲルを基剤とする経皮吸収
貼付剤の低温結晶化法による製造は、特開昭60−177066
号公報記載の方法に準じて行うことができる。

例えば、ケトチフェン又はその塩、及び必要に応じて
経皮吸収促進剤、界面活性剤、粘着増強剤等を含有する
ポリビニルアルコール水溶液を氷点以下の温度にて凍結
させ、氷相とポリビニルアルコール高分子相に分離した
後、氷点以上の温度にて高分子相を結晶化させる。

この方法に用いるポリビニルアルコールのケン化度
は、通常95モル％以上、好ましくは97モル％以上、更に
好ましくは99モル％以上である。ケン化度が95モル％未
満、特に85モル％以下のものでは、軟弱なゲルが得られ
るにすぎない。平均重合度は、粘度平均で、通常1,000
以上、好ましくは1,700以上である。ポリビニルアルコ
ールの重合度が低下するとともに、得られるゲルの強度
も低下する。一般には、市販されている重合度1,700〜
2,000程度の高重合度品を用いる。

この方法においては、まずポリビニルアルコール濃厚
水溶液を調製するが、このときのポリビニルアルコール
濃度は、通常３〜30重量％、好ましくは８〜20重量％で
ある。かかる濃厚水溶液の調製は、オートクレーブや電
子レンジを用いて加熱・溶解させることにより行う。

この方法のもう一つの大きな特長は、熱やゲル化剤を
加えずにゲル化することができることである。即ち、前
述のようにして濃厚水溶液を調製し、これに薬剤を加え
て均一に分散した後、冷却、凍結させるだけでよく、熱
に弱かったり、反応性に富む薬剤の製剤化に極めて有利
なことである。

本発明において、ケトチフェン又はその塩の含有率
は、溶解性及び薬効の点から、好ましくは0.01〜4.0重
量％、更に好ましくは0.1〜2.0重量％である。厚さ、面
積、経皮吸収促進剤含量、薬剤含量等を調節することに
より、１日に１回貼付、３日に１回貼付又は１週間に１
回貼付の製剤を自由に製造することができる。

本発明の経皮吸収貼付剤の形状としては、シート状、
パッチ剤状、パップ剤状等、各種のものが挙げられる。
例えば、本剤を直径30mm程度の円盤状に、直径50mm程度
の同心円の不透過性基材粘着シート上に成形し、粘着剤
によって皮膚に固定したり、50×100mm程度の裏打材付
きパップ剤の形状に成形したり、更に、特開昭60−4005
4号公報記載のパッチ剤の形状に成形することも可能で
ある。

（発明の実施例）以下、実施例、試験例及び比較例により本発明を更に
詳細に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を何
ら制限するものではない。

実施例１ポリビニルアルコール（（株）ユニチカ製、ケン化度
99.5モル％、平均重合度1,700）135gを水865gに溶解し
て13.5重量％のポリビニルアルコール水溶液を調製し
た。この水溶液にフマル酸ケトチフェン原末4.17gを添
加して充分に攪拌し溶解させた。この溶液1.2gを直径35
mm、深さ1mmのプラスチック容器中に流し込み、フリー
ザーにより−20℃で約10時間凍結させた後、５℃に維持
した冷蔵庫中で約10時間かけて凍結して結晶化を行い、
直径35mm、厚さ1mmの円盤状ゲル製剤を調製した。この
円盤状ゲル製剤を直径55mmのポリプロピレン粘着シート
上に同心円状に付着せしめてフマル酸ケトチフェン5mg
を含有する経皮吸収貼付剤を得た。

実施例２ポリビニルアルコール（（株）ユニチカ製、ケン化度
99.5モル％、平均重合度1,700）135gを水755gに溶解し
て15.2重量％のポリビニルアルコール水溶液を調製し
た。この水溶液に非イオン性界面活性剤（花王アトラス
（株）製 Tween 80）10g、経皮吸収促進剤（東京化成
（株）製ミリスチン酸イソプロピル）100g及びフマル酸
ケトチフェン原末4.17gを添加して充分に攪拌し分散せ
しめた。この溶液1.2gを直径35mm、深さ1mmのプラスチ
ック容器中に流し込み、以下実施例１と同様にしてフマ
ル酸ケトチフェン5mgを含有する経皮吸収貼付剤を得
た。

実施例３経皮吸収促進剤としてパルミチン酸イソプロピル（東
京化成（株）製）を用いた以外は実施例２と同様にして
フマル酸ケトチフェン5mgを含有する経皮吸収貼付剤を
得た。

実施例４経皮吸収促進剤として１−ドデシルアザシクロヘプタ
ン−２−オン（住商ネルソン（株）、商品名AZONE TM）
を用いた以外は実施例２と同様にしてフマル酸ケトチフ
ェン5mgを含有する経皮吸収貼付剤を得た。

実施例５ポリビニルアルコール（（株）ユニチカ製、ケン化度
99.5モル％、平均重合度1,700）135gを水500gに溶解し
た。一方、粘着増強剤としてポリアクリル酸（グッドリ
ッチケミカル（株）、カーボポール941）60gを水305gに
溶解し、両液を混合して充分に攪拌した。更に、この水
溶液にフマル酸ケトチフェン原末4.17gを添加して充分
に攪拌して溶解させた。この溶液1.2gを直径35mm、深さ
1mmのプラスチック容器中に流し込み、以下実施例１と
同様にしてフマル酸ケトチフェン5mgを含有する経皮吸
収貼付剤を得た。

試験例１粘着力試験実施例１〜５で得られたサンプルを上質紙に貼り付
け、それを毎分300mmの速度で引き剥すときの力を測定
した。結果を表１に示す。

表１から、粘着増強剤としてカーボポール941の添加
が有効であることがわかる。

試験例２溶出試験溶出試験器（カールツアイス（株）製ザルトリウス
（商品名）溶出試験器）を使用し、メンブランとして硝
酸繊維素膜（ポアサイズ0.1μｍ）、溶出液としてpH7.4
のリン酸緩衝液を用いて37℃で溶出試験を行った。実施
例１、２又は５で得られたサンプルの測定結果を図１に
示す。

図１から、経皮吸収促進剤であるミリスチン酸イソプ
ロピルが放出性に対しても好結果をもたらすことがわか
る。一方、カルボキシル基を有するカーボポール941の
添加はフマル酸ケトチフェンの放出を著しく抑制するこ
とがわかった。

試験例３経皮吸収試験日本在来白色雄性ウサギを用いて実施例１〜５で得ら
れたサンプルについて経皮吸収試験を行った。ウサギの
背部皮毛を剃毛し、サンプルを24時間貼付して経皮吸収
貼付剤中の残存フマル酸ケトチフェン量及び血清中フマ
ル酸ケトチフェン量を定量分析した。結果を表２に示
す。

表２から、経皮吸収促進剤の添加が好結果をもたらす
ことがわかる。一方、カルボキシル基を有するカーボポ
ール941の添加はフマル酸ケトチフェンの経皮吸収を著
しく抑制することがわかった。但し、実施例１、２、３
及び５では貼付部位に著変を認めなかったが、実施例４
では貼付部位に紅斑と浮腫を生じ皮膚刺激が強かった。

比較例１ポリアクリル酸ナトリウム（日本純薬（株）、アロン
ビス−Ｓ）100g及びフマル酸ケトチフェン4.17gを水500
gに溶解した。一方、粘着増強剤としてポリアクリル酸
（グッドリッチケミカル（株）、カーボポール941）100
gを水500gに溶解し、両液を混合して充分に攪拌した。
更に、この水溶液を充分に攪拌しつつ混合し、その1.2g
を直径35mm、深さ1mmのプラスチック容器中に流し込み
静置して直径35mm、厚さ1mmの円盤状濃厚液状ゲル製剤
を調製した。以下実施例１と同様にしてフマル酸ケトチ
フェン5mgを含有する経皮吸収貼付剤を得た。

これをウサギに24時間貼付したところ、剥離後の試験
片に残存するフマル酸ケトチフェンは99.0％であり、ほ
とんど吸収されず残存し、血中濃度は０であり検出され
なかった。

［発明の効果］本発明によれば、従来、経皮吸収性が乏しいといわれ
たケトチフェンを有効に経皮吸収せしめることができる
経皮吸収貼付剤を提供することができる。

本発明の経皮吸収貼付剤は、人体の皮膚に貼付するこ
とにより、持続的にケトチフェンを体内に送り込むこと
ができ、特に季節性の患者に前もって投与するのに効果
的である。また、夜間、喘息発作に見舞われる患者に本
剤を貼付することは、経皮吸収による薬効は勿論、貼っ
ていることの安心感から精神面での安定感も得られ。効
果的である。１日に１回貼付又は３日に１回貼付の製剤
の場合、飲み忘れによる事故も少なくなる。本剤は、経
皮吸収製剤であるため、消化管の副作用も回避できる。
一定サイズの貼付剤であるため、用量が一定であり、ま
た副作用の発生等で急に投与を中止する必要がある場合
には剥せばよい等の利点があり、有用性の極めて高い薬
剤である。

【図面の簡単な説明】

図１は、本発明の経皮吸収貼付剤についての溶出試験の
結果を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｎ (72)発明者小久保武政東京都千代田区九段南２―２―４ニチバン株式会社内 (72)発明者糠塚ひろし東京都千代田区九段南２―２―４ニチバン株式会社内 (56)参考文献特開昭55−94316（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−14522（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−164624（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−177066（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】低温結晶化法により得られたポリビニルア
ルコールを３〜30重量％含有する水性ゲルマトリックス
中に、有効成分としてケトチフェン又はその塩を含有す
ることを特徴とする経皮吸収貼付剤。
【請求項２】更に経皮吸収促進剤を含有する特許請求の
範囲第１項記載の経皮吸収貼付剤。
【請求項３】経皮吸収促進剤が高級脂肪酸エステルであ
る特許請求の範囲第２項記載の経皮吸収貼付剤。