JPH01106820A - ケトチフェン貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の目的］ （産業上の利用分野） 本発明は、優れた抗５Ｒ３−Ａ作用、抗ヒスタミン作用
及び広範囲な抗アレルギー作用を有するケトチフェン（
一般名）［化学名：４−（１−メチル−４−ピペリジリ
デン）−４Ｈ−ベンゾ［４、５］シクロヘプタ［１，２
−ｂ］チオフェン−１０（９Ｈ）−オン］を含有する経
皮吸収製剤に関するものである。

（従来の技術及びその問題点） ケトチフェンは、抗原抗体反応によって遊離される５Ｒ
５−Ａ及びヒスタミン等の化学伝達物質の遊離を抑制し
、また化学伝達物質による気管支収縮を抑制する効果が
強く、そのフマル酸塩が気管支喘息、アレルギー性鼻炎
、湿疹・皮膚炎、じんま疹、皮膚掻痒症等の治療にカプ
セル剤、シロップ剤等の経口剤として汎用されている。

また、特開昭６２−１９５１７号公報にはケトチフェン
を「カブレ」防止剤として配合した外用貼付剤が開示さ
れているが、この発明にあってはケトチフェンが皮膚よ
り血中に吸収されることが少ないことに立脚し、全身的
影響なく局所の「カブレ」防止に使用することを目的と
している。

特開昭６２−１６４６２４号公報にはケトチフェンを含
有した外用ゲル製剤が開示されている。この発明では、
ゲル状クリーム製剤とすることによって経皮吸収性の乏
しいケトチフェンの経皮吸収製剤化を可能ならしめてい
る。この場合、例え、ケトチフェンの経皮吸収性があっ
たとしても、クリーム状であるから使用量、塗布面積等
を一定にすることが困難であり、全身剤として必要な定
用量性に欠け、塗布部のべとつき、衣服等への移行など
、使用上も問題点が多い。

現在、市販されているフマル酸ケトチフェンの経口剤に
は、眠気、胃腸障害、肝障害等の副作用の発現がみられ
ることがある。フマル酸ケトチフェンの経口剤は持続性
があり、１日２回の投与で効果を期待することができる
といわれている。

また、季節性の患者に投与するときは、好発季節を考慮
して、その直前から投与を開始することが推奨されてい
る。

これらの点を考慮し、以下の特長： （ｉ）　　経皮吸収性がよいこと、 （１１）　　胃腸障害、肝障害等の副作ｍが少ないこと
、ＧｉＤ　　持続性があり、短い場合でも１日１回、長
い場合には３〜７日に１回の貼付で充分な効果を発揮す
ること、 （財）　用量に定量性があること、 （Ｖ）「カブレ」などの皮膚障害が少ないことを有する
新規なケトチフェン貼付剤を提供することを目的として
鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。

［発明の構成］ （問題点を解決するための手段） 本発明は、ポリビニルアルコールを含有する水性ゲルマ
トリックス中に有効成分としてケトチフェンスはその塩
を含有せしめてなることを特徴とする経皮吸収貼付剤に
関するものである。

本発明に用いるケトチフェンの塩としては、薬学的に許
容される酸付加塩が挙げられるが、特にフマル酸塩が好
ましい。

貼付剤の基剤としては、水を含有する系と水を含有しな
い系の二つに大別される。

水を含有しない系では油性ゲル軟膏、ポリマーマトリッ
クス等が用いられるが、フマル酸ケトチフェンは有機溶
剤に溶は難いので、溶解性の点から適当な分散マトリッ
クスが得られ難い、天然ゴム、石油系脂環族粘着付与剤
及びポリブテンからなるゴム系粘着剤にフマル酸ケトチ
フェンを分散したところ溶解せず、フマル酸ケトチフェ
ンが白色状に析出して製剤化できなかった。更に、例え
ばフマル酸ケトチフェンをアクリル酸２−エチルヘキシ
ルを主成分とするアクリル系粘着剤中に添加して５０Ｘ
１００ｍｍにフマル酸ケトチフェン２ｍｇを含有する試
料片を作成し、ウサギに２４時間貼付したところ、剥離
後の試料片に残存するフマル酸ケトチフェンは９６．４
％であり、殆どが吸収されずに残存し、血中にフマル酸
ケトチフェンは検出されなかった。この場合、フマル酸
ケトチフェンは、ポリマー中に溶解するものの放出性が
劣り好ましくはなかった。

本発明は、ポリビニルアルコールを含有する水性ゲルマ
トリックス中に有効成分としてケトチフェン又はその塩
を含有せしめることを特徴とするものである。

水性ゲルとしては、ポリアクリル（又はメタクリル）酸
ナトリウム、ポリアクリル（又はメタクリル）酸、ポリ
ビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート
（又はメタクリレート）、ポリアクリル（又はメタクリ
ル）アミド、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキ
シド、ゼラチン、メチルセルロース等の水溶液のゲル化
物が挙げられるが、放出性の点で中性のマトリックスが
好ましく、薬剤の安定性の点で中性又は弱酸性のマトリ
ックスが好ましい、ポリビニルアルコールを用いた水性
ゲルは中性であり好ましく、特開昭６０−１７７０６６
号公報記載の低温結晶化法により得られたポリビニルア
ルコール水性ゲルは、グルタルアルデヒド、グリオキサ
ール、ホウ酸等のゲル化剤を含有しないため最も好まし
い、グリオキサール、ホウ酸等の使用は、薬剤の安定性
を低下せしめ、好ましくはない。

以下、前記低温結晶化法により得られたポリビニルアル
コール水性ゲルを用いた場合について詳細に説明する。

ポリビニルアルコール水性ゲルを用いることにより、経
皮吸収の最大のバリアーである皮膚角質層を水分により
膨化させ、油／水分配係数の低い水溶性薬剤の皮膚中へ
の移行率を向上させることができる。また、このゲル基
剤は、多孔構造を有しており、２４時間又はそれ以上の
持続徐放が可能となる。低温結晶化法により得られるポ
リビニルアルコール水性ゲルは、強固な三次元網目構造
を有する高含水率のポリビニルアルコール多孔質体であ
り、これにケトチフェン又はその塩、及び必要に応じて
経皮吸収促進剤、界面活性剤、粘着増強剤等が配合され
て本発明の経皮吸収貼付剤が形成される。

経皮吸収促進剤としては、エチレングリコール、プロピ
レングリコール等のグリコール類やグリセリン、トリメ
チロールプロパン等のトリオール類などの多価アルコー
ル；パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸等の脂肪族
カルボン酸類：エタノール、プロパツール、オクタツー
ル等の脂肪族アルコール類；ミリスチン酸イソプロピル
、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸イソプロピル
、セバシン酸ジエチル等の高級脂肪酸エステル類；その
他、尿素、レシチン、安息香酸、ピロリドン誘導体、１
−ドデシルアザシクロへブタン−２−オン（商品名　Ａ
ＺＯＮＥＴＭ）等が挙げられ、その含有率は通常０〜２
０重量％である。

界面活性剤としては、皮膚刺激性など安全性の面から非
イオン性のものが好ましい０例えば、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエート　（花王アトラス社製Ｔｗ
ｅｅｎ　８０　）　、ポリオキシエチレンモノラウレー
ト（日光ケミカルス社製ＮＩＫＫＯＬＭＹＬ−１０）　
、ポリオキシエチレンコレステリルエーテル（アメコー
ル社製５ｏｌｕｌａｎ　Ｃ−２４）等が挙げられ、その
含有率は通常０〜２重量％である。

粘着増強剤としては、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチル
セルロース等が挙げられる。但し、ポリビニルアルコー
ルゲルにこれらの粘着増強剤を添加すると粘着性は向上
するが、薬剤放出　・性が低下するので含有率をコント
ロールすることが好ましい。

ポリビニルアルコール水性ゲルを基剤とする経皮吸収貼
付剤の低温結晶化法による製造は、特開昭６０−１７７
０６６号公報記載の方法に準じて行うことができる。

例えば、ケトチフェン又はその塩、及び必要に応じて経
皮吸収促進剤、界面活性剤、粘着増強剤等を含有するポ
リビニルアルコール水溶液を氷点以下の温度にて凍結さ
せ、氷相とポリビニルアルコール高分子相に分離した後
、氷点以上の温度にて高分子相を結晶化させる。

この方法に用いるポリビニルアルコールのケン化度は、
通常９５モル％以上、好ましくは９７モル％以上、更に
好ましくは９９モル％以上である。ケン化度が９５モル
％未満、特に８５モル％以下のものでは、軟弱なゲルが
得られるにすぎない、平均重合度は、粘度平均で、通常
１　、０００以上、好ましくは１．７００以上である。

ボリビ・ニルアルコールの重合度が低下するとともに、
得られるゲルの強度も低下する。一般には、市販されて
いる重合度１．７００〜２，０００程度の高重合度品を
用いる。

この方法においては、まずポリビニルアルコール濃厚水
溶液を調製するが、このときのポリビニルアルコール濃
度は、通常３〜３０重量％、好ましくは８〜２０重量％
である。かかる濃厚水溶液の調製は、オートクレーブや
電子レンジを用いて加熱φ溶解させることにより行う。

この方法のもう一つの大きな特長は、熱やゲル化剤を加
えずにゲル化することができることである。即ち、前述
のようにして濃厚水溶液を調製し、これに薬剤を加えて
均一に分散した後、冷却、凍結させるだけでよく、熱に
弱かったり、反応性に富む薬剤の製剤化に極めて有利な
ことである。

本発明において、ケトチフェン又はその塩の含有率は、
溶解性及び薬効の点から、好ましくは０、Ｏ１〜４．０
重量％、更に好ましくは０．１〜２．０重量％である。

厚さ、面積、経皮吸収促進剤含量、薬剤含量等を調節す
ることにより、１日に１回貼付、３日に１回貼付又は１
週間に１回貼付の製剤を自由に製造することができる。

本発明の経皮吸収貼付剤の形状としては、シート状、パ
ッチ網状、パップ剤状等、各種のものが挙げられる。例
えば、水剤を直径３０層層程度の円盤状に、直径５０ｍ
１＋程度の同心円の不′透過性基材粘着シート上に成形
し、粘着剤によって皮膚に固定したり、５０Ｘ１００＋
＋ｕｗ程度の裏打材付きパップ剤の形状に成形したり、
更に、特開昭６０−４００５４号公報記載のパッチ剤の
形状に成形することも可能である。

（発明の実施例） 以下、実施例、試験例及び比較例により本発明を更に詳
細に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を何ら
制限するものではない。

実施例１ ポリビニルアルコール（■ユニチカ製、ケン化度９９．
５モル％、平均重合度１，７００）１３５ｇを水８６５
ｇに溶解して１３．５重量％のポリビニルアルコール水
溶液を調製した。この水溶液にフマル酸ケトチフェン原
末４．１７ｇを添加して充分に攪拌し溶解させた。この
溶液１．２ｇを直径３５＋＊ｍ、深さ１ｍｍのプラスチ
ック容器中に流し込み、フリーザーにより一２０℃で約
１０時間凍結させた後、５℃に維持した冷蔵庫中で約１
０時間かけて解凍して結晶化を行い、直径３５ｍｍ、厚
さ１■の円盤状ゲル製剤を調製した。この円盤状ゲル製
剤を直径５５ｍｍのポリプロピレン粘着シート上に同心
円状に付着せしめてフマル酸ケトチフェン５ａ＋ｇを含
有する経皮吸収貼付剤を得た。

実施例２ ポリビニルアルコール（■ユニチカ製、ケン化度９９．
５モル％、平均重合度１，７００）１３５ｇを水７５５
ｇに溶解して１５．２重量％のポリビニルアルコール水
溶液を調製した。この水溶液に非イオン性界面活性剤（
花王アトラス■製Ｔｗｅｅｎ　８０　）　ｌ　Ｏｇ、経
皮吸収促進剤（東京化成■製ミリスチン酸イソプロピル
）１００ｇ及びフマル酸ケトチフェン原末４．１７ｇを
添加して充分に攪拌し分散せしめた。−０この溶液１．
２ｇを直径３５ｍｍ、深さｌｌ１ｍのプラスチック容器
中に流し込み、以下実施例１と同様にしてフマル酸ケト
チフェン５ａｇを含有する経皮吸収貼付剤を得た。

実施例３ 経皮吸収促進剤としてパルミチン酸イソプロピル（東京
化成■製）を用いた以外は実施例２と同様にしてフマル
酸ケトチフェン５ｍｇを含有する経皮吸収貼付剤を得た
。

実施例４ 経皮吸収促進剤として１−ドデシルアザシクロへブタン
−２−オン（住商ネルソン■、商品名ＡＺＯＮＥＴＭ）
を用いた以外は実施例２と同様にしてフマル酸ケトチフ
ェン５ｍｇを含有する経皮吸収貼付剤を得た。

実施例５ ポリビニルアルコール（■ユニチカ製、ケン化度９９．
５モル％、平均重合度１，７００）１３５ｇを水５００
ｇに溶解した。一方、粘着増強剤としてポリアクリル酸
（グツドリッチケミカル■、カーポボール９４１）６０
ｇを水３０５ｇに溶解し、両液を混合して充分に攪拌し
た。更に、この水溶液に７マル酸ケトチフエン原末４．
１７ｇを添加して充分に攪拌して溶解させた。この溶液
１．２ｇを直径３５＋ｗｍ、深さ１■のプラスチック容
器中に流し込み、以下実施例１と同様にしてフマル酸ケ
トチフェン５ｍｇを含有する経皮吸収貼付剤を得た。

試験例１　粘着力試験 実施例１〜５で得られたサンプルを上質紙に貼り付け、
それを毎分３００ｍｍの速度で引き剥すときの力を測定
した。結果を表１に示す。

表　　１ 表１から、粘着増強剤としてカーポボール９４１の添加
が有効であることがわかる。

試験例２　溶出試験 溶出試験器（カールツアイス■製ザルトリウス（商品名
）溶出試験器）を使用し、メンプランとして硝Ｐｊ＃ｔ
Ｒ維素膜（ポアサイズ０．１ルｍ）、溶出液としてｐＨ
７，４のリン酸緩衝液を用いて３７°Ｃで溶出試験を行
った。実施例１，２又は５で得られたサンプルの測定結
果を図１に示す。

図１から、経皮吸収促進剤であるミリスチン酸イソプロ
ピルが放出性に対しても好結果をもたらすことがわかる
。一方、カルボキシル基を有するカーポボール９４１の
添加はフマル酸ケトチフェンの放出を著しく抑制するこ
とがわかった。

試験例３　経皮吸収試験 日本在来白色雄性ウサギを用いて実施例１〜５で得られ
たサンプルについて経皮吸収試験を行った。ウサギの背
部皮毛を剃毛し、サンプルを２４時間貼付して経皮吸収
貼付剤中の残存フマル酸ケトチフェン量及び血清中フマ
ル酸ケトチフェン量を定量分析した。結果を表２に示す
。

表　　２ 表２から、経皮吸収促進剤の添加が好結果をもたらすこ
とがわかる。一方、カルボキシル基を有するカーポボー
ル９４１の添加はフマル酸ケトチフェンの経皮吸収を著
しく抑制することがわかった。但し、実施例１．２．３
及び５では貼付部位に著変を認めなかったが、実施例４
では貼付部位に紅斑と浮腫を生じ皮膚刺激が強かった。

比較例１ ポリアクリル酸ナトリウム（日本紬薬■、アロンビス−
３）１００ｇ及びフマル酸ケトチフェン４．１７ｇを水
５００ｇに溶解した。一方、粘着増強剤としてポリアク
リル酸（グツドリッチケミカル株、カーポボール９４１
）１００ｇを水５００ｇに溶解し、両液を混合して充分
に攪拌した。更に、この水溶液を充分に攪拌しつつ混合
し、その１．２ｇを直径３５ｍｍ、深さ１１のプラスチ
ック容器中に流し込み静置して直径３５ｍｍ、厚さ１Ｉ
ＩＩ１１の円盤状濃厚液状ゲル製剤を調製した。

以下実施例１と同様にしてフマル酸ケトチフェン５Ｉ１
ｇを含有する経皮吸収貼付剤を得た。

これをウサギに２４時間貼付したところ、剥離後の試験
片に残存するフマル酸ケトチフェンは９９．０％であり
、はとんど吸収されず残存し。

血中濃度は０であり検出されなかった。

［発明の効果］ 本発明によれば、従来、経皮吸収性が乏しいといわれた
ケトチフェンを有効に経皮吸収せしめることができる経
皮吸収貼付剤を提供することができる。

本発明の経皮吸収貼付剤は、人体の皮膚に貼付すること
により、持続的にケトチフェンを体内に送り込むことが
でき、特に季節性の患者に前もって投与するのに効果的
である。また、夜間、喘息発作に見舞われる患者に水剤
を貼付することは、経皮吸収による薬効は勿論、貼って
いることの安心感から精神面での安定感も得られ、効果
的である。１日に１回貼付又は３日に１回貼付の製剤の
場合、飲み忘れによる事故も少なくなる。水剤は、経皮
吸収製剤であるため、消化管の副作用も回避できる。一
定サイズの貼付剤であるため、用量が一定であり、また
副作用の発生等で急に投与を中止する必要がある場合に
は剥せばよい等の利点があり、有用性の極めて高い薬剤
である。

【図面の簡単な説明】

図１は、本発明の経皮吸収貼付剤についての溶出試験の
結果を示す図である。 図１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）ポリビニルアルコールを含有する水性ゲルマトリ
   ックス中に有効成分としてケトチフェン又はその塩を含
   有せしめてなることを特徴とする経皮吸収貼付剤。 （２）ケトチフェン又はその塩の含有率が ０．０１〜４．０重量％である特許請求の範囲第１項記
   載の経皮吸収貼付剤。 （３）ポリビニルアルコールの含有率が３〜３０重量％
   である特許請求の範囲第１項記載の経皮吸収貼付剤。 （４）水性ゲルマトリックスが低温結晶化法により得ら
   れたものである特許請求の範囲第３項記載の経皮吸収貼
   付剤。 （５）更に経皮吸収促進剤を含有する特許請求の範囲第
   １項記載の経皮吸収貼付剤。 （６）経皮吸収促進剤が高級脂肪酸エステルである特許
   請求の範囲第５項記載の経皮吸収貼付剤。